JP2018022174A - 親水性層を有するコンタクトレンズ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒドロゲル層によって共有結合的にコーティングされているコアを有するコンタクトレンズ、およびこのようなレンズの作製方法に関する。外表面を含むレンズコア60と、外表面の少なくとも一部分に共有結合されているヒドロゲル層であり、眼表面に接触するように適合しているヒドロゲル層とを含み、ヒドロゲル層が、第1のポリマー種および第2のポリマー種を有する親水性ポリマー集団を含み、第1のポリマー種が、第2のポリマー種に少なくとも部分的に架橋されている、コーティングコンタクトレンズ。
【選択図】図5A
Description
本出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる、各出願が「Multilayered Contact Lens」と題された2012年8月27日出願の出願第61/693,689号、2013年3月15日出願の出願第61/800,835号、および2013年3月15日出願の出願第61/800,959号を含めた、Havenstriteらの米国仮特許出願の優先権を主張する。本出願はまた、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Contact Lens with a Hydrophilic Layer」と題された、Havenstriteらの米国仮特許出願である、2013年6月13日出願の出願第61/834813号の優先権も主張する。
本明細書で言及するすべての刊行物および特許出願は、個々の各刊行物または特許出願について、参照により組み込まれることが明確かつ個別的に示されたのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
現世代のコンタクトレンズは、一般に、シリコーン含有コア材料を含む。こうしたレンズは、その硬質プラスチックの前モデルに優る多くの利点を有する。たとえば、シリコーン含有レンズは、眼に対して生体適合性があり、正常な眼球表面健康状態のための酸素および流体透過性が向上している。しかし、こうした利点にもかかわらず、シリコーン含有レンズの大きな課題は、眼球組織の摩耗および感染をもたらしかねない、シリコーン含有材料の疎水性である。そのため、本明細書に記載の実施形態は、改良された親水性および生体適合性を有するコンタクトレンズ、ならびにこうしたレンズを作製する実際的で費用効果のある方法を提供する。
現行のコンタクトレンズ技術での付加的な課題は、眼球部位においてタンパク質が結合および吸収される傾向である。たとえば、コンタクトレンズは、レンズ上にタンパク質を結合して、眼範囲にタンパク質付着物を生じることがある。加えて、レンズは、眼球領域において流涙、発赤、腫脹などの免疫応答を惹起しうるタンパク質変性を始めとする構造変化を引き起こす場合がある。したがって、企図する実施形態は、眼球部位における望ましくないタンパク質相互作用に対する耐性が向上している、コンタクトレンズおよびレンズの作製方法を提供する。
コンタクトレンズ使用のさらなる懸念は、一部の使用者が、眼乾燥疾患を有する患者のプロファイルに類似した不快感を経験することである。眼乾燥疾患は、眼の表面を覆う涙液膜の破壊、またはそのような破壊に対する特定の脆弱性の結果であるとみなされる。この涙液膜は、角膜細胞によって分泌される、下にある粘液層と、眼瞼の結膜表面上にあるマイボーム腺によって分泌される、上に重なる脂質層の間に配置される、水層である。涙液膜は、いかなる時点においてもそれを挟む脂質層からある程度独立しうる流路を有する、眼表面全域を通過する水性プールを含む。
涙液膜の完全性は、酸素およびイオン輸送などの肝要な機能、ならびに眼瞼による一定の滑り接触に曝される眼表面の潤滑にとって重要である。眼乾燥疾患は、実際は、破壊に対する一定範囲の涙液膜脆弱性として存在すると思われる。ある場合では、患者は、コンタクトレンズの存在によって涙液膜の完全性が負荷を受けるときに顕在化する、低レベルの眼乾燥疾患を有する場合もある。この懸案に対処するために、本発明の一部の実施形態は、涙液膜のコンタクトレンズ破壊を減少させる、または実質的に排除する、コンタクトレンズ技術を提供する。
前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層とコアは、外表面において、スルホニル部分を介して共有結合されている。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層とコアは、外表面において、アルキレンスルホニル部分を介して共有結合されている。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層とコアは、外表面において、ジアルキレンスルホニル部分を介して共有結合されている。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層とコアは、外表面において、エチレンスルホニル部分を介して共有結合されている。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層とコアは、外表面において、ジエチレンスルホニル部分を介して共有結合されている。
前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層は、コアの外表面を実質的に取り囲む。
前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層およびコアは、実質的に光学的に透明である。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層は、ヒドロゲル層を介した眼表面への光の透過が可能になるように適合している。
