JPWO2019178421A5 - - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態では、本開示は、免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、本明細書に記載されている遺伝子調節システムをその免疫エフェクター細胞に導入することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、本明細書に記載されている遺伝子調節システムをその免疫エフェクター細胞に導入することを含み、その改変免疫エフェクター細胞において、１つ以上のエフェクター機能が、改変していないその免疫エフェクター細胞と比べて増強される方法を提供する。いくつかの実施形態では、その１つ以上のエフェクター機能は、細胞増殖性、細胞生存能、細胞傷害性、腫瘍への浸潤性、サイトカイン産生の増加、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、前記免疫エフェクター細胞のエフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目２)
前記遺伝子調節システムが、（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した内在性標的遺伝子のうちの２つ以上の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目４)
前記遺伝子調節システムが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した内在性標的遺伝子のうちの２つ以上の発現及び／または機能を低下させることができる、項目３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６)
前記遺伝子調節システムがさらに、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１または項目２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７)
前記遺伝子調節システムが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８)
前記遺伝子調節システムが、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９)
前記遺伝子調節システムが、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０)
前記遺伝子調節システムが、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１)
前記遺伝子調節システムが、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２)
前記遺伝子調節システムが、ＭＡＰ４Ｋ１、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３)
前記遺伝子調節システムが、ＭＡＰ４Ｋ１及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４)
前記遺伝子調節システムが、ＭＡＰ４Ｋ１及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５)
前記遺伝子調節システムが、ＭＡＰ４Ｋ１及びＴＮＦＡＰＩ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１６)
前記遺伝子調節システムが、ＮＲ４Ａ３、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１７)
前記遺伝子調節システムが、ＮＲ４Ａ３及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１８)
前記遺伝子調節システムが、ＮＲ４Ａ３及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１９)
前記遺伝子調節システムが、ＮＲ４Ａ３及びＴＮＦＡＰＩ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２０)
前記遺伝子調節システムが、（ｉ）１つ以上の核酸分子、（ｉｉ）１つ以上の酵素タンパク質または（ｉｉｉ）１つ以上のガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、項目１～１９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２１)
前記１つ以上の核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡから選択されている、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２２)
前記遺伝子調節システムが、ｓｉＲＮＡ核酸分子またはｓｈＲＮＡ核酸分子を含む、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２４)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２５)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２６)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２８)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３０)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３２)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３３)
前記遺伝子調節システムが、複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子を含むとともに、２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３４)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３５)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３６)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３４または３５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４２)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４３)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４２または項目４３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４６)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４７)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４８)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４６または項目４７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４９)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５０)
前記遺伝子調節システムが、酵素タンパク質を含み、前記酵素タンパク質が、前記内在性遺伝子のうちの１つ以上における標的配列に特異的に結合するように操作されている、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５１)
前記タンパク質が、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたはメガヌクレアーゼである、項目５０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５２)
前記遺伝子調節システムが、ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含み、前記核酸分子が、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）分子であり、前記酵素タンパク質が、Ｃａｓタンパク質またはＣａｓオルソログである、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５４)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５６)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５７)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６０)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６２)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６７)
前記遺伝子調節システムが、複数のｇＲＮＡ分子を含むとともに、２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７２)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目７４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目７９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８２)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目８４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８８)
ａ．前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを２つ含むとともに、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質であるか、
ｂ．前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを１つ含むとともに、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体であるか、または
ｃ．前記Ｃａｓタンパク質が、不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）であり、前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節することができる異種タンパク質と結合している、
項目５２～８７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８９)
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質である、項目５２～８８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９０)
前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン、メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、項目８８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９１)
前記遺伝子調節システムが、前記１つ以上の内在性標的遺伝子に不活性化変異を導入する、項目５０～９０のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９２)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性遺伝子のゲノム配列内の１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、項目９１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９３)
前記欠失が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の部分欠失または完全欠失である、項目９２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９４)
前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、項目９２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９５)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させる、項目９１～９４のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９６)
前記遺伝子調節システムが、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる細胞膜の物理的破壊によって導入されている、項目１～９５のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９７)
前記遺伝子調節システムが、前記システムの１つ以上の構成成分をコードするポリヌクレオチド、タンパク質またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体として導入されている、項目９６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９８)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目９９)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１００)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０１)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０２)
ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１０１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０３)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０４)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０５)
ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１０４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０６)
ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１０４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０７)
ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１０４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０８)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０９)
ＭＡＰ４Ｋ１及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１０８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１０)
ＭＡＰ４Ｋ１及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１０８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１１)
ＭＡＰ４Ｋ１及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１０８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１２)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１３)
ＮＲ４Ａ３及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１４)
ＮＲ４Ａ３及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１５)
ＮＲ４Ａ３及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１６)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１７)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１８)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１９)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２０)
