JP2018510657A5

JP2018510657A5 -

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Publication number: JP2018510657A5
Application number: JP2018502061A
Authority: JP
Filing date: 2016-03-28
Publication date: 2019-05-09

Description

本発明のこれらのおよび他の特徴は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を参照することによって、より詳細に理解されるであろう。特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面を伴う本特許または特許出願公報のコピーは、申請して必要な料金を支払えば、特許庁によって提供されるであろう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
改変ゲノムを含む改変初代ヒトＴ細胞であって、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第１のゲノム改変；
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第２のゲノム改変；
（ｃ）（ｉ）１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるように編集されている第３のゲノム改変；および／または
（ｃ）（ｉｉ）７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第４のゲノム改変；ならびに
（ｄ）１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第５のゲノム改変
を含み、
各細胞が、場合により、
（ｅ）（ｉ）損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体、もしくは該少なくとも１つのキメラ抗原受容体をコードする外因性核酸、ならびに／または
（ｅ）（ｉｉ）隣接細胞、組織もしくは器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つの外因性タンパク質、もしくは該タンパク質をコードする外因性核酸を含む、改変初代ヒトＴ細胞。
（項目２）
改変ゲノムを含む改変初代ヒトＴ細胞であって、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、隣接上流エクソンの少なくとも一部および隣接下流エクソンの少なくとも一部に隣接するイントロンを含むゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させるように編集されており、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第１の連続ストレッチの５’末端の上流のゲノムＤＮＡの３’末端が、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第１の連続ストレッチの３’末端の下流のゲノムＤＮＡの５’末端に共有結合されて、前記ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠く２番染色体上の改変ＣＴＬＡ４遺伝子が生じ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除する第１のゲノム改変；ならびに／または
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、隣接上流エクソンの少なくとも一部および隣接下流エクソンの少なくとも一部に隣接するイントロンを含むゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させるように編集されており、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第２の連続ストレッチの上流のゲノムＤＮＡの３’末端が、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第２の連続ストレッチの３’末端の下流のゲノムＤＮＡの５’末端に共有結合されて、前記ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠く２番染色体上の改変ＰＤ１遺伝子が生じ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除する第２のゲノム改変
を含む、改変初代ヒトＴ細胞。
（項目３）
改変ゲノムを含む改変初代ヒトＴ細胞であって、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されており、前記ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号１〜１９５および７９７〜３６３７からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第１のペアとを接触させることによって欠失されている第１のゲノム改変；ならびに／または
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されており、前記ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチが、前記細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号１９６〜５３１および４０４７〜８９４５からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第２のペアとを接触させることによって欠失されている第２のゲノム改変
を含む、改変初代ヒトＴ細胞。
（項目４）
リボ核酸の第１のペアが配列番号１２８および配列番号７２を含み、リボ核酸の第２のペアが配列番号４６２および配列番号４２１を含む、項目３に記載の細胞。
（項目５）
（ｃ）（ｉ）１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、コードエクソンの少なくとも一部を含むゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるように編集されている第３のゲノム改変；および／または
（ｃ）（ｉｉ）７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、コードエクソンの少なくとも一部を含むゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第４のゲノム改変
をさらに含む、項目２〜４のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６）
前記ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号５３２〜６０９および９１０２〜９５４５からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第３のペアとを接触させることによって欠失されており、ならびに／または
前記ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号６１０〜７６５および９７９８〜１０５３２からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第４のペアとを接触させることによって欠失されている、項目５に記載の細胞。
（項目７）
前記リボ核酸の第３のペアが配列番号５５０および配列番号５７３を含み、ならびに／または前記リボ核酸の第４のペアが配列番号６５７および配列番号６６２を含む、項目６に記載の細胞。
（項目８）
（ｄ）１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第５のゲノム改変
をさらに含む、項目２〜７のいずれか一項に記載の細胞。
（項目９）
前記ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号７６６〜７８０および１０５７４〜１３２５７を含む群より選択される配列を有するリボ核酸の第５のペアとを接触させることによって欠失されている、項目８に記載の細胞。
（項目１０）
前記リボ核酸の第５のペアが配列番号７７３および配列番号７７８を含む、項目９に記載の細胞。
（項目１１）
キメラ抗原受容体または該キメラ抗原受容体をコードする外因性核酸をさらに含む、項目２〜１０のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１２）
前記キメラ抗原受容体が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原またはエピトープに特異的に結合する、項目１１に記載の細胞。
（項目１３）
隣接細胞、組織または器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つの外因性タンパク質または該タンパク質をコードする外因性核酸をさらに含む、項目２〜１２のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１４）
