JPWO2019178422A5 - - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態では、本開示は、免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、本明細書に記載されている遺伝子調節システムをその免疫エフェクター細胞に導入することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、本明細書に記載されている遺伝子調節システムをその免疫エフェクター細胞に導入することを含み、その改変免疫エフェクター細胞において、１つ以上のエフェクター機能が、改変していないその免疫エフェクター細胞と比べて増強される方法を提供する。いくつかの実施形態では、その１つ以上のエフェクター機能は、細胞増殖性、細胞生存能、細胞傷害性、腫瘍への浸潤性、サイトカイン産生の増加、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、前記免疫エフェクター細胞のエフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目２)
前記遺伝子調節システムが、（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した内在性標的遺伝子のうちの２つ以上の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目４)
前記遺伝子調節システムが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した内在性標的遺伝子のうちの２つ以上の発現及び／または機能を低下させることができる、項目３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６)
前記遺伝子調節システムがさらに、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１または項目２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７)
前記遺伝子調節システムが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８)
前記遺伝子調節システムが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９)
前記遺伝子調節システムが、ＰＴＰＮ２及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０)
前記遺伝子調節システムが、ＰＴＰＮ２及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１)
前記遺伝子調節システムが、ＰＴＰＮ２及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２)
前記遺伝子調節システムが、ＰＥＬＩ１、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３)
前記遺伝子調節システムが、ＰＥＬＩ１及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４)
前記遺伝子調節システムが、ＰＥＬＩ１及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５)
前記遺伝子調節システムが、ＰＥＬＩ１及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１６)
前記遺伝子調節システムが、ＳＥＴＤ５、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１７)
前記遺伝子調節システムが、ＳＥＴＤ５及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１８)
前記遺伝子調節システムが、ＳＥＴＤ５及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１９)
前記遺伝子調節システムが、ＳＥＴＤ５及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２０)
前記遺伝子調節システムが、（ｉ）１つ以上の核酸分子、（ｉｉ）１つ以上の酵素タンパク質または（ｉｉｉ）１つ以上のガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、項目１～１７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２１)
前記１つ以上の核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡから選択されている、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２２)
前記遺伝子調節システムが、ｓｉＲＮＡ核酸分子またはｓｈＲＮＡ核酸分子を含む、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２４)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２５)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２６)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２８)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２９)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３１)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３３)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３４)
前記遺伝子調節システムが、複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子を含むとともに、２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３６)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３７)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３５または３６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４１)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３９または項目４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４２)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４３)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４２または項目４３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４５)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４６)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４７)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４８)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４６または項目４７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５０)
前記遺伝子調節システムが、酵素タンパク質を含み、前記酵素タンパク質が、前記内在性遺伝子のうちの１つ以上における標的配列に特異的に結合するように操作されている、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５１)
前記タンパク質が、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたはメガヌクレアーゼである、項目５０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５２)
前記遺伝子調節システムが、ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含み、前記核酸分子が、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）分子であり、前記酵素タンパク質が、Ｃａｓタンパク質またはＣａｓオルソログである、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５４)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５６)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５７)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６０)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６１)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６２)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６９)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７０)
前記遺伝子調節システムが、複数のｇＲＮＡ分子を含むとともに、２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目７２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７６)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７７)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７８)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７９)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８０)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ２であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目７７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目８２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８４)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８８)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目９１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目９２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９４)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目９３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目９２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９７)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目９６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９８)
ａ．前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを２つ含むとともに、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質であるか、
ｂ．前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを１つ含むとともに、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体であるか、または
ｃ．前記Ｃａｓタンパク質が、不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）であり、前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節することができる異種タンパク質と結合している、
項目５２～９７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９９)
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質である、項目５２～９８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１００)
前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン、メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、項目９８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０１)
前記遺伝子調節システムが、前記１つ以上の内在性標的遺伝子に不活性化変異を導入する、項目５０～１００のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０２)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性遺伝子のゲノム配列内の１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、項目１０１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０３)
前記欠失が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の部分欠失または完全欠失である、項目１０２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０４)
前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、項目１０２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０５)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させる、項目１０１～１０４のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０６)
前記遺伝子調節システムが、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる細胞膜の物理的破壊によって導入されている、項目１～１０５のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０７)
