JP2018048152A - サーチュイン活性化剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】レスベラトロールより入手しやすく、かつより強い、安価な天然物系のサーチュイン活性化剤の提供。
【解決手段】黒ウコン、または黒ウコン抽出物、また式（Ｉ）のポリアルコキシフラボノイド類化合物を有効成分とするサーチュイン活性化剤。

（Ｒ１〜Ｒ７は低級アルコキシ基、水素原子または水酸基を表す）。
【選択図】なし

Description

本発明は黒ウコン、または黒ウコンの抽出物を有効成分とするサーチュイン活性化剤に関するものである。また本発明はレスベラトロールより強い活性を持つサーチュイン活性化剤に関し、より詳細には、一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物を有効成分とするサーチュイン活性化剤に関するものである。
サーチュイン（Sirtuin）はNAD＋依存型の脱アセチル化酵素群の総称であり、細菌から真核生物まで広く分布し、酵母にSir2など5種類、ヒトに7種類（SIRT1〜 SIRT7）、様々なサーチュインが同定されている。サーチュインは細胞内では細胞質、ミトコンドリアなどに見られ、生体内で重要な役割を果たしている。
Sir2 は最初に酵母の長寿遺伝子として発見され，その後線虫，ショウジョウバエにおいても老化・寿命を制御することが証明されている。Sir2が遺伝子保護作用を持つヒストンのアセチル化を防ぐことにより、DNA 修復や組み換えを通して延命効果をもたらすことが報告されている（非特許文献１）。酵母のSir2と高い相同性を示しているヒトのSIRT1は、老化に関連しているp53タンパク質のリジン382を脱アセチル化することによって、p53の機能を制御し、抗老化作用を持つことが認められている（非特許文献２）。そこで、SIRT1を活性化させることにより、細胞の若返りや老化の抑制、すなわち寿命を延ばすことが期待される。
また、肥満や老化に伴ってミトコンドリアの酸化リン酸化反応の減弱、ミトコンドリアの量や機能性が低下すると、メタボリックシンドロームや糖尿病の原因になることが知られている。SIRT1を活性化させることにより、PGC-1αの脱アセチル化が促進されることで、PGC-1αが転写補助因子としてGLUT4やミトコンドリアのタンパク発現を高め、抗老化作用を発揮し、メタボリックシンドロームや糖尿病を改善することが期待される（非特許文献３）。
SIRT1は内皮型NO合成酵素（eNOS）を活性化させ、内皮依存性の血管拡張を引き起こし、さらにSIRT1を過剰発現させた実験では、年齢依存性の左心室機能障害が抑制されたことから、SIRT1を活性化させることにより、心血管系の老化および老化に伴った疾患の予防作用も期待される。また、SIRT1はNK-κBを経由し、ゲラチナーゼMMP-9の合成を抑制する。MMP-9はコラーゲンを分解するとともに、炎症を誘発するため、SIRT1の活性化は皮膚の老化予防、抗炎症作用につながると考えられる（非特許文献４）。
サーチュイン遺伝子を活性化させる要素としては、カロリー制限やバランスの取れた食事などが挙げられるが、サーチュインを活性化させる植物成分や合成アゴニストなども期待されている。近年、ワインなどに含まれるポリフェノール類化合物「レスベラトロール」は、サーチュインを活性化させる作用があると報告され（非特許文献５）、レスベラトロールを配合したサプリメントを摂取することによる老化の抑制、メタボリックシンドロームの予防、または糖尿病の改善などが注目されている。しかしながら、天然由来で食品に使えるレスベラトロールがブドウ果皮、ブドウ葉などいくつかの資源に限られており、そして含有量が非常に低いことから、レスベラトロールより入手しやすく、安価な天然物系のサーチュイン活性化物質が期待されており、かつより強いサーチュイン活性化物質が求められている（非特許文献６）。
黒ウコン（Kaempferia parviflora）はショウガ科バンウコン属の植物であり、黒ショウガ、Thai ginseng、クラチャイダムとも呼ばれている。黒ウコンは原産地のタイで盛んに栽培されており、古くから日常的に摂取され、滋養強壮、精力増進、血糖値の低下、体力回復、循環器系、消化器系の改善などに用いられている。また、近年の研究により、黒ウコンには抗炎症作用（非特許文献７）、冷え性改善作用（特許文献１）、cAMP−ホスホジエステラーゼ活性阻害作用（特許文献２）、抗アレルギー作用（非特許文献８）なども報告されている。しかしながら、サーチュイン遺伝子に活性化させる作用を持つことがまだ報告されていない。
さらにフラボノイドはポリフェノールの一種で、野菜や果実などの植物に広く存在し、C６-C３-C６の基本骨格を持つ一連の植物色素の総称である。これまではフラボノイドが不要な成分として扱われたてきたが、食品の生体調節機能に関する研究が進展するにつれて、フラボノイドが多様な生理機能を示すことが次々と明らかになり、食品成分の中でも最も注目される成分の一つになった。
フラボノイド類化合物の中では多数の水酸基の持つブテイン［Butein（３,４,２’,４’−tetrahydroxychalcone）］、イソリキリチゲニン［Isoliquiritigenin（４,２’,４’−trihydroxychalcone）］、フィセチン［Fisetin（３,７,３’,４’−tetrahydroxyflavone）］、およびクエルセチン［Quercetin（３,５,７,３’ ,４’−pentahydroxyflavone）］がサーチュイン活性化活性を有することが報告されたが、レスベラトロールと比べ、活性が弱かった（非特許文献４）。
ポリアルコキシフラボノイドはフラボノイドの３位、５位、６位，７位，８位、２’位、３’位および４’位の一箇所以上がアルコキシ基で置換された化合物群であり、複数のアルコキシ基（特にメトキシ基）で置換されたポリアルコキシフラボノイドが報告されている（非特許文献９および１０）。ポリアルコキシフラボノイドには抗酸化、抗炎症、アンドロゲン受容体結合阻害作用（特許文献３）、マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害作用（特許文献４）、紫外線誘発プロスタグランジンＥ２産生抑制作用（特許文献５）、血管新生抑制作用（特許文献６）などが報告されている。しかしながら、ポリアルコキシフラボノイドのサーチュイン活性化活性についてはまだ報告されていない。
特開２００９−６７７３１号 特開２００９−５１７９０号 特開２００５−２０６５４６号 特許第３０１０２１０号 特開２００３−１９２５８８号 特開２００４−８３４１７号
