JP2018118979A - セリンプロテアーゼ阻害剤としての多置換芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】例えば化合物2や化合物4で例示される多置換芳香族化合物。該化合物は、経口投与されるか、点眼剤として眼に局所投与する眼科組成物の形態で投与されることが望ましい。
【選択図】なし
Description
れる(Duchene,2011,”Kallikrein−kinin kystem
in inflammatory diseases”Kinins.De Gruyter.261)。更に、理論に束縛されるものではないが、カリクレイン(例えば、KLK1及びKLKB1)阻害剤の抗炎症性がAMDの治療において有用であり得るとの結論になることは正当である。
mb Haemost 2012,107,1012−3;Sotiropoulou,G.;Pampalakis,G. Trends in Pharmacological Sciences 2012,33,623−634; Pampalakis,G.;Sotiropoulou,G.Chapter 9 Pharmacologi
cal Targeting of Human Tissue Kallikrein−Related Peptidases.In Proteinases as Drug Targets,Dunn,B.,Ed.The Royal Society of Chemistry:2012;pp199−228;Caliendo, G.;Santagada,V.;Perissutti,E.;Severino,B.;Fiorino,F.;Frecentese,F.;Juliano,L.J Med
Chem 2012,55,6669−86。
ーションにより、出血又は血栓症などの病状が引き起こされる。歴史的に、抗凝固剤は、口峡炎、脳卒中及び心臓発作など、血栓症の合併症が生じる危険のある患者に使用されてきた。ワルファリンは、一番有望である坑凝固剤治療として最も有力であった。ワルファリンは、1940年代に開発された、ビタミンKアンタゴニストであり、他の因子の第II因子、第VII因子、第IX因子及び第X因子を阻害する。本薬剤は、経口投与されるが、使用法が容易であるため、他の効果によって強化され、非常に長い半減期(>2日間)を有し、深刻な薬物・薬物相互作用を有する。重要なことに、ビタミンKは、凝固カスケード内での遍在性の補因子であるため、拮抗作用により、多くの凝固因子が同時に阻害され、このため、重大な出血合併症を引き起こし得る。
である天然多糖類であり、これまでかなり注目されてきた。ヘパリン−誘導治療法には、非経口的投与が必要であるため、及び経口投与可能なワルファリンは、緻密な管理を行うための簡便でない要件があるために、安全性及び有効性のために幅広い治療濃度域を有する経口投与可能な薬剤の発見及び開発が盛んであった。実際に、凝固カスケードでのトロンビンの位置により、創薬発見の一般的な対象となった。理論に束縛されるものではないが、直接トロンビン阻害剤(DTI)の最終的な開発は、標準的なD−Phe−Pro−Argモチーフ(トロンビンの天然基質であるフィブリノーゲンを模倣している配列)に基づき有用であると考えられている。更に理論に束縛されるものではないが、ヒルジン系抗凝固剤などと共にDTIを使用する方法は、非常によい前例であり、このため、新規DTIの発見及び開発に強い関心があると考えられている。
換ヘテロアルキレン基、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−NHSO2−又は−NR7−であってよく;L3は、結合基であり、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−NHSO2−又は−N
R7−;R1、R2及びR4は、独立して不在であってよく、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく、L1が不在であると
き、R1は、不在であってもよく、L2が不在であるとき、R2は、不在であってもよく、
また、L4が不在であるとき、R4は、不在であってもよいものとし;R3は、水素、ハロ
ゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく、L2が不在であるとき、R2は、不在であってもよく、L3が不在であるとき、R3は、不在であってもよく、また、L4が不在であるとき、R4は、不在であってもよいものとし;また、R7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換
又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。方法のいくつかの実施形態では、L4及びR4は、不在であってもよい。
。いくつかの実施形態では、L3は、結合基であってもよく、また、R3は、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換フェニル基、置換又は
非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキオキシニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、L3は、結合基であってもよく、又は置換又は非置換アル
キレン基であってもよく、また、R3は、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又
は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、L3は、−
C(O)O−であってもよく、また、R3は、置換又は非置換アルキルであってもよい。
いくつかの実施形態では、L3は、−C(O)NR5−であってもよく、R5は、水素又は
アルキル基であってもよく、また、R3は、置換又は非置換アルキル基、若しくは、置換
又は非置換アリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、L1は、−S−、−N
R4−、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であっ
てもよく、R1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換
又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1は、クロロ置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形
態では、R1は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は
非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキオキシニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、L2及びR2は、不在であってもよい。いくつかの実施形態では、L3及びR3は、不在であってもよい。いくつかの実施形態では、L2は、置換又は非置換アルキレン基又は−C(O
)−であってもよく、R2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリー
ル基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モ
ルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、若しくは置換又は非置換ベンゾジオキシニル基であってもよい。
あってもよく、また、R3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリー
ル基、置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基若しくは置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、R3はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、フリル、
モルホリニル、オキサニル、オキセタニル又はベンゾジオキシニルであってもよい。いくつかの実施形態では、L3は、−C(O)O−であってもよく、また、R3は、置換又は非置換アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、L3は、−C(O)NR’−で
あってもよく、R’は、水素又はアルキル基であってもよく、また、R3は、置換又は非
置換アルキル基、若しくは、置換又は非置換アリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、L1は、−S−、−NR7−、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であってもよく、R7は、水素又はアルキルであってもよく、R1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1は、クロロ置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、若しくは置換又は非置換ベンゾジオキシニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、L2は、結合基であ
ってもよく、R2は、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、L2は、置換又は非置換アルキレン基又は−C(O)−であってもよく、R2は、水素、置換又は非置換アル
キル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換
フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、若しくは置換又は非置換ベンゾジオキシニル基であってもよい。
ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。
、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−S−、
−SO−、−SO2−、−O−、−NHSO2−又は−NR7−であってもよく;L2及びL5は独立して不在であり、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロ
アルキレン基、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−NHSO2−又は−NR7−で
あってもよく;R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘ
テロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく;R2及びR5は、独立して不在であってよく、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよく;また、R7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、
置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、L5及び
R5は、不在であってもよい。いくつかの実施形態では、L2及びR2は、不在であっても
よい。いくつかの実施形態では、L2は、−C(O)−であってよく、R2は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。また、いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロア
リール基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、若しくは、置
換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサニル、オキセタニル又はモルホリニルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、L1は、結合基、−S−、−NR7−、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であってもよく、R1は、水素、置
換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1は
、クロロ置換チエニル基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、L5は、結合基であってもよく、又は置換又は非置換アルキレン基であ
ってもよく、また、R5は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール
基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルであってもよい。いくつかの実施形態では、縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、L5は、置換又は非置換アルキレン
基であってもよく、また、R5は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基であってもよ
い。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルであってもよい。
おいて疾患又は障害を治療する方法を包含し、こうした化合物又は医薬組成物をその必要のある対象に、該疾患又は障害の治療又は予防に有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、血栓疾患であってもよい。いくつかの実施形態では、血栓疾患は、急性冠症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、心原性血栓塞栓症、播種性血管内凝固又は血塊血栓であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、線維症であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、アルツハイマー病であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、多発性硬化症であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、疼痛であってもよい。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、癌であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物はトロンビンを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、該疾患又は障害は、カリクレイン関連障害であってもよい。いくつかの実施形態では、カリクレイン関連障害としては、血栓症疾患、線溶系疾患、癌種、炎症性疾患、又は皮膚科学的疾患を挙げることができる。いくつかの実施形態では、カリクレイン関連障害は、眼疾患であってもよい。いくつかの実施形態では、眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢関連黄斑変性症、又は糖尿病性網膜症であってもよい。いくつかの実施形態では、癌種は、子宮頸部腺癌、精巣腺癌又は非小細胞性肺腺癌であってもよい。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群又はリウマチ性関節炎であってもよい。いくつかの実施形態では、皮膚科学的疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬又はネザートン症候群であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物はカリクレインを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、化合物は組織カリクレインを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、化合物は血漿カリクレインを阻害することによって機能する。いくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、眼に局所的に投与される眼用組成物の形態で投与されてもよい。いくつかの実施形態では、眼用組成物は、点眼剤の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、硝子体内投与による、眼用組成物の形態で投与されてもよい。