前記遺伝子調節システムが、前記システムの１つ以上の構成成分をコードするポリヌクレオチド、タンパク質またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体として導入されている、項目１０６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０８)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０９)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１０)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１１)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１２)
ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１１１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１３)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１４)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１５)
ＰＴＰＮ２及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１１４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１６)
ＰＴＰＮ２及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１１４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１７)
ＰＴＰＮ２及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１１４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１８)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１９)
ＰＥＬＩ１及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１１８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２０)
ＰＥＬＩ１及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１１８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２１)
ＰＥＬＩ１及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１１８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２２)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２３)
ＳＥＴＤ５及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２４)
ＳＥＴＤ５及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２５)
ＳＥＴＤ５及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２６)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２７)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２８)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２９)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３０)
前記ＣＢＬＢ遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３１)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３２)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３３)
前記ＰＴＰＮ２遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３４)
前記ＰＴＰＮ２遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３５)
前記ＰＴＰＮ２及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３６)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３７)
前記ＰＥＬＩ１及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３８)
前記ＰＥＬＩ１遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３９)
前記ＰＥＬＩ１遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４０)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４１)
前記ＳＥＴＤ５遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４２)
前記ＳＥＴＤ５遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４３)
前記ＳＥＴＤ５遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４４)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性遺伝子のゲノム配列内の１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、項目１２６～１４１のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４５)
前記欠失が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の部分欠失または完全欠失である、項目１４４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４６)
前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、項目１４４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４７)
前記不活性化変異によって、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能が低下する、項目１２６～１４６のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４８)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現が、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下する、項目１～１４７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子の機能が、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下する、項目１～１４７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５０)
細胞表面に提示された操作免疫受容体をさらに含む、項目１～１４９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５１)
前記操作免疫受容体が、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲである、項目１５０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５２)
前記操作免疫受容体が、操作ＴＣＲである、項目１５０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５３)
前記操作免疫受容体が、標的細胞上に発現する抗原に特異的に結合し、前記抗原が、腫瘍関連抗原である、項目１５０～１５２のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５４)
免疫活性化分子を発現する外来性導入遺伝子をさらに含む、項目１～１５３のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５５)
前記免疫活性化分子が、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、活性化ペプチド、抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されている、項目１５４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５６)
前記抗体またはその結合断片が、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤ１によってコードされるタンパク質に特異的に結合し、前記タンパク質の機能を阻害する、項目１５５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５７)
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞から選択したリンパ球である、項目１～１５６のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５８)
前記リンパ球が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、項目１５７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５９)
前記エフェクター機能が、細胞増殖性、細胞生存能、腫瘍への浸潤性、細胞傷害性、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択されている、項目１～１５８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１６０)
項目１～１５９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物。
(項目１６１)
薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、項目１６０に記載の組成物。
(項目１６２)
少なくとも１×１０ ４ 個、１×１０ ５ 個、１×１０ ６ 個、１×１０ ７ 個、１×１０ ８ 個、１×１０ ９ 個、１×１０ １０ 個または１×１０ １１ 個の改変免疫エフェクター細胞を含む、項目１６０または１６１に記載の組成物。
(項目１６３)
前記組成物が必要な対象に投与するのに適する、項目１６０～１６２のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１６４)
前記組成物が必要な前記対象に由来する自己免疫エフェクター細胞を含む、項目１６０～１６３のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１６５)
ドナー対象に由来する同種異系免疫エフェクター細胞を含む、項目１６０～１６３のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１６６)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した、細胞内の１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１６７)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した、細胞内の１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１６８)
ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）核酸分子及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含む、項目１６６または項目１６７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されているか、またはＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７１)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９または項目１７０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９または項目１７２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７４に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１７４または項目１７５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７９)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８０)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１７７または項目１７８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８１)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１８０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１を含み、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１８２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８４)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１８２または項目１８３に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８５)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５を含み、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１８５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８７)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１８５または項目１８６に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８８)