前記Ｔ細胞が細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、組織浸潤リンパ球およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１５）
前記細胞が、自己免疫障害、癌、慢性感染性疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される障害を患っているか、前記障害について処置されているか、前記障害と診断されているか、前記障害を発症するリスクを有するか、または前記障害を有すると疑われる被験体から得られる、項目１〜１４のいずれか一項に記載の細胞。
（項目１６）
改変初代ヒトＴ細胞を生産するための方法であって、
（ａ）初代ヒトＴ細胞における２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；
（ｂ）前記細胞における２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；
（ｃ）（ｉ）前記細胞における１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるように編集すること、および／または
（ｃ）（ｉｉ）前記細胞における７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；ならびに
（ｄ）前記細胞における１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること
を含み、場合により、
（ｅ）（ｉ）前記細胞が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体を発現するようにすること、ならびに／または
（ｅ）（ｉｉ）前記細胞が、隣接細胞、組織もしくは器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つのタンパク質を発現するようにすること
を含み、
（ａ）〜（ｄ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに
（ａ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第１のペア、
（ｂ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第２のペア、
（ｃ）（ｉ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第３のペア、および／または
（ｃ）（ｉｉ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第４のペア、ならびに
（ｄ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第５のペアとを接触させることを含む、方法。
（項目１７）
改変初代ヒトＴ細胞を生産するための方法であって、
（ａ）初代ヒトＴ細胞における２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子を、隣接上流エクソンの少なくとも一部および隣接下流エクソンの少なくとも一部に隣接するイントロンを含むゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させるように編集し、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第１の連続ストレッチの５’末端の上流のゲノムＤＮＡの３’末端を、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第１の連続ストレッチの３’末端の下流のゲノムＤＮＡの５’末端に共有結合して、前記ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠く２番染色体上の改変ＣＴＬＡ４遺伝子を生じさせ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除すること；ならびに／または
（ｂ）初代ヒトＴ細胞における２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子を、隣接上流エクソンの少なくとも一部および隣接下流エクソンの少なくとも一部に隣接するイントロンを含むゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させるように編集し、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第２の連続ストレッチの上流のゲノムＤＮＡの３’末端を、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第２の連続ストレッチの３’末端の下流のゲノムＤＮＡの５’末端に共有結合して、前記ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠く２番染色体上の改変ＰＤ１遺伝子を生じさせ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除すること
を含む、方法。
（項目１８）
改変初代ヒトＴ細胞を生産するための方法であって、
（ａ）初代ヒトＴ細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号１〜１９５および７９７〜３６３７からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第１のペアとを接触させ、それにより、２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させ、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；ならびに／または
（ｂ）初代ヒトＴ細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号１９６〜５３１および４０４７〜８９４５からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第２のペアとを接触させ、それにより、２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させ、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること
を含む、方法。
（項目１９）
前記リボ核酸の第１のペアが配列番号１２８および配列番号７２を含み、前記リボ核酸の第２のペアが配列番号４６２および配列番号４２１を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
（ｃ）（ｉ）前記細胞における１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子を、コードエクソンの少なくとも一部を含むゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるように編集すること、および／または
（ｃ）（ｉｉ）前記細胞における７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子を、コードエクソンの少なくとも一部を含むゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること
をさらに含む、項目１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
（ｃ）（ｉ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号５３２〜６０９および９１０２〜９７５０からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第３のペアとを接触させることを含み、ならびに／または
（ｃ）（ｉｉ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号６１０〜７６５および９７９８〜１０５３２からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第４のペアとを接触させることを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記リボ核酸の第３のペアが配列番号５５０および配列番号５７３を含み、ならびに／または前記リボ核酸の第４のペアが配列番号６５７および配列番号６６２を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
（ｄ）前記細胞における１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集することをさらに含む、項目１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
