CN101269061A

CN101269061A - 甲氧基黄酮类化合物作为防治代谢综合征的药物及用法

Info

Publication number: CN101269061A
Application number: CNA2007100516922A
Authority: CN
Inventors: 金满文; 杨斐; 吴晗; 何婷; 胡燕
Original assignee: Huazhong University of Science and Technology
Current assignee: Huazhong University of Science and Technology
Priority date: 2007-03-20
Filing date: 2007-03-20
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明公开了甲氧基黄酮类化合物作为预防和治疗代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的药物和用法，对于MS的高危人群或已确诊患有MS的病人，可采用有效剂量的甲氧基黄酮类化合物或含有该类物质的复方制剂进行预防或/和治疗。

Description

甲氧基黄酮类化合物作为防治代谢综合征的药物及用法

技术领域

本发明涉及甲氧基黄酮类化合物(polymethoxylflavonoids)作为预防和治疗MS的药物及用法，尤其是多甲氧基黄酮类物质，如五甲基槲皮素(3，5，7，3’，4’-pentamethoxylflavone，pentamethylquercetin，PMQ)。

背景技术

MS由腹型肥胖、高血压、高血糖、血脂水平异常和胰岛素抵抗等多重代谢危险因素组成(Dandona P，Circulation.2005；111：1448-1454.)。在全球范围内，MS发病率高迅速增高，被认为是21世纪人类健康的主要威胁之一，受到国内外医学界的高度关注(Kern PA，Current Opinion in Cardiology2006；21：479-485)。

MS各组分兼具危险因素和疾病的特征，互为因果、相互影响、错综复杂。目前认为MS的病因涉及在遗传和/或环境因素的影响下，发生腹型肥胖(Bergman RN，et al.Am J Med 2007；120(2A)：S3-S8)、炎症(HotamisligilGS.Nature 2006；444：860-867)，氧化应急(Casagrande R，et al.J ofPhotochem and Photobiol B：Biology.2006；84：21-27)；继而出现胰岛素抵抗(Sinaiko A.J Pediatr.2007；83：3-5)、高胰岛素血症、糖耐受降低、血脂异常；最终引起众多相关疾病：高血压、冠心病、2型糖尿病、脑卒中、某些肿瘤、神经退行性病变、非酒精性脂肪肝、性功能降低等。

对MS的一线治疗是改善生活方式、调整饮食结构外，增加体力活动等，但往往难以坚持、效果有限。药物预防和治疗仍是最重要的措施。由于抗代谢综合征药物研发严重滞后，目前仍借用各单一危险因素(或疾病)的治疗指南中推荐的药物处理MS的相应组分，如降压药：血管紧张素转换酶抑制药(Collins R，et al.Lancet 2003；361(9374)：2005-16)，血管紧张素受体阻断药(Dahlof B，et al.Lancet 2002；359(9311)：995-1003)；调血脂药：(Stevens VJ，et al.Ann Intern Med 2001；134(1)：1-11.)；降血糖药(TheDPP Research Group.N Engl J Med 2002；346(6)：393-403.)等。

鉴于MS的复杂性，有效的防治手段应是多环节、多靶点的综合干预。研发安全有效的全面抗MS的药物已成为重要的研究领域。

甲氧基黄酮类(methoxyflavonoids)化合物广泛存在于多种植物的根、茎、叶、花和果实中，多为中草药或药食两用植物的有效成份(见表1)。

表1.部分天然甲氧基黄酮类物质

国内外对甲氧基黄酮类物质的生物活性进行了广泛研究，已分别证实的药理作用包括：减肥、抗氧化、改善血管内皮细胞功能、舒张血管、降低血压、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗心律失常、降血糖、改善胰岛素抵抗、改善血脂异常、改善血液流变学性质、抗肿瘤、抗多药耐药性等。多甲氧基黄酮类物质的上述作用更为突出。基于甲氧基黄酮类物质的上述药理作用，我们发现甲氧基黄酮类物质(尤其是多甲氧基黄酮类物质)可以用作全面抗MS的药物。