ｓｉＲＮＡ核酸分子またはｓｈＲＮＡ核酸分子を含む、項目１６６または項目１６７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されているか、またはＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９３)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９５)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９４に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９６)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９４または項目１９５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９８)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２００)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０１)
細胞内の２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択されており、
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、（ｅ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｆ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、
前記システムが、（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目２０２)
複数のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）核酸分子及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含む、項目２０１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０４)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２０３に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０３または項目２０４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０３または項目２０４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０８)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２０７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１４)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２１３に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１７)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１８)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１９)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２０)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２１９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２１９または項目２２０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２１９または項目２２０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２１９または項目２２０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２１９または項目２２０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２５)
前記Ｃａｓタンパク質が、
ａ．酵素活性ドメインを２つ含み、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質、
ｂ．酵素活性ドメインを１つ含み、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体、
ｃ．前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節することができる異種タンパク質と結合している不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）である、
項目１６６～２２４のいずれか１項に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２６)
前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、項目２２５に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２７)
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質である、項目２２５または項目２２６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２８)
前記システムが、核酸分子を含み、前記核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡである、項目２０１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２９)
複数のｓｈＲＮＡ分子またはｓｉＲＮＡ分子を含む、項目２２８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３０)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３１)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３２)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３０または項目２３１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３３に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３５)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３３または項目２３４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３６)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３３または項目２３４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３８)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３７または項目２３８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３７または項目２３８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４２)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２４１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４３)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２４１または２４２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２４１または２４２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４５)
前記システムが、ＤＮＡ結合ドメイン及び酵素ドメインを含むタンパク質を含み、ジンクフィンガーヌクレアーゼ及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）から選択されている、項目１６６、１６７または２０１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４６)
１つ以上のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするベクターを含む遺伝子調節システムであって、前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２４７)
複数のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするベクターを含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０または配列番号１３５１～１３６７から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２４８)
１つ以上のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子を含む遺伝子調節システムであって、前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２４９)
複数のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子を含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０または配列番号１３５１～１３６７から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２５０)
１つ以上のｇＲＮＡ及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質を含む遺伝子調節システムであって、
前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記１つ以上のｇＲＮＡと、前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼタンパク質が複合化して、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成する、前記遺伝子調節システム。
(項目２５１)
複数のｇＲＮＡ及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質を含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０または配列番号１３５１～１３６７から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記１つ以上のｇＲＮＡと、前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼタンパク質が複合化して、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成する、前記遺伝子調節システム。
(項目２５２)
項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを含むキット。
(項目２５３)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、（ｄ）ＳＥＴＤ５、（ｅ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２、または（ｆ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した内在性標的遺伝子内の標的配列に結合するターゲティングドメイン核酸配列を含むｇＲＮＡ核酸分子。
(項目２５４)
ａ．前記内在性遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表６Ａ及び６Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｂ．前記内在性遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群からなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｃ．前記内在性遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｄ．前記内在性遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｅ．前記内在性遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表５Ａ及び表５Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、または
ｆ．前記内在性遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表５Ａ及び表５Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、
項目２５３～２５９のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５５)
前記ｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２５３～２５９のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５６)
前記ｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２５３～２５９のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５７)
前記標的配列が、ＰＡＭ配列を含む、項目２５３～２５６のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５８)
前記ｇＲＮＡが、モジュラーｇＲＮＡ分子である、項目２５３～２５７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５９)
前記ｇＲＮＡが、デュアルｇＲＮＡ分子である、項目２５３～２５７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６０)
前記ターゲティングドメインが、１６ヌクレオチド長、１７ヌクレオチド長、１８ヌクレオチド長、１９ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２１ヌクレオチド長、２２ヌクレオチド長、２３ヌクレオチド長、２４ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、２６ヌクレオチド長またはそれを上回るヌクレオチド長である、項目２５３～２５９のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６１)
その５’末端もしくはその５’末端近傍（例えば、その５’末端から１～１０ヌクレオチド、１～５ヌクレオチドもしくは１～２ヌクレオチド以内）の改変、及び／またはその３’末端もしくはその３’末端近傍（例えば、その３’末端から１～１０ヌクレオチド、１～５ヌクレオチドもしくは１～２ヌクレオチド以内）の改変を含む、項目２５３～２６０のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６２)
