JP2022115962A - Cd73特異的結合分子及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[FW1]SGSLSNIGRNX1VN[FW2]LX2NX3RX4X5[FW3]ATWDDSX6X7GWX8[FW4]
(式中、[FW1]、[FW2]、[FW3]及び[FW4]はVLフレームワーク領域を表し、ここで、X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を有する。本明細書に説明される任意の態様の様々な実施形態において、請求項6に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片であり、FW1は配列番号25又は26を含み、FW2は配列番号27又は28を含み、FW3は配列番号29を含み、及びFW4は配列番号30を含む。
[FW5]SYAX9S[FW6]X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG[FW7]LGYX14X15X16DX17[FW8]
(式中、[FW5]、[FW6]、[FW7]及び[FW8]はVHフレームワーク領域を表し、ここで、
X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し、及び
X17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を有する。
[FW1]SGSLSNIGRNX1VN[FW2]LX2NX3RX4X5[FW3]ATWDDSX6X7GWX8[FW4]
(式中、[FW1]、[FW2]、[FW3]及び[FW4]はVLフレームワーク領域を表し、ここで、
X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を有し、VHは、アミノ酸配列:
[FW5]SYAX9S[FW6]X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG[FW7]LGYX14X15X16DX17[FW8]
(式中、[FW5]、[FW6]、[FW7]及び[FW8]はVHフレームワーク領域を表し、ここで、
X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し、及び
X17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を有する。
(a)252位のアミノ酸の、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、又はスレオニン(T)による置換、
(b)254位のアミノ酸の、スレオニン(T)による置換、
(c)256位のアミノ酸の、セリン(S)、アルギニン(R)、グルタミン(Q)、グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、又はスレオニン(T)による置換、
(d)257位のアミノ酸の、ロイシン(L)による置換、
(e)309位のアミノ酸の、プロリン(P)による置換、
(f)311位のアミノ酸の、セリン(S)による置換、
(g)428位のアミノ酸の、スレオニン(T)、ロイシン(L)、フェニルアラニン(F)、又はセリン(S)による置換、
(h)433位のアミノ酸の、アルギニン(R)、セリン(S)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、又はグルタミン(Q)による置換、
(i)434位のアミノ酸の、トリプトファン(W)、メチオニン(M)、セリン(S)、ヒスチジン(H)、フェニルアラニン(F)、又はチロシンによる置換、及び
(j)前記置換の2つ以上の組み合わせ
(付番はKabatに規定されるとおりのEUインデックスに従う)から選択される。
(a)252位のアミノ酸がチロシン(Y)によって置換され、
(b)254位のアミノ酸がスレオニン(T)によって置換され、及び
(c)256位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されている
(付番はKabatに規定されるとおりのEUインデックスに従う)。
(a)252位のアミノ酸がチロシン(Y)によって置換され、
(b)254位のアミノ酸がスレオニン(T)によって置換され、及び
(c)256位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されている。
本発明を詳細に説明する前に、この発明が特定の組成物又は方法ステップに限定されず、それらは異なってもよいことが理解されるべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、文脈上特に明確に指示されない限り複数の指示対象を含む。用語「1つの(a)」(又は「1つの(an)」)、並びに用語「1つ以上」及び「少なくとも1つ」は、本明細書では同義的に使用することができる。
CTLA4ポリペプチド配列[ヒト(Homo sapiens)]
gi|15778586|gb|AAL07473.1|AF414120_1
PD-1ポリペプチド配列
NCBI受託番号NP_005009
PD-L1ポリペプチド配列
NCBI受託番号NP_001254635
本開示は、CD73結合分子、例えば、CD73、例えばヒトCD73に特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片を提供する。CD73の完全長アミノ酸(aa)及びヌクレオチド(nt)配列は当該技術分野において公知である(例えば、ヒトCD73についてUniProt受託番号P21589、又はマウスCD73についてUniProt受託番号Q61503を参照)。一部の態様において、抗CD73結合分子はヒト抗体(例えば、クローン10.3抗体、クローン2C5抗体、MEDI9447)である。特定の態様において、CD73結合分子は抗体又はその抗原結合断片である。
特定の態様において、本開示の抗CD73抗体は、限定はされないが:
1)コンセンサス配列SGSLSNIGRNX1VN(式中、X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表す)を含む軽鎖CDR1、及び/又は
2)コンセンサス配列LX2NX3RX4X5(式中、X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、及びX5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表す)を含む軽鎖CDR2、及び/又は
3)コンセンサス配列ATWDDSX6X7GWX8(式中、X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及びX8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含む軽鎖CDR3
を含めた、CD730010抗体の軽鎖のCDR1及び/又はCDR2及び/又はCDR3に対する修飾を含む。
1)コンセンサス配列SYAX9S(式中、X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表す)を含む重鎖CDR1、及び/又は
2)コンセンサス配列X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG(式中、X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、及びX13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表す)を含む重鎖CDR2、及び/又は
3)コンセンサス配列LGYX14X15X16DX17(式中、X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し、及びX17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含む重鎖CDR3
を含めた、CD730010抗体の重鎖のCDR1及び/又はCDR2及び/又はCDR3に対する修飾を含む。
[FW1]SGSLSNIGRNX1VN[FW2]LX2NX3RX4X5[FW3]ATWDDSX6X7GWX8[FW4]
(式中、[FW1]、[FW2]、[FW3]及び[FW4]は、それぞれVLフレームワーク領域1(配列番号25又は26)、VLフレームワーク領域2(配列番号27又は28)、VLフレームワーク領域3(配列番号29)及びVLフレームワーク領域4(配列番号30)のアミノ酸残基を表し、ここで、
X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含むVL領域を含む。
[FW5]SYAX9S[FW6]X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG[FW7]LGYX14X15X16DX17[FW8]
(式中、[FW5]、[FW6]、[FW7]及び[FW8]は、それぞれVHフレームワーク領域1(配列番号31)、VHフレームワーク領域2(配列番号32)、VHフレームワーク領域3(配列番号33)及びVHフレームワーク領域4(配列番号34)のアミノ酸残基を表し、ここで、
X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し
X17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含むVH領域を含む。
[FW1]SGSLSNIGRNX1VN[FW2]LX2NX3RX4X5[FW3]ATWDDSX6X7GWX8[FW4]
(式中、[FW1]、[FW2]、[FW3]及び[FW4]は、それぞれVLフレームワーク領域1(配列番号25又は26)、VLフレームワーク領域2(配列番号27又は28)、VLフレームワーク領域3(配列番号29)及びVLフレームワーク領域4(配列番号30)のアミノ酸残基を表し、ここで、
X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含むVL領域を含み、抗CD73抗体又はその抗原結合断片は、コンセンサスアミノ酸配列:
[FW5]SYAX9S[FW6]X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG[FW7]LGYX14X15X16DX17[FW8]
(式中、[FW5]、[FW6]、[FW7]及び[FW8]は、それぞれVHフレームワーク領域1(配列番号31)、VHフレームワーク領域2(配列番号32)、VHフレームワーク領域3(配列番号33)及びVHフレームワーク領域4(配列番号34)のアミノ酸残基を表し、ここで、
X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し
X17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含むVH領域を更に含む。
配列番号46、49、53、35、37、及び41、又は
配列番号47、49、53、35、37及び41、又は
配列番号47、49、54、36、37及び42、又は
配列番号46、50、54、36、38及び43、又は
配列番号46、51、55、36、39及び44、又は
配列番号48、52、54、36、40及び44、又は
配列番号46、49、56、35、37及び41、又は
配列番号46、49、53、35、37及び45、又は
配列番号47、49、56、36、37及び45、又は
配列番号46、50、56、36、38及び45、又は