図面の簡単な説明
本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物学分野での従来の意味を有する。本明細書に記述されている化学構造及び化学式は、化学分野で既知の化学原子価の規格によって構築される。
モノ−又は多不飽和であってよく、また、指定された炭素原子数(すなわち、C1〜C10は、1個から10個の炭素)を有する、二価ラジカル及び多価ラジカルを含んでもよい。飽和炭化水素ラジカルの例としては、これに限定するものではないが、飽和炭化水素ラジカルの例などが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、(シクロヘキシル)メチル、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの同族体、異性体などの群が挙げられる。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合又は三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、これに限定するものではないが、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル並びにさらに高い同族体及び異性体が挙げられる。したがって、用語「アルキル基」は、C1〜C16
直鎖飽和脂肪族炭化水素、C1〜C16分岐鎖飽和脂肪族炭化水素、C3〜C8環状飽和脂
肪族炭化水素、及び特定の炭素原子数を有する、C3〜C8環状飽和脂肪族炭化水素基で置換される、C1〜C16直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味することもある。例
えば、本定義では、これに限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、ブチル(Bu)、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、イソプロピル(i−Pr)、イソブチル(i−Bu)、tert−ブチル(t−Bu)、sec−ブチル(s−Bu)、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチルなどを挙げるものとする。
−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−
O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、−CH=CH−N(CH3)−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3及び−CNが挙げられる。最大二つのヘテロ原子は、例えば、−CH2−NH−OCH3など、逐次的であってもよい。
表す。上述のとおり、本明細書で使用するとき、ヘテロアルキル基としては、ヘテロ原子を介して分子残基に結合する、−C(O)R’、−C(O)NR’、−NR’R’’、−OR’、−SR’及び/又は−SO2R’など、これらの基が挙げられる。「ヘテロアル
キル」が列挙され、次いで、−NR’R’’など特定のヘテロアルキル基が列挙されると、用語「ヘテロアルキル」及び「−NR’R’’」は、重複又は相互排他的でないことが理解されるであろう。むしろ、特異的ヘテロアルキル基が引用され、さらに明白になる。したがって、用語「ヘテロアルキル」では、本明細書においては、−NR’R’’など、特異的ヘテロアルキル基が除外されると解釈すべきではない。
枝鎖不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。任意の安定点において、鎖に沿って、二重結合が生じてもよく、また、炭素−炭素二重結合は、cis構造又はtrans構造のいずれかを有してもよい。例えば、この定義は、これに限定するものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、1,5−オクタジエニル、1,4,7−ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、1−ペンテニル−3−シクロヘキセニルなどが挙げられる。同様に、「ヘテロアルケニル」は、1つ以上の二重結合を有するヘテロアルキルを意味する。
−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(
O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−CN及び
−NO2から選択される1つ以上の様々な基であってもよく、m’はこのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。R’、R’’、及びR’’’は、好ましくは、各々独立して、水素、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール(例えば、1〜3のハロゲンで置換されたアリール)、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本明細書に開示の化合物が二個以上のR基を含む場合、例えば、R基の各々は独立して選択され、同様に二個以上のR’、R’’及びR’’’基が存在する場合にも、R’、R’’、及びR’’’基の各々は独立して選択される。R’及びR’’が同じ窒素原子に結合している場合、4員環、5員環、6員環又は7員環を形成するために、それらは窒素原子と結合され得る。例えば、−NR’R’’は、限定するものではないが1−ピロリジニル及び4−モルホリニルを含むものを意味する。置換基に関する上記の議論から、当業者は、「アルキル」という用語は、ハロアルキル(例えば、−CF3及び−CH2CF3)及びアシル(例えば、−C(O)CH3、−C(O
)CF3、−C(O)CH2OCH3など)のような水素基以外の基に結合された炭素原
子を含む基を含むものであることを理解する。
)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)2R’、−NR−C
(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−NRSO2R’、−CN、−NO2、−R’、−N3、−CH(Ph)2、フル
オロ(C1〜C4)アルコキシ、及びフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択され;R’、R’’及びR’’’は、好ましくは水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールから各々独立して選択される。本明細書に開示の化合物が二個以上のR基を含む場合、例えば、R基の各々は独立して選択され、同様に二個以上のR’、R’’及びR’’’基が存在する場合にも、R’、R’’、及びR’’’基の各々は独立して選択される。
て、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(
O)2NR’−又は単結合であり、rは、1〜4の整数である。こうして形成された新規
環の単結合の1つは、任意により、二重結合にて置換され得る。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接した原子の2つの置換基は、任意により、式−(CRR’)s−X’−(C’’R’’’)d−の置換基で置換されてもよく、式中、s及びdは、独立して0〜3の整数であり、X’は、−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、又は−S(O)2NR’−である。置換基R、R’、R’’及びR’’’は、好ましくは水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールから各々独立して選択される。
置換基の有無にかかわらず、3〜8個の炭素原子を含む環状系を形成し、結合される窒素と共に組み入れることができる。
はR5〜R6は、1つのC1-16アルキル、アリールC0−C16アルキル又はC0−Cl16アル
キルアリール置換基の有無にかかわらず、3〜8個の炭素原子を含む環状系を形成し、結合される窒素と共に取り込むことができる。アリールとしては、これに限定するものではないが、ピラゾリル及びトリアゾリルが挙げられる。
する部分を意味する(式中、R’は、上記のようにアルキル基である)。R’は、指定された元素数を有し得る(例えば、「C1〜C4アルキルスルホニル」)。
カルボニル(−CO−Rn)、尿素(−NHCONH−Rn)、チオ尿素(−NHCSNH−Rn)、スルホンアミド(−NHSO2−Rn又は−SO2NH−Rn)、エーテル(−O−Rn)、スルホニル(−SO2−Rn)、スルホキシル(−SO−Rn)、カルバ
モイル(−NHCO2−Rn又は−OCONH−Rn)又はアミノ(−NHRn)リンカ
ー部分が挙げられる。
(A)−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、ハロゲン、−C
OOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換アリール、及び
(B)以下の少なくとも1つから選択される置換基によって置換されるアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール:
(i)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、−C
OOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(ii)以下の少なくとも1つから選択される置換基によって置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール:
(a)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、−C
OOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(b)以下の少なくとも1つから選択される置換基によって置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール;オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、−COOH、
非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール及び非置換ヘテロアリール。
II.化合物
、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−NH
SO2−又は−NR7−である。L4は不在であるか、結合基、置換又は非置換アルキレン
基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−S−、−SO−、−SO2−、−O−
、−NHSO2−又は−NR7−である。R1、R2及び4は、独立して不在であり、水素、
ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置
換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、若しくは置換又は非置換縮合環アリール基である。いくつかの実施形態では、R1は不在であってもよく、L1も不在であってよい。いくつかの実施形態では、R2は不在であってもよく、L2も不在であってよい。いくつかの実施形態では、R4は不在であってもよく、L4も不在であってよい。R3は、水素、ハロゲン、置換又は非
置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。また、R7は、水素、置換
又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である。
は、フェニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換アリール基、好ましくは
、ハロゲン置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換フ
ェニル基、若しくは、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R3
は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、クロロ置換チエニル基
である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換ピリジル基、若しくは、置換
又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ピリジル基
である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実
施形態では、R3は、置換又は非置換ピリミジニル基、若しくは、置換又は非置換フリル
基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの
実施形態では、R3は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、若しくは、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換モルホリニル基である。い
くつかの実施形態では、R3は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、
R3は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基、若しくは、置換又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ナフチル基である。
合基であり、置換又は非置換アルキレン基であり、また、R3は、置換又は非置換アリー
ル基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。
O)O−であり、R3は、置換又は非置換アルキル基、好ましくは、非置換アルキル基、
更に好ましくは、非置換低級アルキルである。
O)NR5−であり、R5は、水素又はアルキル基であり、R3は、置換又は非置換アル
キル基若しくは置換又は非置換アリール基である。
非置換ヘテロアルキレン基であり、R7は式Iaに記述されているとおりであり、R1は
、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フェニル基である