前記改変ｇＲＮＡをＴ細胞に導入すると、ヌクレアーゼに対する安定性が向上する、項目２６１に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６３)
前記改変ｇＲＮＡをＴ細胞に導入すると、自然免疫応答が軽減される、項目２６１または項目２６２に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６４)
項目２５３～２６３のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子をコードするポリヌクレオチド分子。
(項目２６５)
項目２５３～２６３のいずれか１項に記載の１つ以上のｇＲＮＡ分子、または項目２６４に記載のポリヌクレオチドを含む組成物。
(項目２６６)
項目２５３～２６３のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子、または項目２６４に記載のポリヌクレオチドを含むキット。
(項目２６７)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、
ａ．免疫エフェクター細胞を対象から採取すること、
ｂ．項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入すること、ならびに
ｃ．前記免疫エフェクター細胞を培養して、１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能が、改変していない免疫エフェクター細胞と比べて低下するようにすること、
を含む、前記方法。
(項目２６８)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、前記方法。
(項目２６９)
ＣＡＲ及びＴＣＲから選択した操作免疫受容体をコードするポリヌクレオチド配列を導入することをさらに含む、項目２６７または２６８に記載の方法。
(項目２７０)
前記遺伝子調節システム及び／または前記操作免疫受容体をコードする前記ポリヌクレオチドを、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる細胞膜の物理的破壊によって導入する、項目２６９に記載の方法。
(項目２７１)
前記遺伝子調節システムの１つ以上の構成成分をコードするポリヌクレオチド配列として、タンパク質として、またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体として、前記システムを導入する、項目２６７～２７０のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７２)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、
ａ．免疫エフェクター細胞集団を培養液で増殖させること、
ｂ．項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞集団に導入すること、
を含む、前記方法。
(項目２７３)
前記免疫エフェクター細胞集団を対象から採取することをさらに含む、項目２７２に記載の方法。
(項目２７４)
増殖前、増殖中または増殖後に、前記遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７２または項目２７３に記載の方法。
(項目２７５)
前記免疫エフェクター細胞集団の前記増殖が、第１ラウンドの増殖及び第２ラウンドの増殖を含む、項目２７２または項目２７３に記載の方法。
(項目２７６)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンドの増殖前、前記第１ラウンドの増殖中、または前記第１ラウンドの増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２７７)
前記遺伝子調節システムを、前記第２ラウンドの増殖前、前記第２ラウンドの増殖中、または前記第２ラウンドの増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２７８)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンド及び前記第２ラウンドの増殖の前に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２７９)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンド及び前記第２ラウンドの増殖の後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２８０)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンドの増殖後、かつ前記第２ラウンドの増殖前に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２８１)
治療の必要な対象の疾患または障害の治療方法であって、項目１～１５９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞、または項目１６０～１６５のいずれか１項に記載の組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
(項目２８２)
前記疾患または障害が、細胞増殖性障害、炎症性障害または感染症である、項目２８１に記載の方法。
(項目２８３)
前記疾患または障害が、がんまたはウイルス感染症である、項目２８１に記載の方法。
(項目２８４)
前記がんが、白血病、リンパ腫または固形腫瘍から選択される、項目２８３に記載の方法。
(項目２８５)
前記固形腫瘍が、メラノーマ、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍もしくは肺転移、大腸癌または頭頸部癌である、項目２８４に記載の方法。
(項目２８６)
前記がんが、ＰＤ１耐性またはＰＤ１非感受性のがんである、項目２８３～２８５のいずれか１項に記載の方法。
(項目２８７)
前記対象が以前に、ＰＤ１阻害剤またはＰＤＬ１阻害剤による治療を受けたことがある、項目２８３～２８６のいずれか１項に記載の方法。
(項目２８８)
ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤ１によってコードされるタンパク質に特異的に結合して、そのタンパク質の機能を阻害する抗体またはその結合断片を前記対象に投与することをさらに含む、項目２８３～２８７のいずれか１項に記載の方法。
(項目２８９)
前記改変免疫エフェクター細胞が、前記対象に対して自家である、項目２８１～２８８のいずれか１項に記載の方法。
(項目２９０)
前記改変免疫エフェクター細胞が、前記対象に対して同種異系である、項目２８１～２８８のいずれか１項に記載の方法。
(項目２９１)
がん細胞の殺傷方法であって、項目１～１５９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞、または項目１６０～１６５のいずれか１項に記載の組成物に、前記がん細胞を暴露することを含む、前記方法。
(項目２９２)
前記暴露が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの暴露である、項目２９１に記載の方法。
(項目２９３)
免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、前記方法。
(項目２９４)
免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含み、前記改変された免疫エフェクター細胞において、１つ以上のエフェクター機能が、改変しなかった前記免疫エフェクター細胞と比べて増強される、前記方法。
(項目２９５)
前記１つ以上のエフェクター機能が、細胞増殖性、細胞生存能、細胞傷害性、腫瘍への浸潤性、サイトカイン産生の増加、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択される、項目２９４に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、前記免疫エフェクター細胞のエフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目２)
前記遺伝子調節システムが、（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した内在性標的遺伝子のうちの２つ以上の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目４)
前記遺伝子調節システムが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した内在性標的遺伝子のうちの２つ以上の発現及び／または機能を低下させることができる、項目３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６)
前記遺伝子調節システムがさらに、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１または項目２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７)
前記遺伝子調節システムが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８)
前記遺伝子調節システムが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９)
前記遺伝子調節システムが、ＰＴＰＮ２及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０)
前記遺伝子調節システムが、ＰＴＰＮ２及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１)
前記遺伝子調節システムが、ＰＴＰＮ２及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２)
前記遺伝子調節システムが、ＰＥＬＩ１、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３)
前記遺伝子調節システムが、ＰＥＬＩ１及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４)
前記遺伝子調節システムが、ＰＥＬＩ１及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５)
前記遺伝子調節システムが、ＰＥＬＩ１及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１６)
前記遺伝子調節システムが、ＳＥＴＤ５、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１７)
前記遺伝子調節システムが、ＳＥＴＤ５及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１８)
前記遺伝子調節システムが、ＳＥＴＤ５及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１９)
前記遺伝子調節システムが、ＳＥＴＤ５及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２０)
前記遺伝子調節システムが、（ｉ）１つ以上の核酸分子、（ｉｉ）１つ以上の酵素タンパク質または（ｉｉｉ）１つ以上のガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、項目１～１７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２１)
前記１つ以上の核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡから選択されている、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２２)
前記遺伝子調節システムが、ｓｉＲＮＡ核酸分子またはｓｈＲＮＡ核酸分子を含む、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２４)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２５)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２６)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２８)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２９)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３１)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３３)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３４)
前記遺伝子調節システムが、複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子を含むとともに、２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３６)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３７)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３５または３６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４１)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３９または項目４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４２)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４３)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４２または項目４３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４５)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４６)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４７)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４８)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４６または項目４７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５０)
前記遺伝子調節システムが、酵素タンパク質を含み、前記酵素タンパク質が、前記内在性遺伝子のうちの１つ以上における標的配列に特異的に結合するように操作されている、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５１)
前記タンパク質が、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたはメガヌクレアーゼである、項目５０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５２)