前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層は、約50nm〜約500nmの間の厚さを占める。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層は、約100nm未満の厚さを占める。前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層は、約10μmの最大厚さを占める。
前述の実施形態のいずれかにおいて、ヒドロゲル層の第1の部分は、ヒドロゲル層の第2の部分の第2の厚さとは異なる第1の厚さを占める。
前述の実施形態のいずれかにおいて、第1および第2のPEG種はそれぞれ、分枝数が2〜12分枝アームの間である分枝状の種である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、第1のPEG種は、反応性電子対受容基を含み、第2のPEG種は、反応性求核性基を含み、反応性電子対受容基と反応性求核性基は、反応して、その結果、第1のPEG種と第2のPEG種の間に架橋が形成されるように適合している。前述の実施形態のいずれかにおいて、反応性電子対受容基は、スルホン部分である。前述の実施形態のいずれかにおいて、反応性求核性基は、チオール部分である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、コーティングされたレンズは、約20°〜約50°の間の前進接触角を含む。一部の実施形態では、前進接触角は、約25°〜約35°の間である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、コアは、シリコーンからなる。前述の実施形態のいずれかにおいて、コアは、シリコーンを含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、コアは、シリコーンを実質的に含まない。前述の実施形態のいずれかにおいて、コアは、ヒドロゲルを含む。
本発明の別の態様は、外側の親水性PEGポリマー層に覆われたレンズコア層を含む多層コンタクトレンズであって、親水性ポリマー層が、電子対受容部分を有する第1のPEGマクロマー亜集団と、第1の求核性反応性部分を有する第2のPEGマクロマー亜集団とを含み、第1と第2のPEGマクロマー亜集団が架橋されている、多層コンタクトレンズに関する。
前述の実施形態のいずれかにおいて、電子対受容部分は、スルホニル基である。前述の実施形態のいずれかにおいて、第1の求核性反応性部分は、チオール基である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、第1および第2のPEGマクロマーはそれぞれ、約1kDa〜約40kDaの間の分子量を有する。前述の実施形態のいずれかにおいて、分子量は、約5kDa〜約30kDaの間である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、親水性PEG層は、重量で約80%〜約98%の間の水を含む。前述の実施形態のいずれかにおいて、親水性PEG層は、重量で約85%〜約95%の水を含む。
前述の実施形態のいずれかにおいて、親水性PEG層は、厚さが約1μm未満である。前述の実施形態のいずれかにおいて、親水性PEG層は、厚さが約5μm未満である。前述の実施形態のいずれかにおいて、親水性PEG層は、最大厚さが約10μmである。前述の実施形態のいずれかにおいて、親水性PEG層は、最大厚さが約1μm〜約5μmの間である。前述の実施形態のいずれかにおいて、親水性PEG層は、厚さが約50nm〜約500nmの間である。前述の実施形態のいずれかにおいて、親水性PEG層は、厚さが約100nm〜約250nmの間である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、コンタクトレンズの外表面を第1のPEG種と反応させるステップは、外表面上の多数の反応性求核性部位の少なくとも一部分を、第1のPEG種上の電子対受容部分の第1の部分と反応させることを含む。
前述の実施形態のいずれかにおいて、第1および第2の求核性共役反応は両方が、1,4−求核付加反応である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、第1および第2の求核性共役反応は両方が、クリック反応である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、第2のPEG種の求核性反応性部分は、チオール基であり、第1のPEG種の電子対受容部分は、スルホン基である。
前述の実施形態のいずれかにおいて、第1のPEG種と第2のPEG種は、チオエーテル部分によって架橋される。
前述の実施形態のいずれかにおいて、親水性ポリマー溶液は、実質的に同等の濃度の第1および第2のPEG種を含む。
前述の実施形態のいずれかにおいて、第1のPEG種の電子対受容部分の濃度は、第2のPEG種の求核性反応性部分の濃度を約1%〜約30%上回る。前述の実施形態のいずれかにおいて、第1のPEG種の電子対受容部分の濃度は、第2のPEG種の求核性PEG反応性部分の濃度を約5%および約20%上回る。
前述の実施形態のいずれかにおいて、反応ステップは、約15℃〜約100℃の間の温度で実施する。前述の実施形態のいずれかにおいて、反応ステップは、約20℃〜約40℃の間の温度で実施する。前述の実施形態のいずれかにおいて、反応ステップは、約7〜約11の間のpHで実施する。
前述の実施形態のいずれかにおいて、コンタクトレンズは、シリコーンを実質的に含まないコアを含み、ヒドロゲルコアを含む。