The silencing protein SIR2 and its homologs are NAD-dependen t protein deacetylase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 97: 5807-5811, 2000. Human SIR2 deacetylates p53 and antagonizes PML/p53-induced cellular senescence. EMBO J., 21: 2383-2396, 2002. Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1a and mitochondria by Ca２＋ and AMPK/SIRT1. Natrue, 464: 1313-1319, 2010. Aging and disease: connections to sirtuins. Aging cell, 9: 2 85-290, 2010. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces c erevisiae lifespan. Nature, 425: 191-196, 2003. Trans-resveratrol concentrations in berry skins and wines fr om grapes grown in Japan. Am. J. Enol. Vitic., 47(1): 93-99, 1996. Suppressive effects of methoxyflavonoids isolated from Kaemp feria parviflora on inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression in RAW 274.7 cells. Journal of Ethnopharmacology, 136(3): 488-495, 2011. In vitroアッセイによる黒ウコン（Kaempferia parviflora）の生 物学的な活性の評価, 健康・栄養食品研究12(2): 29-35, 2009. Preventive effect of Kaempferia parviflora ethyl acetate extract and its major components polymethoxy flavonoid on metabolic diseases. Fitoterapia, 82: 1271-1278, 2011. Simultaneous identification and quantitation of 11 flavonoid constituents in Kaempferia parviflora by gas chromatography. Journal of Chromatography A, 1143: 227-233, 2007.
本発明は、サーチュイン活性化剤を提供することにある。
本発明者らは、以上のような課題を解決し、本発明の目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、黒ウコン、または黒ウコン抽出物がサーチュイン活性化作用を有し、サーチュイン活性化剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。また上記課題を解決するために本発明者らは種々の化合物や天然物質の探索を鋭意進めた結果、ポリアルコキシフラボノイド類化合物が公知のレスベラトロールより１０倍以上強いサーチュイン活性化活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の１つの側面によれば、以下の（１）〜（１２）のサーチュイン活性化剤が提供される。
（１）黒ウコン、または黒ウコン抽出物を有効成分とする、サーチュイン活性化剤。
（２）黒ウコンが、学名Kaempferia parvifloraという植物である、上記（１）に記載のサーチュイン活性化剤。
（３）黒ウコンの溶剤による抽出物を有効成分とする、上記（１）または（２）に記載のサーチュイン活性化剤。
（４）溶剤が、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、またはこれらの組み合わせから選択される、上記（３）に記載のサーチュイン活性化剤。
（５）溶剤が、エタノールである、上記（４）に記載のサーチュイン活性化剤。
（６）エタノールが、エタノール含量３０％〜９５％（ｖ／ｖ）の含水エタノールである、上記（５）に記載のサーチュイン活性化剤。
（７）黒ウコンの含水親水性溶剤による抽出物を有効成分とする、上記（１）または（２）に記載のサーチュイン活性化剤。
（８）含水親水性溶剤が、エタノールである、上記（７）に記載のサーチュイン活性化剤。
（９）エタノールが、エタノール含量３０％〜９５％（ｖ／ｖ）の含水エタノールである、上記（８）に記載のサーチュイン活性化剤。
（１０）黒ウコンは、タイ、ラオスなど東南アジアに原産、または沖縄に栽培される学名Kaempferia parvifloraという植物である、上記（１）に記載のサーチュイン活性化剤。
（１１）黒ウコン抽出物は、黒ウコンの含水親水性溶剤による抽出物である、上記（１）、（２）、または（１０）に記載のサーチュイン活性化剤。
（１２）含水親水性溶剤が、エタノール含量が３０％〜９５％（ｖ／ｖ）の含水エタノールである、上記（１１）に記載のサーチュイン活性化剤。
本発明の別の側面によれば、以下の（１３）の予防剤が提供される。
（１３）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有する、メタボリックシンドローム予防剤。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（１４）のインスリン抵抗性改善剤が提供される。
（１４）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有する、インスリン抵抗性改善剤。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（１５）の抗老化剤が提供される。
（１５）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有する、抗老化剤。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（１６）の寿命延長剤が提供される。
（１６）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有する、寿命延長剤。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（１７）の飲食品、化粧品、または医薬品組成物が提供される。
（１７）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有する、飲食品、化粧品、または医薬品組成物。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（１８）〜（２２）の使用が提供される。
（１８）サーチュイン活性化剤の製造における、黒ウコン、または黒ウコン抽出物の使用。
（１９）メタボリックシンドローム予防剤の製造における、黒ウコン、または黒ウコン抽出物の使用。
（２０）インスリン抵抗性改善剤の製造における、黒ウコン、または黒ウコン抽出物の使用。
（２１）抗老化剤の製造における、黒ウコン、または黒ウコン抽出物の使用。
（２２）寿命延長剤の製造における、黒ウコン、または黒ウコン抽出物の使用。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（２３）〜（２７）の方法が提供される。
（２３）対象に黒ウコン、または黒ウコン抽出物を投与することによる、サーチュインを活性化する方法。
（２４）対象に黒ウコン、または黒ウコン抽出物を投与することによる、メタボリックシンドロームを予防する方法。
（２５）対象に黒ウコン、または黒ウコン抽出物を投与することによる、インスリン抵抗性を改善する方法。
（２６）対象に黒ウコン、または黒ウコン抽出物を投与することによる、老化を防止する方法。
（２７）対象に黒ウコン、または黒ウコン抽出物を投与することによる、寿命を延長する方法。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（２８）〜（３０）のサーチュイン活性化剤が提供される。
（２８）一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物を有効成分とする、サーチュイン活性化剤
