JP2018501197A5

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Publication number: JP2018501197A5
Application number: JP2017525105A
Authority: JP
Filing date: 2015-11-09
Publication date: 2018-12-20
Anticipated expiration: 2035-11-09

Description

具体的な態様の前出の説明は、本発明の一般的性質を十分に完全に明らかにするものであり、従って第三者が、当該技術分野の範囲内の知識を適用することにより、本発明の一般的概念から逸脱することなく、過度の実験を行うことなしにかかる具体的な態様を容易に改良し及び／又はそれを様々な適用に適合させることができる。従って、かかる適合形態及び改良形態は、本明細書に提供される教示及び指針に基づけば、開示される態様の均等物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書における用語法又は表現法は、限定ではなく、説明を目的とするものであり、従って本明細書の用語法又は表現法は当業者によって教示及び指針を踏まえて解釈されるべきであることが理解されなければならない。本発明の様々な態様を以下に示す。
１．抗体Ｖ_Lを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記Ｖ_Lが、アミノ酸配列：
［ＦＷ₁］ＳＧＳＬＳＮＩＧＲＮＸ₁ＶＮ［ＦＷ₂］ＬＸ₂ＮＸ₃ＲＸ₄Ｘ₅［ＦＷ₃］ＡＴＷＤＤＳＸ₆Ｘ₇ＧＷＸ₈［ＦＷ₄］
（式中、［ＦＷ₁］、［ＦＷ₂］、［ＦＷ₃］及び［ＦＷ₄］はＶ_Lフレームワーク領域を表し、ここで、Ｘ₁はアミノ酸残基プロリン（Ｐ）、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）を表し、Ｘ₂はアミノ酸残基アスパラギン（Ｎ）又はアスパラギン酸（Ｄ）を表し、
Ｘ₃はアミノ酸残基グルタミン（Ｑ）又はロイシン（Ｌ）を表し、
Ｘ₄はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はプロリン（Ｐ）を表し、
Ｘ₅はアミノ酸残基グリシン（Ｇ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ₆はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はヒスチジン（Ｈ）を表し、
Ｘ₇はアミノ酸残基リジン（Ｋ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）又はアスパラギン（Ｎ）を表し、及び
Ｘ₈はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はスレオニン（Ｔ）を表す）を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
２．ＦＷ₁が配列番号２５又は２６を含み、ＦＷ₂が配列番号２７又は２８を含み、ＦＷ₃が配列番号２９を含み、及びＦＷ₄が配列番号３０を含む、上記１に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
３．抗体ＶＨを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記Ｖ_Hが、アミノ酸配列：
［ＦＷ₅］ＳＹＡＸ₉Ｓ［ＦＷ₆］Ｘ₁₀ＩＸ₁₁ＧＳＸ₁₂ＧＸ₁₃ＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［ＦＷ₇］ＬＧＹＸ₁₄Ｘ₁₅Ｘ₁₆ＤＸ₁₇［ＦＷ₈］
（式中、［ＦＷ₅］、［ＦＷ₆］、［ＦＷ₇］及び［ＦＷ₈］はＶＨフレームワーク領域を表し、ここで、
Ｘ₉はアミノ酸残基メチオニン（Ｍ）又はチロシン（Ｙ）を表し、
Ｘ₁₀はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はアラニン（Ａ）を表し、
Ｘ₁₁はアミノ酸残基トリプトファン（Ｗ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ₁₂はアミノ酸残基トリプトファン（Ｗ）又はグリシン（Ｇ）を表し、
Ｘ₁₃はアミノ酸残基セリン（Ｓ）又はアルギニン（Ｒ）を表し、
Ｘ₁₄はアミノ酸残基グリシン（Ｇ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ₁₅はアミノ酸残基アルギニン（Ｒ）又はスレオニン（Ｔ）を表し、
Ｘ₁₆はアミノ酸残基バリン（Ｖ）又はイソロイシン（Ｉ）を表し、及び
Ｘ₁₇はアミノ酸残基チロシン（Ｙ）、リジン（Ｋ）、メチオニン（Ｍ）、ロイシン（Ｌ）又はグルタミン酸（Ｅ）を表す）を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
４．ＦＷ₅が配列番号３１を含み、ＦＷ₆が配列番号３２を含み、ＦＷ₇が配列番号３３を含み、及びＦＷ₈が配列番号３４を含む、上記３に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
５．抗体Ｖ_L及び抗体Ｖ_Hを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記Ｖ_Lが、アミノ酸配列：
［ＦＷ₁］ＳＧＳＬＳＮＩＧＲＮＸ₁ＶＮ［ＦＷ₂］ＬＸ₂ＮＸ₃ＲＸ₄Ｘ₅［ＦＷ₃］ＡＴＷＤＤＳＸ₆Ｘ₇ＧＷＸ₈［ＦＷ₄］
（式中、［ＦＷ₁］、［ＦＷ₂］、［ＦＷ₃］及び［ＦＷ₄］はＶ_Lフレームワーク領域を表し、ここで、
Ｘ₁はアミノ酸残基プロリン（Ｐ）、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）を表し、
Ｘ₂はアミノ酸残基アスパラギン（Ｎ）又はアスパラギン酸（Ｄ）を表し、
Ｘ₃はアミノ酸残基グルタミン（Ｑ）又はロイシン（Ｌ）を表し、
Ｘ₄はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はプロリン（Ｐ）を表し、
Ｘ₅はアミノ酸残基グリシン（Ｇ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ₆はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はヒスチジン（Ｈ）を表し、
Ｘ₇はアミノ酸残基リジン（Ｋ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）又はアスパラギン（Ｎ）を表し、及び
Ｘ₈はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はスレオニン（Ｔ）を表す）を含み、前記Ｖ_Hが、アミノ酸配列：
［ＦＷ₅］ＳＹＡＸ₉Ｓ［ＦＷ₆］Ｘ₁₀ＩＸ₁₁ＧＳＸ₁₂ＧＸ₁₃ＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［ＦＷ₇］ＬＧＹＸ₁₄Ｘ₁₅Ｘ₁₆ＤＸ₁₇［ＦＷ₈］