前記遺伝子調節システムが、ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含み、前記核酸分子が、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）分子であり、前記酵素タンパク質が、Ｃａｓタンパク質またはＣａｓオルソログである、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５４)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５６)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５７)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６０)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６１)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６２)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６９)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７０)
前記遺伝子調節システムが、複数のｇＲＮＡ分子を含むとともに、２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目７２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７６)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７７)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７８)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７９)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８０)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ２であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目７７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目８２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８４)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８８)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目９１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目９２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９４)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目７０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目９３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目９２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９７)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目９６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９８)
ａ．前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを２つ含むとともに、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質であるか、
ｂ．前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを１つ含むとともに、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体であるか、または
ｃ．前記Ｃａｓタンパク質が、不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）であり、前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節することができる異種タンパク質と結合している、
項目５２～９７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９９)
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質である、項目５２～９８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１００)
前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン、メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、項目９８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０１)
前記遺伝子調節システムが、前記１つ以上の内在性標的遺伝子に不活性化変異を導入する、項目５０～１００のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０２)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性遺伝子のゲノム配列内の１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、項目１０１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０３)
前記欠失が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の部分欠失または完全欠失である、項目１０２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０４)
前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、項目１０２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０５)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させる、項目１０１～１０４のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０６)
前記遺伝子調節システムが、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる細胞膜の物理的破壊によって導入されている、項目１～１０５のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０７)
前記遺伝子調節システムが、前記システムの１つ以上の構成成分をコードするポリヌクレオチド、タンパク質またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体として導入されている、項目１０６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０８)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０９)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１０)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１１)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１２)
ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１１１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１３)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１４)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１５)
ＰＴＰＮ２及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１１４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１６)
ＰＴＰＮ２及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１１４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１７)
ＰＴＰＮ２及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１１４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１８)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１９)
ＰＥＬＩ１及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１１８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２０)
ＰＥＬＩ１及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１１８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２１)
ＰＥＬＩ１及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１１８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２２)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２３)
ＳＥＴＤ５及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２４)
ＳＥＴＤ５及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２５)
ＳＥＴＤ５及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２６)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２７)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２８)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２９)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３０)
前記ＣＢＬＢ遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３１)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３２)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３３)
前記ＰＴＰＮ２遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３４)
前記ＰＴＰＮ２遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３５)
前記ＰＴＰＮ２及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３６)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３７)
前記ＰＥＬＩ１及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３８)
前記ＰＥＬＩ１遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３９)
前記ＰＥＬＩ１遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４０)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４１)
前記ＳＥＴＤ５遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４２)
前記ＳＥＴＤ５遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４３)
前記ＳＥＴＤ５遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４４)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性遺伝子のゲノム配列内の１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、項目１２６～１４１のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４５)
前記欠失が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の部分欠失または完全欠失である、項目１４４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４６)
前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、項目１４４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４７)
前記不活性化変異によって、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能が低下する、項目１２６～１４６のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４８)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現が、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下する、項目１～１４７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子の機能が、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下する、項目１～１４７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５０)
細胞表面に提示された操作免疫受容体をさらに含む、項目１～１４９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５１)
前記操作免疫受容体が、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲである、項目１５０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５２)
前記操作免疫受容体が、操作ＴＣＲである、項目１５０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５３)
前記操作免疫受容体が、標的細胞上に発現する抗原に特異的に結合し、前記抗原が、腫瘍関連抗原である、項目１５０～１５２のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５４)