（ｄ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号７６６〜７８０および１０５７４〜１３２５７からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第５のペアとを接触させることを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記リボ核酸の第５のペアが配列番号７７３および配列番号７７８を含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記細胞が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体を発現するようにすることをさらに含む、項目１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記細胞が隣接細胞、組織または器官の近傍にある場合に、前記細胞が、前記隣接細胞、組織または器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つのタンパク質を発現するようにすることをさらに含む、項目１７〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、組織浸潤リンパ球およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記細胞が、自己免疫障害、癌、慢性感染性疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される障害を患っているか、前記障害について処置されているか、前記障害と診断されているか、前記障害を発症するリスクを有するか、または前記障害を有すると疑われる被験体から得られる、項目１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
項目１〜１５のいずれか一項に記載の細胞、または項目１６〜２９のいずれか一項に記載の方法にしたがって生産された細胞を含む、組成物。
（項目３１）
処置を必要とする患者を処置する方法であって、
（ａ）（ｉ）項目１〜１５のいずれか一項に記載の改変Ｔ細胞を、このような細胞を必要とする患者に投与すること；
（ａ）（ｉｉ）項目１６〜２９のいずれか一項に記載の方法にしたがって生産された改変Ｔ細胞を、このような細胞を必要とする患者に投与すること；または
（ａ）（ｉｉｉ）項目３０に記載の組成物を、このような細胞を必要とする患者に投与すること
を含む、方法。
（項目３２）
前記処置が養子免疫療法を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記投与する工程の前に、前記改変Ｔ細胞をエクスパンドすることをさらに含む、項目３０または３１に記載の方法。
（項目３４）
前記患者が、自己免疫障害、癌、慢性感染性疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される障害を患っているか、前記障害について処置されているか、前記障害と診断されているか、前記障害を発症するリスクを有するか、または前記障害を有すると疑われる、項目３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
キメラ核酸を含む組成物であって、前記キメラ核酸が、
（ａ）Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列；
（ｂ）
（ｉ）配列番号１〜１９５および７９７〜３６３７；
（ｉｉ）配列番号１９６〜５３１および４０４７〜８９４５；
（ｉｉｉ）配列番号５３２〜６０９および９１０２〜９７５０；
（ｉｖ）配列番号６１０〜７６５および９７９８〜１０５３２；
（ｖ）配列番号７６６〜７８０および１０５７４〜１３２５７；ならびに
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の組み合わせ
からなる群より選択される少なくとも１つのリボ核酸配列
を含む、組成物。
（項目３６）
（ｂ）におけるリボ核酸配列のペアが、
（ｉ）配列番号１２８および配列番号７２；
（ｉｉ）配列番号４６２および配列番号４２１；
（ｉｉｉ）配列番号５５０および配列番号５７３；
（ｉｖ）配列番号６５７および配列番号６６２；
（ｖ）配列番号７７３および配列番号７７８；ならびに
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の組み合わせ
からなる群より選択される、項目３５に記載の組成物。
（項目３７）
検出可能なマーカーをコードする核酸配列をさらに含む、項目３４または３５に記載の組成物。
（項目３８）
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質またはその機能的部分を含む、項目３４〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３９）
ヒト細胞における発現増加に最適化されたプロモーターであって、前記キメラ核酸に作動可能に連結されたプロモーターをさらに含み、前記プロモーターが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）初期エンハンサー要素およびニワトリβ−アクチンプロモーター、ニワトリβ−アクチンプロモーター、伸長因子−１αプロモーターならびにユビキチンプロモーターからなる群より選択される、項目３４〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４０）
前記キメラ核酸が、プソイドウリジン、５−メチルシトシン（ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｏｄｉｎｅ）、２−チオ−ウリジン、５−メチルウリジン−５’−三リン酸、４−チオウリジン−５’−三リン酸、５，６−ジヒドロウリジン−５’−三リン酸および５−アザウリジン−５’−三リン酸からなる群より選択される少なくとも１つの改変ヌクレオチドを含む、項目３４〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４１）
前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸が、Ｃａｓ９タンパク質をコードするメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含む、項目３４〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４２）
前記ｍＲＮＡが、プソイドウリジン、５−メチルシトシン、２−チオ−ウリジン、５−メチルウリジン−５’−三リン酸、４−チオウリジン−５’−三リン酸、５，６−ジヒドロウリジン−５’−三リン酸および５−アザウリジン−５’−三リン酸からなる群より選択される少なくとも１つの改変ヌクレオチドを含む、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
細胞における標的ＣＴＬＡ４ポリヌクレオチド配列を変化させるための方法であって、
前記ＣＴＬＡ４ポリヌクレオチド配列と、クラスタ化して規則的な配置の短い回文配列リピートに関連する（Ｃａｓ）タンパク質および１〜２つのリボ核酸とを接触させることを含み、前記リボ核酸がＣａｓタンパク質を前記標的ＣＴＬＡ４ポリヌクレオチド配列の標的モチーフに配向させてそれにハイブリダイズし、前記標的ＣＴＬＡ４ポリヌクレオチド配列が切断され、前記１〜２つのリボ核酸の少なくとも１つが配列番号１〜１９５および７９７〜３６３７からなる群より選択される、方法。
（項目４４）
前記１〜２つのリボ核酸がそれぞれ、配列番号１〜１９５および７９７〜３６３７からなる群より選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記２つのリボ核酸が配列番号１２８および配列番号７２を含む、項目４３または４４に記載の方法。
（項目４６）
細胞における標的ＰＤ１ポリヌクレオチド配列を変化させるための方法であって、前記ＰＤ１ポリヌクレオチド配列と、クラスタ化して規則的な配置の短い回文配列リピートに関連する（Ｃａｓ）タンパク質および１〜２つのリボ核酸とを接触させることを含み、前記リボ核酸がＣａｓタンパク質を前記標的ＰＤ１ポリヌクレオチド配列の標的モチーフに配向させてそれにハイブリダイズし、前記標的ＰＤ１ポリヌクレオチド配列が切断され、前記１〜２つのリボ核酸の少なくとも１つが配列番号１９６〜５３１および４０４７〜８９４５からなる群より選択される、方法。
（項目４７）
前記１〜２つのリボ核酸がそれぞれ、配列番号１９６〜５３１および４０４７〜８９４５からなる群より選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記２つのリボ核酸が配列番号４６２および配列番号４２１を含む、項目４５または４６に記載の方法。
（項目４９）
細胞における標的ＴＣＲＡポリヌクレオチド配列を変化させるための方法であって、前記ＴＣＲＡポリヌクレオチド配列と、クラスタ化して規則的な配置の短い回文配列リピートに関連する（Ｃａｓ）タンパク質および１〜２つのリボ核酸とを接触させることを含み、前記リボ核酸がＣａｓタンパク質を前記標的ＴＣＲＡポリヌクレオチド配列の標的モチーフに配向させてそれにハイブリダイズし、前記標的ＴＣＲＡポリヌクレオチド配列が切断され、前記１〜２つのリボ核酸の少なくとも１つが配列番号５３２〜６０９および９１０２〜９７５０からなる群より選択される、方法。
（項目５０）
前記１〜２つのリボ核酸がそれぞれ、配列番号５３２〜６０９および９１０２〜９７５０からなる群より選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記２つのリボ核酸が配列番号５５０および配列番号５７３を含む、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