前記ＣＢＬＢ遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１１９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２１)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２２)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２３)
前記ＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２４)
前記ＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２５)
前記ＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２６)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２７)
前記ＭＡＰ４Ｋ１遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２８)
前記ＭＡＰ４Ｋ１遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２９)
前記ＭＡＰ４Ｋ１遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３０)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３１)
前記ＮＲ４Ａ３遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３２)
前記ＮＲ４Ａ３遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３３)
前記ＮＲ４Ａ３遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３４)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性遺伝子のゲノム配列内の１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、項目１１６～１３３のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３５)
前記欠失が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の部分欠失または完全欠失である、項目１３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３６)
前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、項目１３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３７)
前記不活性化変異によって、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能が低下する、項目１１６～１３６のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３８)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現が、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下する、項目１～１３７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子の機能が、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下する、項目１～１３７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４０)
細胞表面に提示された操作免疫受容体をさらに含む、項目１～１３９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４１)
前記操作免疫受容体が、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲである、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４２)
前記操作免疫受容体が、操作ＴＣＲである、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４３)
前記操作免疫受容体が、標的細胞上に発現する抗原に特異的に結合し、前記抗原が、腫瘍関連抗原である、項目１４０～１４２のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４４)
免疫活性化分子を発現する外来性導入遺伝子をさらに含む、項目１～１４３のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４５)
前記免疫活性化分子が、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、活性化ペプチド、抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されている、項目１４４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４６)
前記抗体またはその結合断片が、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤ１によってコードされるタンパク質に特異的に結合し、前記タンパク質の機能を阻害する、項目１４５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４７)
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞から選択したリンパ球である、項目１～１４６のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４８)
前記リンパ球が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、項目１４７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４９)
前記エフェクター機能が、細胞増殖性、細胞生存能、腫瘍への浸潤性、細胞傷害性、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択されている、項目１～１４８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５０)
項目１～１４９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物。
(項目１５１)
薬学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含む、項目１５０に記載の組成物。
(項目１５２)
少なくとも１×１０ ４ 個、１×１０ ５ 個、１×１０ ６ 個、１×１０ ７ 個、１×１０ ８ 個、１×１０ ９ 個、１×１０ １０ 個または１×１０ １１ 個の改変免疫エフェクター細胞を含む、項目１５０または１５１に記載の組成物。
(項目１５３)
前記組成物が必要な対象に投与するのに適する、項目１５０～１５２のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１５４)
前記組成物が必要な前記対象に由来する自己免疫エフェクター細胞を含む、項目１５０～１５３のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１５５)
ドナー対象に由来する同種異系免疫エフェクター細胞を含む、項目１５０～１５３のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１５６)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した、細胞内の１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１５７)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した、細胞内の１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１５８)
ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）核酸分子及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含む、項目１５６または項目１５７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１５９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されているか、またはＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６１)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１５９または項目１６０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１５９または項目１６２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６４に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６４または項目１６５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６９)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６７または項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７０)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１を含み、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７２)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７１に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１７１または項目１７２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３を含み、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７４に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１７４または項目１７５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７７)
ｓｉＲＮＡ核酸分子またはｓｈＲＮＡ核酸分子を含む、項目１５６または項目１５７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７８)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されているか、またはＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８２)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８１に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８４)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８３に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８５)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８６)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８８)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８９)
細胞内の２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択されており、
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、（ｅ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｆ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、
前記システムが、（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１９０)
複数のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）核酸分子及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含む、項目１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目１９０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９２)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目１９１に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１９１または項目１９２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１９１または項目１９２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目１９０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９６)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目１９５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９７)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１９５または項目１９６に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９８)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１９５または項目１９６に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１９５または項目１９６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２００)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１９５または項目１９６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目１９０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０２)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２０１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０１または項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０１または項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０１または項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０１または項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目１９０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０８)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２０７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１３)
前記Ｃａｓタンパク質が、
ａ．酵素活性ドメインを２つ含み、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質、
ｂ．酵素活性ドメインを１つ含み、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体、
ｃ．前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節することができる異種タンパク質と結合している不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）である、