（式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アルコキシ基を表す）。
（２９）ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、上記（２８）に記載のサーチュイン活性化剤
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
（３０）一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、クリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、および３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）からなる群より選択されることを特徴とする、上記（２８）または（２９）に記載のサーチュイン活性化剤。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（３１）の予防剤、抗老化剤、抗炎症剤が提供される。
（３１）上記（２８）〜（３０）のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、メタボリックシンドローム予防剤、抗老化剤、ガン予防剤、心血管疾患予防剤、または抗炎症剤。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（３２）のインスリン抵抗性改善剤が提供される。
（３２）上記（２８）〜（３０）のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、インスリン抵抗性改善剤。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（３３）の寿命延長剤が提供される。
（３３）上記（２８）〜（３０）のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、寿命延長剤。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（３４）の飲食品、健康食品、化粧品、または医薬品組成物が提供される。
（３４）上記（２８）〜（３０）のいずれかに記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、飲食品、健康食品、化粧品、または医薬品組成物。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（３５）〜（４６）の使用が提供される。
（３５）サーチュイン活性化剤の製造における、一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物の使用
（式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アルコキシ基を表す）。
（３６）ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、上記（３５）に記載の使用
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
（３７）一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、クリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、および３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）からなる群より選択される、上記（３５）または（３６）に記載の使用。
（３８）メタボリックシンドローム予防剤、抗老化剤、ガン予防剤、心血管疾患予防剤、または抗炎症剤の製造における、一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物の使用
（式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アルコキシ基を表す）。
（３９）ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、上記（３８）に記載の使用
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
（４０）一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、クリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、および３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）からなる群より選択される、上記（３８）または（３９）に記載の使用。
（４１）インスリン抵抗性改善剤の製造における、一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物の使用
（式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アルコキシ基を表す）。
（４２）ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、上記（４１）に記載の使用
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
（４３）一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、クリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、および３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）からなる群より選択される、上記（４１）または（４２）に記載の使用。
（４４）寿命延長剤の製造における、一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物の使用
（式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アルコキシ基を表す）。
（４５）ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、上記（４４）に記載の使用
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
（４６）一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、クリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、および３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）からなる群より選択される、上記（４４）または（４５）に記載の使用。
本発明の更に別の側面によれば、以下の（４７）〜（５８）の方法が提供される。
（４７）対象に一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物を投与することによる、サーチュインを活性化する方法
（式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アルコキシ基を表す）。
（４８）ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、上記（４７）に記載の方法