。いくつかの実施形態では、R1は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では
、R1は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリミ
ジニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換チエニル基である。
いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態
では、R1は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリミジニル基である。いく
つかの実施形態では、R1は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換フリル基であ
る。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつか
の実施形態では、R1は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では
、R1は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換オキサニル基である
。いくつかの実施形態では、R1は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態
では、R1は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、
R1は、置換又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ナフチル基である。
いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換アリール基である。いくつかの実施形
態では、R3は、非置換アリール基である。いくつかの実施形態では、L3及びR3は、不
在である。いくつかの実施形態では、L2及びR2は、不在である。いくつかの実施形態では、L2は、結合基である。いくつかの実施形態では、L2は、結合基であり、R2は、水
素である。
、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では
、R2は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリダジニル基であ
る。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリミジニル基である。いくつか
の実施形態では、R2は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、
R2は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリダジニル基である。いくつか
の実施形態では、R2は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、クロロ置換チエニル基で
ある。いくつかの実施形態では、R2は、非置換フリル基である。いくつかの実施形態で
は、R2は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換オ
キセタニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換モルホリニル基である。
いくつかの実施形態では、R2は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では
、R2は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ナフ
チル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ベンゾジオキシニル基である。
いくつかの実施形態では、R2は、非置換ナフチル基である。
、R1は、非置換アリール基である。いくつかの実施形態では、R1は、アリール基であり、好ましくは、フェニル基であり、ハロゲン、−CN又はアルキルオキシ基、好ましくはメトキシ基で置換される。いくつかの実施形態では、R1は、非置換アルキル基であり、
好ましくは、低級アルキルであり、さらに好ましくは、メチル基又はエチル基である。いくつかの実施形態では、nは0であり、R1は、水素である。
ルキル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換アリール基、好ましくは、ハロ
ゲン置換フェニル基である。
、R3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置
換ヘテロシクロアルキル基、若しくは置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換フェニル基、若しくは、置換又は非置換
チエニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換フェニル基である。いくつ
かの実施形態では、R3は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換ピリジ
ル基、若しくは、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R3
は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ピリダジニル基
である。いくつかの実施形態では、R3は、置換又は非置換ピリミジニル基、若しくは、
置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ピリミジニル
基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換フリル基である。いくつかの実施形
態では、R3は、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、若しく
は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換モ
ルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換オキサニル基である。い
くつかの実施形態では、R3は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では
、R3は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基、若しくは、置換又は非置換ナフチル基
である。いくつかの実施形態では、R3は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつ
かの実施形態では、R3は、非置換ナフチル基である。
(O)O−であり、R3は、置換又は非置換アルキル基である。いくつかの実施形態では
、化合物は、式(III)の構造を有し:式中、L3は、−C(O)NR7であり、R7は
、水素又はアルキル基であり、R3は、置換又は非置換アルキル基若しくは置換又は非置
換アリール基である。
アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フェニル基である
。いくつかの実施形態では、R1は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では
、R1は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリミ
ジニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換チエニル基である。
いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態
では、R1は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリミジニル基である。いく
つかの実施形態では、R1は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換フリル基であ
る。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつか
の実施形態では、R1は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では
、R1は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換オキサニル基である
。いくつかの実施形態では、R1は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態
では、R1は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、
R1は、置換又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ナフチル基である。
り、R2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換
又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実
施形態では、R2は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリダジ
ニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリミジニル基である
。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施
形態では、R2は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリダジニル基である
。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態
では、R2は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換フリル基である。いくつかの
実施形態では、R2は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では
、R2は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換モルホリニル
基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換オキサニル基である。いくつかの実
施形態では、R2は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は
非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ベンゾジオキシニル
基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ナフチル基である。
、R4は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル
基、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R4は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、R4は、非置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、R4は、置換又は非置換アリール基、若
しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R4はフェ
ニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである。
非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。L2は、不在であるか、結合基であるか、置換又は非
置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−S−、−SO−、−SO2−
、−O−、−NHSO2−又は−NR7である。L5は、不在であるか、結合基であるか、
置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−NHSO2−又は−NR7である。R2は、不在であるか、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R2は不在であり、L2も不在である。R5は、不在であるか、水素、
ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置
換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R5は不在であり、L5も不在である。また、R7は、水素、置換又
は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である。
R2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は
非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換フェニル基である。いくつかの実施形
態では、R2は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリダジニル
基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ピリミジニル基である。い
くつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの実施形態
では、R2は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ピリダジニル基である。い
くつかの実施形態では、R2は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施形態では
、R2は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換フリル基である。いくつかの実施
形態では、R2は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非
置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換モルホリニル基で
ある。いくつかの実施形態では、R2は、非置換オキサニル基である。いくつかの実施形
態では、R2は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R2は、置換又は非置
換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ベンゾジオキシニル基で
ある。いくつかの実施形態では、R2は、非置換ナフチル基である。
、また、R5は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又
は非置換ヘテロシクロアルキル基若しくは置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、R5は、置換又は非置換フェニル基、若しくは、置換又は非
置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R5は、非置換フェニル基である。い