項目１５６～２１２のいずれか１項に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１４)
前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、項目２１３に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１５)
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質である、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１６)
前記システムが、核酸分子を含み、前記核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡである、項目１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１７)
複数のｓｈＲＮＡ分子またはｓｉＲＮＡ分子を含む、項目２１６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２１７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２１８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２１８または項目２１９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２１７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２２)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２３)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２１または項目２２２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２１または項目２２２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２１７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２６)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２５に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２７)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２５または項目２２６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２８)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２５または項目２２６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２９)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２１７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３１)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２９または２３０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３２)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２９または２３０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３３)
前記システムが、ＤＮＡ結合ドメイン及び酵素ドメインを含むタンパク質を含み、ジンクフィンガーヌクレアーゼ及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）から選択されている、項目１５６、１５７または１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３４)
１つ以上のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするベクターを含む遺伝子調節システムであって、前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２３５)
複数のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするベクターを含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８または配列番号１５３９～１５６６から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２３６)
１つ以上のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子を含む遺伝子調節システムであって、前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２３７)
複数のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子を含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８または配列番号１５３９～１５６６から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２３８)
１つ以上のｇＲＮＡ及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質を含む遺伝子調節システムであって、
前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記１つ以上のｇＲＮＡと、前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼタンパク質が複合化して、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成する、前記遺伝子調節システム。
(項目２３９)
複数のｇＲＮＡ及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質を含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８または配列番号１５３９～１５６６から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記１つ以上のｇＲＮＡと、前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼタンパク質が複合化して、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成する、前記遺伝子調節システム。
(項目２４０)
項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを含むキット。
(項目２４１)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、（ｄ）ＮＲ４Ａ３、（ｅ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２、または（ｆ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した内在性標的遺伝子内の標的配列に結合するターゲティングドメイン核酸配列を含むｇＲＮＡ核酸分子。
(項目２４２)
ａ．前記内在性遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表６Ａ及び６Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｂ．前記内在性遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｃ．前記内在性遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｄ．前記内在性遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｅ．前記内在性遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表５Ａ及び表５Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、または
ｆ．前記内在性遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表５Ａ及び表５Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、
項目２４１～２４７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４３)
前記ｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２４１～２４７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４４)
前記ｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２４１～２４７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４５)
前記標的配列が、ＰＡＭ配列を含む、項目２４１～２４４のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４６)
前記ｇＲＮＡが、モジュラーｇＲＮＡ分子である、項目２４１～２４５のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４７)
前記ｇＲＮＡが、デュアルｇＲＮＡ分子である、項目２４１～２４５のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４８)
前記ターゲティングドメインが、１６ヌクレオチド長、１７ヌクレオチド長、１８ヌクレオチド長、１９ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２１ヌクレオチド長、２２ヌクレオチド長、２３ヌクレオチド長、２４ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、２６ヌクレオチド長またはそれを上回るヌクレオチド長である、項目２４１～２４７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４９)
その５’末端もしくはその５’末端近傍（例えば、その５’末端から１～１０ヌクレオチド、１～５ヌクレオチドもしくは１～２ヌクレオチド以内）の改変、及び／またはその３’末端もしくはその３’末端近傍（例えば、その３’末端から１～１０ヌクレオチド、１～５ヌクレオチドもしくは１～２ヌクレオチド以内）の改変を含む、項目２４１～２４８のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５０)
前記改変ｇＲＮＡをＴ細胞に導入すると、ヌクレアーゼに対する安定性が向上する、項目２４９に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５１)
前記改変ｇＲＮＡをＴ細胞に導入すると、自然免疫応答が軽減される、項目２４９または項目２５０に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５２)
項目２４１～２５１のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子をコードするポリヌクレオチド分子。
(項目２５３)
項目２４１～２５１のいずれか１項に記載の１つ以上のｇＲＮＡ分子、または項目２５２に記載のポリヌクレオチドを含む組成物。
(項目２５４)
項目２４１～２５１のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子、または項目２５２に記載のポリヌクレオチドを含むキット。
(項目２５５)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、
ａ．免疫エフェクター細胞を対象から採取すること、
ｂ．項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入すること、ならびに
ｃ．前記免疫エフェクター細胞を培養して、１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能が、改変していない免疫エフェクター細胞と比べて低下するようにすること、
を含む、前記方法。
(項目２５６)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、前記方法。
(項目２５７)
ＣＡＲ及びＴＣＲから選択した操作免疫受容体をコードするポリヌクレオチド配列を導入することをさらに含む、項目２５５または２５６に記載の方法。
(項目２５８)
前記遺伝子調節システム及び／または前記操作免疫受容体をコードする前記ポリヌクレオチドを、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる細胞膜の物理的破壊によって導入する、項目２５７に記載の方法。
(項目２５９)
前記遺伝子調節システムの１つ以上の構成成分をコードするポリヌクレオチド配列として、タンパク質として、またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体として、前記システムを導入する、項目２５５～２５８のいずれか１項に記載の方法。
(項目２６０)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、
ａ．免疫エフェクター細胞集団を培養液で増殖させること、
ｂ．項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞集団に導入すること、
を含む、前記方法。
(項目２６１)
前記免疫エフェクター細胞集団を対象から採取することをさらに含む、項目２６０に記載の方法。
(項目２６２)
増殖前、増殖中または増殖後に、前記遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６０または項目２６１に記載の方法。
(項目２６３)
前記免疫エフェクター細胞集団の前記増殖が、第１ラウンドの増殖及び第２ラウンドの増殖を含む、項目２６０または項目２６１に記載の方法。
(項目２６４)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンドの増殖前、前記第１ラウンドの増殖中、または前記第１ラウンドの増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６５)
前記遺伝子調節システムを、前記第２ラウンドの増殖前、前記第２ラウンドの増殖中、または前記第２ラウンドの増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６６)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンド及び前記第２ラウンドの増殖の前に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６７)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンド及び前記第２ラウンドの増殖の後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６８)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンドの増殖後、かつ前記第２ラウンドの増殖前に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６９)
治療の必要な対象の疾患または障害の治療方法であって、項目１～１４９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞、または項目１５０～１５５のいずれか１項に記載の組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
(項目２７０)
前記疾患または障害が、細胞増殖性障害、炎症性障害または感染症である、項目２６９に記載の方法。
(項目２７１)
前記疾患または障害が、がんまたはウイルス感染症である、項目２６９に記載の方法。
(項目２７２)
前記がんが、白血病、リンパ腫または固形腫瘍から選択される、項目２７１に記載の方法。
(項目２７３)
前記固形腫瘍が、メラノーマ、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍もしくは肺転移、大腸癌または頭頸部癌である、項目２７２に記載の方法。
(項目２７４)
前記がんが、ＰＤ１耐性またはＰＤ１非感受性のがんである、項目２７１～２７３のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７５)