上記段落に従う典型的な実施形態では、第2のポリエチレングリコール含有層をさらに含み、前記第2のポリエチレングリコール含有層のポリマーのサブユニットは、本質的にすべてポリエチレングリコールサブユニットであり、第2のポリエチレングリコール含有層とシリコーン含有層は、共有結合されている。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、前記コンタクトレンズは、前面および後面を含み、前記層状構造配置は、前面が第1のポリエチレングリコール含有層であり、後面が第2のポリエチレングリコール含有層である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、本発明は、内層をさらに含み、前記シリコーン含有層が、前記内層である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、前記第1のポリエチレングリコール含有層は、本質的に非膨潤性である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、前記第1のポリエチレングリコール含有層は、本質的に非膨潤性であり、前記第2のポリエチレングリコール含有層は、本質的に非膨潤性である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、第2のポリエチレングリコール層は、厚さが実質的に均等であり、前方および後方のポリエチレングリコール層は、コンタクトレンズの周縁で合流して、シリコーン含有層を完全に包み込む。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、シリコーン含有層は、平均厚さが約1μm〜約100μmの間である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、シリコーン含有層は、平均厚さが約25μm〜約75μmの間である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、第1のポリエチレングリコール層は、平均厚さが約10μm〜約25μmの間である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、第2のポリエチレングリコール層は、平均厚さが約1μm〜約40μmの間である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、第2のポリエチレングリコール層は、平均厚さが約10μm〜約25μmの間である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、第1のポリエチレングリコール層とシリコーン含有層は、スルホニル部分を介して共有結合されている。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、第2のポリエチレングリコール層とシリコーン含有層は、スルホニル部分を介して共有結合されている。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、シリコーン含有層は、重量で少なくとも80%がH2Oである。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、シリコーン含有層は、ロトラフィルコン、バラフィルコン、またはNuSil Med6755である。
上記段落のいずれかに従う典型的な実施形態では、前記UV吸収剤、可視性着色剤、抗菌剤、生物活性剤、浸出性潤滑剤、または浸出性涙液安定剤は、シリコーン含有層中にある。
典型的な実施形態では、本発明は、上記段落のいずれかに従うコンタクトレンズと、包装用溶液とを含むレンズ包装品である。
上記段落に従う典型的な実施形態では、包装用溶液は、増粘性ポリマー、ポリエチレングリコール、ムチン様材料、または界面活性剤を含む。
当技術の典型的な実施形態は、ベース、コア、またはバルク材料と、バルク/コア/ベースの表面に付着した親水性層とを有するコンタクトレンズに関する。一部の実施形態では、コアまたはベースは、シリコーンコアやシリコーン基材などのシリコーン含有材料である。一部の実施形態では、コアまたはベースは、シリコーン含有材料だけを含有していてもよい。一部の実施形態では、コア/バルク/ベースは、シリコーン含有材料からなる。他の場合では、コアまたはベースは、約10%〜約20%のシリコーン含有材料を含む。別の変形形態では、コア/バルク/ベースは、約100%のシリコーンを含有していてもよい。別の実施形態では、コンタクトレンズ基材は、シリコーン、ヒドロゲル、および水を含有していてもよい。別の実施形態では、コンタクトレンズ基材は、シリコーン含有材料に限定されない、いかなる材料でできていてもよい。
追加の実施形態では、コンタクトレンズコアは、親水性層に化学結合している。たとえば、一部の実施形態では、ヒドロゲル層は、コアの表面に共有結合している。別の変形形態では、共有結合は、Click反応において反応性基間に生じる。一部の実施形態では、反応性基は、結果として起こる反応における所望の熱力学的推進力にしたがって選択される。一部の場合では、ベースまたはコアの1つまたは複数の部分が、親水性層に結合されている。
別の変形形態は、コンタクトレンズ表面の親水性を向上させ(一部の実施形態では、前進接触角の漸減として測定することができる)、コンタクトレンズの眼球領域との相互作用を強化するために、コンタクトレンズ表面の一部の部分上に架橋親水性ポリマー(たとえば、ポリエチレングリコール)の層を有する、コンタクトレンズを提供する。一部の装置および構造実施形態は、下にあるレンズコアを特に含めずに、親水性ポリマー層それ自体を対象とする。