細胞における標的ＴＣＲＢポリヌクレオチド配列を変化させるための方法であって、前記ＴＣＲＢポリヌクレオチド配列と、クラスタ化して規則的な配置の短い回文配列リピートに関連する（Ｃａｓ）タンパク質および１〜２つのリボ核酸とを接触させることを含み、前記リボ核酸がＣａｓタンパク質を前記標的ＴＣＲＢポリヌクレオチド配列の標的モチーフに配向させてそれにハイブリダイズし、前記標的ＴＣＲＢポリヌクレオチド配列が切断され、前記１〜２つのリボ核酸の少なくとも１つが配列番号６１０〜７６５および９７９８〜１０５３２からなる群より選択される、方法。
（項目５３）
前記１〜２つのリボ核酸がそれぞれ、配列番号６１０〜７６５および９７９８〜１０５３２からなる群より選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記２つのリボ核酸が配列番号６５７および配列番号６６２を含む、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５５）
改変初代ヒトＴ細胞であって、各細胞が、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、
前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号３６３８〜４０４６からなる群より選択される配列を有するリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第１のゲノム改変；ならびに／または
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、前記細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号８９４６〜９１０１からなる群より選択される配列を有する第２のリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第２のゲノム改変
を含む改変ゲノムを含む、改変初代ヒトＴ細胞。
（項目５６）
（ｃ）（ｉ）１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子が編集されている第３のゲノム改変；および／または
（ｃ）（ｉｉ）７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子が編集されており、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除する第４のゲノム改変
をさらに含む、項目５５に記載の細胞。
（項目５７）
ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号９７５１〜９７９７からなる群より選択される配列を有する第３のリボ核酸とを接触させることによって編集されており、ならびに／または
ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチが、前記細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号１０５３３〜１０５７３からなる群より選択される配列を有する第４のリボ核酸とを接触させることによって編集されている、項目５６に記載の細胞。
（項目５８）
（ｄ）１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子が編集されており、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除する第５のゲノム改変をさらに含む、項目５５〜５７のいずれか一項に記載の細胞。
（項目５９）
ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号１３２５８〜１３７１９からなる群より選択される配列を有する第５のリボ核酸とを接触させることによって編集されている、項目５８に記載の細胞。
（項目６０）
キメラ抗原受容体または前記キメラ抗原受容体をコードする外因性核酸をさらに含む、項目５５〜５９のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６１）
前記キメラ抗原受容体が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原またはエピトープに特異的に結合する、項目６０に記載の細胞。
（項目６２）
隣接細胞、組織または器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つの外因性タンパク質または前記タンパク質をコードする外因性核酸をさらに含む、項目５５〜６１のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６３）
前記Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、組織浸潤リンパ球およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目５５〜６２のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６４）
前記細胞が、自己免疫障害、癌、慢性感染性疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される障害を患っているか、前記障害について処置されているか、前記障害と診断されているか、前記障害を発症するリスクを有するか、または前記障害を有すると疑われる被験体から得られる、項目５５〜６３のいずれか一項に記載の細胞。
（項目６５）
改変初代ヒトＴ細胞を生産するための方法であって、
（ａ）初代ヒトＴ細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号３６３８〜４０４６からなる群より選択される配列を有する第１のリボ核酸とを接触させ、それにより、２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子を、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；ならびに／または
（ｂ）初代ヒトＴ細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号８９４６〜９１０１からなる群より選択される配列を有する第２のリボ核酸とを接触させ、それにより、２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子を、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること
を含む、方法。
（項目６６）
（ｃ）（ｉ）前記細胞における１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子を編集すること、および／または
（ｃ）（ｉｉ）前記細胞における７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子を編集し、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除すること
をさらに含む、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
（ｃ）（ｉ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号９７５１〜９７９７からなる群より選択される配列を有する第３のリボ核酸とを接触させることを含み、ならびに／または
（ｃ）（ｉｉ）における編集が、前記細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号１０５３３〜１０５７３からなる群より選択される配列を有する第４のリボ核酸とを接触させることを含む、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
（ｄ）前記細胞における１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子を編集し、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除することをさらに含む、項目６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
（ｄ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号１３２５８〜１３７１９からなる群より選択される配列を有する第５のリボ核酸とを接触させることを含む、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記細胞が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体を発現するようにすることをさらに含む、項目６５〜６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記細胞が隣接細胞、組織または器官の近傍にある場合に、前記細胞が、前記隣接細胞、組織または器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つのタンパク質を発現するようにすることをさらに含む、項目６５〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、組織浸潤リンパ球およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目６５〜７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記細胞が、自己免疫障害、癌、慢性感染性疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される障害を患っているか、前記障害について処置されているか、前記障害と診断されているか、前記障害を発症するリスクを有するか、または前記障害を有すると疑われる被験体から得られる、項目６５〜７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