くつかの実施形態では、R5は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R5は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R5は、置換又は非置換ピ
リジル基、若しくは、置換又は非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R5は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R5は、非置換ピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、R5は、置換又は非置換ピリミジニル基、若しくは
、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R5は、非置換ピリミジニ
ル基である。いくつかの実施形態では、R5は、非置換フリル基である。いくつかの実施
形態では、R5は、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換オキサニル基、若し
くは、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R5は、非置換
モルホリニル基である。いくつかの実施形態では、R5は、非置換オキサニル基である。
いくつかの実施形態では、R5は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態で
は、R5は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基、若しくは、置換又は非置換ナフチル
基である。いくつかの実施形態では、R5は、非置換ベンゾジオキシニル基である。いく
つかの実施形態では、R5は、非置換ナフチル基である。
の実施形態では、R1は、非置換フェニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリ
ダジニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ピリミジニル基で
ある。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換チエニル基である。いくつかの
実施形態では、R1は、置換又は非置換フリル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリジル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリダジニル基で
ある。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリミジニル基である。いくつかの実施
形態では、R1は、非置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、クロロ置換チエニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換フリル基である。いくつ
かの実施形態では、R1は、置換又は非置換モルホリニル基である。いくつかの実施形態
では、R1は、置換又は非置換オキサニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換モルホリ
ニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換オキサニル基である。いくつか
の実施形態では、R1は、非置換オキセタニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、置換
又は非置換ナフチル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ベンゾジオキシ
ニル基である。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ナフチル基である。
表A
表B
表C
表D
and Practice;Academic Press,p.104)を参照されたい。このような異性体は、例えば、分別結晶法、キラルクロマトグラフィーなどの標準分離技術によって分離され得る。例えば、Eliel(E.L.&Wilen S.H.,1993,STEREOCHEMISTRY IN ORGANIC COMPOUNDS;John Wiley & Sons,New York)を参照されたい。
的活性化合物を上回る、改善された溶解度を有し得る。これに制限するものではないが、例えば、プロドラッグは、エステル(すなわち、「プロドラッグ」)として投与され、水溶性が可動性に悪影響を及ぼすが、水溶性が有益である細胞内で、一旦、代謝的に加水分解されて、活性単位であるカルボン酸になる細胞膜での送達が容易になる化合物である。従来の好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製方法は、例えば、DESIGN OF PRODRUGS(ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)に記載され、好適なプロドラッグの誘導方法及び調製が記載された限定された目的のために、参照により本明細書に援用される。
Novel Delivery Systems(T.Higuchi and V.Stella)Vol.14,A.C.S.Symposium Series,American Chemical Society(1975);及びBIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN:THEORY AND APPLICATION,E.B.Roche編,Pergamon Press:New York,14−21(1987)に見い出すことができる(カルボキシル基を含有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例が提示されている)。プロドラッグエステルから形成可能なエステル形成基を開示する限定的な目的のために、上記参考文献は、いずれも、本明細書に参照として援用される。
III.生物活性
、200〜500μM又は更に500〜1000μMが挙げられる。いくつかの実施形態では、阻害活性は、約1〜10nM、10〜100nM、0.1〜1μM、1〜10μM、10〜100μM、100〜200μM、200〜500μM、又は更に500〜1000μMの範囲である。定量化を目的として、本明細書に開示の阻害化合物という文脈において用語「活性」「阻害活性」「生物活性」「トロンビン活性」などは、当該技術分野において周知の様々な方法で定量化することができることが理解される。特に明記されない限り、本明細書で使用される場合、こうした用語は、慣習的感覚(すなわち、最大半減阻害を達成する濃度)において、IC50と示す。
リクレインに関連する疾患の治療又は管理において指示されると考えられる。
IV.疾患の治療方法及び予防方法
et al.2007,J Allergy Clin Immunol,120,416)、遺伝性血管浮腫(HAE)の急性発作の治療として、食品医薬品局(FDA)によって認可されている。したがって、血漿カリクレインの阻害は、HAE治療に有用であり得、HAE治療のための、血漿カリクレイン阻害剤の開発に強い関心が向けられていると考えることは正当である。
Oncol,22:1944−1948;Altinbas,M.,et al.,2004,J Thromb Haemost,2:1266−1271を参照されたい。
Dis Sci,52:1187−1193;Abe,W.,et al.,2007,J Hepatol,46:286−294を参照されたい。したがって、トロンビン阻害剤は、坑凝固剤として、線溶系疾患の治療において有用であり得る。
,R.M.,et al.,2010,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,181:A6780;Bogatkevich,G.S.,et al.,2009,Arthritis Rheum,60:3455−3464を参照されたい。
J Pathol,176:1600−1606;Akiyama,H.,et al.,1992,Neurosci Lett,146:152−154参照のこと。
al.,2008,Nature,451:1076−1081を参照されたい。ヘパリン(DTI)及び別の凝固阻害剤であるデルマタン硫酸で治療した後にも、同様の結果が得られた。例えば、Chelmicka−Szorc,E.& Arnason,B.G.,1972,Arch Neurol,27:153−158;Inaba,Y.,
et al.,1999,Cell Immunol,198:96−102を参照されたい。他のエビデンスは、自然発生するアンチトロンビンIIIが、内毒血症などの疾患や他の敗血症関連状態において抗炎症効果を有することを示している。例えば、Wiedermann,C.J.& Romisch,J.,2002,Acta Med Austriaca,29:89−92を参照されたい。自然発生するトロンビン阻害剤は、おそらくin situにおいて合成され、CNS炎症において保護的な役割を有する。したがって、治療的なトロンビン阻害は、潜在的なMS治療として提案されている。例えば、Luo,W.,et al.,2009,In:Thrombin,Maragoudakis,M.E.;Tsopanoglou,N.E.,Eds.Springer
New York:2009;pp133−159を参照されたい。
V.アッセイ
KLKB1とした。KLKB1に対するS−2302の使用基質の最終濃度は、250μMとした。すべてのアッセイは、室温(RT)で96−ウェルマイクロタイタープレートにより行った。酵素及び阻害剤は、10分間プレインキュベートし、次いで、基質を添加し、SpectraMax Plus Spectrophotometer(Molecular Devices)にて、405nmで読み取りを行った。阻害剤IC50値は、当技術分野において既知の通り、バッファ中、10ポイント、3倍希釈系列として、試験化合物を添加することによって測定した。プレートは、基質添加後、10分で読み取りを行った。IC50値は、当技術分野において既知の通り、化合物濃度に対する阻害率(%)をプロットすること、及びそのデータを4つの拘束パラメータのS字形曲線に対してフィッティングすることによって、算出した。
aCl/0.01M CaCl2バッファ中で0.1μg/mlサーモリシンと混合した0.5mg/mlKLK1を1時間、37℃でインキュベートすることによって活性化させる。次に、等量の20mM1,10フェナントロリン水溶液を添加して、サーモリシンを失活させる。次に、被験物質と共に活性化KLK1溶液を、最終濃度5nMになるまで、CHESバッファ(0.05M CHES,0.15M NaCl,0.01M CaCl2,pH10)に添加して、10分間インキュベートする。次に、基質を、2.75μMの濃度で添加する。基質の活性化は、励起波長360nm及び発光波長480nmにプログラムした多機能プレートリーダーSynergy H1(Biotek)を用いて、基質添加10分後に読み取る。阻害剤応答性は、当技術分野において既知の通り、10ポイント、3倍希釈系列として、試験化合物を添加することによって構築した。IC50値は、当技術分野において既知の通り、化合物濃度に対する阻害率(%)をプロットする
こと、及びそのデータを4つの拘束パラメータのS字形曲線に対してフィッティングすることによって、算出した。
vi.医薬組成物
A.製剤
、味の良い製剤を作製するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含むことができる。したがって、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、本明細書で開示する1種以上の化合物とを含む医薬組成物も提供される。
maceutical Association(1975)に記載されているように、薬学的に許容される他の担体として、水溶液;塩、防腐剤、緩衝剤などの非毒性賦形剤が挙げられ、これら文献の内容は、参照により本明細書に援用される。医薬組成物の種々の成分のpH及び正確な濃度は、当業界のルーチン技術に従って調整される。例えば、Goodman and Gilman(eds.),1990,The PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS(7th ed.)を参照されたい。
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、(2)分散剤又は湿潤剤でよく、分散剤又は湿潤剤は、(a)レシチンなどの自然発生ホスファチド、(b)アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、(c)エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、(d)エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、(e)エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。
B.有効投与量
び症状の程度;他の疾患又は他の健康関連問題の存在;併用治療の種類;並びに任意の疾患又は治療レジメンによる合併症など、様々な因子に応じて異なり得る。他の治療レジメン又は治療薬を、本明細書で開示する方法及び化合物と共に使用することもできる。
C.毒性
VII.実施例
一般スキームI。
基本手順1
実施例2−中間体2の調製
基本手順2
モル,1.2eq)を冷却(−78℃)したアセトニトリル(8.18mL,0.156モル,1.2eq)/テトラヒドロフラン(300mL)溶液に滴加した。添加後、反応物を更に60分間攪拌し、次いで、その反応物にメチル2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(中間体1,20.0g,130mmol,1.0eq)を少量ずつ添加して、反応混合物とし、−78℃を3時間維持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。水層を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物は、メタノール中に懸濁させて、室温にて30分間攪拌した。固体は、吸引濾過し、高真空上で乾燥させ、中間体2(11.5g,54%)を得た。
実施例3−化合物1の調製
基本手順3
実施例4−化合物2の調製
基本手順4
m/z[M+H]+307.10 1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ12.034(1H,s),11.815(1H,s),7.869−7.882(1H,q),7.404−7.415(1H,d),6.922−6.931(1H,d),6.862−6.871(1H,d),6.314−6.331(1H,d),6.117(1H,s),5.867−5.898(1H,t),4.348−4.363(2H,d)ppm。
実施例5−化合物3の調製
基本手順5
実施例6−化合物4の調製
基本手順6