追加の実施形態は、親水性層を備えた疎水性コアを有するコンタクトレンズを生成する方法を提供する。一部の変形形態では、方法は、架橋親水性ポリマーをコンタクトレンズの表面に付着させるステップと、架橋親水性ポリマーをコンタクトレンズ表面に共有結合させるステップとを含む。別の変形形態は、レンズ表面を活性化し、レンズを分枝状親水性ポリマーの低濃度溶液中でインキュベートするステップを含んでもよい。一部の実施形態では、分枝状親水性ポリマーは、互いおよびレンズ表面に対して反応性である反応性官能基を含む。
本発明の新規の特色については、後に続く請求項において特殊性と共に記載する。本発明の特色および利点についてのより深い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、および添付のその図面を参照することで得られる。
レンズの凸面および凹面は、角膜表面などの眼組織に対峙または近接して置かれることがあるので、表面の性質は、使用者の快適さおよび上述のとおりのレンズの装用性に大きな影響を及ぼしかねない。たとえば、レンズは、眼40の涙液膜16を破壊して、眼乾燥と関連する症状を引き起こすこともある。そのため、本明細書に記載の実施形態は、涙液膜破壊を最小限に抑えながら、レンズの湿潤性および装用性を向上させるために、レンズ表面の少なくとも一方に対して適用された親水性ポリマー層を有する、コーティングコンタクトレンズを提供する。
他の変形形態では、一方ならぬコア表面が親水性層を有する。たとえば、レンズの凹面および凸面両方が、親水性ポリマー層で覆われていてもよい。凹面または凸面のいずれかに対する各親水性層は、それぞれの表面を、個別に、完全または部分的に覆っていてよい。一部の場合では、コアの各側に対する層が、両方の表面の全域で、連続した親水性層を形成している。
図1Bに関して、コーティングコンタクトレンズ10の典型的な実施形態の断面を示す。コーティングコンタクトレンズ10は、レンズコア18と、コア18に結合された親水性ポリマー層20とを含む。示されるとおり、親水性ポリマー層20は、コア18を取り囲んでいる。凹面および凸面12、14の両方が、レンズ18の両側に対して同じ親水性ポリマー層20で覆われ、親水性ポリマー層20は、コア10の周縁8へと広がっている。示されるとおり、外側の親水性層20は、円周縁部分18の全体または全域で実質的に連続している。
コンタクトレンズ10の親水性層20は、角膜に載せられたとき、眼40の自然涙液膜16と相互作用する。コンタクトレンズ10は、涙液膜16内に位置し、および/または眼40を覆う涙液膜16の水層内に実質的に存在しうる。一部の場合では、レンズ10は、涙液膜16に浸かっている。親水性層は、コンタクトレンズによる涙液膜の破壊を最小限に抑えるように適合させられてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「親水性層」または「ヒドロゲル層」は、レンズコア上の単一の連続層または種々のコーティングされた部分を指すことがある。
図1Bには、レンズコアの両側を覆う単一親水性層として示したが、一部の場合では、レンズの一部分(たとえば、単一表面または表面の一部)だけが親水性ポリマー層でコーティングされる場合もあると認識される。一部の場合では、親水性層は、凹面などのコア表面の一方だけをコーティングしていてもよい。さらに、層は、表面の全範囲をコーティングしていなくてもよい。
加えて、企図される他の実施形態は、2つ以上の不連続な親水性ポリマー層を含んでもよい。たとえば、第1の親水性ポリマー層が、凹面を少なくとも部分的に覆っていてもよく、第2の親水性ポリマー層が、凸面を少なくとも部分的に覆っていてもよい。図1Bで示した実施形態とは異なって、第1および第2の親水性ポリマー層は、互いとの境界の接触または共有がなくてもよい。
他の場合では、配列は、レンズコア層の一方の側に第1の親水性ポリマー層、レンズコア層の別の側に第2の親水性ポリマー層を含んでもよい。コア層は、2つの親水性ポリマー層の間の中間層になる。第1および第2の層は、境界を共有していてもよいし(たとえば、連続層)、または独立した別々の層を形成していてもよい(たとえば、不連続層)。
加えて、親水性層は、全体にわたって、比較的均等な寸法、組成、および機械的性質を有していてよい。図1Bに関して、親水性層20は、層の全体にわたって、実質的に均等な厚さ、含水量、および化学組成を有する。一部の実施形態では、親水性層は、実質的に均質な組成、および実質的に均等な深さおよび/または厚さを有する。
察しうるとおり、均等性は、必要ではなく、すべての状況に望ましくはないといえる。一部の場合では、単一の層が、寸法、組成、および/または機械的性質を含めて、異なる特性を有する部分を含むこともある。たとえば、層の一部分が、別の部分と異なる厚さを有する場合もあり、その結果、2つの部分間で差異のある含水量が生じることもある。
他の実施形態では、親水性層は、約0.01μm〜約1μmの間、約0.01μm〜約0.05μmの間、約0.05μm〜約1μmの間、約0.02μm〜約0.04μmの間、約0.025μm〜約0.075μmの間、約0.02μm〜約0.06μmの間、または約0.03μm〜約0.06μmの間の厚さを有する。典型的な実施形態では、親水性層は、約0.01μm〜約25μmの間、約0.01μm〜約20μmの間、約0.01μm〜約15μmの間、約0.01μm〜約10μmの間、約0.01μm〜約5μmの間、約0.01μm〜約2.5μmの間、または約0.01μm〜約2μmの間の平均厚さを有する。他の変形形態では、親水性層は、約0.1μm〜約20μm、約0.25μm〜約15μm、約0.5μm〜約12.5μm、または約2μm〜約10μmの平均厚さを有する。