前記対象が以前に、ＰＤ１阻害剤またはＰＤＬ１阻害剤による治療を受けたことがある、項目２７１～２７４のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７６)
ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤ１によってコードされるタンパク質に特異的に結合して、そのタンパク質の機能を阻害する抗体またはその結合断片を前記対象に投与することをさらに含む、項目２７１～２７５のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７７)
前記改変免疫エフェクター細胞が、前記対象に対して自家である、項目２６９～２７６のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７８)
前記改変免疫エフェクター細胞が、前記対象に対して同種異系である、項目２６９～２７６のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７９)
がん細胞の殺傷方法であって、項目１～１４９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞、または項目１５０～１５５のいずれか１項に記載の組成物に、前記がん細胞を暴露することを含む、前記方法。
(項目２８０)
前記暴露が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの暴露である、項目２７９に記載の方法。
(項目２８１)
免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、前記方法。
(項目２８２)
免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含み、前記改変された免疫エフェクター細胞において、１つ以上のエフェクター機能が、改変しなかった前記免疫エフェクター細胞と比べて増強される、前記方法。
(項目２８３)
前記１つ以上のエフェクター機能が、細胞増殖性、細胞生存能、細胞傷害性、腫瘍への浸潤性、サイトカイン産生の増加、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択される、項目２８２に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、前記免疫エフェクター細胞のエフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目２)
前記遺伝子調節システムが、（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した内在性標的遺伝子のうちの２つ以上の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目４)
前記遺伝子調節システムが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した内在性標的遺伝子のうちの２つ以上の発現及び／または機能を低下させることができる、項目３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６)
前記遺伝子調節システムがさらに、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１または項目２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７)
前記遺伝子調節システムが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８)
前記遺伝子調節システムが、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９)
前記遺伝子調節システムが、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０)
前記遺伝子調節システムが、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１)
前記遺伝子調節システムが、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２)
前記遺伝子調節システムが、ＭＡＰ４Ｋ１、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３)
前記遺伝子調節システムが、ＭＡＰ４Ｋ１及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４)
前記遺伝子調節システムが、ＭＡＰ４Ｋ１及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５)
前記遺伝子調節システムが、ＭＡＰ４Ｋ１及びＴＮＦＡＰＩ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１６)
前記遺伝子調節システムが、ＮＲ４Ａ３、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した少なくとも１つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１７)
前記遺伝子調節システムが、ＮＲ４Ａ３及びＣＢＬＢの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１８)
前記遺伝子調節システムが、ＮＲ４Ａ３及びＢＣＯＲの発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１９)
前記遺伝子調節システムが、ＮＲ４Ａ３及びＴＮＦＡＰＩ３の発現及び／または機能を低下させることができる、項目１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２０)
前記遺伝子調節システムが、（ｉ）１つ以上の核酸分子、（ｉｉ）１つ以上の酵素タンパク質または（ｉｉｉ）１つ以上のガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、項目１～１９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２１)
前記１つ以上の核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡから選択されている、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２２)
前記遺伝子調節システムが、ｓｉＲＮＡ核酸分子またはｓｈＲＮＡ核酸分子を含む、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２４)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２５)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２６)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２８)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目２９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３０)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３２)
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３３)
前記遺伝子調節システムが、複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子を含むとともに、２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３４)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３５)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３６)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３４または３５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目３９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目３９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４２)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４３)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４２または項目４３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４６)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４７)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４８)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目４６または項目４７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目４９)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目３３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５０)
前記遺伝子調節システムが、酵素タンパク質を含み、前記酵素タンパク質が、前記内在性遺伝子のうちの１つ以上における標的配列に特異的に結合するように操作されている、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５１)
前記タンパク質が、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたはメガヌクレアーゼである、項目５０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５２)
前記遺伝子調節システムが、ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含み、前記核酸分子が、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）分子であり、前記酵素タンパク質が、Ｃａｓタンパク質またはＣａｓオルソログである、項目２０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５４)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５６)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５７)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目５９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６０)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目５９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６２)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６７)
前記遺伝子調節システムが、複数のｇＲＮＡ分子を含むとともに、２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、項目５２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目６９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目６９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目６９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７２)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目７４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目７９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目７９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目７９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８２)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８３)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８３に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目８４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目８４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目６７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８８)
ａ．前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを２つ含むとともに、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質であるか、
ｂ．前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを１つ含むとともに、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体であるか、または
ｃ．前記Ｃａｓタンパク質が、不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）であり、前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節することができる異種タンパク質と結合している、
項目５２～８７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目８９)
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質である、項目５２～８８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９０)
前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン、メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、項目８８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９１)
前記遺伝子調節システムが、前記１つ以上の内在性標的遺伝子に不活性化変異を導入する、項目５０～９０のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９２)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性遺伝子のゲノム配列内の１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、項目９１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９３)
前記欠失が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の部分欠失または完全欠失である、項目９２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９４)
前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、項目９２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９５)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させる、項目９１～９４のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９６)
前記遺伝子調節システムが、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる細胞膜の物理的破壊によって導入されている、項目１～９５のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９７)