0.770g,0.00251moles,1.0eq)を添加した。混和物は、室温にて、14時間の時点で、攪拌した。LC−MSによって反応が完了に到達したことを確認した後、混合物は、攪拌しながら氷水に流し込んだ。混合物は、酢酸エチルで抽出した。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮し、天然シリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製し、勾配としてn−ヘキサン中で15〜25%酢酸エチルで溶出し、所望の純粋化合物4(0.45g,収率:45%)を得る。m/z[M+H]+401.84 1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ11.923(1H,s),9.024−9.029(1H,q),8.274−8.297(1H,q),7.888−7.893(1H,d),7.833−7.884(1H,q),7.500−7.512(1H,d),7.085−7.091(1H,q),6.965−6.990(2H,q),6.313−6.347(2H,t),5.771(1H,s),4.445−4.560(1H,d)ppm。
実施例7−化合物5の調製
基本手順7
実施例8−化合物6の調製
基本手順8
実施例9−中間体3の調製
一般スキームII。
基本手順9
f:0.40。
実施例10−中間体4の調製
0。
実施例11−中間体5の調製
実施例12−中間体6の調製
基本手順10
)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた化合物を、0〜10%の溶媒勾配のMeOH‐CHCl3を溶離液として使
用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体6(1.7g、51%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.50(s,1H),9.06(d,J=1.4Hz,1H),8.53−8.55(m,1H),8.17−8.20(m,1H),7.33−7.45(m,4H),7.12−7.19(m,2H),4.40(d,J=6.4Hz,2H);MS:270[M+H]+;MP:185〜186℃;TLC:10% MeOH/CHCl3:
Rf:0.25。
実施例13−中間体7の調製
0。
実施例14−中間体8の調製
実施例15−中間体9の調製
実施例16−化合物7の調製
基本手順11
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、0〜30%のEtOAc‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物7(40mg、33%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ9.14(d,J=1.8Hz,1H),8.66−8.67(m,1H),8.28−8.34(m,2H),7.47−7.53(m,3H),7.13−7.17(m,2H),4.63(d,J=6.2Hz,2H),3.05(q,J=7.5Hz,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H);MS:326[M+H]+;TLC:50% EtOAc/ヘキサン:Rf:0.60。
実施例17−化合物8の調製
.13−8.23(m,3H),7.92−7.96(m,1H),7.24−7.52(m,6H),6.88−6.89(m,1H),4.74(d,J=6.2Hz,2H);MS:346[M+H]+;MP:143−145°C;TLC:50% EtOAc/ヘキサン:Rf:0.60。
実施例18−化合物9の調製
実施例19−化合物10の調製
実施例20−化合物11の調製
実施例21−化合物12の調製
基本手順12
)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製残渣を得た。粗製化合物を、0〜50%のEtOAc‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物12(33mg、23%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ9.11(s,1H),8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.25(d,J=7.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.46−7.52(m,3H),7.16(t,J=8.8,2H),4.59(d,J=6.2Hz,2H),3.70−3.99(m,8H);MS:383[M+H]+;TLC:50% EtOAc/ヘキサン:Rf:0.40。
実施例22−化合物13の調製
スキーム1
中間体10の調製
中間体11の調製
これをさらに精製することなく使用した。1H NMR:(DMSO−d6)δ8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.65−7.80(m,3H),7.49−7.53(m,1H),2.87(s,6H);MS:190[M+H]+;TLC:30% EtOAc/ヘキサン:Rf:0.30。
中間体12の調製
(0.7mL,5.29mmol,1eq)に添加した。反応混合物を、室温まで暖めて、18時間、攪拌した。次に、混合物は、CHCl3(20mL)で希釈した。有機層を
、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた化合物を、0〜50%のEtOAc‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の中間体12(900mg、60%)を得た。MS:295[M+H]+;TLC:50% EtOAc/DCM:Rf:0.40。中間体13の調製
10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、0〜50%のEtOAc‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって一部精製して、濃茶塊の中間体13(150mg)を得た。MS:190[M+H]+;TLC:10%
MeOH/CHCl3:Rf:0.30。
化合物13の調製
実施例23−化合物14の調製
一般スキームIII
中間体14の調製
(50mL)溶液に、0℃で1時間かけて、少量ずつゆっくり添加し、次に、室温で14時間攪拌させた。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(30mL)で中和し、t−Bu
OH(3×100mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣は、10%水溶性KOH(50mL)と共に水(20mL)に溶解させ、得られた混合物は、100℃で3時間、攪拌した。次に、反応混合物を0℃まで冷却し、10%水性AcOH(60mL)で中和し、EtOAc(2×150mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイト固体の粗中間体14(1.2g)を得た。MS:179[M+H]+;TLC:20% MeOH/NH3/CHCl3:Rf:0.30。
中間体15の調製
せ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、0〜10%の溶媒勾配混合のMeOH‐CHCl3を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体の中間体15(110mg、23%)を得た。MS:287[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.40。化合物14の調製
実施例24−中間体16の調製
出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣は、10%水性KOH(60mL)と共に、水(30mL)中で溶解させ、得られた混合物を100℃で3時間攪拌した。次に、反応混合物を0℃まで冷却し、10%水性AcOHで中和し、EtOAc(2×150mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイト固体の粗中間体16(1.2g)を得た。MS:184[M+H]+;TLC:10% MeOH/NH3/CHCl3:Rf:0.60。
実施例25−中間体17の調製
し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、0〜10%の溶媒勾配混合のMeOH‐CHCl3を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロ
マトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体の中間体17(90mg、70%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ14.19(brs,1H),7.62−7.67(m,2H),7.16−7.18(m,1H),2.60(s,3H);MS:198[M+H]+;TLC:50% EtOAc/ヘキサン:Rf:0.50。
実施例26−化合物15の調製
167℃;TLC:30% EtOAc/ヘキサン:Rf:0.40。
実施例27−化合物16の調製
一般スキームIV
中間体19の調製[基本手順13]
基本手順13
飽和水溶液を加えてアルカリを作製した。次に、塩基性溶液は、EtOAc(4×50mL)で抽出した。混合有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、中間体19(1.7g,77%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ9.40(d,J=1.0Hz,1H),9.10(d,J=5.1Hz,1H),8.05(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H);MS:153[M+H]+;TLC:40%ヘキサン/EtOAc:Rf:0.40。
中間体20の調製
中間体21の調製[基本手順14]
中間体21の調製は、基本手順14に従って行った。
基本手順14
%)を得た。MS:163[M+H]+;TLC:20% MeOH/CHCl3:Rf
:0.20。
中間体22の調製
中間体23の調製
DMSO−d6)δ12.80(s,1H),9.18(s,1H),8.83(s,1H),7.92(d,J=4.4Hz,1H),7.25−7.40(m,5H),4.44(d,J=5.7Hz,2H);TLC:EtOAc:Rf:0.30。
中間体24の調製
化合物16の調製[基本手順11]
基本手順11
)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、0〜70%のEtOAc‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物16(40mg、29%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ9.21(s,1H),8.90(d,J=5.1Hz,1H),8.59(t,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=5.1Hz,1H),7.08−7.60(m,10H),4.72(d,J=5.7Hz,2H),3.77(s,3H);MS:387[M+H]+;MP:192−195℃;TLC:40%ヘキサン/EtOAc:Rf:0.30。
実施例28−化合物17の調製
実施例29−化合物18の調製
一般スキームV
中間体25の調製
中間体26の調製
化合物18の調製
実施例30−化合物19の調製
一般スキームVI
基本手順10
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、0〜50%の溶媒勾配混合のEtOAc−石油エーテルを溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体の中間体27(240mg、36%)を得た。MS:268[M+H]+;TLC:EtOAc:Rf:0.60。
化合物19の調製
基本手順15
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、0〜10%のEtOAc‐ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル
(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物19(23mg、29%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ7.79−7.84(m,3H),7.37−7.49(m,5H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),5.89(s,1H),4.38(d,J=6.2Hz,2H),1.49(s,9H);MS:352[M+H]+;TLC:20% EtOAc/ヘキサン:Rf:0.60。
実施例31−化合物20の調製
一般スキームVII
中間体28の調製[基本手順16]
基本手順16
機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、DCMを溶離液として使用することによりシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色液体の中間体28(3g、81%)を得た。MS:152[M+H]+;TLC:10% MeOH/NH3/CHCl3:Rf:0.70。
中間体29の調製[基本手順17]
基本手順17
中間体30の調製[基本手順18]
基本手順15
中間体31の調製
化合物20の調製
実施例33−一般スキームVIII
mL,176.8mmol)/無水酢酸(100mL)溶液を140℃まで加熱して、5時間攪拌させた。次いで、溶媒を蒸発させて、低融点固体として、粗中間体32(23g,76%)を提供した。MS:170[M+H]+;TLC:30% EtOAc/ヘキサン:Rf:0.40。
実施例35−中間体33の調製
実施例36−化合物21の調製
実施例37−化合物4及び化合物22の経角膜透過性
のインキュベータに4時間静置した。インキュベート中及びその後の各時点で、試料をレシーバーチェンバから取り出し、C18カラム(Phenomenex 00F−4605−E0)を用いて、アセトニトリル/水を用いた逆相HPLC(Shimadzu Prominence)によって、分析した。見掛けの透過係数Papp(cm/s)は以下のように算出する。
表E
LC−MS/MSにより分析するまで、凍結保存する。分析結果は、1.5〜5000ng/mLの範囲内で調製された標準試料を用いて較正する。
表F
Claims (92)
- 対象においてカリクレイン関連疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、本方法には、式(Ia)
式中、
環Aは、置換又は非置換ピラゾール基又は置換又は非置換トリアゾリル基であり;
L1、L2及びL4は独立して不在であり、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又
は非置換ヘテロアルキレン基、‐S‐、‐SO‐、‐SO2‐、‐O‐、‐NHSO2‐、若しくは‐NR7‐であり;
L3は結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、‐S
‐、‐SO‐、‐SO2‐、‐O‐、‐NHSO2‐又は‐NR7‐;であり、
R1、R2及びR4は、独立して不在であり、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基
、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、L1が不在であるとき、R1は、不在であり、L2が不在であるとき、R2は、不在であり、また、L4が不在であるとき、R4は、不在であり;