別の変形形態では、ヒドロゲル層の厚さまたは深さは、分子単層として表してもよいはずの層の倍数を単位として示してもよい。一部の実施形態では、親水性層は、分子単層の名目上の厚さを少なくとも5倍上回る厚さを有する。たとえば、一部の場合では、親水性ポリマー層は、PEG単層半径が約5nmであるPEG分子から形成される。PEG含有親水性ポリマー層は、層厚さまたは深さが、PEG単層半径のおよそ10倍となる、約50nmの厚さを有していてよい。
体積の算出は、レンズコアの各側についておよそ1.25平方センチメートルという推定表面積をもとにすることができる。一部の場合では、親水性ポリマー層は、約15nl〜約1.5μlの範囲の体積を有する。他の変形形態では、約15nl〜約150nlの体積範囲が、約50nm〜約500nmの包囲親水性厚さ範囲に相当する。
親水性層の含水量について、一部の実施形態では、含水量は、水が重量で約80%〜約98%の間である。他の実施形態では、親水性層は、重量で約85%〜約95%の間の水を含む。加えて、親水性層の含水量は、総含水量または重量/体積パーセントのいずれかで示してよい。親水性層のポリマー含有量も、重量/体積パーセントで記載してよい。
一変形形態では、親水性層は、少なくとも部分的に架橋され合って親水性層を形成している、第1のポリマー種と第2のポリマー種を含む。加えて、ポリマー種または亜集団は、線状および/または分枝状の成分を含んでよい。分枝状の種には、分枝数が、2アーム〜12アームの枝分かれの範囲であるポリマーを含めることができる。他の実施形態では、分枝状の種は、約100分枝またはそれ以上を有する星状の枝分かれを含んでもよい。
図3Aに関して、第1の分枝状ポリマー種51および第2の分枝状ポリマー種52を概略的に示す。第1の分枝状ポリマー種51は、反応性官能基Aを有する4つの分枝アームをもつ。第2の分枝状ポリマー種52は、反応性官能基Nを有する4つの分枝アームをもって示される。一部の実施形態では、第1のポリマー種51の反応性部分Aは、第2のポリマー種52の反応性部分Bと反応するように適合させてある。部分AとBの反応によって、第1と第2のポリマー種間に共有結合性の架橋が形成されうる。図3Bは、第1のポリマー種の反応性基Aと第2のポリマー種の反応性基Bの反応によって形成されたA−N部分により架橋された第1および第2の種51、52を示す。一部の実施形態では、1つまたは複数のポリマーおよび/またはマクロマー種間の架橋作用によって、親水性ポリマー層が形成される。たとえば、ポリマー溶液中の1種または複数の架橋用ポリマー種によって、レンズコアのコーティングに望ましい特性を有するヒドロゲルが形成されてもよい。
加えて、ポリマー種および亜集団には、反応してポリマー種または亜集団間に共有結合を形成して、記載の親水性ポリマー層を形成する、反応性官能基(たとえば、反応性求核性基および電子対受容体)を含めた、任意の適切な反応性部分を使用しうる。
共有結合性の連結および架橋において有用な反応性官能基および反応の部類は、一般に当業界で知られている。一部の場合では、反応性官能基との反応の適切な部類として、比較的穏やかな条件下で進行するものが挙げられる。これらには、限定はしないが、求核置換(たとえば、アミンおよびアルコールのハロゲン化アシルおよび活性化エステルとの反応)、求電子置換(たとえば、エナミン反応)、ならびに炭素−炭素および炭素−ヘテロ原子多重結合への付加(たとえば、マイケル反応およびディールス−アルダー反応)が含まれる。これらおよび他の有用な反応は、たとえば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1985、Hermanson, BIOCONJUGATE TECHNIQUES, Academic Press, San Diego, 1996、およびFeeney et al., MODIFICATION OF PROTEINS; Advances in Chemistry Series, Vol. 198, American Chemical Society, Washington, D.C., 1982において論述されている。
一実施形態では、反応性官能基は、第一級または第二級アミンなどのアミン、ヒドラジン、ヒドラジド、およびスルホニルヒドラジドから選択される一員である。アミンは、たとえば、アシル化、アルキル化、または酸化されていてもよい。アミノ反応性基の有用な非限定的例としては、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル、スルホ−NHSエステル、イミドエステル、イソシアネート、イソチオシアネート、アシルハライド、アリールアジド、p−ニトロフェニルエステル、アルデヒド、塩化スルホニル、およびカルボキシル基が挙げられる。
NHSエステルおよびスルホ−NHSエステルは、反応パートナーの(芳香族を含めた)第一級アミノ基と優先的に反応する。ヒスチジンのイミダゾール基は、反応に関して第一級アミンと競合することが知られているが、反応生成物は、不安定であり、容易に加水分解される。反応には、NHSエステルの酸カルボキシルに対するアミンの求核性作用が伴って、アミドが生成され、N−ヒドロキシスクシンイミドが放出される。
アシルアジドも、アミノ特異的試薬として使用され、反応パートナーの求核性アミンは、弱アルカリ性条件下、たとえばpH8.5で、酸性カルボキシル基に作用する。
1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンなどのアリールハライドは、共役成分のアミノ基およびフェノール性基とだけでなく、そのスルフヒドリルおよびイミダゾール基とも優先的に反応する。
カルボン酸のp−ニトロフェニルエステルも、有用なアミノ反応性基である。試薬特異性は、あまり高くないものの、α−およびε−アミノ基が最も急速に反応するようである。