免疫活性化分子を発現する外来性導入遺伝子をさらに含む、項目１～１５３のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５５)
前記免疫活性化分子が、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、活性化ペプチド、抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されている、項目１５４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５６)
前記抗体またはその結合断片が、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤ１によってコードされるタンパク質に特異的に結合し、前記タンパク質の機能を阻害する、項目１５５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５７)
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞から選択したリンパ球である、項目１～１５６のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５８)
前記リンパ球が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、項目１５７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５９)
前記エフェクター機能が、細胞増殖性、細胞生存能、腫瘍への浸潤性、細胞傷害性、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択されている、項目１～１５８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１６０)
項目１～１５９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物。
(項目１６１)
薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、項目１６０に記載の組成物。
(項目１６２)
少なくとも１×１０ ４ 個、１×１０ ５ 個、１×１０ ６ 個、１×１０ ７ 個、１×１０ ８ 個、１×１０ ９ 個、１×１０ １０ 個または１×１０ １１ 個の改変免疫エフェクター細胞を含む、項目１６０または１６１に記載の組成物。
(項目１６３)
前記組成物が必要な対象に投与するのに適する、項目１６０～１６２のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１６４)
前記組成物が必要な前記対象に由来する自己免疫エフェクター細胞を含む、項目１６０～１６３のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１６５)
ドナー対象に由来する同種異系免疫エフェクター細胞を含む、項目１６０～１６３のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１６６)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した、細胞内の１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１６７)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択した、細胞内の１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１６８)
ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）核酸分子及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含む、項目１６６または項目１６７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されているか、またはＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７１)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９または項目１７０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９または項目１７２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７４に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１７４または項目１７５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７９)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８０)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１７７または項目１７８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８１)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１８０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１を含み、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１８２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８４)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１８２または項目１８３に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８５)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５を含み、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１８５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８７)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１８５または項目１８６に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８８)
ｓｉＲＮＡ核酸分子またはｓｈＲＮＡ核酸分子を含む、項目１６６または項目１６７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されているか、またはＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９３)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９５)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１３２９から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９４に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９６)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１１１２～１２２７から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９４または項目１９５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＰＥＬＩ１を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９８)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１３３０～１３５０から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＳＥＴＤ５を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２００)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１３５１～１３６７から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１９９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０１)
細胞内の２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、または（ｄ）ＳＥＴＤ５から選択されており、
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、（ｅ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｆ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、
前記システムが、（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目２０２)
複数のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）核酸分子及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含む、項目２０１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０４)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２０３に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０３または項目２０４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０３または項目２０４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０８)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２０７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１４)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２１３に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１７)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１８)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１９)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２０)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２１９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２１９または項目２２０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２１９または項目２２０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２１９または項目２２０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２１９または項目２２０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２５)
前記Ｃａｓタンパク質が、
ａ．酵素活性ドメインを２つ含み、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質、
ｂ．酵素活性ドメインを１つ含み、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体、
ｃ．前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節することができる異種タンパク質と結合している不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）である、
項目１６６～２２４のいずれか１項に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２６)
前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、項目２２５に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２７)
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質である、項目２２５または項目２２６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２８)
前記システムが、核酸分子を含み、前記核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡである、項目２０１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２９)
複数のｓｈＲＮＡ分子またはｓｉＲＮＡ分子を含む、項目２２８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３０)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３１)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３２)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３０または項目２３１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３３に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３５)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１３２９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３３または項目２３４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３６)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１１１２～１２２７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３３または項目２３４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＰＥＬＩ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３８)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３３０～１３５０からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３７または項目２３８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３７または項目２３８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＳＥＴＤ５であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４２)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２４１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４３)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２４１または２４２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１３５１～１３６７からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２４１または２４２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４５)