項目５５〜６４のいずれか一項に記載の細胞、または項目６５〜７３のいずれか一項に記載の方法にしたがって生産された細胞を含む、組成物。
（項目７５）
キメラ核酸を含む組成物であって、前記キメラ核酸が、
（ａ）Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列；
（ｂ）
（ｉ）配列番号３６３８〜４０４６；
（ｉｉ）配列番号８９４６〜９１０１；
（ｉｉｉ）配列番号９７５１〜９７９７；
（ｉｖ）配列番号１０５３３〜１０５７３；
（ｖ）配列番号１３２５８〜１３７１９；および
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）の組み合わせ
からなる群より選択されるリボ核酸配列
を含む、組成物。
（項目７６）
検出可能なマーカーをコードする核酸配列をさらに含む、項目７５に記載の組成物。
（項目７７）
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃｐｆ１タンパク質またはその機能的部分を含む、項目７５〜７６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７８）
ヒト細胞における発現増加に最適化されたプロモーターであって、前記キメラ核酸に作動可能に連結されたプロモーターをさらに含み、前記プロモーターが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）初期エンハンサー要素およびニワトリβ−アクチンプロモーター、ニワトリβ−アクチンプロモーター、伸長因子−１αプロモーターならびにユビキチンプロモーターからなる群より選択される、項目７５〜７７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７９）
前記キメラ核酸が、プソイドウリジン、５−メチルシトシン、２−チオ−ウリジン、５−メチルウリジン−５’−三リン酸、４−チオウリジン−５’−三リン酸、５，６−ジヒドロウリジン−５’−三リン酸および５−アザウリジン−５’−三リン酸からなる群より選択される少なくとも１つの改変ヌクレオチドを含む、項目７５〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８０）
前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸が、Ｃｐｆ１タンパク質をコードするメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含む、項目７５〜７９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８１）
前記ｍＲＮＡが、プソイドウリジン、５−メチルシトシン、２−チオ−ウリジン、５−メチルウリジン−５’−三リン酸、４−チオウリジン−５’−三リン酸、５，６−ジヒドロウリジン−５’−三リン酸および５−アザウリジン−５’−三リン酸からなる群より選択される少なくとも１つの改変ヌクレオチドを含む、項目８０に記載の組成物。
（項目８２）
細胞における標的ＣＴＬＡ４ポリヌクレオチド配列を変化させるための方法であって、前記ＣＴＬＡ４ポリヌクレオチド配列と、クラスタ化して規則的な配置の短い回文配列リピートに関連する（Ｃａｓ）タンパク質およびリボ核酸とを接触させることを含み、前記リボ核酸がＣａｓタンパク質を前記標的ＣＴＬＡ４ポリヌクレオチド配列の標的モチーフに配向させてそれにハイブリダイズし、前記標的ＣＴＬＡ４ポリヌクレオチド配列が切断され、前記リボ核酸が配列番号３６３８〜４０４６からなる群より選択される、方法。
（項目８３）
細胞における標的ＰＤ１ポリヌクレオチド配列を変化させるための方法であって、前記ＰＤ１ポリヌクレオチド配列と、クラスタ化して規則的な配置の短い回文配列リピートに関連する（Ｃａｓ）タンパク質およびリボ核酸とを接触させることを含み、前記リボ核酸がＣａｓタンパク質を前記標的ＰＤ１ポリヌクレオチド配列の標的モチーフに配向させてそれにハイブリダイズし、前記標的ＰＤ１ポリヌクレオチド配列が切断され、前記リボ核酸が配列番号８９４６〜９１０１からなる群より選択される、方法。
（項目８４）
細胞における標的ＴＣＲＡポリヌクレオチド配列を変化させるための方法であって、前記ＴＣＲＡポリヌクレオチド配列と、クラスタ化して規則的な配置の短い回文配列リピートに関連する（Ｃａｓ）タンパク質およびリボ核酸とを接触させることを含み、前記リボ核酸がＣａｓタンパク質を前記標的ＴＣＲＡポリヌクレオチド配列の標的モチーフに配向させてそれにハイブリダイズし、前記標的ＴＣＲＡポリヌクレオチド配列が切断され、前記リボ核酸が配列番号９７５１〜９７９７からなる群より選択される、方法。
（項目８５）
細胞における標的ＴＣＲＢポリヌクレオチド配列を変化させるための方法であって、前記ＴＣＲＢポリヌクレオチド配列と、クラスタ化して規則的な配置の短い回文配列リピートに関連する（Ｃａｓ）タンパク質およびリボ核酸とを接触させることを含み、前記リボ核酸がＣａｓタンパク質を前記標的ＴＣＲＢポリヌクレオチド配列の標的モチーフに配向させてそれにハイブリダイズし、前記標的ＴＣＲＢポリヌクレオチド配列が切断され、前記リボ核酸が配列番号１０５３３〜１０５７３からなる群より選択される、方法。
（項目８６）
改変ゲノムを含む改変初代ヒトＴ細胞であって、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第１のゲノム改変；
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第２のゲノム改変；
（ｃ）（ｉ）１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第３のゲノム改変；および／または
（ｃ）（ｉｉ）７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第４のゲノム改変；ならびに
（ｄ）１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子が、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第５のゲノム改変
を含み、
各細胞が、場合により、
（ｅ）（ｉ）損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体、もしくは前記少なくとも１つのキメラ抗原受容体をコードする外因性核酸、ならびに／または
（ｅ）（ｉｉ）隣接細胞、組織もしくは器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つの外因性タンパク質、もしくは前記タンパク質をコードする外因性核酸
を含む、改変初代ヒトＴ細胞。

Claims

改変ゲノムを含む改変初代ヒトＴ細胞であって、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第１のゲノム改変；
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第２のゲノム改変；
（ｃ）（ｉ）１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるように編集されている第３のゲノム改変；および／または
（ｃ）（ｉｉ）７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第４のゲノム改変；ならびに
（ｄ）１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第５のゲノム改変
を含み、
各細胞が、場合により、
（ｅ）（ｉ）損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体、もしくは該少なくとも１つのキメラ抗原受容体をコードする外因性核酸、ならびに／または
（ｅ）（ｉｉ）隣接細胞、組織もしくは器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つの外因性タンパク質、もしくは該タンパク質をコードする外因性核酸
を含む、改変初代ヒトＴ細胞。
改変ゲノムを含む改変初代ヒトＴ細胞であって、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、隣接上流エクソンの少なくとも一部および隣接下流エクソンの少なくとも一部に隣接するイントロンを含むゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させるように編集されており、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第１の連続ストレッチの５’末端の上流のゲノムＤＮＡの３’末端が、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第１の連続ストレッチの３’末端の下流のゲノムＤＮＡの５’末端に共有結合されて、前記ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠く２番染色体上の改変ＣＴＬＡ４遺伝子が生じ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除する第１のゲノム改変；ならびに／または