前記遺伝子調節システムが、前記システムの１つ以上の構成成分をコードするポリヌクレオチド、タンパク質またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体として導入されている、項目９６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目９８)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目９９)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１００)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、
前記１つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０１)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０２)
ＣＢＬＢ及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１０１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０３)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０４)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０５)
ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１０４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０６)
ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１０４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０７)
ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１０４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０８)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１０９)
ＭＡＰ４Ｋ１及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１０８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１０)
ＭＡＰ４Ｋ１及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１０８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１１)
ＭＡＰ４Ｋ１及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１０８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１２)
２つ以上の標的遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記２つ以上の内在性遺伝子の発現及び／または機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１３)
ＮＲ４Ａ３及びＣＢＬＢの発現及び／または機能が低下された、項目１１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１４)
ＮＲ４Ａ３及びＢＣＯＲの発現及び／または機能が低下された、項目１１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１５)
ＮＲ４Ａ３及びＴＮＦＡＩＰ３の発現及び／または機能が低下された、項目１１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１６)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１７)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１８)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した１つ以上の内在性遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１１９)
ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２０)
前記ＣＢＬＢ遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１１９に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２１)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２２)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２３)
前記ＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２４)
前記ＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２５)
前記ＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２６)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２７)
前記ＭＡＰ４Ｋ１遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２８)
前記ＭＡＰ４Ｋ１遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１２９)
前記ＭＡＰ４Ｋ１遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１２６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３０)
２つ以上の標的遺伝子に不活性化変異を含む改変免疫エフェクター細胞であって、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、少なくとも１つの標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、前記改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３１)
前記ＮＲ４Ａ３遺伝子及びＣＢＬＢ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３２)
前記ＮＲ４Ａ３遺伝子及びＢＣＯＲ遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３３)
前記ＮＲ４Ａ３遺伝子及びＴＮＦＡＩＰ３遺伝子に不活性化変異を含む、項目１３０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３４)
前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性遺伝子のゲノム配列内の１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、項目１１６～１３３のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３５)
前記欠失が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の部分欠失または完全欠失である、項目１３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３６)
前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、項目１３４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３７)
前記不活性化変異によって、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能が低下する、項目１１６～１３６のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３８)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現が、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下する、項目１～１３７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１３９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子の機能が、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下する、項目１～１３７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４０)
細胞表面に提示された操作免疫受容体をさらに含む、項目１～１３９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４１)
前記操作免疫受容体が、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲである、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４２)
前記操作免疫受容体が、操作ＴＣＲである、項目１４０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４３)
前記操作免疫受容体が、標的細胞上に発現する抗原に特異的に結合し、前記抗原が、腫瘍関連抗原である、項目１４０～１４２のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４４)
免疫活性化分子を発現する外来性導入遺伝子をさらに含む、項目１～１４３のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４５)
前記免疫活性化分子が、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、活性化ペプチド、抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されている、項目１４４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４６)
前記抗体またはその結合断片が、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤ１によってコードされるタンパク質に特異的に結合し、前記タンパク質の機能を阻害する、項目１４５に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４７)
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞から選択したリンパ球である、項目１～１４６のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４８)
前記リンパ球が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、項目１４７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１４９)
前記エフェクター機能が、細胞増殖性、細胞生存能、腫瘍への浸潤性、細胞傷害性、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択されている、項目１～１４８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
(項目１５０)
項目１～１４９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物。
(項目１５１)
薬学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含む、項目１５０に記載の組成物。
(項目１５２)
少なくとも１×１０ ４ 個、１×１０ ５ 個、１×１０ ６ 個、１×１０ ７ 個、１×１０ ８ 個、１×１０ ９ 個、１×１０ １０ 個または１×１０ １１ 個の改変免疫エフェクター細胞を含む、項目１５０または１５１に記載の組成物。
(項目１５３)
前記組成物が必要な対象に投与するのに適する、項目１５０～１５２のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１５４)
前記組成物が必要な前記対象に由来する自己免疫エフェクター細胞を含む、項目１５０～１５３のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１５５)
ドナー対象に由来する同種異系免疫エフェクター細胞を含む、項目１５０～１５３のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１５６)
（ａ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｂ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択した、細胞内の１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１５７)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択した、細胞内の１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１５８)
ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）核酸分子及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含む、項目１５６または項目１５７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１５９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されているか、またはＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６１)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１５９または項目１６０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６２)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１５９または項目１６２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳから選択されており、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６４に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６４または項目１６５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６８)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１６７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１６９)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６７または項目１６８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７０)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１６９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１を含み、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７２)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７１に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７３)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１７１または項目１７２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７４)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３を含み、前記ｇＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１５８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７５)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１７４に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７６)
前記ｇＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１７４または項目１７５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７７)