（式中、［ＦＷ₅］、［ＦＷ₆］、［ＦＷ₇］及び［ＦＷ₈］はＶＨフレームワーク領域を表し、ここで、
Ｘ₉はアミノ酸残基メチオニン（Ｍ）又はチロシン（Ｙ）を表し、
Ｘ₁₀はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はアラニン（Ａ）を表し、
Ｘ₁₁はアミノ酸残基トリプトファン（Ｗ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ₁₂はアミノ酸残基トリプトファン（Ｗ）又はグリシン（Ｇ）を表し、
Ｘ₁₃はアミノ酸残基セリン（Ｓ）又はアルギニン（Ｒ）を表し、
Ｘ₁₄はアミノ酸残基グリシン（Ｇ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ₁₅はアミノ酸残基アルギニン（Ｒ）又はスレオニン（Ｔ）を表し、
Ｘ₁₆はアミノ酸残基バリン（Ｖ）又はイソロイシン（Ｉ）を表し、及び
Ｘ₁₇はアミノ酸残基チロシン（Ｙ）、リジン（Ｋ）、メチオニン（Ｍ）、ロイシン（Ｌ）又はグルタミン酸（Ｅ）を表す）を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
６．ＦＷ₁が配列番号２５又は２６を含み、ＦＷ₂が配列番号２７又は２８を含み、ＦＷ₃が配列番号２９を含み、ＦＷ₄が配列番号３０を含み、ＦＷ₅が配列番号３１を含み、ＦＷ₆が配列番号３２を含み、ＦＷ₇が配列番号３３を含み、及びＦＷ₈が配列番号３４を含む、上記５に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
７．抗体又はその抗原結合断片を含む、上記１〜６のいずれかに記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
８．抗体Ｖ_Lを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記Ｖ_Lが、それぞれ、配列番号４６、４９及び５３；配列番号４７、４９、及び５３；配列番号４７、４９、及び５４；配列番号４６、５０、及び５４；配列番号４６、５１、及び５５；配列番号４８、５２、及び５４；配列番号４６、４９、及び５６；配列番号４７、４９、及び５６；配列番号４６、５０、及び５６；配列番号４６、５１、及び５６；又は配列番号４８、５２、及び５６と同一であるか、又はＶＬ−ＣＤＲの１つ以上における４、３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、及びＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
９．抗体Ｖ_Hを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記Ｖ_Hが、それぞれ、配列番号３５、３７及び４１；配列番号３６、３７、及び４２；配列番号３６、３８、及び４３；配列番号３６、３９、及び４４；配列番号３６、４０、及び４４；配列番号３５、３７、及び４５；配列番号３６、３７、及び４５；配列番号３６、３８、及び４５；配列番号３６、３９、及び４５；又は配列番号３６、４０、及び４５と同一であるか、又はＶＨ−ＣＤＲの１つ以上における４、３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、及びＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
１０．抗体又はその抗原結合断片を含む、上記８又は９に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
１１．配列番号４６、４９、５３、３５、３７、及び４１；配列番号４７、４９、５３、３５、３７、及び４１；配列番号４７、４９、５４、３６、３７、及び４２；配列番号４６、５０、５４、３６、３８、及び４３；配列番号４６、５１、５５、３６、３９、及び４４；配列番号４８、５２、５４、３６、４０、及び４４；配列番号４６、４９、５６、３５、３７、及び４１；配列番号４６、４９、５３、３５、３７、及び４５；配列番号４７、４９、５６、３６、３７、及び４５；配列番号４６、５０、５６、３６、３８、及び４５；配列番号４６、５１、５６、３６、３９、及び４５；配列番号４８、５２、５６、３６、４０、及び４５；又は配列番号４６、４９、５６、３５、３７、及び４５と同一であるか、又は１つ以上のＣＤＲにおける４、３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＲＤ２、ＶＬ−ＣＤＲ３、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、及びＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶ_L及びＶ_Hを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片。
１２．抗体又はその抗原結合断片を含む、上記１１に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
１３．配列番号６８を含むＶ_Lと配列番号８２を含むＶ_Hとを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
１４．配列番号６８から本質的になるＶ_Lと配列番号８２から本質的になるＶ_Hとを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
１５．配列番号６８からなるＶ_Lと配列番号８２からなるＶ_Hとを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
１６．重鎖定常領域又はその断片を含む、上記７に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
１７．重鎖定常領域又はその断片を含む、上記１０に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
１８．重鎖定常領域又はその断片を含む、上記１１〜１５のいずれか一項に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
１９．上記７又は１０〜１８のいずれかに記載の単離抗体又はその抗原結合断片をコードする配列を含む核酸。
２０．上記１９に記載の核酸配列を含む宿主細胞。
２１．上記７又は１０〜１８のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片を作製する方法であって、（ａ）上記２０に記載の細胞を培養するステップと、（ｂ）前記抗体又はその抗原結合断片を単離するステップとを含む方法。
２２．ＣＤ７３のアンタゴニストである、上記７に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