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、隣接上流エクソンの少なくとも一部および隣接下流エクソンの少なくとも一部に隣接するイントロンを含むゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させるように編集されており、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第２の連続ストレッチの上流のゲノムＤＮＡの３’末端が、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第２の連続ストレッチの３’末端の下流のゲノムＤＮＡの５’末端に共有結合されて、前記ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠く２番染色体上の改変ＰＤ１遺伝子が生じ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除する第２のゲノム改変
を含む、改変初代ヒトＴ細胞。
改変ゲノムを含む改変初代ヒトＴ細胞であって、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されており、前記ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号１〜１９５および７９７〜３６３７からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第１のペアとを接触させることによって欠失されている第１のゲノム改変；ならびに／または
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されており、前記ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチが、前記細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号１９６〜５３１および４０４７〜８９４５からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第２のペアとを接触させることによって欠失されている第２のゲノム改変
を含む、改変初代ヒトＴ細胞。
リボ核酸の第１のペアが配列番号１２８および配列番号７２を含み、リボ核酸の第２のペアが配列番号４６２および配列番号４２１を含む、請求項３に記載の細胞。
（ｃ）（ｉ）１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、コードエクソンの少なくとも一部を含むゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるように編集されている第３のゲノム改変；および／または
（ｃ）（ｉｉ）７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、コードエクソンの少なくとも一部を含むゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第４のゲノム改変
をさらに含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の細胞。
前記ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号５３２〜６０９および９１０２〜９５４５からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第３のペアとを接触させることによって欠失されており、ならびに／または
前記ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号６１０〜７６５および９７９８〜１０５３２からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第４のペアとを接触させることによって欠失されている、請求項５に記載の細胞。
前記リボ核酸の第３のペアが配列番号５５０および配列番号５７３を含み、ならびに／または前記リボ核酸の第４のペアが配列番号６５７および配列番号６６２を含む、請求項６に記載の細胞。
（ｄ）１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子が、ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第５のゲノム改変
をさらに含む、請求項２〜７のいずれか一項に記載の細胞。
前記ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号７６６〜７８０および１０５７４〜１３２５７を含む群より選択される配列を有するリボ核酸の第５のペアとを接触させることによって欠失されている、請求項８に記載の細胞。
前記リボ核酸の第５のペアが配列番号７７３および配列番号７７８を含む、請求項９に記載の細胞。
キメラ抗原受容体または該キメラ抗原受容体をコードする外因性核酸をさらに含む、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の細胞。
前記キメラ抗原受容体が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原またはエピトープに特異的に結合する、請求項１１に記載の細胞。
隣接細胞、組織または器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つの外因性タンパク質または該タンパク質をコードする外因性核酸をさらに含む、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の細胞。
前記Ｔ細胞が細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、組織浸潤リンパ球およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の細胞。
前記細胞が、自己免疫障害、癌、慢性感染性疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される障害を患っているか、前記障害について処置されているか、前記障害と診断されているか、前記障害を発症するリスクを有するか、または前記障害を有すると疑われる被験体から得られる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の細胞。
改変初代ヒトＴ細胞を生産するための方法であって、
（ａ）初代ヒトＴ細胞における２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；
（ｂ）前記細胞における２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；
（ｃ）（ｉ）前記細胞における１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるように編集すること、および／または
（ｃ）（ｉｉ）前記細胞における７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；ならびに
（ｄ）前記細胞における１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること
を含み、場合により、
（ｅ）（ｉ）前記細胞が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体を発現するようにすること、ならびに／または
（ｅ）（ｉｉ）前記細胞が、隣接細胞、組織もしくは器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つのタンパク質を発現するようにすること
を含み、
（ａ）〜（ｄ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに
（ａ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第１のペア、
（ｂ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第２のペア、
（ｃ）（ｉ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第３のペア、および／または
（ｃ）（ｉｉ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第４のペア、ならびに
（ｄ）における前記遺伝子から前記ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させるためのガイドＲＮＡ配列の少なくとも１つの第５のペアとを接触させることを含む、方法。
改変初代ヒトＴ細胞を生産するための方法であって、