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
（４９）一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、クリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、および３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）からなる群より選択される、上記（４７）または（４８）に記載の方法。
（５０）対象に一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物を投与することによる、メタボリックシンドロームを予防、老化を防止、ガンを予防、心血管疾患を予防、または炎症を防止する方法
（式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アルコキシ基を表す）。
（５１）ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、上記（５０）に記載の方法
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
（５２）一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、クリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、および３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）からなる群より選択される、上記（５０）または（５１）に記載の方法。
（５３）対象に一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物を投与することによる、インスリン抵抗性を改善する方法
（式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アル
コキシ基を表す）。
（５４）ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、上記（５３）に記載の方法
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
（５５）一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、クリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、および３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）からなる群より選択される、上記（５３）または（５４）に記載の方法。
（５６）対象に一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物を投与することによる、寿命を延長する方法
（式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アルコキシ基を表す）。
（５７）ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、上記（５６）に記載の方法
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
（５８）一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、クリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、および３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）からなる群より選択される、上記（５６）または（５７）に記載の方法。
実施例３において、各被検サンプルを添加した場合、SIRT1を用いてサーチ ュイン活性促進作用を調べた結果を示す図である。 実施例３において、各種含水エタノール溶媒による抽出物のサーチュイン活 性化作用を調べた結果を示す図である。 実施例３において、８０％EtOH抽出物およびその分画物のサーチュイン活性 化作用を調べた結果を示す図である。 実施例４において、動物試験により体重増加抑制効果を調べた結果を示す図 である。 実施例４において、動物試験により内臓脂肪抑制効果を調べた結果を示す図 である。 実施例４において、動物試験により耐糖能改善効果を調べた結果を示す図で ある。 実施例５において、酵母における寿命延長効果を調べた結果を示す図である 。 実施例６おいて、各被検サンプルを添加した場合のSIRT1を用いたサーチュ イン活性促進作用を調べた結果を示す図である。
本発明に用いられる黒ウコンはKaempferia parvifloraの根茎を用いることができ、これはタイ、ラオスなどの東南アジアに原産するか、または沖縄で栽培される。また黒ウコンは生、乾燥もしくは根茎を加工したものを利用でき、根茎を含む黒ウコンの地下部をそのまま用いても良い。
黒ウコン抽出物の抽出方法は特に制限されず、当業者に周知の方法にしたがって行うことができる。抽出溶媒としては、水または温水、アルコール系溶媒、およびアセトンなどその他の有機溶媒を用いることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールなどを例示することができる。アセトン以外のその他の有機溶媒としては、酢酸エチルなどのエステル類；エチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコールなどの多価アルコール類；ジエチルエーテルなどのエーテル類などを例示することができる。これらの溶媒は単独で使用してもよいし、組み合わせて使用してもよい。抽出溶媒は、水と親水性有機溶媒を組み合わせて含水親水性溶剤の形態で使用してもよい。溶媒を組み合わせて使用する場合、溶媒の混合比率は任意に設定することができる。これらの中でもエタノールを用いることが好ましく、エタノール含量が３０％〜９５％（ｖ／ｖ）の含水エタノールを用いることがより好ましい。
抽出溶媒の量は黒ウコン根茎の乾燥重量に対して、２〜１００重量部が好ましい。抽出温度は４〜９０℃が好ましい。抽出時間は３０分〜１週間が好ましい。抽出方法は攪拌抽出、浸漬抽出、向流抽出、超音波抽出、超臨界抽出などの任意の方法で行うことができる。
黒ウコン抽出物には、得られた抽出液を濾過し得られた濾液、もしくは濾液を濃縮した濃縮液、濃縮液を乾燥して得られる乾燥物、又はこれらの粗精製物もしくは精製物のいずれも含まれる。濃縮方法は、蒸発式濃縮、膜濃縮などの任意の方法で行うことができる。乾燥方法は、減圧乾燥、凍結乾燥、スプレー乾燥などの任意の方法で行うことができる。必要な場合にはデキストリンなどの賦形剤を入れてもよい。精製を行う場合は、当業者に既知の手段に従って行うことができる。例えば、合成吸着樹脂、活性炭、イオン交換樹脂、セファデックス、バイオゲルなどのゲル濾過剤、カラムクロマトグラフィー、再結晶などを単独で、または組み合わせて使用してもよい。