配列番号46、51、56、36、39及び45、又は
配列番号48、52、56、36、40及び45、又は
配列番号46、49、56、35、37及び45である。
特定の態様において、本開示の抗CD73抗体は、限定はされないが:
1)配列SGDKVGDKYASを含む軽鎖CDR1、及び/又は
2)コンセンサス配列EDX18KX19X20S(式中、X18はアミノ酸残基セリン(S)又はスレオニン(T)を表し、X19はアミノ酸残基アルギニン(R)又はチロシン(Y)を表し、及びX20はアミノ酸残基ヒスチジン(H)、プロリン(P)又はロイシン(L)を表す)を含む軽鎖CDR2、及び/又は
3)配列QAWDTSFWVを含む軽鎖CDR3
を含めた、CD730002抗体の軽鎖のCDR1及び/又はCDR2及び/又はCDR3に対する修飾を含む。
1)配列SX21A X22S(式中、X21はアミノ酸残基チロシン(Y)又はバリン(V)を表し、及びX22はアミノ酸残基メチオニン(M)又はアルギニン(R)を表す)を含む重鎖CDR1、及び/又は
2)配列AISGSGGSX23YY X24DSVKX25(式中、X23はアミノ酸残基スレオニン(T)又はプロリン(P)を表し;X24はアミノ酸残基アラニン(A)又はG(グリシン)を表し;及びX25はアミノ酸残基グリシン(G)又はアルギニン(R)を表す)を含む重鎖CDR2、及び/又は
3)配列DKGYYWYMを含む重鎖CDR3
を含めた、CD730002の重鎖のCDR1及び/又はCDR2及び/又はCDR3に対する修飾を含む。
[FW9]SGDKVGDKYAS[FW10]EDX18KX19X20S[FW11]QAWDTSFWV[FW12]
(式中、[FW9]、[FW10]、[FW11]及び[FW12]は、それぞれVLフレームワーク領域1(配列番号90又は91)、VLフレームワーク領域2(配列番号92)、VLフレームワーク領域3(配列番号93、94又は122)及びVLフレームワーク領域4(配列番号30)のアミノ酸残基を表し;ここで、X18はアミノ酸残基プロリン(P)又はロイシン(L)を表し;X19はアミノ酸残基アルギニン(R)又はチロシン(Y)を表し;及びX20はアミノ酸残基ヒスチジン(H)、プロリン(P)又はロイシン(L)を表す)を含むVL領域を含む。
[FW13]SX21A X22S[FW14]AISGSGGSX23YY X24DSVKX25[FW15]DKGYYWYM[FW16]
(式中、[FW13]、[FW14]、[FW15]及び[FW16]は、それぞれVHフレームワーク領域1(配列番号31)、VHフレームワーク領域2(配列番号32)、VHフレームワーク領域3(配列番号33)及びVHフレームワーク領域4(配列番号89)のアミノ酸残基を表し;ここで、X21はアミノ酸残基チロシン(Y)又はバリン(V)を表し;X22はアミノ酸残基メチオニン(M)又はアルギニン(R)を表し;X23はアミノ酸残基スレオニン(T)又はプロリン(P)を表し;X24はアミノ酸残基アラニン(A)又はG(グリシン)を表し;及びX25はアミノ酸残基グリシン(G)又はアルギニン(R)を表す)を含むVH領域を含む。
[FW9]SGDKVGDKYAS[FW10]EDX18KX19X20S[FW11]QAWDTSFWV[FW12]
(式中、[FW9]、[FW10]、[FW11]及び[FW12]は、それぞれVLフレームワーク領域1(配列番号90又は91)、VLフレームワーク領域2(配列番号92)、VLフレームワーク領域3(配列番号93、94又は122)及びVLフレームワーク領域4(配列番号30)のアミノ酸残基を表し;ここで、X18はアミノ酸残基プロリン(P)又はロイシン(L)を表し;X19はアミノ酸残基アルギニン(R)又はチロシン(Y)を表し;及びX20はアミノ酸残基ヒスチジン(H)、プロリン(P)又はロイシン(L)を表す)を含むVL領域を含み、抗CD73抗体又はその抗原結合断片は、コンセンサスアミノ酸配列:
[FW13]SX21A X22S[FW14]AISGSGGSX23YY X24DSVKX25[FW15]DKGYYWYM[FW16]
(式中、[FW13]、[FW14]、[FW15]及び[FW16]は、それぞれVHフレームワーク領域1(配列番号31)、VHフレームワーク領域2(配列番号32)、VHフレームワーク領域3(配列番号33)及びVHフレームワーク領域4(配列番号89)のアミノ酸残基を表し;ここで、X21はアミノ酸残基チロシン(Y)又はバリン(V)を表し;X22はアミノ酸残基メチオニン(M)又はアルギニン(R)を表し;X23はアミノ酸残基スレオニン(T)又はプロリン(P)を表し;X24はアミノ酸残基アラニン(A)又はG(グリシン)を表し;及びX25はアミノ酸残基グリシン(G)又はアルギニン(R)を表す)を含むVH領域を更に含む。
配列番号97、98、100、35、37、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、95及び96、又は
配列番号97、98、100、35、37、及び96、又は
配列番号97、99、100、123、37、及び96、又は
配列番号97、99、100、124、37、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、125、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、126、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、95、及び96、又は
配列番号97、127、100、35、95、及び96、又は
配列番号97、128、100、35、95、及び96、又は
配列番号97、129、100、35、95、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、95、及び96である。
本明細書に開示される抗CD73結合分子(例えば、CD730002、CD730004、CD730008、CD730010、CD730011、CD73021、CD730042、CD730046、CD730047、CD730068、又はCD730069)のVH及びVL配列又はかかる配列の変異体(例えば、クローン10 GL9、クローン10 P32E、クローン10 C1、クローン10 C2、クローン10 D3、クローン10 G10、クローン10 HPT、クローン10 GRVE、クローン10 combo1、クローン10 combo2、クローン10 combo3、クローン10 combo5、又はクローンcombo6)のVH及びVLは、他の抗CD73結合分子を作成するため「混合適合」することができる。
特定の態様において、本明細書に開示される抗CD73抗体(例えば、MEDI9447、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)又はその抗原結合断片は、ヒトFcRnとの結合を改善し、且つ抗CD73抗体又はその抗原結合断片の半減期を改善する突然変異を含む。一部の態様において、かかる突然変異は、IgG1の定常ドメインに導入された、252位のメチオニン(M)からチロシン(Y)への突然変異、254位のセリン(S)からスレオニン(T)への突然変異、及び256位のスレオニン(T)からグルタミン酸(E)への突然変異(Kabat(Kabat,et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Public Health Service,National Institutes of Health,Washington,D.C.)にあるとおりのEUインデックスに従い付番する)である。米国特許第7,658,921号明細書(これは参照により本明細書に援用される)を参照のこと。「YTE突然変異体」と称されるこの種の突然変異体IgGは、野生型バージョンの同じ抗体と比較したとき約4倍の半減期の増加を呈することが示されている(Dall’Acqua et al.,J.Biol.Chem.281:23514-24(2006))。一部の態様において、IgG定常ドメインを含む抗CD73抗体又はその抗原結合断片は、251~257、285~290、308~314、385~389、及び428~436位(KabatにあるとおりのEUインデックスに従い付番する)のアミノ酸残基の1個以上のアミノ酸置換を含み、ここでかかる突然変異は抗CD73抗体又はその抗原結合断片の血清半減期を増加させる。
(a)252位のアミノ酸の、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、又はスレオニン(T)による置換、
(b)254位のアミノ酸の、スレオニン(T)による置換、
(c)256位のアミノ酸の、セリン(S)、アルギニン(R)、グルタミン(Q)、グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、又はスレオニン(T)による置換、
(d)257位のアミノ酸の、ロイシン(L)による置換、
(e)309位のアミノ酸の、プロリン(P)による置換、
(f)311位のアミノ酸の、セリン(S)による置換、
(g)428位のアミノ酸の、スレオニン(T)、ロイシン(L)、フェニルアラニン(F)、又はセリン(S)による置換、
(h)433位のアミノ酸の、アルギニン(R)、セリン(S)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、又はグルタミン(Q)による置換、
(i)434位のアミノ酸の、トリプトファン(W)、メチオニン(M)、セリン(S)、ヒスチジン(H)、フェニルアラニン(F)、又はチロシンによる置換、及び
(j)前記置換の2つ以上の組み合わせ
(位置はKabatにあるとおりのEUインデックスに従い付番する)からなる群から選択される少なくとも1つのIgG定常ドメインアミノ酸置換を含み、ここで修飾IgGは、野生型IgG定常ドメインを有するIgGの血清半減期と比較して血清半減期が増加している。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される様々な抗CD73抗体が結合するのと同じエピトープに結合するCD73結合分子、例えば、MEDI9447、クローン10.3抗体と同じエピトープ、又はクローン2C5抗体と同じエピトープに結合する分子を提供する。
抗原に対する抗体の親和性又はアビディティは、当該技術分野において周知の任意の好適な方法、例えば、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、又はラジオイムノアッセイ(RIA)、又は反応速度(例えば、BIACORE(商標)分析)を用いて実験的に決定することができる。直接結合アッセイ並びに競合的結合アッセイフォーマットは、容易に用いることができる。(例えば、Berzofsky et al.,“Antibody-Antigen Interactions,” In Fundamental Immunology,Paul,W.E.,Ed.,Raven Press:New York,N.Y.(1984);Kuby,Immunology,W.H.Freeman and Company:New York,N.Y.(1992);及び本明細書に記載される方法を参照のこと。特定の抗体抗原相互作用の親和性計測値は、異なる条件下(例えば、塩濃度、pH、温度)で計測した場合に異なり得る。従って、親和性及び他の抗原結合パラメータ(例えば、KD又はKd、Kon、Koff)の計測は、抗体及び抗原の標準化した溶液、及び当該技術分野において公知のとおりの及び本明細書に記載される緩衝液など、標準化した緩衝液で行われる。