甲氧基黄酮类物质在植物中的含量相对较少，多甲氧基黄酮的提取工艺至今无重大突破，得量甚微，价格昂贵，使整体实验研究无法进行。我们建立了相应的合成方法，其工艺已基本满足工业化生产的要求，克服了药源的瓶颈。

发明内容

本发明的目的旨在将甲氧基黄酮类物质作为预防和治疗MS的药物和用法。

本发明是用多甲氧基黄酮类物质对MS进行多环节、多靶点的综合干预，是对MS进行药物预防和药物治疗的新方法。

发明内容1，用甲氧基黄酮类物质进行药物减肥，尤其是减少腹部脂肪含量，改善脂肪的分布。矫正脂肪细胞的分泌功能，如增加瘦素、脂联素的合成和分泌，减少TNF-α等脂肪细胞源性炎性因子的合成和分泌。

发明内容2，用甲氧基黄酮类物质改善胰岛素抵抗患者对胰岛素的敏感性，维持和改善胰岛β细胞的功能，改善受损的糖耐量，降低空腹和餐后血糖。

发明内容3，用甲氧基黄酮类物质改善血脂异常，如降低甘油三脂、降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

发明内容4，用甲氧基黄酮类物质保护血管内皮细胞，防治或延缓与血管内皮细胞受损有关的血管性疾病或并发症。

发明内容5，用甲氧基黄酮类物质防止或明显延缓与MS密切相关的动脉粥样硬化的发生，减少动脉粥样硬化性心脑血管疾病(冠心病、卒中、痴呆等)的发生、减轻病损程度，降低致残率和病死率。

发明内容6，用甲氧基黄酮类物质全程防治2型糖尿病，包括降低发病、延缓病程、减少并发症的发生和严重程度。

发明内容7，用甲氧基黄酮类物质减少与MS有关的肿瘤发生率。

本发明提供的用于预防或/和治疗代谢综合征的药物，为具有如下式I所示结构的甲氧基黄酮类化合物。

式I

所述的甲氧基黄酮类化合物基本结构式I中的C₂-C₃可以是双键或单键，C环可以在C₂位或C₃位，R₁~R₁₀至少有1个为甲氧基、也可以是多个甲氧基，即甲氧基黄酮、甲氧基异黄酮、甲氧基黄酮醇、甲氧基二氢黄酮。R₁~R₁₀除了可以是甲氧基外，还可以是氢、羟基、硝基、糖苷等。所述的甲氧基黄酮类化合物可以是从植物种提取的天然的、半合成或全合成的。

本发明所述的用于预防代谢综合征是指尚不满足MS诊断标准、但属于MS的高危人群、并确定需要进行药物干预者，包括有MS家族史的成员、体重超重者、肥胖患者、有胰岛素抵抗倾向者、血脂异常者等，本着剂量个体化的原则，选用适当剂量的甲氧基黄酮类化合物或含有该类化合物的复方制剂，可以防止、或明显延缓和减轻代谢综合征的发生。所述的用于治疗代谢综合征是指在已被确诊的MS患者，选用适当剂量的甲氧基黄酮类化合物或含有该类化合物的复方制剂，可以明显改善患者病情，减少心血管系统、中枢和外周神经系统、肾脏、眼等重要系统和器官的并发症发生率和减轻并发症的严重程度，明显改善生活质量、延长生存期。