さらに本発明の黒ウコン抽出物は、異なる溶媒を用いて２回以上抽出を行うことにより得ることもできる。このような２回以上の抽出を行う際の抽出溶媒、抽出溶媒の量、濃縮方法、乾燥方法、および精製方法は、本明細書で既に述べた通りである。例えば、抽出を２回行う場合、抽出溶媒を用いて黒ウコンを抽出することにより抽出物を得て、この抽出物をさらに前記抽出溶媒と異なる抽出溶媒を用いて抽出することにより、目的とする黒ウコン抽出物を得ることができる。抽出を２回行うことによって目的とする黒ウコン抽出物を得る際の１段階目の抽出における抽出溶媒は、好ましくは含水アルコールであり、さらに好ましくは含水エタノールである。含水エタノールは、好ましくエタノール含量３０％〜９５％（ｖ／ｖ）の含水エタノールであり、さらに好ましくはエタノール含量３０％〜８５％（ｖ／ｖ）の含水エタノールであり、８０％（ｖ／ｖ）の含水エタノールが最も好ましい。一方、抽出を２回行うことによって目的とする黒ウコン抽出物を得る際の２段階目の抽出における抽出溶媒は、水、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、またはこれらの組み合わせから選択することができ、好ましくは水、ブタノール、または酢酸エチルであり、例えば抽出溶媒として酢酸エチルを用いて２段階目の抽出を行うことができる。抽出を２回行うことによって目的とする黒ウコン抽出物を得る際の抽出温度や抽出時間は特に制限されるものではないが、１段階目の抽出を加熱還流下にて行い、２段階目の抽出を加熱還流せずに行ってもよい。このような異なる溶媒を用いた２回以上抽出により、より効率的にサーチュイン活性を有する活性成分を得ることができる。
本発明の１つの態様において、本発明の黒ウコン抽出物は、１段階目で抽出溶媒を用いて黒ウコンを抽出することにより抽出物を得て、２段階目で当該抽出物を水と有機溶媒を用いて分配することによっても得ることができる。１段階目における抽出溶媒、抽出溶媒の量、濃縮方法、乾燥方法、および精製方法は、本明細書で既に述べた通りである。１段階目における抽出温度や抽出時間は特に制限されるものではないが、抽出を加熱還流下にて行うこともできる。２段階目の分配に使用できる有機溶媒としては、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、またはこれらの組み合わせから選択でき、好ましくはブタノール、または酢酸エチルであり、例えば有機溶媒として酢酸エチルを用いて２段階目の分配を行うことができる。２段階目の分配に用いる水と有機溶媒の量、分配温度、および分配時間は、目的とする黒ウコン抽出物が分配できる限りにおいて特に制限されるものではない。
本発明はさらに黒ウコン、または黒ウコン抽出物を有効成分とするサーチュイン活性化剤を含有するメタボリックシンドローム予防剤、インスリン抵抗性改善剤、抗老化剤、および寿命延長剤を提供する。
本発明はさらに黒ウコンを抽出することにより製造されるサーチュイン活性化剤、ならびに該活性化剤を含有するメタボリックシンドローム予防剤、インスリン抵抗性改善剤、抗老化剤、および寿命延長剤も提供する。ここで、当該サーチュイン活性化剤を製造する際の黒ウコンの抽出方法は、本明細書で既に述べた通りであり、異なる溶媒を用いて２回以上抽出を行うことにより製造することもできる。
本発明のメタボリックシンドローム予防剤、インスリン抵抗性改善剤、抗老化剤、および寿命延長剤の投与方法は特に限定されるものではないが、経口投与可能な剤形が好ましい。本発明のメタボリックシンドローム予防剤、インスリン抵抗性改善剤、抗老化剤、および寿命延長剤の形態は特に限定されるものではないが、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができる。また製剤には薬剤的に許容できる種々の担体を加えることができ、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、コーティング剤、抗酸化剤を含むことができるが、これらに限定されない。
本発明はさらに黒ウコン、または黒ウコン抽出物を含むサーチュイン活性化作用を有する組成物を提供し、該組成物は飲食品、健康食品、化粧品、または医薬品の形でありうる。
本発明の組成物が飲食品、または健康食品であるときの形態は特に限定されるものではなく、例えば黒ウコン、または黒ウコン抽出物を原材料に配合することにより、麺類、パン、キャンディー、ゼリー、クッキー、スープ、健康飲料の形態とすることができる。なお、このような飲食品には黒ウコン、または黒ウコン抽出物の他に、鉄、カルシウム等の無機成分、種々のビタミン類、オリゴ糖、キトサン等の食物繊維、大豆抽出物等のタンパク質、レシチンなどの脂質、ショ糖、乳糖等の糖類を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
本発明の組成物が化粧品であるときの形態は特に限定されるものではなく、例えばローション、乳液、クリーム、湿布、パック、石鹸などの形態で使用することができる。なお、このような化粧品には黒ウコン、または黒ウコン抽出物の他に、通常化粧料に用いられる他の成分、例えば、油分、湿潤剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、植物エキス、香料、水、アルコール、増粘剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
本発明の組成物が医薬品であるときの投与方法は特に限定されるものではないが、経口投与可能な剤形が好ましい。本発明の組成物が医薬であるときの形態は特に限定されるものではないが、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができる。また製剤には薬剤的に許容できる種々の担体を加えることができ、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、コーティング剤、抗酸化剤を含むことができるが、これらに限定されない。
本発明の医薬品組成物を対象に投与する量は、一般的には黒ウコン、または黒ウコン抽出物に換算して１日用量として０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを使用する。本発明の医薬品組成物は１日あたりの量を数回に分けて投与することもできる。また他の薬剤や治療法と組み合わせて投与することもできる。
本発明における対象とは、哺乳動物、例えばヒト、ウシ、ウマ、ネコ、マウス、ラットなど、好ましくはヒトである。
本発明で用いられるポリアルコキシフラボノイド類化合物は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物である。
（式中のＲ１〜Ｒ７は各々独立に炭素数１〜６の低級アルコキシ基、水素原子または水酸基を表す）。
一般式（Ｉ）中のＲ１〜Ｒ７における炭素数１〜６の低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６のアルキル基が酸素原子とエーテル結合したものをいう。炭素数１〜６の低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基、またはこれらの構造異性体が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。
好ましいポリアルコキシフラボノイド類化合物はポリメトキシフラボノイド類化合物であり、より好ましいポリメトキシフラボノイド類化合物は下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物である。
（式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立に水素原子、水酸基またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
上記の一般式（ＩＩ）で表される化合物の具体例を以下の表１に示す。
上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物は化学合成のほか、カンキツ類、またはショウガ科バンウコン属植物黒ウコン（Kaempferia parviflora）から抽出精製により得ることが出来る。なお、合成方法は特に限定されるも