芳香族塩化スルホニルは、共役成分の様々な部位と反応するが、安定したスルホンアミド連結を結果として生じる、アミノ基との反応が最も重要である。
遊離カルボキシル基は、水および有機溶媒の両方に可溶性であるカルボジイミドと反応して、疑似尿素を形成し、疑似尿素は、次いで、使用可能なアミンに結合して、アミド連結をもたらしうる。たとえば、Yamada et al., Biochemistry 1981, 20: 4836-4842は、タンパク質をカルボジイミドで改質する方法を教示している。
別の実施形態では、反応性官能基は、スルフヒドリル基(ジスルフィドに変換することができる)およびスルフヒドリル反応性基から選択される一員である。スルフヒドリル反応性基の有用な非限定的例としては、マレイミド、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル(ブロモアセトアミドまたはクロロアセトアミドを含む)、ピリジルジスルフィド、およびチオフタルイミドが挙げられる。
マレイミドは、共役成分のスルフヒドリル基と優先的に反応して、安定したチオエーテル結合を形成する。マレイミドは、第一級アミノ基およびイミダゾール基とも、はるかに遅い速度で反応する。しかし、pH7では、このpHにおいて単純なチオールの反応速度が対応するアミンの反応速度の1000倍になるので、マレイミド基をスルフヒドリルに特異的な基とみなすことができる。
チオフタルイミドも、遊離のスルフヒドリル基と反応して、ジスルフィドを形成する。
他の典型的な反応性官能基として、以下のものが挙げられる。
(a)カルボキシル基、ならびに、限定はしないが、N−ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、p−ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、および芳香族エステルを含めたその種々の誘導体、
(b)エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換することのできるヒドロキシル基、
(c)ハロゲン化物が、たとえば、アミン、カルボン酸アニオン、チオールアニオン、カルボアニオン、アルコキシドイオンなどの求核性基で置き換えられ、それによって、結果としてハロゲン原子の部位において新たな基を共有結合させることのできる、ハロアルキル基、
(d)ディールス−アルダー反応に関与しうるジエノフィル基、たとえば、マレイミド基、
(e)後続の誘導体化が、たとえば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、オキシムなどのカルボニル誘導体の生成によって、またはグリニャール付加やアルキルリチウム付加などの機序によって可能になるような、アルデヒドまたはケトン基、
(f)たとえば、付加環化、アシル化、マイケル付加などにかけることのできるアルケン、
(g)たとえば、アミンおよびヒドロキシル基と反応しうるエポキシド、
(h)ホスホルアミダイトおよび核酸合成において有用な他の標準官能基、および
(i)官能化された配位子と分子実体または表面間に共有結合を形成するのに有用な他のいずれかの官能基。
部位特異的な反応性部分の使用に加えて、本発明は、非特異的な反応性官能基の使用も企図する。非特異的な基としては、たとえば、光活性化可能な基が挙げられる。光活性化可能な基は、暗所において不活性であることが理想的であり、光の存在下で反応性種に変換される。一実施形態では、光活性化可能な基は、アジドが加熱されまたは光分解して生じたナイトレンのマクロマーから選択される。電子が不足したナイトレンは、非常に反応性であり、N−H、O−H、C−H、およびC=Cを含めた様々な化学結合と反応しうる。3タイプのアジド(アリール、アルキル、およびアシル誘導体)を用いることができるが、アリールアジドが現時点では好ましい。光分解後のアリールアジドの反応性は、C−H結合よりN−HおよびO−H結合で良好である。電子が不足したアリールナイトレンは、急速に環拡大して、デヒドロアゼピンを生成するが、デヒドロアゼピンは、C−H挿入生成物を生成するというより、求核化合物と反応する傾向がある。アリールアジドの反応性は、環中にニトロ基やヒドロキシル基などの電子吸引性置換基が存在することで増大する場合がある。このような置換基は、アリールアジドの吸収極大をより長い波長へと押し上げる。非置換アリールアジドは,260〜280nmの範囲の吸収極大を有するが、ヒドロキシおよびニトロアリールアジドは、305nmを越えるかなりの光を吸収する。したがって、ヒドロキシおよびニトロアリールアジドは、非置換アリールアジドより、親和性成分への有害性の低い光分解条件を用いることを可能にするので、好ましいといえる。
典型的な実施形態では、光活性化可能な基は、フッ素化アリールアジドから選択される。フッ素化アリールアジドの光分解生成物は、アリールナイトレンであり、これらはすべて、高い効率で、C−H結合挿入を始めとする、この基に特有な反応を経る(Keana et al., J. Org. Chem. 55: 3640-3647, 1990)。
別の実施形態では、光活性化可能な基は、ジアゾ化合物から選択されるが、ジアゾ化合物は、光分解すると、電子が不足したカルベンを生成する。こうしたカルベンは、C−H結合への挿入、(芳香族系を含めた)二重結合への付加、水素誘因、および求核中心への配位を含めた様々な反応を経て、炭素イオンを与える。
反応性官能基は、反応性配位子類似体の組立に必要な反応に関与しないまたはその妨げとならないように選択することができる。別法として、反応性官能基は、保護基の存在によって、反応に関与しないように保護することもできる。当業者なら、選択された一式の反応条件の妨げとならないように特定の官能基をどのように保護するか理解されよう。有用な保護基の例については、Greene et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