モノクローナル抗CD73抗体(例えば、MEDI9447、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)及びその抗原結合断片は、Kohler and Milstein(1975)Nature 256:495によって記載されるものなどのハイブリドーマ法を用いて調製することができる。ハイブリドーマ法の使用では、マウス、ハムスター、又は他の適切な宿主動物を上記に記載したとおり免疫し、免疫抗原に特異的に結合し得る抗体のリンパ球による産生を誘発する。リンパ球はまた、インビトロで免疫することもできる。免疫後、リンパ球を単離し、例えばポリエチレングリコールを使用して好適な骨髄腫細胞株と融合することによりハイブリドーマ細胞を形成し、次にそこから未融合のリンパ球及び骨髄腫細胞を選択によって除くことができる。次に、免疫沈降、免疫ブロット法によるか、又はインビトロ結合アッセイ(例えばラジオイムノアッセイ(RIA);酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA))によって決定するとき選択の抗原を特異的に対象とするモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを、標準方法を用いたインビトロ培養か(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,Academic Press,1986)、或いは動物の腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。次に、上記にポリクローナル抗体について説明されるとおり、モノクローナル抗体を培養培地又は腹水から精製することができる。
特定の態様において、本開示は、CD73に特異的に結合するポリペプチド又はその抗原結合断片をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを包含する。例えば、本開示は、抗CD73抗体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)をコードするか、又はかかる抗体の抗原結合断片をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本開示のポリヌクレオチドはRNAの形態であっても、又はDNAの形態であってもよい。DNAには、cDNA、ゲノムDNA、及び合成DNAが含まれ;且つ二本鎖又は一本鎖であってもよく、及び一本鎖の場合、コード鎖又は非コード鎖(アンチセンス鎖)であってもよい。
本開示は、抗CD73結合分子、例えば、抗体、例えばその抗原結合断片、変異体、及び誘導体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)を使用することにより、CD73発現又はCD73発現細胞に関連する疾患、例えば癌を有する患者を治療することに関する方法を提供する。一部の具体的な態様において、かかる癌は、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膵癌、腎癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、肺・結腸癌(lungcolon cancer)、及びリンパ腫である。
本開示は、抗CD73結合分子、例えば、抗体、例えばその抗原結合断片、変異体、及び誘導体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)を含む治療的併用を用いて、癌(結腸癌、メラノーマ、乳癌、リンパ腫、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、及び膵癌を含む)を有する患者を治療することに関する方法を提供する。
PD-L1に特異的に結合してその活性(例えば、PD-1及び/又はCD80との結合)を阻害する抗体は、腫瘍の治療に有用である。PD-L1としても知られるB7-H1は、約53kDaサイズのI型膜貫通タンパク質である。ヒトでは、B7-H1は幾つもの免疫細胞型、例えば活性化及びアネルギー/枯渇T細胞、ナイーブ及び活性化B細胞、並びに骨髄樹状細胞(DC)、単球及びマスト細胞で発現する。B7-H1はまた、膵島、肝クッパー細胞、血管内皮及び特定の上皮、例えば気道上皮及び腎尿細管上皮を含めた非免疫細胞でも発現し、その発現は炎症エピソードの間に増強される。B7-H1発現はまた、限定はされないが、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、腎細胞癌を含めた腎癌、胃癌、膀胱癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌(HCC)、及び膵癌、並びにメラノーマを含め、幾つもの腫瘍に高いレベルで見られる。
従って、一実施形態において、本発明の治療的併用はCTLA4遮断抗体(例えばトレメリムマブ)及び/又はPD1/PD-L1相互作用を低下させる抗体を含む。これまでに大きな注目を集めている2つのT細胞調節経路は、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4、CD152)及びプログラム死リガンド1(PD-L1、別名B7H-1又はCD274)を介してシグナルを伝達する。
抗CD73結合分子、例えば、抗体、又はその抗原結合断片、変異体、若しくは誘導体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)を調製し、それを必要としている対象に投与する方法は当業者に周知であり、又は当業者によって容易に決定される。抗CD73結合分子、例えば、抗体、又はその抗原結合断片、変異体、若しくは誘導体の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入によるか又は局所であり得る。本明細書で使用されるとおりの用語の非経口には、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、又は腟内投与が含まれる。しかしながら、本明細書の教示と適合する他の方法では、本開示の抗CD73結合分子、例えば、抗体、又はその抗原結合断片、変異体、若しくは誘導体を有害細胞集団の部位に直接送達して、それにより治療剤に対する罹患組織の曝露を増加させることができる。
本開示は、特定の種類の癌など、CD73発現細胞が媒介する疾患の診断において有用な診断方法を更に提供し、これは、個体からの組織若しくは他の細胞又は体液中のCD73タンパク質の発現レベルを計測すること、及び計測した発現レベルを正常組織又は体液中の標準CD73発現レベルと比較することを含み、ここで標準と比較した発現レベルの増加が、障害の指標となる。
本開示はまた、本明細書に記載される方法の実施に使用し得る、本明細書に記載されるCD73結合分子、例えば、抗CD73抗体又はその抗原結合断片、本明細書に開示される分子の変異体、又は誘導体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)のうちの少なくとも1つを含むキットも提供する。特定の態様において、キットは、1つ以上の容器に少なくとも1つの精製抗CD73抗体又はその抗原結合断片を含む。一部の態様において、キットは、全ての対照、アッセイの実施についての指図、並びに結果の分析及び発表に必要な任意のソフトウェアを含め、検出アッセイの実施に必要及び/又は十分な全ての構成要素を含む。当業者は、開示されるCD73結合分子、例えば、本開示の抗CD73抗体又はその抗原結合断片(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)を、当該技術分野において周知の確立されたキットフォーマットの1つに容易に組み込み得ることを容易に認識するであろう。
本明細書に開示される抗CD73結合分子、例えば、抗CD73抗体又はその抗原結合断片、本明細書に開示される分子の変異体、又は誘導体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)は、当該技術分野において公知の任意の方法によって免疫特異的結合に関してアッセイすることができる。使用することのできるイムノアッセイとしては、限定はされないが、いくつか例を挙げれば、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降反応、ゲル内拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、イムノラジオメトリックアッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイなどの技法を用いる競合及び非競合アッセイシステムが挙げられる。かかるアッセイは常法であり、当該技術分野において周知である(例えば、Ausubel et al.,eds,(1994)Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley&Sons,Inc.,NY) Vol.1(参照により全体として本明細書に援用される)を参照)。
ヒトscFvファージディスプレイライブラリをビオチン化CD73細胞外ドメイン(ECD)でパニングして、ヒト、カニクイザル、及びマウスCD73に結合する抗体を単離した。リード抗体、CD730010は、ヒト、マウス、及びカニクイザルCD73発現細胞に特異的に結合すること(フローサイトメトリーによる)、及び組換え可溶性CD73 ECD並びに細胞上に提示された天然CD73の活性を阻害することが示された。ヒトCD73に対するCD730010の結合親和性を増強するためCD730010の親和性成熟を開始した。
抗CD73抗体がヒトCD73 ECDとの結合に関して互いに競合する能力を、本質的に記載されるとおり(Abdiche YN et al.,Anal Biochem 386:172-80(2009)、Octet機器で評価した。CD73 ECDタンパク質及び第1の抗CD73抗体をプレインキュベートし、ストレプトアビジンセンサに捕捉されたビオチン化第2抗CD73抗体に添加した。第1の抗CD73抗体がCD73 ECDと第2の抗CD73抗体との結合を遮断した場合、両方の抗体を同じ又は重複するエピトープビンに入れた。両方の抗体がCD73 ECDに同時に結合し得た場合、それらを重複しないエピトープビンに入れた。抗CD73抗体のペアワイズ試験から、それらが3つの重複しないエピトープビンに属することが実証された(表2)。
抗CD73抗体の結合親和性及び特異性を表面プラズモン共鳴(SPR)及びフローサイトメトリーによって決定した。
CD73の抗体媒介性インターナリゼーション又はシェディングをフローサイトメトリーによって評価した。MDA-MB-231細胞を成長培地中100nM MEDI9447又は陰性対照抗体R347の存在下で37℃で0~4時間インキュベートした。細胞を洗浄し、氷冷PBSに再懸濁した。10nM DyLight488標識検出抗体を添加することにより、細胞表面上のCD73の存在を検出した。細胞を15分間インキュベートし、洗浄し、フローサイトメトリーによって分析した。検出抗体は、MEDI9447エピトープと異なるCD73のエピトープに結合し、両方の抗体とも、妨げなしにCD73に同時に結合する。CD73の細胞表面発現は、MEDI9447と共に4時間インキュベートした後その元の値の73%に降下したことから、CD73の27%はMEDI9447結合時にインターナライズされるか、又はシェディングされるかのいずれかであったことが示唆される(エラー!参照元が見つかりません。)。