R3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基
、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、L2が不在であるとき、R2は、不在であり、L3が不在であるとき、R3は、
不在であり、また、L4が不在であるとき、R4は、不在であり;
また、R7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置
換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である、前記方法。 - L4及びR4は不在である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物は、式(IIa):
の構造を有する請求項2に記載の方法。 - L3は、結合基であり、また、R3は、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項3に記載の方法。
- 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項4に記載の方法。
- R3は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項4に記載の方法。 - L3は、結合基であり、若しくは、置換又は非置換アルキレン基であり、また、R3は、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項3に記載の方法。
- L3は、‐C(O)O‐であり、R3は、置換又は非置換アルキル基である、請求項3に記載の方法。
- L3は‐C(O)NR5‐であり、R5は水素又はアルキルであり、R3は、置換又は非置換アルキル基又は置換又は非置換アリール基である、請求項3に記載の方法。
- 請求項3〜9のいずれか一項に記載の方法であって、式中、L1は‐S‐又は‐NR4‐、置換又は非置換アルキレン基又は置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、R1は、
水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、前記方法。 - 前記ヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項10に記載の方法。
- R1は、クロロ−置換チエニルである、請求項11に記載の方法。
- R1は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項10に記載の方法。 - L2及びR2は不在である、請求項10に記載の方法。
- L3及びR3は不在である、請求項10に記載の方法。
- L2は、置換又は非置換アルキレン基又は‐C(O)‐であり、R2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項10に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項16に記載の方法。
- R2は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項16に記載の方法。 - 前記化合物が式(III):の構造を有する、請求項2に記載の方法。
- L3は、結合基、若しくは、置換又は非置換アルキレン基であり、また、R3は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基若しくは置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項19に記載の方法。
- R3はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、フリ
ル、モルホリニル、オキサニル、オキセタニル又はベンゾジオキシニルである、請求項20に記載の方法。 - L3は、‐C(O)O‐であり、R3は置換又は非置換アルキル基である、請求項19
に記載の方法。 - L3は‐C(O)NR’‐であり、R’は、水素又はアルキル基であり、R3は、置換又は非置換アルキル基若しくは置換又は非置換アリール基である、請求項19に記載の方法。
- L1は、‐S‐、‐NR7‐、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、R7は、水素又はアルキルであり、R1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項19〜23のいずれか一項に記載のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項24に記載の方法。
- R1は、クロロ−置換チエニルである、請求項25に記載の方法。
- R1は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項24に記載の方法。 - L2は結合基であり、R2は水素である、請求項24に記載の方法。
- L2は、置換又は非置換アルキレン基又は‐C(O)‐であり、R2は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項24に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項29に記載の方法。
- R2は、置換又は非置換フェニル基、置換又は非置換モルホリニル基、置換又は非置換
オキサニル基、置換又は非置換オキセタニル基、置換又は非置換ナフチル基、又は置換又は非置換ベンゾジオキシニル基である、請求項29に記載の方法。 - 前記化合物が式(IV):の構造を有する、請求項1に記載の方法。
- L4は、結合基であり、また、R4は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項32に記載の方法。
- R4は、ハロゲンである、請求項33に記載の方法。
- R4は、非置換アルキル基である、請求項33に記載の方法。
- R4は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項33に記載の方法。
- 前記化合物が表B又はCのいずれかから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記カリクレイン関連障害は、血栓症疾患、線溶系疾患、癌種、炎症性疾患、又は皮膚科学的疾患である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カリクレイン関連障害は、眼疾患である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢関連黄斑変性症又は糖尿病性網膜症である、請求項39に記載の方法。
- 前記癌種は、頸部腺癌、精巣腺癌及び非小細胞性肺腺癌である、請求項38に記載の方
法。 - 前記炎症性疾患は、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群又はリウマチ性関節炎である、請求項38に記載の方法。
- 前記皮膚科学的疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬又はネザートン症候群である、請求項38に記載の方法。
- 前記化合物がカリクレインを阻害することによって機能する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が組織カリクレインを阻害することによって機能する、請求項44に記載の方法。
- 前記化合物が血漿カリクレインを阻害することによって機能する、請求項44に記載の方法。
- 前記化合物又は医薬組成物は、眼に局所的に投与される眼用組成物の形態で投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記眼用組成物は、点眼剤の形態である、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物又は医薬組成物は、硝子体内注入による眼用組成物の形態で投与される、請求項39に記載の方法。
- 表Dの化合物又は、前記化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物をその必要のある対象に、前記疾患又は障害の治療又は予防に有効な量で投与することを含む、対象においてカリクレイン関連疾患又は障害の治療方法又は予防方法。
- 式(V):
の構造を有する化合物、又は薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物又はそのプロドラッグであり、
式中、
L1は結合基であり、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキ
レン基、‐S‐、‐SO‐、‐SO2‐、‐O‐、‐NHSO2‐又は‐NR7‐であり、
L2及びL5は独立して不在であり、結合基、置換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、‐S‐、‐SO‐、‐SO2‐、‐O‐、‐NHSO2‐又は‐NR7‐であり、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基
、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール
基であり、
R2及びR5は、独立して不在であり、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、
また、R7は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置
換又は非置換アルキレン基、置換又は非置換ヘテロアルキレン基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換アリール基、又は置換又は非置換ヘテロアリール基である、前記化合物。 - L5及びR5は不在である、請求項51に記載の化合物。
- L2及びR2は不在である、請求項51に記載の化合物。
- L2は‐C(O)‐であり、R2は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換シクロアルケニル基、置換又は非置換ヘテロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換ヘテロシクロアルケニル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項51に記載の化合物。
- R2は、置換又は非置換アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基であ
る、請求項54に記載の化合物。 - 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項55に記載の化合物。
- R2は、置換又は非置換アルキル基であり、置換又は非置換シクロアルキル基、又は置
換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項54に記載の化合物。 - 前記ヘテロシクロアルキルは、オキサニル、オキセタニル又はモルホリニルである、請求項57に記載の化合物。
- 前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項54に記載の化合物。
- L1は、結合基、‐S‐、‐NR7‐、置換又は非置換アルキレン基若しくは置換又は非置換ヘテロアルキレン基であり、R1は、水素、置換又は非置換アルキル基、置換又は非
置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、置換又は非置換ヘテロアリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項51に記載の化合物。 - 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項60に記載の化合物。
- R1は、クロロ−置換チエニルである、請求項61に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項60に記載の化合物。
- 前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項60に記載
の化合物。 - L5は、結合基であり、若しくは置換又は非置換アルキレン基であり、また、R5は、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換縮合環アリール基、若しくは、置換又は非置換ヘテロアリール基である、請求項54〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル又はフリルである、請求項65に記載の化合物。
- 前記縮合環アリール基は、ベンゾジオキシニル又はナフチルである、請求項65に記載の化合物。
- L5は、置換又は非置換アルキレン基であり、また、R5は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル基である、請求項54〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、オキサニル又はオキセタニルである、請求項68に記載の化合物。
- 請求項51〜69のいずれか一項に記載の化合物、表Aに記載の化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項51〜69のいずれか一項に記載の化合物又は請求項70に記載の医薬組成物をその必要のある対象に、前記疾患又は障害の治療又は予防に有効な量で投与することを含む、対象の疾患又は障害の治療方法。
- 前記疾患又は障害が血栓疾患である、請求項71に記載の方法。
- 血栓疾患は、急性冠症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症、心原性血栓塞栓症、播種性血管内凝固又は血塊血栓である、請求項72に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が線維症である、請求項71に記載の方法。
- 前記疾患又は障害がアルツハイマー病である、請求項71に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が多発性硬化症である、請求項71に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が疼痛である、請求項71に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が癌である、請求項71に記載の方法。
- 前記化合物がトロンビンを阻害することによって機能する、請求項71に記載の方法。
- 前記疾患又は障害がカリクレイン関連障害である、請求項71に記載の方法。
- 前記カリクレイン関連障害は、血栓症疾患、線溶系疾患、癌種、炎症性疾患、又は皮膚科学的疾患である、請求項80に記載の方法。
- 前記カリクレイン関連障害は、眼疾患である、請求項80に記載の方法。
- 前記眼疾患は、糖尿病性黄斑浮腫、加齢関連黄斑変性症又は糖尿病性網膜症である、請
求項82に記載の方法。 - 前記癌種は、頸部腺癌、精巣腺癌及び非小細胞性肺腺癌である、請求項80に記載の方法。
- 前記炎症性疾患は、敗血症、炎症性腸疾患、全身性炎症反応症候群又はリウマチ性関節炎である、請求項80に記載の方法。
- 前記皮膚科学的疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬又はネザートン症候群である、請求項80に記載の方法。