図4Aに関して、一部の実施形態では、反応性官能基は、チオールおよびスルホニル部分を含む。反応性求核性基は、電子対受容部分として機能するスルホニル基に対して反応するように適合させたチオール基でよい。第1のポリマー種が反応性チオール基を含んでおり、第2のポリマー種が反応性スルホニル基を含んでいる場合では、第1と第2の種間の架橋は、チオエーテル部分を介して形成されていてよい(図4B)。
一部の実施形態では、親水性ポリマー集団中の反応性亜集団の比は、およそ1対1である。他の実施形態では、一つの亜集団または種の濃度が、別の種を約10%〜約30%上回る。たとえば、電子対受容部分を有するポリマー種の濃度が、反応性求核性基を有する別のポリマー種を上回っていてもよい。
加えて、第1および第2のポリマー種の濃度がおよそ1対1である場合において、各種についての反応性部分の相対的な数は、ほぼ同じでも、または異なってもよい。たとえば、ポリマー種は、電子対受容部分を有する部位が、求核性基を有する他のポリマー種上の反応性部位の数に比べて、より多くてもよい。これは、たとえば、第1の分枝状ポリマー種が、求核性部分を有する第2のポリマー種に比べて、反応性電子対受容部位を備えたより多くのアームを有することにより実現されうる。
一部の実施形態では、親水性層中のポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)を含む。PEGには、分子量が約1kDa〜約40kDaの間である種を含めることができる。特定の実施形態では、PEG種は、分子量が約5kDa〜約30kDaの間である。一部の実施形態では、親水性ポリマー集団は、ポリエチレングリコール(PEG)の1種からなる。他の変形形態では、少なくとも1つのアミノ、カルボキシル、チオール、ビニルスルホン、またはアクリレート部分を(親水性増強剤として)有するPEGポリマーの重量平均分子量Mwは、約500〜約1,000,000、または約1,000〜約500,000となりうる。他の実施形態では、親水性ポリマー集団は、異なる各種のPEGを含む。
一部の場合では、ポリマーは、PEGのサブユニットを含む。一部の変形形態では、コンタクトレンズのPEG含有層のポリマーのサブユニットは、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または少なくとも約99.5%ポリエチレングリコールである。
PEG含有親水性層は、一定の膨潤率を有するPEGヒドロゲルを含んでもよい。膨潤率を求めるには、PEGヒドロゲルを、重合の後直ちに秤量し、次いで、蒸留水に一定時間浸すことができる。膨潤したPEGヒドロゲルを再び秤量して、ポリマーネットワークへと吸収された水の量を求めて膨潤率を決定する。質量増加倍率(mass fold increase)も、水膨潤の前後のこの比較に基づいて求めることができる。一部の実施形態では、PEG含有層は、質量増加倍率が約10%未満、約8%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満である。一部の場合では、質量増加倍率は、湿潤時のヒドロゲルを秤量し、次いでそれを脱水し、再びそれを秤量することにより測定する。そこで、質量増加倍率は、膨潤重量から乾燥重量を減じ、膨潤重量で割ったものである。親水性層については、バルクヒドロゲルとは対照的に、水和していない基材をコーティングし、次いで質量変化の計算を行うことにより、質量増加倍率を得ることができるはずである。
一部の場合では、第1のPEG種は、電子対受容部分を含み、第2のPEG種は、反応性求核性部分を含んでよい。電子対受容部分と求核性部分の反応によって一度架橋されれば、PEGポリマーネットワークは、一定含水量または濃度のヒドロゲルを形成する。PEGヒドロゲルは、レンズコアをコーティングする親水性層となって、湿潤性、装用性を向上させ、および/または涙液膜破壊を低減することができる。
親水性ポリマー層は、医薬剤、UV吸収剤、可視性着色剤、抗菌剤、生物活性剤、浸出性潤滑剤、浸出性涙液安定剤のいずれか1種または複数、またはそれらの任意の混合物などの活性薬剤を含んでもよい。物質および材料をコンタクトレンズに付着させて、コンタクトレンズと眼球領域との相互作用を増大させてもよい。こうした物質は、ポリマー、薬物、または他の適切ないずれかの物質からなるものでよく、限定はしないが、眼乾燥疾患、緑内障、角膜潰瘍、強膜炎、角膜炎、虹彩炎、および角膜血管新生を含めた様々な眼病変の治療に使用してもよい。
4.相互侵入ポリマーネットワーク
外側のヒドロゲルネットワークは、同時または順次いずれかの重合ステップにおいて形成された相互侵入性ポリマーネットワーク(または半相互侵入性ポリマーネットワーク)からなるものでもよい。たとえば、最初の外側ヒドロゲル層を生成した後、アクリル酸などのモノマー溶液中で、架橋剤および開始剤と共に、層を膨潤させることができる。UV光に曝すと、第2の相互侵入性ネットワークが生成する。二重のネットワークによって、高い含水量および高い湿潤性を維持しながらも、付加的な機械的強度および耐久性が付与される。
任意の適切なコンタクトレンズを、記載の親水性ポリマー層でコーティングするレンズコアとして使用できる。たとえば、レンズコアは、疎水性でも、親水性でもよい。親水性コアは、十分な含水量を有するが、企図される親水性層によって付与される耐タンパク質結合性が不足する場合もある。親水性コアには、純粋なヒドロゲルレンズなどのヒドロゲル含有コアが含まれることになる。たとえば、コアは、メタクリル酸ポリヘキシエチルレンズ(pHEMA)を含んでいてもよい。