この試験では、ヒト非小細胞癌細胞株NCI-H322を使用してCD73の触媒によるAMP加水分解を計測するインビトロアッセイでMEDI9447の機能活性を決定した。MEDI9447の製剤は、そのストック溶液を無血清RPMI培地に1μMの終濃度となるように希釈することによって調製した。R347の製剤は、そのストック溶液をRPMIに1μMの終濃度となるように希釈することによって調製した。
0.1mLのPBS中に懸濁した5×105細胞を4~6週齢雌マウスの右側腹部に皮下(SC)注射することにより、マウス結腸癌に由来するCT26細胞を樹立した。マウスをMEDI9447又は対照抗体で治療した。
(1)(腫瘍容積長さ(mm)×(腫瘍容積幅)2(mm))/2。
MEDI9447の抗癌効果は、以下のとおり計算したパーセント腫瘍成長阻害率として表した:
(2)(MEDI9447の平均腫瘍容積/R347-TMの平均腫瘍容積)×100。
HBSS中に懸濁した0.1mlの5×106個のCT26細胞/mlを8~10週齢の動物の右側腹部に皮下(SC)注射することにより、同系腫瘍を樹立した。腫瘍をノギスで計測し、以下の式を用いて腫瘍容積(TV)を計算した:
(1)TV=(L×W2)/2
(式中、Lは腫瘍長さ(ミリメートル単位)であり、Wは腫瘍幅(ミリメートル単位)である)。
CT26マウス結腸癌を同系Balb/cマウスに移植し、抗CD73(MEDI9447 mIgG1)、抗PD1又は併用で治療した。併用治療は抗CD73単独と比較したとき腫瘍成長を有意に阻害した(p=0.015、ANOVA)。試験40日目までの各動物群の腫瘍容積を個々の動物についてプロットした。対照群には、40日間の試験期間の終わりまで腫瘍がなかったマウスはいなかった。抗CD73治療単独では、試験終了時に腫瘍がなかった動物は10%であった。抗PD1治療単独も、試験終了時に腫瘍がなかった動物は10%であった。顕著なことに、抗CD73と抗PDとの併用治療では、腫瘍がなかったマウスは60%であった。対照群には、試験の終わりまで腫瘍がなかったマウスは一匹もいなかった。抗CD73(MEDI9447 mIgG1)、抗PD1又は抗CD73と抗PD1との併用で治療したマウスのCT26腫瘍を計測した。マウスは試験40日目まで計測し、腫瘍が2000mm3に達したところで人道的に犠牲死させた。抗CD73と抗PD1との併用治療は、抗CD73又は抗PD1治療単独と比較したとき、一緒になって統計学的に有意な生存の増加をもたらした(それぞれp値=0.005及びp=0.038、ログランク検定)(図7)。生存期間中央値は、この併用についての40日目における「未定」と比較して25日及び33日(それぞれ抗CD73及び抗PD1)から増加した(表10)。
単一のアミノ酸突然変異を有する変異CDR配列を含むFabライブラリをスクリーニングすることにより、CD730010GL9 IgG1-TMを最適化した。6つのCDR内の61個の位置の各々を、個々に19個のアミノ酸(システインを除く全ての天然アミノ酸)にランダム化し、理論上1159個のユニークなクローンの多様性(各位置につき19個のアミノ酸×61個の位置)を有するライブラリを作成した。このライブラリの4224個のクローンから細菌Fab断片を作製し、ヒト及びマウスCD73タンパク質との結合に関して捕捉ELISAによってスクリーニングした(アッセイ2)。親CD730010 GL9 IgG1-TMと比較して結合シグナルが増加した180個のクローンを選択し、VH又はVLドメインの突然変異をDNAシーケンシングによって同定した。細菌上清中のFab濃度を標準化し、ヒト及びマウスCD73タンパク質に対する標準化した上清の結合をダイレクトELISAによって判定した(アッセイ1)。表12には、選択された有益な単一アミノ酸置換及び組換えCD73タンパク質との結合に対するそれらの効果を掲載する。
CD730010GL9について記載したとおり、単一アミノ酸突然変異を有する変異CDR配列を含むFabライブラリをスクリーニングすることによってCD730002SGMY IgG1-TMを最適化した。組換えCD73に対する結合シグナルの増加をもたらしたVHドメインの5つのアミノ酸突然変異及びVLドメインの4つのアミノ酸突然変異が同定された。表13には、有益な単一アミノ酸置換及び組換えCD73との結合に対するそれらの効果を掲載する。
ヒト、マウス、及びカニクイザルCD73に対する最適化抗CD73抗体(IgG1-TMフォーマット)の親和性をフローサイトメトリー及び表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定した(表14)。最適化抗体は、これらの3つの種由来の細胞性及び組換えCD73に対してpM親和性を有した。
細胞株MDA-MB-231及び4T1への抗CD73抗体のインターナリゼーションをFabZAPアッセイ(Advanced Targeting Systems、San Diego CA)を用いて評価した。抗CD73抗体及びFabZAP試薬の存在下で細胞株をインキュベートした。3日後、細胞増殖を計測してEC50値及び最大毒性を計算した(表15)。FACSデータは、親和性最適化抗体のインターナリゼーション率が低いことを示している。
抗CD73抗体(Phen0203)がインビトロでAMP媒介性T細胞抑制を軽減する能力を決定する試験を行った。このインビトロ試験では、抗ヒトCD73抗体(Phen0203 hIgG1)がCD73によるアデノシン一リン酸からアデノシン及び有機リン酸への触媒作用及び続くT細胞機能への影響を阻害する能力を調べた。Phen0203 hIgG1は、インビトロでCD73の細胞性の及び生化学的な酵素活性を阻害する能力を含め、MEDI9447と同様の機能特性を有する)。
MEDI9447とCD73との結合界面を同定するため、MEDI9447 Fab及び組換え可溶性CD73(sCD73)を単独或いは複合体で用いて水素重水素交換MS(HDX-MS)分析を実施した(図19A、図19B、及び図20A~図20E)。近年、水素重水素交換MS(HDX-MS)は、タンパク質間相互作用部位のマッピング並びにタンパク質構造及びコンホメーションダイナミクスの特徴付けに強力なツールであることが判明している。タンパク質領域の標識が溶媒露出度によって媒介される方法で差次的であることを利用して、HDX-MSを用いた抗体エピトープのマッピングが成功を収めている。遊離CD73と複合体化したCD73との間の水素交換の反応速度を比較することにより、Fabに結合したとき低い重水素取り込みを呈するsCD73のN末端ドメイン内に位置する2つの領域(アミノ酸(aa)132~143及び182~187)が明らかになった(図19A、図20A及び図20B)。領域132~143(HDX_E1)は、最も短い曝露時間点においてのみ、取り込みの有意な変化を示した。より長い曝露時間では、交換の違いはなかった。特定の理論に拘束されるものではないが、これは、この部位が溶媒から部分的にのみ保護されていることを示している。対照的に、領域182~187(HDX_E2)における差次的な重水素取り込みの程度は曝露時間と共に増加した。特定の理論に拘束されるものではないが、これは、溶媒露出度を低下させる高親和性タンパク質間相互作用と一致する(図19A)。Fabの分析により、CD73と複合したとき、重鎖の相補性決定領域(CDR)1及び3、並びに軽鎖のCDR1及びCDR2が最も大きい交換の低下を呈したことが示されたことから、これらの領域がパラトープの主要な構成要素であることが示唆される(図20C及び図20D)。CD73 aa132~143(HDX_E1)及び182~187(HDX_E2)は配列スペース上不連続であるが、これらはCD73の折り畳まれた構造上にマッピングしたとき隣接する(図19B)。CD73内の他の領域に水素交換の差が観察された。しかしながら、質量変化の大部分は、既知の基質結合及び活性部位残基を含むペプチドのものを含め、統計学的に有意でなかった(図19A及び図20E)。
MEDI9447の阻害様式を特徴付けるため、初めにMEDI9447又はCD73の非加水分解性阻害薬、APCPのいずれかの存在下でsCD73のAMP加水分解の反応速度を調べた。MEDI9447は、基質濃度に関わらず、Vmaxの低下(4.59±0.26対1.21±0.03)から明らかであったとおり、sCD73を非競合的に阻害した(図25A)。対照的に、APCPでは、ミカエリス定数Kmが増加し(75.85±3.36対26.03±3.87)、しかしVmax(3.35±0.04対3.50±0.11)は低下せず、APCPがCD73の競合阻害薬であるというこれまでの知見と整合的であった(図25B)。これらの結果は、MEDI9447がsCD73のAMP加水分解能力を遮断したことを示している。加えて、これらの結果は、MEDI9447がAMP基質の結合を遮断しないことを示しており、これはエピトープの位置と一致する。
観察されたMEDI9447の阻害活性は、N末端ドメインを介するか、単一のCD73分子の二量体間架橋、又は別個のCD73分子の二量体間架橋を介して起こり得た。これらのシナリオを区別するため、溶液中に形成された複合体のサイズを特徴付けた。未結合のMEDI9447及びCD73の質量計測値(それぞれ145及び125キロダルトン(kD))に基づけば、抗体とCD73との二量体間架橋1:1複合体の予想サイズは約270kDとなる(図29A)。MEDI9447とsCD73とが1:1モル比で結合したとき、2つの複合体が形成された。優勢な種は約1.74メガダルトンの重量平均モル質量(Mw)を有し、存在量が少ない種は約0.66kDのMwを有した(図30A)。最も大きい複合体のMwは、7個のCD73二量体及び6個のIgGを含有するオリゴマーと一致する(7×125kD+6×150kD=1.745メガダルトン)。MEDI9447が限られている場合(0.5:1、0.1:1)、同程度のMwの複合体が形成されるが、しかし各々の種の存在量の相対的違いはそれほど顕著でない(図30A)。MEDI9447との複合体を、別の抗CD73抗体、mAb Bと形成されたものと比較した。ドメインスワッピングしたCD73キメラのパネルに対するmAb Bの結合解析から、mAb Bが、CD73のN末端ドメイン内の領域に結合することが示され、この領域は、MEDI9447とは対照的に、CD73単量体間に形成される溝に近接している(図29B及び図19B)。この内部に位置する表面での結合が、mAb BのFabアームによるCD73二量体間の架橋を妨げ得ることが仮定される。実際、SEC-MALSでは、mAb Bが、1:1相互作用について予想されるものに近いMwである約270~295kDの複合体を形成することが示された(図30C)。まとめると、これらの知見は、MEDI9447が複数のsCD73二量体間に二量体間架橋を形成すること、及びこれらのオリゴマーの生成がエピトープによって付与されることを示している。