２３．ＣＤ７３のアンタゴニストである、上記１０に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
２４．ＣＤ７３のアンタゴニストである、上記１１〜１５のいずれかに記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
２５．前記ＣＤ７３がヒトＣＤ７３である、上記２２に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
２６．前記ＣＤ７３がヒトＣＤ７３である、上記２３に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
２７．前記ＣＤ７３がヒトＣＤ７３である、上記２４に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
２８．癌の治療用医薬の製造における、上記７〜２７のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片の使用。
２９．前記癌が、結腸直腸癌、膵癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、神経膠腫、膠芽腫、メラノーマ、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、上記２８に記載の使用。
３０．参照と比べてＣＤ７３の発現が増加した腫瘍を有すると同定された対象を治療するための医薬の製造における、抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片の使用。
３１．前記抗ＣＤ７３抗体がＭＥＤＩ９４４７又はＰｈｅｎ０２０３ｈＩｇＧ１である、上記３０に記載の使用。
３２．前記対象が、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＣＴＬＡ４療法を受けているか、受けたことがあるか、又は受ける予定である、上記３０又は３１に記載の使用。
３３．前記抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＣＴＬＡ４療法が、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、上記３２に記載の使用。
３４．前記抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＡ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８）、ＡＭＰ−２２４、又はその抗原結合断片である、上記３３に記載の使用。
３５．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、若しくはＭＰＤＬ３２８０Ａ又はその抗原結合断片である、上記３３に記載の方法。
３６．前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）、又はその抗原結合断片である、上記３３に記載の方法。
３７．有効量の抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤。
３８．前記抗ＣＤ７３抗体が、ＭＥＤＩ９４４７、Ｐｈｅｎ０２０３ｈＩｇＧ１、又はその抗原結合断片である、上記３７に記載の医薬製剤。
３９．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、若しくはＭＰＤＬ３２８０Ａ、又はその抗原結合断片である、上記３７又は３８に記載の医薬製剤。
４０．有効量の抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片と、抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤。
４１．前記抗ＣＤ７３抗体が、ＭＥＤＩ９４４７、Ｐｈｅｎ０２０３ｈＩｇＧ１、又はその抗原結合断片である、上記４０に記載の医薬製剤。
４２．前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）、又はその抗原結合断片である、上記４０又は４１に記載の医薬製剤。
４３．抗体Ｖ_L及び抗体Ｖ_Hを有する、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、Ｖａｌ１４４、Ｌｙｓ１８０、及びＡｓｎ１８５に対応する１つ以上のアミノ酸を含むＣＤ７３タンパク質のエピトープに特異的に結合する、単離結合分子又はその抗原結合断片。
４４．Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、及びＡｓｎ１８７に対応する１つ以上のアミノ酸を更に含む、上記４３に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
４５．Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、及びＡｓｎ１８７に対応する前記アミノ酸を含む、上記４３又は４４に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
４６．Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、Ａｓｎ１８５、Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、及びＡｓｎ１８７に対応する前記アミノ酸を含む、上記４３又は４４に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
４７．ＣＤ７３タンパク質の以下の領域：Ｔｙｒ１３２〜Ｖａｌ１４４及び／又はＬｙｓ１８０〜Ａｓｎ１８７のうちの１つ以上におけるエピトープと結合する、上記４３又は４４に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
４８．Ｔｙｒ１３２〜Ｖａｌ１４４及び／又はＬｙｓ１８０〜Ａｓｎ１８７におけるアミノ酸配列を含む、上記４３又は４４に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。

Claims