前記システムが、ＤＮＡ結合ドメイン及び酵素ドメインを含むタンパク質を含み、ジンクフィンガーヌクレアーゼ及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）から選択されている、項目１６６、１６７または２０１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２４６)
１つ以上のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするベクターを含む遺伝子調節システムであって、前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２４７)
複数のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするベクターを含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０または配列番号１３５１～１３６７から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２４８)
１つ以上のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子を含む遺伝子調節システムであって、前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２４９)
複数のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子を含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０または配列番号１３５１～１３６７から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２５０)
１つ以上のｇＲＮＡ及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質を含む遺伝子調節システムであって、
前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記１つ以上のｇＲＮＡと、前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼタンパク質が複合化して、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成する、前記遺伝子調節システム。
(項目２５１)
複数のｇＲＮＡ及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質を含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０または配列番号１３５１～１３６７から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記１つ以上のｇＲＮＡと、前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼタンパク質が複合化して、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成する、前記遺伝子調節システム。
(項目２５２)
項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを含むキット。
(項目２５３)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群、（ｃ）ＰＥＬＩ１、（ｄ）ＳＥＴＤ５、（ｅ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２、または（ｆ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した内在性標的遺伝子内の標的配列に結合するターゲティングドメイン核酸配列を含むｇＲＮＡ核酸分子。
(項目２５４)
ａ．前記内在性遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表６Ａ及び６Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｂ．前記内在性遺伝子が、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ及びＥＧＲ２からなる群からなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｃ．前記内在性遺伝子が、ＰＥＬＩ１であり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｄ．前記内在性遺伝子が、ＳＥＴＤ５であり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｅ．前記内在性遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表５Ａ及び表５Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、または
ｆ．前記内在性遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表５Ａ及び表５Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、
項目２５３～２５９のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５５)
前記ｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２５３～２５９のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５６)
前記ｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１３２９、配列番号１３３０～１３５０、配列番号１３５１～１３６７、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２５３～２５９のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５７)
前記標的配列が、ＰＡＭ配列を含む、項目２５３～２５６のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５８)
前記ｇＲＮＡが、モジュラーｇＲＮＡ分子である、項目２５３～２５７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５９)
前記ｇＲＮＡが、デュアルｇＲＮＡ分子である、項目２５３～２５７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６０)
前記ターゲティングドメインが、１６ヌクレオチド長、１７ヌクレオチド長、１８ヌクレオチド長、１９ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２１ヌクレオチド長、２２ヌクレオチド長、２３ヌクレオチド長、２４ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、２６ヌクレオチド長またはそれを上回るヌクレオチド長である、項目２５３～２５９のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６１)
その５’末端もしくはその５’末端近傍（例えば、その５’末端から１～１０ヌクレオチド、１～５ヌクレオチドもしくは１～２ヌクレオチド以内）の改変、及び／またはその３’末端もしくはその３’末端近傍（例えば、その３’末端から１～１０ヌクレオチド、１～５ヌクレオチドもしくは１～２ヌクレオチド以内）の改変を含む、項目２５３～２６０のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６２)
前記改変ｇＲＮＡをＴ細胞に導入すると、ヌクレアーゼに対する安定性が向上する、項目２６１に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６３)
前記改変ｇＲＮＡをＴ細胞に導入すると、自然免疫応答が軽減される、項目２６１または項目２６２に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２６４)
項目２５３～２６３のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子をコードするポリヌクレオチド分子。
(項目２６５)
項目２５３～２６３のいずれか１項に記載の１つ以上のｇＲＮＡ分子、または項目２６４に記載のポリヌクレオチドを含む組成物。
(項目２６６)
項目２５３～２６３のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子、または項目２６４に記載のポリヌクレオチドを含むキット。
(項目２６７)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、
ａ．免疫エフェクター細胞を対象から採取すること、
ｂ．項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入すること、ならびに
ｃ．前記免疫エフェクター細胞を培養して、１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能が、改変していない免疫エフェクター細胞と比べて低下するようにすること、
を含む、前記方法。
(項目２６８)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、前記方法。
(項目２６９)
ＣＡＲ及びＴＣＲから選択した操作免疫受容体をコードするポリヌクレオチド配列を導入することをさらに含む、項目２６７または２６８に記載の方法。
(項目２７０)
前記遺伝子調節システム及び／または前記操作免疫受容体をコードする前記ポリヌクレオチドを、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる細胞膜の物理的破壊によって導入する、項目２６９に記載の方法。
(項目２７１)
前記遺伝子調節システムの１つ以上の構成成分をコードするポリヌクレオチド配列として、タンパク質として、またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体として、前記システムを導入する、項目２６７～２７０のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７２)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、
ａ．免疫エフェクター細胞集団を培養液で増殖させること、
ｂ．項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞集団に導入すること、
を含む、前記方法。
(項目２７３)
前記免疫エフェクター細胞集団を対象から採取することをさらに含む、項目２７２に記載の方法。
(項目２７４)
増殖前、増殖中または増殖後に、前記遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７２または項目２７３に記載の方法。
(項目２７５)
前記免疫エフェクター細胞集団の前記増殖が、第１ラウンドの増殖及び第２ラウンドの増殖を含む、項目２７２または項目２７３に記載の方法。
(項目２７６)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンドの増殖前、前記第１ラウンドの増殖中、または前記第１ラウンドの増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２７７)
前記遺伝子調節システムを、前記第２ラウンドの増殖前、前記第２ラウンドの増殖中、または前記第２ラウンドの増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２７８)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンド及び前記第２ラウンドの増殖の前に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２７９)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンド及び前記第２ラウンドの増殖の後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２８０)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンドの増殖後、かつ前記第２ラウンドの増殖前に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２７５に記載の方法。
(項目２８１)
治療の必要な対象の疾患または障害の治療方法であって、項目１～１５９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞、または項目１６０～１６５のいずれか１項に記載の組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
(項目２８２)
前記疾患または障害が、細胞増殖性障害、炎症性障害または感染症である、項目２８１に記載の方法。
(項目２８３)
前記疾患または障害が、がんまたはウイルス感染症である、項目２８１に記載の方法。
(項目２８４)
前記がんが、白血病、リンパ腫または固形腫瘍から選択される、項目２８３に記載の方法。
(項目２８５)
前記固形腫瘍が、メラノーマ、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍もしくは肺転移、大腸癌または頭頸部癌である、項目２８４に記載の方法。
(項目２８６)
前記がんが、ＰＤ１耐性またはＰＤ１非感受性のがんである、項目２８３～２８５のいずれか１項に記載の方法。
(項目２８７)
前記対象が以前に、ＰＤ１阻害剤またはＰＤＬ１阻害剤による治療を受けたことがある、項目２８３～２８６のいずれか１項に記載の方法。
(項目２８８)
ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤ１によってコードされるタンパク質に特異的に結合して、そのタンパク質の機能を阻害する抗体またはその結合断片を前記対象に投与することをさらに含む、項目２８３～２８７のいずれか１項に記載の方法。
(項目２８９)
前記改変免疫エフェクター細胞が、前記対象に対して自家である、項目２８１～２８８のいずれか１項に記載の方法。
(項目２９０)
前記改変免疫エフェクター細胞が、前記対象に対して同種異系である、項目２８１～２８８のいずれか１項に記載の方法。