CD73はインビボで細胞表面からシェディングされ、その可溶性形態で酵素活性を保持するが、天然CD73の大部分はGPIアンカー型フォーマットで存在する。このこと、及び前出の研究が可溶性形態のCD73で行われたことを踏まえて、固定化された状態のCD73によるMEDI9447活性を特徴付ける必要があった。組換えCD73をニッケル被覆マイクロタイタープレート上にC末端6ヒスチジンタグで捕捉して、細胞表面上のGPIアンカー型CD73のものに類似した方法で空間的に配向した固定化したCD73の酵素活性のアッセイを可能にした。本発明者らのこれまでの結果と同様に、MEDI9447 IgGはAMP加水分解を用量依存的に阻害した(図31A)。しかしながら、抗体がCD73二量体に対してモル過剰であった場合、阻害の喪失、即ちフック効果は観察されなかった(図31A及び図32)。予想外にも、MEDI9447 FabもCD73活性を阻害し、しかしMEDI9447 IgGと比較して最大阻害は低かった(図31A及び図32)。これらの結果は、可溶性CD73と異なり、アンカー型CD73が一価抗体相互作用によって阻害され得ることを示している。IgGとFabとの間の阻害の差から、抗体分子のサイズが効力を左右し得ることが示唆された。これを調べるため、MEDI9447 Fabを抗Fd抗体(xFd)と、xFd抗体の一方のFabアームがMEDI9447 Fabに結合し、且つ他方のアームが非特異的なポリクローナルFab(pFab)に結合するような条件下でプレインキュベートした(図31B)。この複合体の形成により、CD73の一価を維持しつつMEDI9447 Fabのサイズが有効に増加した。このxFd結合Fabは、MEDI9447 IgGと同程度にCD73活性を阻害した(図31A)。この観察を検証するため、ヒト上皮乳癌細胞株MBA-MD-231で、内因的に発現するCD73の抗体阻害を計測した。固定化した組換えCD73と同様に、GPIアンカー型CD73はMEDI9447 IgGによってロバストに阻害され、MEDI9447 Fabによって中程度に阻害され、及びFabをxFd抗体に予め結合すると、最大阻害がIgGと同等のレベルまで増加した(図31C)。最後に、xFd抗体の一方又は両方のアームのいずれかに結合したMEDI9447 FabによるsCD73の阻害を試験した。表面結合型CD73と異なり、sCD73は、単一のxFdアームに結合したMEDI9447 Fabによって阻害されなかった(図31D)。しかしながら、MEDI9447 Fabを両方のxFdアームに結合することによって二価性を付与すると、MEDI9447 IgGと同程度のsCD73阻害がもたらされた(図31B及び図31D)。これらの知見は、表面アンカー型CD73が一価抗体結合によって阻害され得ること、及び効力が抗体のサイズによって媒介されることを示している。これは、二価相互作用を介してのみMEDI9447によって阻害されるsCD73と直接的な対照をなす。
本明細書に記載するとおり、CD73の酵素活性を阻害する治療的モノクローナル抗体のエピトープ及び作用機構を決定した。この試験の結果から、2つの個別的な機構を介して阻害を可能にしたCD73 N末端ドメイン内の結合部位が明らかになった。重要なことには、この特徴は、可溶性CD73及び細胞表面アンカー型CD73の両方を非競合的に遮断する能力をMEDI9447に付与する。
上記に記載する結果は、以下の材料及び方法を使用して実施した。
384ウェルELISAプレートを約1.5ng/ウェルの組換えCD73タンパク質でコーティングし、1%BSA/0.1%Tween20/PBSでブロックし、抗体試料と室温で90分間インキュベートした。これに続いて、ヤギ抗Igλ-西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートと室温で30分間インキュベートした。テトラメチルベンジジン(TMB)基質でHRP活性を検出し、1M HClで反応を停止させた。プレートを450nmで読み取った。
384ウェルELISAプレートを約3ng/ウェルのヒツジ抗ヒトFd抗体でコーティングし(Fabフォーマットの抗体をスクリーニングするため)、1%BSA/0.1%Tween20/PBSでブロックし、試料と室温で90分間インキュベートした。次にビオチン化CD73タンパク質を室温で1時間添加した。これに続いて、ストレプトアビジン-西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートと室温で30分間インキュベートした。テトラメチルベンジジン(TMB)基質でHRP活性を検出し、1M HClで反応を停止させた。プレートを450nmで読み取った。
フローサイトメトリー実験は全て4℃で行い、試薬はPBS/1%FBS緩衝液中に調製した。10,000細胞を50uL容積中の被験抗体と4時間インキュベートした。細胞を2回洗浄し、50uLヤギ抗ヒトIgGFc-AlexaFluor647コンジュゲートにおいて15分間インキュベートした。細胞を洗浄し、Dapiを補足した緩衝液中に再懸濁し、フローサイトメーターで分析した。Dapi強染色によって同定される死細胞は分析から除外した。KD値の決定には、被験抗体濃度の関数としての蛍光強度中央値のプロットを、ワンサイト結合等温線モデルを使用して非線形フィッティングした。
QuikChange Lightning多重部位特異的突然変異誘発キット(Agilent)及びプライマーを使用して、CD730010又はCD730002のCDRコドンの部位特異的突然変異誘発を実施した。野生型コドンをコドンNNSに置き換えたプライマーで各コドンを突然変異誘発した。突然変異誘発したVH及びVL遺伝子を細菌発現用のFabベクターにクローニングした。大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)を抗体ライブラリで形質転換し、個々のコロニーをピッキングし、Magic Media(Invitrogen)において室温で24時間培養して細菌Fab断片を作製した。細菌上清を調製し、それを使用してELISA結合アッセイで抗体ライブラリをスクリーニングした。
CD730010GL9 VH及びVL遺伝子を細菌Fab発現用のベクターにクローニングした。QuikChange Lightning多重部位特異的突然変異誘発キット(Agilent)又はオーバーラップPCRのいずれか及び縮重プライマーを使用して、CD730010GL9のCDRコドンの部位特異的突然変異誘発を実施した。縮重プライマーは、同じ位置に選択のアミノ酸変化並びに親アミノ酸をコードするように設計した。大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)をFabライブラリで形質転換し、個々のコロニーをMagic Media(Invitrogen)において室温で24時間培養して細菌Fab断片を作製した。細菌上清を使用して、ELISA結合アッセイで抗体ライブラリをスクリーニングした。
96ウェルプレートにおいてRPMI/10%FBS中で1,000細胞/ウェルを培養した。5nMで開始した抗CD73抗体の段階希釈物をFabZAP試薬(Advanced Targeting Systems、San Diego CA)と混合し、細胞に加えた。37℃で3日間インキュベートした後、CellTiter-Gloアッセイ(Promega、Madison WI)を用いて細胞増殖を計測した。
組換えヒトCD73及びMEDI9447 Fab試料を2mg/mLの濃度で調製した。CD73+Fab複合体を、1:1の濃度比でプレインキュベートすることにより形成した。HDX実験全体は、Leap自動ロボットを備えたWaters HDX Technology(Waters Corporation)を用いて行った。簡潔に言えば、1.25μLのタンパク質試料を20℃でH2O又はD2O緩衝液(10mMリン酸塩、pH7.0)のいずれかによって20倍希釈した。種々のインキュベーション時間(非重水素化実験については0秒又は重水素化実験については0.5、1、5、10、30、60、及び120分)の後、4.0M グアニジンHCl(Pierce Biotechnology)、500mMトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロリド(TCEP)(Pierce Biotechnology)、pH2.4の等容積の氷冷溶液を添加することにより、標識した試料をクエンチした。その直後に、20℃でPoroszyme固定化ペプシンカートリッジ(Applied Biosystems)を使用して試料を消化した。消化断片を回収し、ACQUITY BEH C18 VanGuardプレカラム(2.1×5mm、Waters)を使用して脱塩し、0℃でACQUITY BEH C18カラム(1.7μm、1.0×100mm、Waters)に溶出した。カラムで分離されたペプチドをSYNAPT G2質量分析計(Waters)によって分析した。データ解析のため、ProteinLynx Global Serverソフトウェア(Waters)を使用してペプチドを同定し、各標識時間からの各消化ペプチドの重水素取り込みレベルを、DynamX(Waters)を使用して計算した。各タンパク質につき4つの非重水素化実験及び3つの完全なHDX実験を実施した。以前の記載どおり実験の不確かさ及び98%信頼区間を用いて有意差の値(±1.6ダルトン)を計算し、但し、個々の標準偏差の平均値の代わりに、標準偏差のプールした分散を使用した。CD73+Fab複合体とCD73との間の相対取り込み率をDynamXソフトウェア(Waters)によって求め、構造をモデル化するためPyMOL(Shroedinger,Inc.)にエクスポートした。PyMol並びに開いた及び閉じたCD73コンホメーションの既報告の結晶構造(それぞれPDB参照番号4H2F及び4H2I)を使用して、ヒトCD73の全ての構造図を作成した。
野生型及び突然変異CD73タンパク質に対するMEDI9447の結合を、ProteOn機器(BioRad)を使用した表面プラズモン共鳴(SPR)によって計測した。CD73粗細胞上清タンパク質試料を、PBS、0.005%Tween-20、pH7.4(BioRad)中3μg/mlに希釈し、10mM NiSO4、10mM MES、pH6.0(BioRad)で予め活性化したHTGトリス-NTAセンサーチップ(BioRad)上に約400RUとなるように固定化した。非トランスフェクト細胞からの等しく希釈した粗細胞上清試料を参照チャネル対照として含めた。5nM~0.31nMの範囲の、PBS、0.005%Tween-20、pH7.4中に調製したMEDI9447の2倍希釈物を流すことにより、センサーグラムを記録した。場合によっては、MEDI9447との結合が弱かったCD73変異体について、抗体希釈は20nM~1.25nMの範囲であった。3分の会合相及び20分の解離相として100μL/分の流量で抗体結合を計測した。各ランの間に、300mM EDTA、pH8.5(BioRad)を30μL/分の流量で800秒間注入してセンサーチップ表面を再生させた。結合反応速度はProteOnデータ分析ソフトウェアを使用して分析した。二重参照を行い、且つ特に注記しない限り、データのフィッティングには1:1ラングミュア結合モデルを利用した。アミノ酸領域171~188内に突然変異を含む一部のCD73変異体は1:1モデルに対する適合性が低い(即ち、Chi2値>Rmaxの10%)。注記される場合、これらの変異体は異種抗原(2:1)モデルでフィッティングした。MEDI9447は親和性が高く(約4pM)、且つProteOnの感度は限られているため、CD73変異体に対するMEDI9447結合を比較する際には、2倍を超える反応速度計測値の変化のみを有意味なものと見なした。アッセイフォーマット(固定化した抗原)及びCD73の二量体状態に起因して、アビディティ効果によりKD値が誇張され得る。しかしながら、これが種々のCD73変異体に対するMEDI9447結合のランク付けに影響することはないものと予想される。
CD73触媒によるAMPからアデノシン及び無機リン酸塩への加水分解を、無機リン酸塩の定量化(マラカイトグリーンアッセイ;R&D Systems)又はAMPによって阻害されるルシフェリンのATP依存性酸化の計測(CellTiterGloアッセイ;Promega)のいずれかによって分析した。データグラフ及び酵素反応速度計測値(ミカエリス・メンテンの非線形回帰)はPrismソフトウェア(Graphpad)を使用して作成した。実験はデュプリケート又はトリプリケートのいずれかで実施した。