抗体Ｖ_L及び抗体Ｖ_Hを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片であって、前記Ｖ_Lが、配列番号６８を含むアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Hが、配列番号８２を含むアミノ酸配列を含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、ＶＬ−ＣＤＲ３、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、及びＶＨ−ＣＤＲ３を含むＶ_L及びＶ_Hを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片であって、ＶＬ−ＣＤＲ１が配列番号４６を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２が配列番号５１を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３が配列番号５６を含み、ＶＨ−ＣＤＲ１が配列番号３６を含み、ＶＨ−ＣＤＲ２が配列番号３９を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３が配列番号４５を含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
重鎖定常領域又はその断片を含む、請求項１又は２に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
ＣＤ７３のアンタゴニストである、請求項１又は２に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
前記ＣＤ７３がヒトＣＤ７３である、請求項４に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
有効量の抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤であって、前記抗ＣＤ７３抗体が、ＭＥＤＩ９４４７、Ｐｈｅｎ０２０３ｈＩｇＧ１、又はその抗原結合断片である、医薬製剤。
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、若しくはＭＰＤＬ３２８０Ａ、又はその抗原結合断片である、請求項６に記載の医薬製剤。
有効量の抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片と、抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤であって、前記抗ＣＤ７３抗体が、ＭＥＤＩ９４４７、Ｐｈｅｎ０２０３ｈＩｇＧ１、又はその抗原結合断片である、医薬製剤。
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）、又はその抗原結合断片である、請求項８に記載の医薬製剤。
ＣＤ７３に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効量を対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象におけるＣＤ７３関連癌の治療方法であって、前記抗体又はその抗原結合断片は重鎖ＶＨドメイン及び軽鎖ＶＬドメインを含み、重鎖及び軽鎖ドメインが、
（ａ）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５１のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む、治療方法。
抗体Ｖ_Lドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列を含み、抗体Ｖ_Hドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の方法。
前記癌が、結腸直腸癌、膵癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、神経膠腫、膠芽腫、メラノーマ、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
請求項１０又は１１に記載の抗体又はその抗原結合断片である第１の薬剤の治療有効量を、第１の薬剤以外の抗癌剤である第２の薬剤の治療有効量と組み合わせて対象に投与するステップを含む、対象におけるＣＤ７３関連癌の治療方法。
第１の薬剤と第２の薬剤との組み合わせが、相加的又は相乗的に有効である、請求項１３に記載の方法。
前記第２の薬剤が、ＰＤ−１（プログラム死１タンパク質）、ＰＤ−Ｌ１（プログラム死１タンパク質リガンド１）、ＰＤ−Ｌ２（プログラム死１タンパク質リガンド２）、又はＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４タンパク質）に特異的に結合する、請求項１３に記載の方法。
前記第２の薬剤が、抗ＣＴＬＡ−４抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１３に記載の方法。
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、トレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）である、請求項１６に記載の方法。
前記第２の薬剤が、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１３に記載の方法。
前記抗ＰＤ−１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６である、請求項１８に記載の方法。
参照と比べてＣＤ７３の発現が増加した腫瘍を有すると同定された対象に抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片を投与するステップを含む治療方法であって、前記抗ＣＤ７３抗体がＭＥＤＩ９４４７である、治療方法。
前記対象が、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＣＴＬＡ４療法を受けているか、受けたことがあるか、又は受ける予定である、請求項２０に記載の方法。
前記抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＣＴＬＡ４療法が、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、若しくはＭＰＤＬ３２８０Ａ又はその抗原結合断片である、請求項２２に記載の方法。
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）、又はその抗原結合断片である、請求項２２に記載の方法。
ＣＤ７３に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片であって、ＣＤ７３の結合エピトープが、Ｖａｌ１４４、Ｌｙｓ１８０、及びＡｓｎ１８５に対応するアミノ酸を含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
前記結合エピトープが、Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、及びＡｓｎ１８７に対応するアミノ酸を更に含む、請求項２５に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。