ｓｉＲＮＡ核酸分子またはｓｈＲＮＡ核酸分子を含む、項目１５６または項目１５７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７８)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されているか、またはＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１７９)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２から選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１５４～４９８から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８０)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号４９９～８１３から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７８に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８１)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳから選択されており、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８２)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号８１４～１０６４から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８１に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８３)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８４)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１０６５～１５０９から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８３に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８５)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８６)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号５１０～１５３８から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８７)
前記１つ以上の内在性標的遺伝子が、ＮＲ４Ａ３を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１７７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８８)
前記ｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、配列番号１５３９～１５６６から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目１８７に記載の遺伝子調節システム。
(項目１８９)
細胞内の２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムであって、
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、または（ｄ）ＮＲ４Ａ３から選択されており、
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、（ｅ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群、または（ｆ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、
前記システムが、（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素分子、または（ｉｉｉ）ガイド核酸分子及び酵素タンパク質を含む、前記システム。
(項目１９０)
複数のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）核酸分子及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含む、項目１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目１９０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９２)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目１９１に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１９１または項目１９２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１９１または項目１９２に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目１９０に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９６)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目１９５に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９７)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１９５または項目１９６に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９８)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目１９５または項目１９６に記載の遺伝子調節システム。
(項目１９９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１９５または項目１９６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２００)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目１９５または項目１９６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目１９０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０２)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２０１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０３)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０１または項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０４)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０１または項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０５)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０１または項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０６)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０１または項目２０２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０７)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目１９０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０８)
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合し、前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する、項目２０７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２０９)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１０)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１１)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１２)
前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記複数のｇＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２０７または項目２０８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１３)
前記Ｃａｓタンパク質が、
ａ．酵素活性ドメインを２つ含み、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質、
ｂ．酵素活性ドメインを１つ含み、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体、
ｃ．前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節することができる異種タンパク質と結合している不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）である、
項目１５６～２１２のいずれか１項に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１４)
前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、項目２１３に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１５)
前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質である、項目２１３または項目２１４に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１６)
前記システムが、核酸分子を含み、前記核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡである、項目１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１７)
複数のｓｈＲＮＡ分子またはｓｉＲＮＡ分子を含む、項目２１６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１８)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２１７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２１９)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ａ及び表６Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２１８に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２１８または項目２１９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２１)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２１７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２２)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２１に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２３)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２１または項目２２２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２４)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２１または項目２２２に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２５)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２１７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２６)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２５に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２７)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２５または項目２２６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２８)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号５１０～１５３８からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２５または項目２２６に記載の遺伝子調節システム。
(項目２２９)
前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＮＲ４Ａ３であり、前記内在性標的遺伝子のうちの少なくとも１つが、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されている、項目２１７に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３０)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、表５Ａ及び表５Ｂに示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３１)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２９または２３０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３２)
前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号１５３９～１５６６からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記複数のｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子のうちの少なくとも１つが、配列番号４９９～５２４からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、項目２２９または２３０に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３３)
前記システムが、ＤＮＡ結合ドメイン及び酵素ドメインを含むタンパク質を含み、ジンクフィンガーヌクレアーゼ及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）から選択されている、項目１５６、１５７または１８９に記載の遺伝子調節システム。
(項目２３４)
１つ以上のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするベクターを含む遺伝子調節システムであって、前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２３５)
複数のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするベクターを含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８または配列番号１５３９～１５６６から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２３６)
１つ以上のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子を含む遺伝子調節システムであって、前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２３７)