精製組換えヒトCD73に対するMEDI9447及びmAb Aの結合をOctet QK384機器で実施した。mAb A及びMEDI9447の結合を比較するため、CD73をPBS、pH7.4(Life Technologies)+0.5%ウシ血清アルブミン(PBSB;Sigma-Aldrich)中6μg/mLに希釈し、1.0nmの結合シグナル閾値となるようにHIS2バイオセンサーにロードした。次にバイオセンサーをPBSB単独又はPBSBと10μM ZnCl2(Sigma-Aldrich)、APCP、及び/又は2mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)(Life Technologies)のいずれかに移し、15分間インキュベートした。次に、バイオセンサーをPBSB中30nMに希釈したMEDI9447又はmAb Aを含有するPBSBに移し、抗体の会合を10分間計測した。
CD73及びMEDI9447又はmAb Bで形成された複合体を分析する実験については、900ピコモルのCD73を、PBS、pH7.4中に希釈した900、450、90、又は0ピコモルの抗体とインキュベートした。900ピコモルの抗体のみの別個の試料も調製した。試料を室温で30分間インキュベートし、次に100μLの各試料を、HP 1100HPLC(Agilent)でTSKgel G3000WxL 5μm、7.88mm×30cmカラム(Tosoh Bioscience、LLC)を使用して、1mL/分の流量で20分間分離した。試料ランニング緩衝液は0.1M NaPi、0.1M NaSO4、pH6.8であった。HPLC分離後、全ての試料をDawn Heleos II MALS検出器及びOptilab T-rEx屈折率検出器(Wyatt)を使用して分析した。データはAstraソフトウェア(Wyatt)を使用して分析した。
以下、本発明の実施形態を示す。
(1)抗体V L を含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記V L が、アミノ酸配列:
[FW 1 ]SGSLSNIGRNX 1 VN[FW 2 ]LX 2 NX 3 RX 4 X 5 [FW 3 ]ATWDDSX 6 X 7 GWX 8 [FW 4 ]
(式中、[FW 1 ]、[FW 2 ]、[FW 3 ]及び[FW 4 ]はV L フレームワーク領域を表し、ここで、X 1 はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、X 2 はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X 3 はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X 4 はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X 5 はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X 6 はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X 7 はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X 8 はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
(2)FW 1 が配列番号25又は26を含み、FW 2 が配列番号27又は28を含み、FW 3 が配列番号29を含み、及びFW 4 が配列番号30を含む、(1)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(3)抗体VHを含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記V H が、アミノ酸配列:
[FW 5 ]SYAX 9 S[FW 6 ]X 10 IX 11 GSX 12 GX 13 TYYADSVKG[FW 7 ]LGYX 14 X 15 X 16 DX 17 [FW 8 ]
(式中、[FW 5 ]、[FW 6 ]、[FW 7 ]及び[FW 8 ]はVHフレームワーク領域を表し、ここで、
X 9 はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X 10 はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X 11 はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X 12 はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X 13 はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X 14 はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X 15 はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X 16 はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し、及び
X 17 はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
(4)FW 5 が配列番号31を含み、FW 6 が配列番号32を含み、FW 7 が配列番号33を含み、及びFW 8 が配列番号34を含む、(3)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(5)抗体V L 及び抗体V H を含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記V L が、アミノ酸配列:
[FW 1 ]SGSLSNIGRNX 1 VN[FW 2 ]LX 2 NX 3 RX 4 X 5 [FW 3 ]ATWDDSX 6 X 7 GWX 8 [FW 4 ]
(式中、[FW 1 ]、[FW 2 ]、[FW 3 ]及び[FW 4 ]はV L フレームワーク領域を表し、ここで、
X 1 はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X 2 はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X 3 はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X 4 はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X 5 はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X 6 はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X 7 はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X 8 はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含み、前記V H が、アミノ酸配列:
[FW 5 ]SYAX 9 S[FW 6 ]X 10 IX 11 GSX 12 GX 13 TYYADSVKG[FW 7 ]LGYX 14 X 15 X 16 DX 17 [FW 8 ]
(式中、[FW 5 ]、[FW 6 ]、[FW 7 ]及び[FW 8 ]はVHフレームワーク領域を表し、ここで、
X 9 はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X 10 はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X 11 はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X 12 はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X 13 はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X 14 はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X 15 はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X 16 はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し、及び
X 17 はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
(6)FW 1 が配列番号25又は26を含み、FW 2 が配列番号27又は28を含み、FW 3 が配列番号29を含み、FW 4 が配列番号30を含み、FW 5 が配列番号31を含み、FW 6 が配列番号32を含み、FW 7 が配列番号33を含み、及びFW 8 が配列番号34を含む、(5)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(7)抗体又はその抗原結合断片を含む、(1)~(6)のいずれか一に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(8)抗体V L を含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記V L が、それぞれ、配列番号46、49及び53;配列番号47、49、及び53;配列番号47、49、及び54;配列番号46、50、及び54;配列番号46、51、及び55;配列番号48、52、及び54;配列番号46、49、及び56;配列番号47、49、及び56;配列番号46、50、及び56;配列番号46、51、及び56;又は配列番号48、52、及び56と同一であるか、又はVL-CDRの1つ以上における4、3、2、若しくは1個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるVL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3アミノ酸配列を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
(9)抗体V H を含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記V H が、それぞれ、配列番号35、37及び41;配列番号36、37、及び42;配列番号36、38、及び43;配列番号36、39、及び44;配列番号36、40、及び44;配列番号35、37、及び45;配列番号36、37、及び45;配列番号36、38、及び45;配列番号36、39、及び45;又は配列番号36、40、及び45と同一であるか、又はVH-CDRの1つ以上における4、3、2、若しくは1個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるVH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3アミノ酸配列を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