のではなく、従来公知の方法を利用することができる。
黒ウコンはショウガ科バンウコン属に属する植物であり、学名Kaempferia parvifloraである。黒ウコンはタイ、ラオスなど東南アジアに原産し、黒ショウガ、Thai ginseng、クラチャイダムとも呼ばれている。カンキツ類はミカン区に属するシイクワシャー (Citrus depressa) 、タチバナ（C.tachibana）、コウジ（C.leiocarpa）、ギリミカン（C.tardiva）、ジミカン（C.succosa）、シカイカン、キシュウ（C.kinokuni）、コベニミカン（C.erythrosa）、スンキ（C.sunki）、チチユウカイマンダリン（C.deliciosa）、キング（C.nobilis）、ポンカン（C.retuculata）、ダンシータンジェリン（C.tangerina）、ユズ区に属するハナユ（C.hanayu）、コウライタチバナ（C.nippokoreana）からなる群より選択することができる。
黒ウコンの使用する部位に特段の限定はないが、有効成分を多く含むことから、根茎を用いることが特に好ましい。生、乾燥もしくは根茎を加工したものを利用できる。また、根茎を含む黒ウコンの地下部をそのまま用いても良い。カンキツ類の使用部位は果実、果皮、葉等が挙げられるが、果実又は果皮を抽出原料として使用することが好ましい。果実としては、果皮を含む果実全体を使用することが好ましい。果実又は果皮としては、未熟な果実又はその果皮及び成熟した果実又はその果皮のいずれを使用してもよい。
抽出方法は特に制限されず、当業者に周知の方法にしたがって行うことができる。抽出溶媒としては、水または温水、アルコール系溶媒、およびアセトンなどその他の有機溶媒を用いることができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールなどを例示することができる。アセトン以外のその他の有機溶媒としては、酢酸エチルなどのエステル類；エチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコールなどの多価アルコール類；ジエチルエーテルなどのエーテル類などを例示することができる。これらの溶媒は単独で使用してもよいし、組み合わせて使用してもよい。抽出溶媒は、水と親水性有機溶媒を組み合わせて含水親水性溶剤の形態で使用してもよい。溶媒を組み合わせて使用する場合、溶媒の混合比率は任意に設定することができる。これらの中でもエタノールを用いることが好ましく、エタノール含量が３０％〜９５％（ｖ／ｖ）の含水エタノールを用いることがより好ましい。
抽出溶媒の量は原料の乾燥重量に対して、２〜１００重量部が好ましい。抽出温度は４〜９０℃が好ましい。抽出時間は３０分〜１週間が好ましい。抽出方法は攪拌抽出、浸漬抽出、向流抽出、超音波抽出、超臨界抽出などの任意の方法で行うことができる。
上記溶媒で抽出して得た抽出液、または濃縮したエキスを用い、当業者に既知の手段に従って、ポリアルコキシフラボノイド類化合物を精製することができる。例えば、合成吸着樹脂、活性炭、イオン交換樹脂、セファデックス、バイオゲルなどのゲル濾過剤、カラムクロマトグラフィー、再結晶などを単独で、または組み合わせて使用してもよい。
精製により得られたポリアルコキシフラボノイド類化合物の構造は、当業者に既知の手段に従って同定することができる。例えば、プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）、カーボン核磁気共鳴分光法（１３Ｃ−ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）、元素分析法、赤外分光法（ＩＲ）、紫外分光法（ＵＶ）、融点測定法などを単独で、または組み合わせて使用してもよい。
本発明はさらに上記ポリアルコキシフラボノイド類化合物を有効成分とするサーチュイン活性化剤を含有する、メタボリックシンドローム予防剤、抗老化剤、ガン予防剤、心血管疾患予防剤、抗炎症剤、インスリン抵抗性改善剤、および寿命延長剤を提供する。
ここで、本発明のポリメトキシフラボノイド類化合物は、黒ウコンを抽出精製することによっても得られるものであるから、上記本発明の黒ウコン抽出物は、メタボリックシンドローム予防剤、インスリン抵抗性改善剤、抗老化剤、寿命延長剤だけでなく、ガン予防剤、心血管疾患予防剤、および抗炎症剤としても使用できるものと考えられる。
本発明のメタボリックシンドローム予防剤、抗老化剤、ガン予防剤、心血管疾患予防剤、抗炎症剤、インスリン抵抗性改善剤、および寿命延長剤の投与方法は特に限定されるものではないが、経口投与可能な剤形が好ましい。本発明のメタボリックシンドローム予防剤、抗老化剤、ガン予防剤、心血管疾患予防剤、抗炎症剤、インスリン抵抗性改善剤、および寿命延長剤の形態は特に限定されるものではなく、経口投与する場合の形態の例としては、本明細書で既に述べた通りである。また製剤には薬剤的に許容できる種々の担体を加えることができ、担体の例としては、本明細書で既に述べたとおりである。
本発明はさらに上記ポリアルコキシフラボノイド類化合物を含むサーチュイン活性化作用を有する組成物を提供し、該組成物は飲食品、健康食品、化粧品、または医薬品の形でありうる。
本発明の組成物が飲食品、または健康食品であるときの形態は特に限定されるものではなく、上記ポリアルコキシフラボノイド類化合物を原材料に配合する場合の形態の例としては、本明細書で既に述べたとおりである。なお、このような飲食品、または健康食品に配合することができる上記ポリアルコキシフラボノイド類化合物以外の他の成分としては、本明細書で既に述べた通りである。
本発明の組成物が化粧品であるときの形態は特に限定されるものではなく、化粧品の形態の例としては、本明細書で既に述べた通りである。なお、このような化粧品に配合することができる上記ポリアルコキシフラボノイド類化合物以外の他の成分としては、本明細書で既に述べた通りである。
本発明の組成物が医薬品であるときの投与方法は特に限定されるものではないが、経口投与可能な剤形が好ましい。本発明の組成物が医薬であるときの形態は特に限定されるものではなく、経口投与する場合の形態の例としては、本明細書で既に述べた通りである。また製剤には薬剤的に許容できる種々の担体を加えることができ、担体の例としては、本明細書で既に述べたとおりである。
本発明の医薬品組成物を対象に投与する量は、一般的には上記ポリアルコキシフラボノイド類化合物に換算して１日用量として０．００１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇを使用する。本発明の医薬品組成物は１日あたりの量を数回に分けて投与することもできる。また他の薬剤や治療法と組み合わせて投与することもできる。
本発明における対象とは、本明細書で既に述べたとおりである。
これより本発明を以下の実施例で詳しく説明するが、本発明はこれに限定されない。
（実施例１）
黒ウコン（Kaempferia parviflora）根茎の乾燥チップをミキサーにより粉砕し、その粉砕物１００ｇに１Lの８０％（v／v）エタノールを加え、２時間加熱還流後、ろ過し抽出液を得た。抽出残渣を再度０．８Ｌの８０％エタノールにて、１時間加熱還流した後、ろ過し抽出液を得た。１回目の抽出液と２回目の抽出液をあわせ、５０℃にて減圧濃縮した後、６０℃で一晩減圧乾燥を行い、固形物として１３．３ｇを得た。
上記と同様に、黒ウコン（Kaempferia parviflora）根茎の乾燥チップの粉砕物１００ｇに熱水、１０％（v／v）エタノール、または３０％（v／v）エタノールを１L加え、２時間加熱還流後、ろ過し抽出液を得た。抽出液を５０℃にて減圧濃縮した後、６０℃で一晩減圧乾燥を行い、固形物としてそれぞれ５．０６ｇ、５．９０ｇ、７．３５ｇを得た。