複数のｇＲＮＡをコードするベクター、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子を含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８または配列番号１５３９～１５６６から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、前記遺伝子調節システム。
(項目２３８)
１つ以上のｇＲＮＡ及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質を含む遺伝子調節システムであって、
前記１つ以上のｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記１つ以上のｇＲＮＡと、前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼタンパク質が複合化して、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成する、前記遺伝子調節システム。
(項目２３９)
複数のｇＲＮＡ及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質を含む遺伝子調節システムであって、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８または配列番号１５３９～１５６６から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記複数のｇＲＮＡのうちの少なくとも１つが、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記１つ以上のｇＲＮＡと、前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼタンパク質が複合化して、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を形成する、前記遺伝子調節システム。
(項目２４０)
項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを含むキット。
(項目２４１)
（ａ）ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群、（ｂ）ＺＣ３Ｈ１２Ａ、（ｃ）ＭＡＰ４Ｋ１、（ｄ）ＮＲ４Ａ３、（ｅ）ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２、または（ｆ）ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲから選択した内在性標的遺伝子内の標的配列に結合するターゲティングドメイン核酸配列を含むｇＲＮＡ核酸分子。
(項目２４２)
ａ．前記内在性遺伝子が、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３及びＧＮＡＳからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表６Ａ及び６Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｂ．前記内在性遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｃ及び表６Ｄに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｃ．前記内在性遺伝子が、ＭＡＰ４Ｋ１であり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｅ及び表６Ｆに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｄ．前記内在性遺伝子が、ＮＲ４Ａ３であり、前記ｇＲＮＡが、表６Ｇ及び表６Ｈに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、
ｅ．前記内在性遺伝子が、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６及びＩＫＺＦ２からなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表５Ａ及び表５Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含むか、または
ｆ．前記内在性遺伝子が、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１及びＢＣＯＲからなる群から選択されており、前記ｇＲＮＡが、表５Ａ及び表５Ｂに示されているゲノム座標から選択したゲノム座標に位置する標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、
項目２４１～２４７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４３)
前記ｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む、項目２４１～２４７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４４)
前記ｇＲＮＡが、配列番号８１４～１０６４、配列番号１０６５～１５０９、配列番号５１０～１５３８、配列番号１５３９～１５６６、配列番号１５４～４９８または配列番号４９９～８１３から選択した配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、項目２４１～２４７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４５)
前記標的配列が、ＰＡＭ配列を含む、項目２４１～２４４のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４６)
前記ｇＲＮＡが、モジュラーｇＲＮＡ分子である、項目２４１～２４５のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４７)
前記ｇＲＮＡが、デュアルｇＲＮＡ分子である、項目２４１～２４５のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４８)
前記ターゲティングドメインが、１６ヌクレオチド長、１７ヌクレオチド長、１８ヌクレオチド長、１９ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２１ヌクレオチド長、２２ヌクレオチド長、２３ヌクレオチド長、２４ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、２６ヌクレオチド長またはそれを上回るヌクレオチド長である、項目２４１～２４７のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２４９)
その５’末端もしくはその５’末端近傍（例えば、その５’末端から１～１０ヌクレオチド、１～５ヌクレオチドもしくは１～２ヌクレオチド以内）の改変、及び／またはその３’末端もしくはその３’末端近傍（例えば、その３’末端から１～１０ヌクレオチド、１～５ヌクレオチドもしくは１～２ヌクレオチド以内）の改変を含む、項目２４１～２４８のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５０)
前記改変ｇＲＮＡをＴ細胞に導入すると、ヌクレアーゼに対する安定性が向上する、項目２４９に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５１)
前記改変ｇＲＮＡをＴ細胞に導入すると、自然免疫応答が軽減される、項目２４９または項目２５０に記載のｇＲＮＡ分子。
(項目２５２)
項目２４１～２５１のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子をコードするポリヌクレオチド分子。
(項目２５３)
項目２４１～２５１のいずれか１項に記載の１つ以上のｇＲＮＡ分子、または項目２５２に記載のポリヌクレオチドを含む組成物。
(項目２５４)
項目２４１～２５１のいずれか１項に記載のｇＲＮＡ分子、または項目２５２に記載のポリヌクレオチドを含むキット。
(項目２５５)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、
ａ．免疫エフェクター細胞を対象から採取すること、
ｂ．項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入すること、ならびに
ｃ．前記免疫エフェクター細胞を培養して、１つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能が、改変していない免疫エフェクター細胞と比べて低下するようにすること、
を含む、前記方法。
(項目２５６)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、前記方法。
(項目２５７)
ＣＡＲ及びＴＣＲから選択した操作免疫受容体をコードするポリヌクレオチド配列を導入することをさらに含む、項目２５５または２５６に記載の方法。
(項目２５８)
前記遺伝子調節システム及び／または前記操作免疫受容体をコードする前記ポリヌクレオチドを、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる細胞膜の物理的破壊によって導入する、項目２５７に記載の方法。
(項目２５９)
前記遺伝子調節システムの１つ以上の構成成分をコードするポリヌクレオチド配列として、タンパク質として、またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体として、前記システムを導入する、項目２５５～２５８のいずれか１項に記載の方法。
(項目２６０)
改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、
ａ．免疫エフェクター細胞集団を培養液で増殖させること、
ｂ．項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞集団に導入すること、
を含む、前記方法。
(項目２６１)
前記免疫エフェクター細胞集団を対象から採取することをさらに含む、項目２６０に記載の方法。
(項目２６２)
増殖前、増殖中または増殖後に、前記遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６０または項目２６１に記載の方法。
(項目２６３)
前記免疫エフェクター細胞集団の前記増殖が、第１ラウンドの増殖及び第２ラウンドの増殖を含む、項目２６０または項目２６１に記載の方法。
(項目２６４)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンドの増殖前、前記第１ラウンドの増殖中、または前記第１ラウンドの増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６５)
前記遺伝子調節システムを、前記第２ラウンドの増殖前、前記第２ラウンドの増殖中、または前記第２ラウンドの増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６６)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンド及び前記第２ラウンドの増殖の前に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６７)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンド及び前記第２ラウンドの増殖の後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６８)
前記遺伝子調節システムを、前記第１ラウンドの増殖後、かつ前記第２ラウンドの増殖前に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、項目２６３に記載の方法。
(項目２６９)
治療の必要な対象の疾患または障害の治療方法であって、項目１～１４９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞、または項目１５０～１５５のいずれか１項に記載の組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
(項目２７０)
前記疾患または障害が、細胞増殖性障害、炎症性障害または感染症である、項目２６９に記載の方法。
(項目２７１)
前記疾患または障害が、がんまたはウイルス感染症である、項目２６９に記載の方法。
(項目２７２)
前記がんが、白血病、リンパ腫または固形腫瘍から選択される、項目２７１に記載の方法。
(項目２７３)
前記固形腫瘍が、メラノーマ、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍もしくは肺転移、大腸癌または頭頸部癌である、項目２７２に記載の方法。
(項目２７４)
前記がんが、ＰＤ１耐性またはＰＤ１非感受性のがんである、項目２７１～２７３のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７５)
前記対象が以前に、ＰＤ１阻害剤またはＰＤＬ１阻害剤による治療を受けたことがある、項目２７１～２７４のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７６)
ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤ１によってコードされるタンパク質に特異的に結合して、そのタンパク質の機能を阻害する抗体またはその結合断片を前記対象に投与することをさらに含む、項目２７１～２７５のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７７)
前記改変免疫エフェクター細胞が、前記対象に対して自家である、項目２６９～２７６のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７８)
前記改変免疫エフェクター細胞が、前記対象に対して同種異系である、項目２６９～２７６のいずれか１項に記載の方法。
(項目２７９)
がん細胞の殺傷方法であって、項目１～１４９のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞、または項目１５０～１５５のいずれか１項に記載の組成物に、前記がん細胞を暴露することを含む、前記方法。
(項目２８０)
前記暴露が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの暴露である、項目２７９に記載の方法。
(項目２８１)
免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、前記方法。
(項目２８２)
免疫エフェクター細胞の１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、項目１５６～２３９のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含み、前記改変された免疫エフェクター細胞において、１つ以上のエフェクター機能が、改変しなかった前記免疫エフェクター細胞と比べて増強される、前記方法。
(項目２８３)
前記１つ以上のエフェクター機能が、細胞増殖性、細胞生存能、細胞傷害性、腫瘍への浸潤性、サイトカイン産生の増加、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択される、項目２８２に記載の方法。
Claims (59)
- 内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａの発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞。
- 前記細胞はＴ細胞である、請求項１に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記Ｔ細胞は腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記改変免疫エフェクター細胞のエフェクター機能は、非改変免疫エフェクター細胞と比べて増強されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記改変免疫エフェクター細胞では、非改変免疫エフェクター細胞と比べて、腫瘍への浸潤性もしくは遊走性が向上する特徴、増殖性が向上する特徴、細胞生存能が向上もしくは延長する特徴、周囲の微小環境における抑制因子耐性が向上して、その細胞の活性化状態が延長または増大するようになる特徴、炎症誘発性免疫因子の産生が増加する特徴、細胞傷害性が向上する特徴、及び疲弊耐性が向上する特徴のうちの１つ以上を有する、請求項４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記改変免疫エフェクター細胞がＣａｓエンドヌクレアーゼおよび、内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａに特異的に結合するターゲティングドメイン配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記ターゲティングドメイン配列が、
（ａ）（ｉ）ｃｈｒ１：３７４８２７９９－３７４８２８１８、（ｉｉ）ｃｈｒ１：３７４８０４２３－３７４８０４４２、（ｉｉｉ）ｃｈｒ１：３７４８１７４７－３７４８１７６６、（ｉｖ）ｃｈｒ１：３７４８０３６２－３７４８０３８１および（ｖ）ｃｈｒ１：３７４８０２７４－３７４８０２９３から選択される一連のゲノム座標によって定義される標的核酸配列に特異的に結合し、