(10)抗体又はその抗原結合断片を含む、(8)又は(9)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(11)配列番号46、49、53、35、37、及び41;配列番号47、49、53、35、37、及び41;配列番号47、49、54、36、37、及び42;配列番号46、50、54、36、38、及び43;配列番号46、51、55、36、39、及び44;配列番号48、52、54、36、40、及び44;配列番号46、49、56、35、37、及び41;配列番号46、49、53、35、37、及び45;配列番号47、49、56、36、37、及び45;配列番号46、50、56、36、38、及び45;配列番号46、51、56、36、39、及び45;配列番号48、52、56、36、40、及び45;又は配列番号46、49、56、35、37、及び45と同一であるか、又は1つ以上のCDRにおける4、3、2、若しくは1個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるVL-CDR1、VL-CRD2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3アミノ酸配列を含むV L 及びV H を含む、CD73に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片。
(12)抗体又はその抗原結合断片を含む、(11)に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
(13)配列番号68を含むV L と配列番号82を含むV H とを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
(14)配列番号68から本質的になるV L と配列番号82から本質的になるV H とを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
(15)配列番号68からなるV L と配列番号82からなるV H とを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
(16)重鎖定常領域又はその断片を含む、(7)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(17)重鎖定常領域又はその断片を含む、(10)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(18)重鎖定常領域又はその断片を含む、(11)~(15)のいずれか一に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
(19)(7)又は(10)~(18)のいずれか一に記載の単離抗体又はその抗原結合断片をコードする配列を含む核酸。
(20)(19)に記載の核酸配列を含む宿主細胞。
(21)(7)又は(10)~(18)のいずれか一に記載の抗体又はその抗原結合断片を作製する方法であって、(a)(20)に記載の細胞を培養するステップと、(b)前記抗体又はその抗原結合断片を単離するステップとを含む方法。
(22)CD73のアンタゴニストである、(7)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(23)CD73のアンタゴニストである、(10)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(24)CD73のアンタゴニストである、(11)~(15)のいずれか一に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
(25)前記CD73がヒトCD73である、(22)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(26)前記CD73がヒトCD73である、(23)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(27)前記CD73がヒトCD73である、(24)に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
(28)癌の治療用医薬の製造における、(7)~(27)のいずれか一に記載の抗体又はその抗原結合断片の使用。
(29)前記癌が、結腸直腸癌、膵癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、神経膠腫、膠芽腫、メラノーマ、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、(28)に記載の使用。
(30)参照と比べてCD73の発現が増加した腫瘍を有すると同定された対象を治療するための医薬の製造における、抗CD73抗体又はその抗原結合断片の使用。
(31)前記抗CD73抗体がMEDI9447又はPhen0203 hIgG1である、(30)に記載の使用。
(32)前記対象が、抗PD-1、抗PD-L1、又は抗CTLA4療法を受けているか、受けたことがあるか、又は受ける予定である、(30)又は(31)に記載の使用。
(33)前記抗PD-1、抗PD-L1、又は抗CTLA4療法が、抗PD-1、抗PD-L1、若しくは抗CTLA4抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、(32)に記載の使用。
(34)前記抗PD-1抗体が、ペンブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、ランブロリズマブ、MK-3475)、ニボルマブ(OPDIVA(登録商標)、BMS-936558、MDX-1106、ONO-4538)、AMP-224、又はその抗原結合断片である、(33)に記載の使用。
(35)前記抗PD-L1抗体が、MEDI4736、BMS-936559、若しくはMPDL3280A又はその抗原結合断片である、(33)に記載の方法。
(36)前記抗CTLA-4抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ(チシリムマブ、CP-675,206)、又はその抗原結合断片である、(33)に記載の方法。
(37)有効量の抗CD73抗体又はその抗原結合断片と、抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤。
(38)前記抗CD73抗体が、MEDI9447、Phen0203 hIgG1、又はその抗原結合断片である、(37)に記載の医薬製剤。
(39)前記抗PD-L1抗体が、MEDI4736、BMS-936559、若しくはMPDL3280A、又はその抗原結合断片である、(37)又は(38)に記載の医薬製剤。
(40)有効量の抗CD73抗体又はその抗原結合断片と、抗CTLA4抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤。
(41)前記抗CD73抗体が、MEDI9447、Phen0203 hIgG1、又はその抗原結合断片である、(40)に記載の医薬製剤。
(42)前記抗CTLA4抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブ(チシリムマブ、CP-675,206)、又はその抗原結合断片である、(40)又は(41)に記載の医薬製剤。
(43)抗体V L 及び抗体V H を有する、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、Val144、Lys180、及びAsn185に対応する1つ以上のアミノ酸を含むCD73タンパク質のエピトープに特異的に結合する、単離結合分子又はその抗原結合断片。
(44)Tyr135、Lys136、及びAsn187に対応する1つ以上のアミノ酸を更に含む、(43)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(45)Tyr135、Lys136、及びAsn187に対応する前記アミノ酸を含む、(43)又は(44)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(46)Tyr135、Lys136、Asn185、Tyr135、Lys136、及びAsn187に対応する前記アミノ酸を含む、(43)又は(44)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(47)CD73タンパク質の以下の領域:Tyr132~Val144及び/又はLys180~Asn187のうちの1つ以上におけるエピトープと結合する、(43)又は(44)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
(48)Tyr132~Val144及び/又はLys180~Asn187におけるアミノ酸配列を含む、(43)又は(44)に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
Claims (48)
- 抗体VLを含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記VLが、アミノ酸配列:
[FW1]SGSLSNIGRNX1VN[FW2]LX2NX3RX4X5[FW3]ATWDDSX6X7GWX8[FW4]
(式中、[FW1]、[FW2]、[FW3]及び[FW4]はVLフレームワーク領域を表し、ここで、X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。 - FW1が配列番号25又は26を含み、FW2が配列番号27又は28を含み、FW3が配列番号29を含み、及びFW4が配列番号30を含む、請求項1に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 抗体VHを含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記VHが、アミノ酸配列:
[FW5]SYAX9S[FW6]X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG[FW7]LGYX14X15X16DX17[FW8]
(式中、[FW5]、[FW6]、[FW7]及び[FW8]はVHフレームワーク領域を表し、ここで、
X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し、及び
X17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。 - FW5が配列番号31を含み、FW6が配列番号32を含み、FW7が配列番号33を含み、及びFW8が配列番号34を含む、請求項3に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 抗体VL及び抗体VHを含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記VLが、アミノ酸配列:
[FW1]SGSLSNIGRNX1VN[FW2]LX2NX3RX4X5[FW3]ATWDDSX6X7GWX8[FW4]
(式中、[FW1]、[FW2]、[FW3]及び[FW4]はVLフレームワーク領域を表し、ここで、
X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含み、前記VHが、アミノ酸配列:
[FW5]SYAX9S[FW6]X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG[FW7]LGYX14X15X16DX17[FW8]
(式中、[FW5]、[FW6]、[FW7]及び[FW8]はVHフレームワーク領域を表し、ここで、
X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し、及び