（ａ）初代ヒトＴ細胞における２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子を、隣接上流エクソンの少なくとも一部および隣接下流エクソンの少なくとも一部に隣接するイントロンを含むゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させるように編集し、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第１の連続ストレッチの５’末端の上流のゲノムＤＮＡの３’末端を、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第１の連続ストレッチの３’末端の下流のゲノムＤＮＡの５’末端に共有結合して、前記ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠く２番染色体上の改変ＣＴＬＡ４遺伝子を生じさせ、それにより、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除すること；ならびに／または
（ｂ）初代ヒトＴ細胞における２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子を、隣接上流エクソンの少なくとも一部および隣接下流エクソンの少なくとも一部に隣接するイントロンを含むゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させるように編集し、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第２の連続ストレッチの上流のゲノムＤＮＡの３’末端を、前記ゲノムＤＮＡの欠失された第２の連続ストレッチの３’末端の下流のゲノムＤＮＡの５’末端に共有結合して、前記ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠く２番染色体上の改変ＰＤ１遺伝子を生じさせ、それにより、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除すること
を含む、方法。
改変初代ヒトＴ細胞を生産するための方法であって、
（ａ）初代ヒトＴ細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号１〜１９５および７９７〜３６３７からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第１のペアとを接触させ、それにより、２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第１の連続ストレッチを欠失させ、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；ならびに／または
（ｂ）初代ヒトＴ細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号１９６〜５３１および４０４７〜８９４５からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第２のペアとを接触させ、それにより、２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第２の連続ストレッチを欠失させ、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること
を含む、方法。
前記リボ核酸の第１のペアが配列番号１２８および配列番号７２を含み、前記リボ核酸の第２のペアが配列番号４６２および配列番号４２１を含む、請求項１８に記載の方法。
（ｃ）（ｉ）前記細胞における１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子を、コードエクソンの少なくとも一部を含むゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチを欠失させるように編集すること、および／または
（ｃ）（ｉｉ）前記細胞における７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子を、コードエクソンの少なくとも一部を含むゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること
をさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（ｃ）（ｉ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号５３２〜６０９および９１０２〜９７５０からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第３のペアとを接触させることを含み、ならびに／または
（ｃ）（ｉｉ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号６１０〜７６５および９７９８〜１０５３２からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第４のペアとを接触させることを含む、請求項２０に記載の方法。
前記リボ核酸の第３のペアが配列番号５５０および配列番号５７３を含み、ならびに／または前記リボ核酸の第４のペアが配列番号６５７および配列番号６６２を含む、請求項２１に記載の方法。
（ｄ）前記細胞における１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子を、ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチを欠失させ、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集することをさらに含む、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（ｄ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、ならびに配列番号７６６〜７８０および１０５７４〜１３２５７からなる群より選択される配列を有するリボ核酸の第５のペアとを接触させることを含む、請求項２３に記載の方法。
前記リボ核酸の第５のペアが配列番号７７３および配列番号７７８を含む、請求項２４に記載の方法。
前記細胞が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体を発現するようにすることをさらに含む、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
前記細胞が隣接細胞、組織または器官の近傍にある場合に、前記細胞が、前記隣接細胞、組織または器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つのタンパク質を発現するようにすることをさらに含む、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の方法。
前記Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、組織浸潤リンパ球およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
前記細胞が、自己免疫障害、癌、慢性感染性疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される障害を患っているか、前記障害について処置されているか、前記障害と診断されているか、前記障害を発症するリスクを有するか、または前記障害を有すると疑われる被験体から得られる、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の細胞、または請求項１６〜２９のいずれか一項に記載の方法にしたがって生産された細胞を含む、組成物。
処置を必要とする患者を処置するための、請求項３０に記載の組成物。
改変初代ヒトＴ細胞であって、各細胞が、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、
前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号３６３８〜４０４６からなる群より選択される配列を有するリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第１のゲノム改変；ならびに／または
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、前記細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号８９４６〜９１０１からなる群より選択される配列を有する第２のリボ核酸とを接触させることによって、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第２のゲノム改変
を含む改変ゲノムを含む、改変初代ヒトＴ細胞。
（ｃ）（ｉ）１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子が編集されている第３のゲノム改変；および／または
（ｃ）（ｉｉ）７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子が編集されており、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除する第４のゲノム改変
をさらに含む、請求項３２に記載の細胞。