（ｂ）配列番号１２６７、配列番号１０８９、配列番号１１２７、配列番号１０７６および配列番号１０６５から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、ならびに／または
（ｃ）配列番号１２６７、配列番号１０８９、配列番号１１２７、配列番号１０７６および配列番号１０６５から選択される核酸配列によりコードされる、
請求項６に記載の改変免疫エフェクター細胞。 - 前記ｇＲＮＡが、（ａ）表６Ｃに示されるゲノム座標から選択される一連のゲノム座標によって定義される標的核酸配列に特異的に結合し、（ｂ）配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、および／または（ｃ）配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択される核酸配列によりコードされる、標的ドメイン配列を含む、請求項６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記標的ドメイン配列が、（ａ）配列番号１０６５～１２６４からなる群から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、および／または（ｂ）配列番号１０６５～１２６４からなる群から選択される核酸配列によりコードされる、請求項８に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼが、（ａ）２つの酵素活性ドメインを含む野生型Ｃａｓタンパク質、（ｂ）１つの酵素活性ドメインを含むＣａｓニッカーゼ変異体、（ｃ）異種タンパク質と結合している不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）または（ｄ）Ｃａｓオルソログである、請求項６～９のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記ＣａｓエンドヌクレアーゼがＣａｓ９タンパク質である、請求項１０に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記遺伝子調節システムが、前記内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａにおける標的配列に特異的に結合する酵素タンパク質を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記酵素タンパク質が、転写活性化様（ＴＡＬ）エフェクタードメインを含む転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ジンクフィンガー結合ドメインを含むジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）またはメガヌクレアーゼである、請求項１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記遺伝子調節システムが、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲおよびアンチセンスＲＮＡから選択される１つ以上の核酸分子を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記１つ以上の核酸分子が、配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択されるＤＮＡ配列によりコードされるＲＮＡ配列に特異的に結合する、請求項１４に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 遺伝子調節システムが、前記内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａに不活性化変異を導入する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記不活性化変異が、前記内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａにおける１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含む、請求項１６に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記欠失が、前記内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａの部分欠失または完全欠失である、請求項１７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記不活性化変異が、フレームシフト変異である、請求項１７に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 内在性ＭＡＰ４Ｋ１、ＮＲ４Ａ３、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＧＡＴＡ３、ＢＣＬ３、ＴＮＩＰ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＳＭＡＤ２、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＡＮＫ、ＦＯＸＰ３、ＲＣ３Ｈ１、ＴＲＡＦ６、ＩＫＺＦ２、ＣＢＬＢ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｄ、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４、ＰＴＰＮ６、ＰＤＣＤ１、ＢＣＯＲ、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＦＬＩ１、ＣＡＬＭ２、ＤＨＯＤＨ、ＵＭＰＳ、ＲＢＭ３９、ＳＥＭＡ７Ａ、ＣＨＩＣ２、ＰＣＢＰ１、ＰＢＲＭ１、ＷＤＲ６、Ｅ２Ｆ８、ＳＥＲＰＩＮＡ３またはＧＮＡＳの発現および／または活性が、非改変免疫エフェクター細胞と比べて低下する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 前記改変免疫エフェクターが細胞表面に提示された操作免疫受容体を発現し、前記操作免疫受容体がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）およびＴ細胞受容体（ＴＣＲ）である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 免疫活性化分子を発現する外来性導入遺伝子をさらに含み、前記免疫活性化分子が、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、活性化ペプチドおよび抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞。
- 請求項１～２２のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む医薬組成物。
- Ｃａｓエンドヌクレアーゼおよび、内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａにおける標的配列に特異的に結合するターゲティングドメイン配列を含むガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む遺伝子調節システム。
- 前記ｇＲＮＡが、（ａ）表６Ｃに示される一連のゲノム座標から選択される一連のゲノム座標によって定義される標的核酸配列に特異的に結合し、（ｂ）配列番号１０６５～１５０９から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、および／または（ｃ）配列番号１０６５～１５０９から選択される核酸配列によりコードされる、ターゲティングドメイン配列を含む、請求項２４に記載の遺伝子調節システム。
- 前記Ｃａｓエンドヌクレアーゼが、（ａ）２つの酵素活性ドメインを含む野生型Ｃａｓタンパク質、（ｂ）１つの酵素活性ドメインを含むＣａｓニッカーゼ変異体、（ｃ）異種タンパク質と結合している不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）または（ｄ）Ｃａｓオルソログである、請求項２４または２５に記載の遺伝子調節システム。
- 前記ＣａｓエンドヌクレアーゼがＣａｓ９タンパク質である、請求項２６に記載の遺伝子調節システム。
- 内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子における標的配列に特異的に結合するように操作された酵素タンパク質を含む遺伝子調節システム。
- 前記酵素タンパク質が、転写活性化様（ＴＡＬ）エフェクタードメインを含む転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ジンクフィンガー結合ドメインを含むジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）またはメガヌクレアーゼである、請求項２８に記載の遺伝子調節システム。
- 配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択されるＤＮＡ配列によりコードされるＲＮＡ配列に特異的に結合する、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲおよびアンチセンスＲＮＡから選択される１つ以上の核酸分子を含む、遺伝子調節システム。
- 内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａ遺伝子における標的配列に特異的に結合するように操作された酵素タンパク質。
- 前記酵素タンパク質が、転写活性化様（ＴＡＬ）エフェクタードメインを含む転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ジンクフィンガー結合ドメインを含むジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）またはメガヌクレアーゼである、請求項３１に記載の酵素タンパク質。
- （ａ）表６Ｃに示される一連のゲノム座標から選択される一連のゲノム座標によって定義される標的核酸配列に特異的に結合し、（ｂ）配列番号１０６５～１５０９から選択される標的ＤＮＡ配列に特異的に結合し、および／または（ｃ）配列番号１０６５～１５０９から選択される核酸配列によりコードされる、ターゲティングドメイン配列を含む、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）。
- 配列番号１０６５～１５０９からなる群から選択されるＤＮＡ配列によりコードされるＲＮＡ配列に特異的に結合する、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲおよびアンチセンスＲＮＡから選択される操作された核酸分子。
- ｉｎ ｖｉｔｒｏで改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の遺伝子調節システムを、免疫エフェクター細胞に導入することを含む、方法。
- （ａ）免疫エフェクター細胞集団を培養液で増殖させること、および（ｂ）請求項２４～３０のいずれか一項に記載の遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、請求項３５に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 請求項２４～３０のいずれか一項に記載の遺伝子調節システムを、ヒト対象から得られた前記免疫エフェクター細胞に導入することを含む、請求項３５に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- （ａ）ヒト対象から得られた前記免疫エフェクター細胞集団を培養液で増殖させ、免疫エフェクター細胞の増殖させた集団を作成すること、および（ｂ）請求項２４～３０のいずれか一項に記載の遺伝子調節システムを前記増殖させた集団の免疫エフェクター細胞に導入することを含む、請求項３５に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記免疫エフェクター細胞を培養して、内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａの発現を、非改変免疫エフェクター細胞と比べて低下させることをさらに含む、請求項３５～３８のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 内在性ＺＣ３Ｈ１２Ａの低下した発現が、前記改変免疫エフェクター細胞の増殖を、非改変免疫エフェクター細胞と比べて増加させる、請求項３９に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 免疫エフェクター細胞の前記集団がヒト対象から得られる、請求項４０に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記遺伝子調節システムを、（ａ）の前記増殖前、増殖中または増殖後に、前記免疫エフェクター細胞集団に導入する、請求項４０または４１に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記遺伝子調節システムを、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる前記細胞の膜の物理的破壊によって導入する、請求項３５～４２のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記免疫エフェクター細胞がＴ細胞である、請求項３５～４３のいずれか一項に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 前記Ｔ細胞が腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項４４に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
- 疾患または障害の治療を必要とする対象において、疾患または障害を治療するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物または請求項２３に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、細胞増殖性障害、炎症性障害または感染症である、請求項４６に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、がんまたはウイルス感染症である、請求項４７に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫または固形腫瘍である、請求項４８に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、メラノーマ、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍もしくは肺転移、大腸癌または頭頸部癌である、請求項４９に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、ＰＤ１耐性またはＰＤ１非感受性のがんである、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記対象が以前に、ＰＤ１阻害剤またはＰＤＬ１阻害剤による治療を受けたことがある、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物が、ＮＲＰ１、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ４またはＰＤＣＤによってコードされるタンパク質に特異的に結合して、前記タンパク質の機能を阻害する抗体またはその結合断片を組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項４６～５２のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 細胞の前記集団が、前記対象に対して自家である、請求項４６～５３のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 細胞の前記集団が、前記対象に対して同種異系である、請求項４６～５４のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- がん細胞を殺傷するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物または請求項２３に記載の医薬組成物であって、前記がん細胞は前記組成物または医薬組成物に曝露される、組成物または医薬組成物。
- 前記暴露が、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの暴露である、請求項５６に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記暴露が、ｉｎ ｖｉｖｏでの暴露である、請求項５６に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記暴露が、ｅｘ ｖｉｖｏでの暴露である、請求項５６に記載の組成物または医薬組成物。
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