本发明所述的甲氧基黄酮类化合物用于预防或治疗代谢综合征，其用法和特征包括：

A.可单用某种甲氧基黄酮类化合物，如五甲基槲皮素(pentamethylquercetin)。

B.可用含甲氧基黄酮类物质的混合物，如含有蜜橘黄素(或扼子黄素或蔓荆子黄素等甲氧基黄酮)与其他黄酮类物质的中药提取物。

C.根据合理化的原则(药效学和药动学)，可将甲氧基黄酮类化合物与其他抗MS的药物组成复方制剂。

D.给药途径为口服，剂型包括全部口服剂型：各种片剂、各种胶囊剂、各种颗粒剂、各种口服液。

E.剂量和用法：根据病人具体情况，遵循个体化原则：5～50mg/次，2～3次/天，从小剂量开始，逐步调整用量。

本发明以五甲基槲皮素(PMQ)为例，研究了甲氧基黄酮类物质对MS的防治作用。

具体实施方式

实施例1

雄性小鼠60只，随机分为4组，每组15只，每笼5只。自由进食和饮水，每天计算饲料和水消耗量。溶剂和药物均按10ml/kg体重、1次/d灌胃。A：正常饲料+溶剂、B：正常饲料+PMQ(50mg/kg/d)、C：高脂饲料+溶剂、D：高脂饲料+PMQ(50mg/kg/d)。持续3个月。宰杀前空腹12小时，乙醚麻醉，眼眶取血制备血清。宰杀动物，进行相关参数测定，结果如下：

1、无论是正常饲料或高脂饲料，PMQ组和溶剂对照组的饲料消耗量和饮水量均无明显差别。提示药物不影响食欲。

2、无论是正常饲料或高脂饲料，PMQ组的体重明显低于溶剂对照组。

3、无论是正常饲料或高脂饲料，PMQ组的腹部脂肪(网膜脂肪、肠系膜脂肪)明显少于溶剂对照组。

4、在高脂饲料喂养的动物，PMQ组的血清甘油三酯水平明显低于溶剂对照组，血清胆固醇水平组间无明显差异。

实施例2

雄性SD大鼠，体重250g左右，采用2肾1夹方法制备肾性高血压模型，手术后开始喂饲高脂饲料，待血压明显升高后，用四氧嘧啶损伤胰岛β细胞，血糖升高。最后形成代谢综合征模型(表现为血压升高、血甘油三酯高、血总胆固醇高、血糖高)。于胰岛损伤1周后，将动物分成给药组(PMQ 50mg/kg/d)和溶剂对照组，采取灌胃给药。分别在给药前、给药后每10天或更长间隔，乙醚浅麻醉下眼眶取血，制备血清。结果如下：

1、造模后，溶剂对照组进食量和饮水量均高于PMQ组，但体重不再增加或有所降低，PQM组的进食量比溶剂对照组少，但体重持续缓慢增加。

2、PMQ组的空腹血糖水平在用药10天后开始明显下降，接近正常水平。而溶剂对照组的空腹血糖则持续维持在10mmol/L水平以上。

3、PMQ组的血清甘油三酯水平明显低于溶剂对照组。

4、PMQ组的血清C-反应蛋白、TNFα水平明显低于溶剂对照组，提示用药组炎症反应较轻。

5、PMQ组的离体胸主动脉环的内皮依赖性舒张作用明显高于溶剂对照组，提示血管内皮功能得到保护。

实施例3

雄性SD大鼠，体重250g左右，麻醉后取胸主动脉，制备宽约0.3~0.4cm的动脉环标本，在离体器官浴槽中接近体内环境的条件下，测定血管张力变化，结果如下：

1、PQM能浓度依赖性地对抗甲氧胺所致的血管收缩程度；

2、在用甲氧胺预收缩的血管标本，PQM产生浓度依赖性的舒张作用。在去血管内皮的标本，此舒张作用明显减弱，但不消失。表明其舒张血管的作用有血管内皮依赖和血管内皮非依赖的两种成份参与。

Claims

1. 一种用于预防或/和治疗代谢综合征的药物，其特征在于它是具有式I所示结构的甲氧基黄酮类化合物。

式I中

C₂-C₃可以是双键或单键；

C环可以在C₂位或C₃位；

R₁~R₁₀至少有1个为甲氧基、也可以是多个甲氧基，即甲氧基黄酮、甲氧基异黄酮、甲氧基黄酮醇、甲氧基二氢黄酮；R₁~R₁₀除了可以是甲氧基外，还可以是氢、羟基、硝基、糖苷等。

2. 一种用于预防或/和治疗代谢综合征的药物，其特征在于它含有权利要求1所述的具有式I所示结构的甲氧基黄酮类化合物和制药学上可接受的载体或/和添加剂。

3. 权利要求1所述的具有式I所示结构的甲氧基黄酮类化合物在制备用于预防或/和治疗代谢综合征的药物中的应用。