ゲノムＤＮＡの第３の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号９７５１〜９７９７からなる群より選択される配列を有する第３のリボ核酸とを接触させることによって編集されており、ならびに／または
ゲノムＤＮＡの第４の連続ストレッチが、前記細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号１０５３３〜１０５７３からなる群より選択される配列を有する第４のリボ核酸とを接触させることによって編集されている、請求項３３に記載の細胞。
（ｄ）１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子が編集されており、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除する第５のゲノム改変をさらに含む、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の細胞。
ゲノムＤＮＡの第５の連続ストレッチが、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸、および配列番号１３２５８〜１３７１９からなる群より選択される配列を有する第５のリボ核酸とを接触させることによって編集されている、請求項３５に記載の細胞。
キメラ抗原受容体または前記キメラ抗原受容体をコードする外因性核酸をさらに含む、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の細胞。
前記キメラ抗原受容体が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原またはエピトープに特異的に結合する、請求項３７に記載の細胞。
隣接細胞、組織または器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つの外因性タンパク質または前記タンパク質をコードする外因性核酸をさらに含む、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の細胞。
前記Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、組織浸潤リンパ球およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の細胞。
前記細胞が、自己免疫障害、癌、慢性感染性疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される障害を患っているか、前記障害について処置されているか、前記障害と診断されているか、前記障害を発症するリスクを有するか、または前記障害を有すると疑われる被験体から得られる、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の細胞。
改変初代ヒトＴ細胞を生産するための方法であって、
（ａ）初代ヒトＴ細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号３６３８〜４０４６からなる群より選択される配列を有する第１のリボ核酸とを接触させ、それにより、２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子を、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること；ならびに／または
（ｂ）初代ヒトＴ細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号８９４６〜９１０１からなる群より選択される配列を有する第２のリボ核酸とを接触させ、それにより、２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子を、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集すること
を含む、方法。
（ｃ）（ｉ）前記細胞における１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子を編集すること、および／または
（ｃ）（ｉｉ）前記細胞における７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子を編集し、それにより、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除すること
をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
（ｃ）（ｉ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号９７５１〜９７９７からなる群より選択される配列を有する第３のリボ核酸とを接触させることを含み、ならびに／または
（ｃ）（ｉｉ）における編集が、前記細胞と、前記Ｃａｓタンパク質または前記Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号１０５３３〜１０５７３からなる群より選択される配列を有する第４のリボ核酸とを接触させることを含む、請求項４３に記載の方法。
（ｄ）前記細胞における１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子を編集し、それにより、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除することをさらに含む、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（ｄ）における編集が、前記細胞と、Ｃａｓタンパク質または該Ｃａｓタンパク質をコードする核酸配列、および配列番号１３２５８〜１３７１９からなる群より選択される配列を有する第５のリボ核酸とを接触させることを含む、請求項４５に記載の方法。
前記細胞が、損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体を発現するようにすることをさらに含む、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
前記細胞が隣接細胞、組織または器官の近傍にある場合に、前記細胞が、前記隣接細胞、組織または器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つのタンパク質を発現するようにすることをさらに含む、請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
前記Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、記憶Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、組織浸潤リンパ球およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
前記細胞が、自己免疫障害、癌、慢性感染性疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される障害を患っているか、前記障害について処置されているか、前記障害と診断されているか、前記障害を発症するリスクを有するか、または前記障害を有すると疑われる被験体から得られる、請求項４２〜４９のいずれか一項に記載の方法。
改変ゲノムを含む改変初代ヒトＴ細胞であって、
（ａ）２番染色体上の細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）遺伝子が、前記細胞におけるＣＴＬＡ４受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第１のゲノム改変；
（ｂ）２番染色体上のプログラム細胞死１（ＰＤ１）遺伝子が、前記細胞におけるＰＤ１受容体表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第２のゲノム改変；
（ｃ）（ｉ）１４番染色体上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第３のゲノム改変；および／または
（ｃ）（ｉｉ）７番染色体上のＴＣＲβ鎖遺伝子座をコードする遺伝子が、前記細胞におけるＴＣＲ表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第４のゲノム改変；ならびに
（ｄ）１５番染色体上のβ２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）遺伝子が、前記細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子表面発現および／または活性を低減または排除するように編集されている第５のゲノム改変
を含み、
各細胞が、場合により、
（ｅ）（ｉ）損傷細胞、異形成細胞、感染細胞、免疫原性細胞、炎症細胞、悪性細胞、化生細胞、突然変異細胞およびそれらの組み合わせの少なくとも１つの表面上で発現される目的の抗原もしくはエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのキメラ抗原受容体、もしくは前記少なくとも１つのキメラ抗原受容体をコードする外因性核酸、ならびに／または
（ｅ）（ｉｉ）隣接細胞、組織もしくは器官における目的の生物学的効果をモジュレートする少なくとも１つの外因性タンパク質、もしくは前記タンパク質をコードする外因性核酸
を含む、改変初代ヒトＴ細胞。