上記に得られた黒ウコンの８０％エタノール抽出物８gを１００ｍLの水と１００ｍLの酢酸エチルで分配、計３回を行った。酢酸エチル相を濃縮乾燥させ、４．５８gの酢酸エチル相を得た。水相はさらに１００ｍLのn−ブタノールで分配を行い、濃縮乾燥後に２．４５gの水相と０．９２gのブタノール相を得た。
（実施例２）
実施例１で得られた黒ウコンの８０％エタノール抽出物を水と酢酸エチルで分配を行い、濃縮乾燥した後、４．５８gの酢酸エチル相を得た。
得られた酢酸エチル相はシリカゲルに吸着させた後、メタノール−クロロホルム混合溶媒により溶出させ、得られた分画物はさらに逆相高速液体クロマトグラフィー（ODS）により、単離精製を行い、ポリメトキシフラボノイド類化合物１（８８２mg）、化合物２（７８４mg）、化合物３（１２２４mg）、化合物４（４６３mg）および化合物５（１５６mg）を得た。
化合物の構造決定
各化合物の化学構造については、常法に従って構造決定を行った。
以下の表２〜６にプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）、カーボン核磁気共鳴分光法（１３Ｃ−ＮＭＲ）を用いて測定した各化合物の核磁気共鳴スペクトルを示した。なお、表２〜６における”実測値”とは本発明者らが測定した結果を示すものであり、”文献値”とは”Simultaneous identification and quantitation of 11 flavonoid constituents in Kaempferia parviflora by gas chromatography. Journal of Chromatography A, 1143: 227-233, 2007.”に記載の結果を示すものである。
また以下の表７〜１１に融点測定法、赤外分光法（ＩＲ）、紫外分光法（ＵＶ）および質量分析法（ＭＳ）を用いて測定した各化合物の物性データの結果を示した。
各化合物の核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ）におけるケミカルシフト値、スペクトル形状、結合定数、カップリングの状態、および文献値との比較、ならびに融点などの物性データから、化合物１はアピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル（apigenin-5,7,4’ -trimethylether）、化合物２はクエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル（quercetin-3,5,7,3’,4’-pentamethylether）、化合物３はクリシンジメチルエーテル（chrysin dimethylether）、化合物４は３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン（3,5,7,4’-tetramethoxyflavone）、化合物５は３，５，７−トリメトキシフラボン（3,5,7-trimethoxyflavone）と同定した。
（実施例３）
黒ウコン抽出物のサーチュイン活性促進効果の確認試験
サーチュイン活性は、SIRT1 Activity Assay/ Drug Discovery kit, Fluorescent (AK−５５５, BIOMOL International, Plymouth Meeting, PA, USA ［ コスモ・バイオ株式会社、東京］)を用いて、添付のプロトコールに従って測定を行なった。
すべての測定用試薬（−８０℃ 保存）は使用するまで氷上に静置し、SIRT1酵素（SE−２３９）及び５× Developer II（KI−１７６）を緩除に溶解した。SIRT1酵素をアッセイ緩衝液（KI−２８６）にて、０.２U/μLまで希釈した。被検サンプルはレスベラトロールおよび上記に得られた黒ウコン８０％の各抽出物および分画物を用いた。熱水抽出物および水相は精製水で、これら以外のサンプルはDMSOで５００μg/mLの溶液を調製した。得られた各被検サンプルの溶液はそれぞれ１０μL/wellを使用した。コントロールは被検サンプルの代わりに、DMSOまたは精製水を添加した。基質のFluor de Lys-SIRT1（KI−１７７; ５mM） プラス補酵素NAD+（KI−２８２; ５０mM） は、最終使用濃度の３．３３倍になるよう、アッセイ緩衝液（KI−２８６）にて希釈し、１５μL/wellを使用した。測定用マイクロプレートに各被検サンプル溶液（１０μL/well）、SIRT1酵素溶液（０．２U/μL、5μL/well）およびアッセイ緩衝液（１０μL/well）を添加して、３７℃、５分間プレインキュベーションを行った。事前３７℃で保持される基質溶液を２５μL/wellを添加したあと、さらに３７℃、１０分間インキュベーションした。その後、反応停止液DeveloperII／２mMニコチンアミドを５０μL/well加え、このDeveloper IIにより生ずる蛍光プローブを反応停止後60分以内に蛍光プレートリーダー（テカン社製インフィニット200）にて測定した（励起波長３８０nm、蛍光波長４６０nm）。
試験結果
黒ウコンの熱水抽出物、１０％エタノール抽出物、３０％エタノール抽出物および８０％エタノール抽出物のサーチュイン活性化作用の結果を図１〜３に示す。コントロールの値より、レスベラトロール、１０％エタノール抽出物、３０％エタノール抽出物、８０％エタノール抽出物、ブタノール相および酢酸エチル相を添加したことにより、サーチュインの活性が高まることが明らかとなった。図１において、黒ウコンの８０％エタノール抽出物、酢酸エチル相によるサーチュインの活性化はレスベラトロールによる活性の１０倍以上高かった。また、図２において、３０％エタノール抽出物および８０％エタノール抽出物によるサーチュインの活性化はレスベラトロールによる活性の２〜５倍以上高かった。
最も活性が強かった８０％エタノール抽出物について、溶媒分配を行い、得られた水相、ブタノール相および酢酸エチル相のサーチュイン活性を測定したところ、ブタノール相と酢酸エチル相はサーチュイン活性化作用を示した。図３において、酢酸エチル相によるサーチュインの活性化作用はレスベラトロールの７倍高かった。
（実施例４）
黒ウコン抽出物のメタボリックシンドローム予防効果の確認試験
TSODマウスを用いて、上記の黒ウコン８０％エタノール抽出物のメタボリックシンドローム予防効果を調べた。TSODマウスは多因子遺伝性の内臓脂肪蓄積型肥満マウスで、糖尿病をはじめとするメタボリックシンドロームの諸症状を発症する。
黒ウコン８０％エタノール抽出物が１．５％となるように普通飼料に混合し、TSODマウスに１ヶ月間自由摂取させた。経時的に体重を測定し、試験終了時に腸管周囲の内臓脂肪を測定し、さらに糖負荷試験を実施した。
試験結果
結果を図４、５と６に示す。黒ウコン８０％エタノール抽出物を摂取した場合はコントロールと比べ、体重の増加および内蔵脂肪の蓄積を抑制した。また、糖負荷試験により、耐糖能異常の改善効果を示した。
（実施例５）
黒ウコン抽出物の寿命延長効果の確認試験
酵母を用いて、上記の黒ウコン８０％エタノール抽出物の寿命延長効果を調べた。出芽酵母は出芽によって増殖し、一つの親細胞から出芽した娘細胞数をカウントすることにより、親細胞の分裂寿命を測定することができる。本試験では酵母K6001をYPGalactose 培地(２％ガラクトース、１％酵母エキス、２％ペプトン)で対数期まで培養し、水で２回洗浄してから、マイクロマニピュレータで酵母細胞を一つずつ分離した。分離された親酵母を上記で得られた黒ウコン８０％エタノール抽出物を含むYPGalactose 培地(２％グルコース、１％酵母エキス、２％ペプトン)に移植し、２８℃で二日間培養した後、顕微鏡で娘細胞数をカウントした。