- 前記化合物がカリクレインを阻害することによって機能する、請求項71に記載の方法。
- 前記化合物が組織カリクレインを阻害することによって機能する、請求項87に記載の方法。
- 前記化合物が血漿カリクレインを阻害することによって機能する、請求項87に記載の方法。
- 前記化合物又は医薬組成物は、眼に局所的に投与される眼用組成物の形態で投与される、請求項82に記載の方法。
- 前記眼用組成物は、点眼剤の形態である、請求項90に記載の方法。
- 前記化合物又は医薬組成物は、硝子体内注入による眼用組成物の形態で投与される、請求項82に記載の方法。
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US11865110B2 (en) * | 2018-07-13 | 2024-01-09 | Verseon International Corporation | Thrombin inhibitors, formulations, and uses thereof |
US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
AU2020272036A1 (en) | 2019-04-11 | 2021-11-04 | Angion Biomedica Corp. | Solid forms of (E)-3-[2-(2-thienyl)vinyl]-1H-pyrazole |
WO2021028645A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Plasma kallikrein inhibitors |
BR102020009679A2 (pt) | 2020-05-14 | 2021-11-23 | Fundação Universidade Federal Do Abc - Ufabc | Anticorpos recombinantes humanos para inibição da calicreína tecidual humana 7 (klk7) e uso em doenças relacionadas ao processo de descamação da pele |
WO2023064458A1 (en) * | 2021-10-13 | 2023-04-20 | Yale University | Selective jak2 inhibitors and methods of use |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006511608A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-06 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 第Xa因子阻害剤としてのピラゾール−誘導体 |
JP2011520967A (ja) * | 2008-05-19 | 2011-07-21 | シェーリング コーポレイション | 第ixa因子阻害剤としての複素環式化合物 |
WO2011126903A2 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-13 | Verseon, Inc. | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
JP6388634B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-09-12 | ヴァーセオン コーポレイション | セリンプロテアーゼ阻害剤としての多置換芳香族化合物 |
Family Cites Families (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE627393A (ja) | 1962-01-23 | |||
BE793955A (fr) | 1972-01-15 | 1973-07-12 | Merck Patent Gmbh | Arylpiperazines et leur procede de preparation |
DE2409753A1 (de) | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Basf Ag | Substituierte pyrazole |
US4160452A (en) | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Alza Corporation | Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4911920A (en) | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
PH23506A (en) | 1986-05-23 | 1989-08-16 | Smithkline Beckman Corp | 1-aralkyl-substituted-1,2,4,-triazole-5-thiols as dopamine- -hydroxylase inhibitors |
JPH089541B2 (ja) | 1988-03-07 | 1996-01-31 | 三井東圧化学株式会社 | ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤 |
JP2784925B2 (ja) | 1988-09-07 | 1998-08-13 | 日本農薬株式会社 | 3又は5−フェニルピラゾール類又はその塩及び除草剤 |
DK0495421T3 (da) | 1991-01-15 | 1996-12-09 | Alcon Lab Inc | Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger |
US5212162A (en) | 1991-03-27 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
JP3810097B2 (ja) | 1993-01-15 | 2006-08-16 | 明治製菓株式会社 | ピロリジン−2−イルカルボニル複素環式化合物誘導体 |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
DK0923933T3 (da) | 1993-11-30 | 2002-10-21 | Searle & Co | Substituerede pyrazolyl-benzensulfonamider til anvendelse ved behandling af inflammation |
US6309853B1 (en) | 1994-08-17 | 2001-10-30 | The Rockfeller University | Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
AU700964B2 (en) | 1994-11-10 | 1999-01-14 | Cor Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases |
US5733955A (en) | 1995-02-10 | 1998-03-31 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Asphalt cement modification |
JP3663522B2 (ja) | 1995-08-12 | 2005-06-22 | 日本農薬株式会社 | 植物生育調節用組成物及びその使用方法 |
US5756529A (en) | 1995-09-29 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies |
EP0802191A4 (en) | 1995-10-13 | 2001-08-01 | Otsuka Kagaku Kk | PYRAZOLE DERIVATIVES AND INSECTICIDE COMPOSITIONS CONTAINING SUCH DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS |
JPH1023173A (ja) | 1996-07-02 | 1998-01-23 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 移動体の遠隔制御システム及び遠隔制御方法 |
US5792761A (en) | 1996-08-12 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
GB9622370D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
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ATE443698T1 (de) | 1996-12-23 | 2009-10-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Stickstoffhaltige heterocyclen als faktor xa- hemmer |
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AU5020400A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides |
AP2002002442A0 (en) | 1999-08-12 | 2002-03-31 | Pharmacia Italia Spa | 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their preparation and their use as antitumor agents. |
US6632815B2 (en) | 1999-09-17 | 2003-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
IL148698A0 (en) | 1999-09-17 | 2002-09-12 | Cor Therapeutics Inc | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
NZ518931A (en) | 1999-12-02 | 2004-02-27 | Novartis Ag | Aminoheterocyclyamides as Pesticides and Antiparasitic Agents |
WO2002000651A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
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EP1509505A2 (en) | 2002-01-23 | 2005-03-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | SMALL MOLECULE MODULATORS OF THE 5−HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO |
JP2003313103A (ja) | 2002-02-20 | 2003-11-06 | Sankyo Agro Kk | 4−アシルアミノピラゾール誘導体を有効成分として含有する農薬 |
GB0214139D0 (en) | 2002-06-19 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE10229070A1 (de) | 2002-06-28 | 2004-01-15 | Merck Patent Gmbh | Phenylderivate 5 |
AR041508A1 (es) | 2002-08-09 | 2005-05-18 | Astra Ab | Compuestos con actividad en los receptores de glutamato metabotropicos |
WO2004035564A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Syngenta Participations Ag | Pyridine derivatives useful as herbicides |
US7192976B2 (en) | 2002-12-21 | 2007-03-20 | Angion Biomedica Corporation | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US20060229335A1 (en) | 2002-12-24 | 2006-10-12 | Bradley Teegarden | Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a |
US20040147561A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Wenge Zhong | Pyrid-2-one derivatives and methods of use |
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EP2385041B1 (en) | 2003-05-01 | 2013-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors |
WO2004098589A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 4- bromo - 5 - (2- chloro - benzoylamino) - 1h - pyrazole - 3 - carboxylic acid amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
EP1479679A1 (en) | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
US7223780B2 (en) * | 2003-05-19 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors |
WO2005030751A2 (en) | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
MXPA06002853A (es) | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Kemia Inc | Inhibidores citoquina. |
WO2005030128A2 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors |
TW200526588A (en) | 2003-11-17 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
WO2005066162A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Human Biomolecular Research Institute | Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer |
JP5319113B2 (ja) | 2004-03-26 | 2013-10-16 | メチルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
US7235530B2 (en) * | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
JP2008526887A (ja) | 2005-01-10 | 2008-07-24 | ユニバーシティ オブ コネチカット | カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体 |
EP1867331A4 (en) | 2005-04-06 | 2009-04-08 | Takeda Pharmaceutical | TRIAZOL DERIVATIVE AND ITS USE |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN100427481C (zh) | 2005-05-26 | 2008-10-22 | 沈阳化工研究院 | 一种芳基醚类化合物及其制备与应用 |
EP1960367A2 (en) | 2005-12-05 | 2008-08-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors |
WO2007129052A1 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors |
AU2007257959A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Kemia, Inc. | Therapy using cytokine inhibitors |
DE102006032824A1 (de) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Indazole |
CA2657266A1 (en) | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field |
CA2658523C (en) * | 2006-07-31 | 2012-06-12 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of plasma kallikrein |
CN101495468A (zh) * | 2006-07-31 | 2009-07-29 | 艾克提弗赛特制药股份有限公司 | 血浆激肽释放酶抑制剂 |
WO2008023235A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole derivatives as anti-platelet and anti-thrombotic agents |
EP2096111A1 (en) | 2006-11-20 | 2009-09-02 | Japan Tobacco Inc. | Pyrazoles and use thereof as drugs |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
EP2121619A2 (en) | 2006-11-24 | 2009-11-25 | AC Immune S.A. | Compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins |
EP2125778A1 (en) | 2006-12-22 | 2009-12-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity |
UY30892A1 (es) | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
WO2008105383A1 (ja) | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Toray Industries, Inc. | ピラゾール誘導体およびその医薬用途 |
GB0714129D0 (en) | 2007-07-19 | 2007-08-29 | Smithkline Beecham Corp | compounds |
JPWO2009020137A1 (ja) | 2007-08-06 | 2010-11-04 | 大日本住友製薬株式会社 | アミノピラゾールアミド誘導体 |
KR101559597B1 (ko) | 2007-09-28 | 2015-10-12 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 5―원 헤테로시클릭 화합물 |
CA2709784A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
US8658685B2 (en) | 2008-01-31 | 2014-02-25 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of kallikrein-related disorders |
EP2254572B1 (en) | 2008-02-07 | 2013-10-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Compounds that enhance atoh-1 expression |
CN102088973A (zh) | 2008-05-15 | 2011-06-08 | 杜克大学 | 与热休克转录因子激活化合物及其靶标有关的组合物和方法 |
CN102149379A (zh) | 2008-07-10 | 2011-08-10 | 安吉翁生物医药有限公司 | 调节肝细胞生长因子(分散因子)活性的方法和肝细胞生长因子(分散因子)活性的小分子调节剂组合物 |
US8273900B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-09-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2011530548A (ja) | 2008-08-14 | 2011-12-22 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 殺虫性4−フェニル−1h−ピラゾール類 |
WO2010020600A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension |
CA2734809A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dabigatran in tumour therapy |
MX2011001612A (es) | 2008-08-19 | 2011-03-04 | Boehringer Ingelheim Int | Dabigatran para cateterismo cardiaco con intervencion percutanea. |
US8334315B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-12-18 | Gruenenthal Gmbh | Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands |
CN101851207B (zh) | 2010-06-11 | 2012-01-25 | 扬州康伊尔医药科技有限公司 | 抗病毒化合物中间体1-酰基-吡唑-3-羧酸及其制备方法 |
EP3012258B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-09-19 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical composition comprising a pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative as an antiviral agent |
US20130137865A1 (en) | 2010-08-11 | 2013-05-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl-pyrazole derivative |
CN103619171B (zh) | 2010-11-03 | 2015-11-25 | 陶氏益农公司 | 杀虫组合物和与其相关的方法 |
WO2012065019A2 (en) * | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Exelixis, Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of p13k alpha |
EP2688872A4 (en) | 2011-03-22 | 2014-08-27 | Merck Sharp & Dohme | AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES |
US8691861B2 (en) | 2011-04-13 | 2014-04-08 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
WO2012154880A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases |
CA2836474A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation and indications therefor |
US9371307B2 (en) * | 2011-09-12 | 2016-06-21 | The Johns Hopkins University | Serine protease inhibitors |
WO2013049591A2 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Verseon Corporation | Dual inhibitor compounds and methods of use thereof |
EP2797915B1 (en) | 2011-12-27 | 2016-07-13 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-3-(oxazole/thiazole)-5-(pyrimidin-2-yl)-1(H)-pyrazole derivatives as stimulators of the soluble guanylate cyclase (sGC) for the treatment of e.g. hypertension or heart failure |
US20140378474A1 (en) | 2012-01-27 | 2014-12-25 | Novartis Ag | 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
ES2563861T3 (es) | 2012-06-14 | 2016-03-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado de piperidinilpirazolopiridina |
CN104918934B (zh) | 2013-01-18 | 2017-12-22 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 3‑取代的吡唑及其作为dlk抑制剂的用途 |
AU2014238478B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-19 | Verseon Corporation | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
EP3102568B1 (en) | 2014-02-06 | 2018-06-27 | Heptares Therapeutics Limited | Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists. |
WO2016044662A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
-
2014
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2017
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2018
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- 2018-03-05 JP JP2018038261A patent/JP6694458B2/ja active Active
- 2018-12-10 HR HRP20182081TT patent/HRP20182081T1/hr unknown
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2019
- 2019-01-03 HK HK19100049.0A patent/HK1257685A1/zh unknown
- 2019-01-10 US US16/245,075 patent/US20190142813A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-02-05 IL IL272474A patent/IL272474A/en unknown
- 2020-03-05 AU AU2020201668A patent/AU2020201668A1/en not_active Abandoned
- 2020-04-17 JP JP2020073902A patent/JP2020121999A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006511608A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-06 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 第Xa因子阻害剤としてのピラゾール−誘導体 |
JP2011520967A (ja) * | 2008-05-19 | 2011-07-21 | シェーリング コーポレイション | 第ixa因子阻害剤としての複素環式化合物 |
WO2011126903A2 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-13 | Verseon, Inc. | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
JP6388634B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-09-12 | ヴァーセオン コーポレイション | セリンプロテアーゼ阻害剤としての多置換芳香族化合物 |
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