(項目２９１)
がん細胞の殺傷方法であって、項目１～１５９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞、または項目１６０～１６５のいずれか１項に記載の組成物に、前記がん細胞を暴露することを含む、前記方法。
(項目２９２)
前記暴露が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの暴露である、項目２９１に記載の方法。
(項目２９３)
免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、前記方法。
(項目２９４)
免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、項目１６６～２５１のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含み、前記改変された免疫エフェクター細胞において、１つ以上のエフェクター機能が、改変しなかった前記免疫エフェクター細胞と比べて増強される、前記方法。
(項目２９５)
前記１つ以上のエフェクター機能が、細胞増殖性、細胞生存能、細胞傷害性、腫瘍への浸潤性、サイトカイン産生の増加、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択される、項目２９４に記載の方法。
Claims (45)
- ＣａｓエンドヌクレアーゼおよびガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、
前記ｇＲＮＡは、内在性ＰＴＮＰ２における標的核酸配列に特異的に結合するターゲティングドメイン配列を含み、
前記改変免疫エフェクター細胞において、非改変免疫エフェクター細胞と比べて、（ａ）内在性ＰＴＰＮ２の発現が低下し、（ｂ）ＩＦＮγ刺激に応答してｐＳＴＡＴ１レベルが増加する、
改変免疫エフェクター細胞。 - 前記ｇＲＮＡが、
（ａ）（ｉ）ｃｈｒ１８：１２８５９２０５－１２８５９２２４、（ｉｉ）ｃｈｒ１８：１２８８４１１２－１２８８４１３１、（ｉｉｉ）ｃｈｒ１８：１２８８４１０８－１２８８４１２７、（ｉｖ）ｃｈｒ１８：１２８１７１９７－１２８１７２１６および（ｖ）ｃｈｒ１８：１２８５９２１８－１２８５９２３７から選択される一連のゲノム座標によって定義される標的核酸配列に特異的に結合し、
（ｂ）配列番号１１４１、配列番号１１３９、配列番号１１３３、配列番号１１３２および配列番号１１１２から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、ならびに／または
（ｃ）配列番号１１４１、配列番号１１３９、配列番号１１３３、配列番号１１３２および配列番号１１１２から選択される核酸配列によりコードされる、
ターゲティングドメイン配列を含む、請求項１に記載の改変免疫エフェクター細胞。 - 前記ｇＲＮＡが、
（ａ）表６Ｃから選択される内在性ＰＴＰＮ２のゲノム座標から選択される一連のゲノム座標によって定義される標的核酸配列に特異的に結合し、
（ｂ）配列番号１１１２～１２１５からなる群から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、および／または
（ｃ）配列番号１１１２～１２１５からなる群から選択される核酸配列によりコードされる、
標的ドメイン配列を含む、請求項１に記載の改変免疫エフェクター細胞。 - 前記ターゲティングドメイン配列が、
（ａ）配列番号１１１２～１１４８から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、および／または
（ｂ）配列番号１１１２～１１４８から選択される核酸配列によりコードされる、
標的ドメイン配列を含む、請求項３に記載の改変免疫エフェクター細胞。 - 前記細胞はＴ細胞である、請求項１～３のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記Ｔ細胞は腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記改変免疫エフェクター細胞のエフェクター機能は、非改変免疫エフェクター細胞と比べて増強されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記改変免疫エフェクター細胞では、非改変免疫エフェクター細胞と比べて、腫瘍への浸潤性もしくは遊走性が向上する特徴、増殖性が向上する特徴、細胞生存能が向上もしくは延長する特徴、周囲の微小環境における抑制因子耐性が向上して、その細胞の活性化状態が延長または増大するようになる特徴、炎症誘発性免疫因子の産生が増加する特徴、細胞傷害性が向上する特徴、及び疲弊耐性が向上する特徴のうちの１つ以上を有する、請求項７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼが、（ａ）２つの酵素活性ドメインを含む野生型Ｃａｓタンパク質、（ｂ）１つの酵素活性ドメインを含むＣａｓニッカーゼ変異体、（ｃ）異種タンパク質と結合している不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）または（ｄ）Ｃａｓオルソログである、請求項１～８のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記ＣａｓエンドヌクレアーゼがＣａｓ９タンパク質である、請求項９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 遺伝子調節システムが、前記内在性ＰＴＰＮ２に不活性化変異を導入する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記不活性化変異が、前記内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａにおける１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、請求項１１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記欠失が、前記内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａの部分欠失または完全欠失である、請求項１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、請求項１１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 内在性ＣＢＬＢ、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ２２、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＥＬＩ１、ＳＥＴＤ５、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１、ＢＣＯＲ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＧＮＡＳまたはＥＲＧ２の発現および／または活性が、非改変免疫エフェクター細胞と比べて低下する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記改変免疫エフェクターが細胞表面に提示された操作免疫受容体を発現し、前記操作免疫受容体がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）およびＴ細胞受容体（ＴＣＲ）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 免疫活性化分子を発現する外来性導入遺伝子をさらに含み、前記免疫活性化分子が、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、活性化ペプチドおよび抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 請求項１～１７のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む医薬組成物。
- （ａ）ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）およびＣａｓエンドヌクレアーゼ、または（ｂ）前記ｇＲＮＡおよび前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼをコードする１つ以上のポリヌクレオチドであって、前記ｇＲＮＡが、（ｉ）表６Ｃに示される一連のゲノム座標から選択されるＰＴＰＮ２の一連のゲノム座標によって定義される標的核酸配列に特異的に結合し、（ｉｉ）配列番号１１１２～１２１５から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、および／もしくは（ｉｉｉ）配列番号１１１２～１２１５から選択される核酸配列によりコードされる、ターゲティングドメイン配列を含む、遺伝子調節システム。
- （ａ）表６Ｃに示される一連のゲノム座標から選択されるＰＴＰＮ２の一連のゲノム座標によって定義される標的核酸配列に特異的に結合し、（ｂ）配列番号１１１２～１２１５から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、および／もしくは（ｃ）配列番号１１１２～１２１５から選択される核酸配列によりコードされる、ターゲティングドメイン配列を含む、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）。
- ｉｎ ｖｉｔｒｏで改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、請求項１９の遺伝子調節システムを、免疫エフェクター細胞に導入することを含む、方法。
- （ａ）免疫エフェクター細胞集団を培養液で増殖させること、および（ｂ）請求項１９に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、請求項２１に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 請求項１９に記載の遺伝子調節システムを、ヒト対象から得られた前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、請求項２１に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- （ａ）ヒト対象から得られた前記免疫エフェクター細胞集団を培養液で増殖させ、免疫エフェクター細胞の増殖させた集団を作成すること、および（ｂ）請求項１９に記載の遺伝子調節システムを前記増殖させた集団の免疫エフェクター細胞に導入することを含む、請求項２１に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記免疫エフェクター細胞を培養して、内在性ＰＴＰＮ２の発現を、非改変免疫エフェクター細胞と比べて低下させることをさらに含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 内在性ＰＴＰＮ２の低下した発現が、前記改変免疫エフェクター細胞の増殖を、非改変免疫エフェクター細胞と比べて増加させる、請求項２５に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 免疫エフェクター細胞の前記集団がヒト対象から得られる、請求項２６に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記遺伝子調節システムを、（ａ）の前記増殖前、増殖中または増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、請求項２６または２７に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記遺伝子調節システムを、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる前記細胞の膜の物理的破壊によって導入する、請求項２１～２８のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記免疫エフェクター細胞がＴ細胞である、請求項２１～２９のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記Ｔ細胞が腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項３０に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 疾患または障害の治療を必要とする対象において、疾患または障害を治療するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物または請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、細胞増殖性障害、炎症性障害または感染症である、請求項３２に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、がんまたはウイルス感染症である、請求項３３に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫または固形腫瘍である、請求項３４に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、メラノーマ、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍もしくは肺転移、大腸癌または頭頸部癌である、請求項３５に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、ＰＤ１耐性またはＰＤ１非感受性のがんである、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記対象が以前に、ＰＤ１阻害剤またはＰＤＬ１阻害剤による治療を受けたことがある、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物が、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤ１によってコードされるタンパク質に特異的に結合して、前記タンパク質の機能を阻害する抗体またはその結合断片を組み合わせて前記対象に投与されることをさらに特徴とする、請求項３２～３８のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 細胞の前記集団が、前記対象に対して自家である、請求項３２～３９のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 細胞の前記集団が、前記対象に対して同種異系である、請求項３２～３９のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- がん細胞を殺傷するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物または請求項１７に記載の医薬組成物であって、前記がん細胞は前記組成物または医薬組成物に曝露される、組成物または医薬組成物。
- 前記暴露が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの暴露である、請求項４２に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記暴露が、ｉｎ ｖｉｖｏでの暴露である、請求項４２に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記暴露が、ｅｘ ｖｉｖｏでの暴露である、請求項４２に記載の組成物または医薬組成物。
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