試験結果
結果を図７に示す。２５μＭの黒ウコン８０%エタノール抽出物を培地に入れた場合はコントロールと比べ、娘酵母の数を増やし、酵母に分裂寿命延長効果を示した。
（実施例６）
ポリアルコキシフラボノイド類化合物のサーチュイン活性促進効果の確認試験
サーチュイン活性は、実施例３と同様のプロトコールに従って測定を行なった。
すべての測定用試薬（−８０℃ 保存）は使用するまで氷上に静置し、SIRT1酵素（SE−２３９）及び５× Developer II（KI−１７６）を緩除に溶解した。SIRT1酵素をアッセイ緩衝液（KI−２８６）にて、０.２U/μLまで希釈した。被検サンプルはレスベラトロール、化合物１〜５およびノビレチン（フナコシ社製）を用いた。被検サンプルはDMSOで５０μg/mLと１０μg/mLの溶液を調製し、それぞれ１０μL/wellを使用した。コントロールは被検サンプルの代わりに、DMSOを添加した。基質のFluor de Lys-SIRT1（KI−１７７; ５mM） プラス補酵素NAD+（KI−２８２; ５０mM） は、最終使用濃度の３．３３倍になるよう、アッセイ緩衝液（KI−２８６）にて希釈し、１５μL/wellを使用した。測定用マイクロプレートに各被検サンプル溶液（１０μL/well）、SIRT1酵素溶液（０．２U/μL、5μL/well）およびアッセイ緩衝液（１０μL/well）を添加して、３７℃、５分間プレインキュベーションを行った。事前に３７℃に温めた基質溶液を２５μL/wellを添加したあと、さらに３７℃、１０分間インキュベーションした。その後、反応停止液Developer II／２mMニコチンアミドを５０μL/well加え、このDeveloper IIにより生ずる蛍光プローブを反応停止後60分以内に蛍光プレートリーダー（テカン社製インフィニット200）にて測定した（励起波長３６０nm、蛍光波長４６０nm）。
試験結果
結果を図８に示す。レスベラトロールは濃度１００μg/mLと２０μg/mLにおいて、SIRT1活性を促進したが、１０μg/mLと２μg/mLの低い濃度において、殆ど活性が見られなかった。化合物１〜５およびノビレチンの場合には、１０μg/mLと２μg/mLの低い濃度においても、活性が観測され、特に化合物１と２は１０μg/mLの濃度において、レスベラトロールの１０倍以上の非常に強いサーチュイン活性化活性を有することが確認された。
（処方例１）
下記表１２に、本発明のサーチュイン活性化剤を含有する錠剤の処方例を示す。
（処方例２）
下記表１３に、本発明のサーチュイン活性化剤を含有するソフトカプセルの処方例を示す。
（処方例３）
下記表１４に、本発明のサーチュイン活性化剤を含有する錠菓の処方例を示す。
（処方例４）
下記表１５に、本発明のサーチュイン活性化剤を含有するハードカプセルの処方例を示す。
（処方例５）
下記表１６に、本発明のサーチュイン活性化剤を含有する美容用マスクの処方例を示す。
（処方例６）
下記表１７に、本発明のサーチュイン活性化剤を含有する錠剤の処方例を示す。
（処方例７）
下記表１８に、本発明のサーチュイン活性化剤を含有するソフトカプセルの処方例を示す。
（処方例８）
下記表１９に、本発明のサーチュイン活性化剤を含有する錠菓の処方例を示す。
（処方例９）
下記表２０に、本発明のサーチュイン活性化剤を含有する清涼飲料の処方例を示す。
本発明は、ヒトの老化に深く関与しているサーチュイン遺伝子に対して活性化作用を示し、老化、メタボリックシンドローム、糖尿病、ガン、心血管疾患、炎症などの予防及び治療に極めて有用なサーチュイン活性化剤である。また、黒ウコンはタイやラオスで古来より日常的に食用されているため、高い安全性を持つ天然由来のサーチュイン活性化剤として、錠剤、カプセル、錠菓等の様々な形態で広く用いることができる。さらに本発明のポリアルコキシフラボノイド類化合物は、医薬品や健康食品などとして用いることができ、錠剤、カプセル、錠菓、液剤等の様々な形態で広く用いることができる。

Claims (18)

  1. 黒ウコン、または黒ウコン抽出物を有効成分とする、サーチュイン活性化剤。
  2. 黒ウコンが、学名Kaempferia parvifloraという植物である、請求項１に記載のサーチュイン活性化剤。
  3. 黒ウコンの溶剤による抽出物を有効成分とする、請求項１または２に記載のサーチュイン活性化剤。
  4. 溶剤が、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項３に記載のサーチュイン活性化剤。
  5. 溶剤が、エタノールである、請求項４に記載のサーチュイン活性化剤。
  6. エタノールが、エタノール含量３０％〜９５％（ｖ／ｖ）の含水エタノールである、請求項５に記載のサーチュイン活性化剤。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、メタボリックシンドローム予防剤。
  8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、インスリン抵抗性改善剤。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、抗老化剤。
  10. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、寿命延長剤。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、飲食品、化粧品、または医薬品組成物。
  12. 一般式（Ｉ）で表されるポリアルコキシフラボノイド類化合物を有効成分とする、サーチュイン活性化剤

    （式中のＲ１〜Ｒ７は、各々独立に、水素原子、水酸基、または炭素数１〜６の低級アルコキシ基を表す）。
  13. ポリアルコキシフラボノイド類化合物が、一般式（ＩＩ）で表されるポリメトキシフラボノイド類化合物である、請求項１２に記載のサーチュイン活性化剤

    （式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、水酸基、またはメトキシを表し、Ｒ１３は水素原子またはメチル基を表す）。
  14. 一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が、アピゲニン−５，７，４’−トリメチルエーテル、クエルセチン−３，５，７，３’，４’−ペンタメチルエーテル、クリシンジメチルエーテル、３，５，７，４’−テトラメトキシフラボン、および３，５，７−トリメトキシフラボンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１２または１３に記載のサーチュイン活性化剤。
  15. 請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、メタボリックシンドローム予防剤、抗老化剤、ガン予防剤、心血管疾患予防剤、または抗炎症剤。
  16. 請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、インスリン抵抗性改善剤。
  17. 請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、寿命延長剤。
  18. 請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のサーチュイン活性化剤を含有することを特徴とする、飲食品、健康食品、化粧品、または医薬品組成物。
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