X17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。 - FW1が配列番号25又は26を含み、FW2が配列番号27又は28を含み、FW3が配列番号29を含み、FW4が配列番号30を含み、FW5が配列番号31を含み、FW6が配列番号32を含み、FW7が配列番号33を含み、及びFW8が配列番号34を含む、請求項5に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 抗体VLを含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記VLが、それぞれ、配列番号46、49及び53;配列番号47、49、及び53;配列番号47、49、及び54;配列番号46、50、及び54;配列番号46、51、及び55;配列番号48、52、及び54;配列番号46、49、及び56;配列番号47、49、及び56;配列番号46、50、及び56;配列番号46、51、及び56;又は配列番号48、52、及び56と同一であるか、又はVL-CDRの1つ以上における4、3、2、若しくは1個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるVL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3アミノ酸配列を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 抗体VHを含む、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記VHが、それぞれ、配列番号35、37及び41;配列番号36、37、及び42;配列番号36、38、及び43;配列番号36、39、及び44;配列番号36、40、及び44;配列番号35、37、及び45;配列番号36、37、及び45;配列番号36、38、及び45;配列番号36、39、及び45;又は配列番号36、40、及び45と同一であるか、又はVH-CDRの1つ以上における4、3、2、若しくは1個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるVH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3アミノ酸配列を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項8又は9に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 配列番号46、49、53、35、37、及び41;配列番号47、49、53、35、37、及び41;配列番号47、49、54、36、37、及び42;配列番号46、50、54、36、38、及び43;配列番号46、51、55、36、39、及び44;配列番号48、52、54、36、40、及び44;配列番号46、49、56、35、37、及び41;配列番号46、49、53、35、37、及び45;配列番号47、49、56、36、37、及び45;配列番号46、50、56、36、38、及び45;配列番号46、51、56、36、39、及び45;配列番号48、52、56、36、40、及び45;又は配列番号46、49、56、35、37、及び45と同一であるか、又は1つ以上のCDRにおける4、3、2、若しくは1個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるVL-CDR1、VL-CRD2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3アミノ酸配列を含むVL及びVHを含む、CD73に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片。
- 抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項11に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号68を含むVLと配列番号82を含むVHとを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号68から本質的になるVLと配列番号82から本質的になるVHとを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号68からなるVLと配列番号82からなるVHとを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
- 重鎖定常領域又はその断片を含む、請求項7に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 重鎖定常領域又はその断片を含む、請求項10に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 重鎖定常領域又はその断片を含む、請求項11~15のいずれか一項に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項7又は10~18のいずれか一項に記載の単離抗体又はその抗原結合断片をコードする配列を含む核酸。
- 請求項19に記載の核酸配列を含む宿主細胞。
- 請求項7又は10~18のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を作製する方法であって、(a)請求項20に記載の細胞を培養するステップと、(b)前記抗体又はその抗原結合断片を単離するステップとを含む方法。
- CD73のアンタゴニストである、請求項7に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- CD73のアンタゴニストである、請求項10に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- CD73のアンタゴニストである、請求項11~15のいずれか一項に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
- 前記CD73がヒトCD73である、請求項22に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 前記CD73がヒトCD73である、請求項23に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- 前記CD73がヒトCD73である、請求項24に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
- 癌の治療用医薬の製造における、請求項7~27のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片の使用。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、神経膠腫、膠芽腫、メラノーマ、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項28に記載の使用。
- 参照と比べてCD73の発現が増加した腫瘍を有すると同定された対象を治療するための医薬の製造における、抗CD73抗体又はその抗原結合断片の使用。
- 前記抗CD73抗体がMEDI9447又はPhen0203 hIgG1である、請求項30に記載の使用。
- 前記対象が、抗PD-1、抗PD-L1、又は抗CTLA4療法を受けているか、受けたことがあるか、又は受ける予定である、請求項30又は31に記載の使用。
- 前記抗PD-1、抗PD-L1、又は抗CTLA4療法が、抗PD-1、抗PD-L1、若しくは抗CTLA4抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、請求項32に記載の使用。
- 前記抗PD-1抗体が、ペンブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、ランブロリズマブ、MK-3475)、ニボルマブ(OPDIVA(登録商標)、BMS-936558、MDX-1106、ONO-4538)、AMP-224、又はその抗原結合断片である、請求項33に記載の使用。
- 前記抗PD-L1抗体が、MEDI4736、BMS-936559、若しくはMPDL3280A又はその抗原結合断片である、請求項33に記載の方法。
- 前記抗CTLA-4抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ(チシリムマブ、CP-675,206)、又はその抗原結合断片である、請求項33に記載の方法。
- 有効量の抗CD73抗体又はその抗原結合断片と、抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤。
- 前記抗CD73抗体が、MEDI9447、Phen0203 hIgG1、又はその抗原結合断片である、請求項37に記載の医薬製剤。
- 前記抗PD-L1抗体が、MEDI4736、BMS-936559、若しくはMPDL3280A、又はその抗原結合断片である、請求項37又は38に記載の医薬製剤。
- 有効量の抗CD73抗体又はその抗原結合断片と、抗CTLA4抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤。
- 前記抗CD73抗体が、MEDI9447、Phen0203 hIgG1、又はその抗原結合断片である、請求項40に記載の医薬製剤。
- 前記抗CTLA4抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブ(チシリムマブ、CP-675,206)、又はその抗原結合断片である、請求項40又は41に記載の医薬製剤。
- 抗体VL及び抗体VHを有する、CD73に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、Val144、Lys180、及びAsn185に対応する1つ以上のアミノ酸を含むCD73タンパク質のエピトープに特異的に結合する、単離結合分子又はその抗原結合断片。
- Tyr135、Lys136、及びAsn187に対応する1つ以上のアミノ酸を更に含む、請求項43に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- Tyr135、Lys136、及びAsn187に対応する前記アミノ酸を含む、請求項43又は44に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- Tyr135、Lys136、Asn185、Tyr135、Lys136、及びAsn187に対応する前記アミノ酸を含む、請求項43又は44に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- CD73タンパク質の以下の領域:Tyr132~Val144及び/又はLys180~Asn187のうちの1つ以上におけるエピトープと結合する、請求項43又は44に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
- Tyr132~Val144及び/又はLys180~Asn187におけるアミノ酸配列を含む、請求項43又は44に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
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