典型的な実施形態では、コーティングコンタクトレンズのシリコーン含有層またはコアは、ロトラフィルコン、バラフィルコン、ガリフィルコン、セノフィルコン、ナラフィルコン(narafilcon)、オマフィルコン、コムフィルコン(comfilcon)、エンフィルコン、またはアスモフィルコン(asmofilcon)である。一部の場合では、シリコーン含有コアは、NuSil Med 6755である。
別法として、非シリコーン系コアを、コーティングする基材として使用してもよい。たとえば、非シリコーン材料製の酸素透過性レンズも、記載の親水性層でコーティングすることができる。
典型的な実施形態では、コアまたはコア層の厚さは、約0.1μm〜約200μm、約1μm〜約150μm、約10μm〜約100μm、約20μm〜約80μm、約25μm〜約75μm、または約40μm〜約60μmである。
本発明の別の態様は、コアに共有結合によって連結され、結合されている親水性ポリマー層を有する、コーティングコンタクトレンズを提供する。親水性層とコアの共有結合は、レンズコアと親水性層の間に共有結合によって配置されている連結部分であると理解してよい。一部の場合では、連結部分によって、親水性層がレンズコアの外表面に共有結合される。
一部の実施形態では、連結部分は、少なくとも(A)(1)の部において記載した反応性官能基のいずれかを含んでよい。別の変形形態では、連結部分は、少なくとも(A)(1)の部で記載した反応性官能基の1つまたは複数間の反応から生成した、結果として生じる部分でもよい。たとえば、連結部分は、反応して親水性ポリマー層をコアに共有結合させる、親水性層中のポリマー種上にあるマイケル型電子対受容体(たとえば、スルホン基)などの電子対受容基を含んでもよい。
有利なことに、親水性ポリマー層は、親水性ポリマー層の架橋に利用される同様の反応によってコアに結合することができる。図5A〜5Cに関して、親水性ポリマー層は、反応性基Aを有する第1のポリマー種P1および反応性基N1を有する第2のポリマー種P2を含む。先に述べたとおり、親水性ポリマー層は、第1のポリマー種と第2のポリマー種を、反応性基AとN1の反応によって架橋することにより生成してよい。図5Aに示すとおり、架橋63によって、第1と第2の種が共有結合によって連結されて、レンズコア60の凸面64上に第1の親水性ポリマー層70A、凹面62上に第2の親水性ポリマー層70Bが形成される。
察しうるとおり、親水性ポリマー層をコアに結合させるための反応には、少なくとも(A)(1)の部に記載したものを始めとして、当業界で知られている適切ないくつもの方法を含めることができる。一部の場合では、共有結合は、親水性層中の2つ以上のポリマー種上にあるそれぞれの反応性基間で、求核性共役反応、マイケル型反応(たとえば、1,4付加)、および/またはクリック反応によって起こる。
察しうるとおり、コア上の求核性基(または他のタイプの反応性基)は、親水性ポリマー層中の反応性基と同じになる必要はない。しかし、同じ反応性基を利用することで、それぞれの反応の制御性や予測性などのいくつかの利点を得ることができる。
他の変形形態では、親水性ポリマー層は、限定はしないが、アルキレンスルホニル部分、ジアルキレンスルホニル部分、エチレンスルホニル部分、ジエチレンスルホニル部分などのスルホニル部分を介してレンズコアに共有結合によって連結している。別の変形形態では、親水性ポリマー層は、スルホニル部分およびチオエーテル部分、アルキレンスルホニル部分およびチオエーテル部分、ジアルキレンスルホニル部分およびチオエーテル部分、エチレンスルホニル部分およびチオエーテル部分、またはジエチレンスルホニル部分およびチオエーテル部分を介してコアに共有結合されている。
別の実施形態では、コアレンズと親水性層間の連結は、他のいかなる形態の化学結合または会合も特に除外して、共有結合性である。たとえば、記載のとおりのヒドロゲル層は、疎水性レンズコアの表面に、共有結合からなる化学結合によって結合していてよい。
一部の実施形態では、本明細書で企図するコーティングコンタクトレンズは、シリコーン含有層上に親水性ポリマー層を有する層状レンズである。一部の変形形態は、シリコーン含有層および第1のポリエチレングリコール含有層を備え、第1のポリエチレングリコール含有層とシリコン含有層は、互いに共有結合されており、コンタクトレンズは、層状構造配置を有する。典型的な実施形態では、コンタクトレンズは、第2のシリコーン含有層を含まない。他の実施形態では、コンタクトレンズは、第2のポリエチレングリコール含有層を含まない。別の実施形態では、コンタクトレンズは、第2のシリコーン含有層または第2のポリエチレングリコール含有層のいずれかを含まない。典型的な実施形態では、コンタクトレンズは、前面と後面を含み、前面は、第1のポリエチレングリコール含有層であり、後面は、シリコーン含有層である。典型的な実施形態では、コンタクトレンズは、前面と後面を含み。前面は、シリコーン含有層であり、後面は、第1のポリエチレングリコール含有層である。
典型的な実施形態では、本発明のコンタクトレンズのいずれかについて、第2のポリエチレングリコール層とシリコーン含有層は、エステル部分およびチオエーテル部分を介して共有結合されている。典型的な実施形態では、本発明のコンタクトレンズのいずれかについて、第2のポリエチレングリコール層とシリコーン含有層は、アルキレンエステル部分およびチオエーテル部分を介して共有結合されている。典型的な実施形態では、本発明のコンタクトレンズのいずれかについて、第2のポリエチレングリコール層とシリコーン含有層は、エチレンエステル部分およびチオエーテル部分を介して共有結合されている。
有利なことに、企図するコーティングコンタクトレンズの一部は、互いに架橋され、さらに、全体として、レンズコアまたは層に共有結合された親水性ポリマーの集団を有する、親水性ポリマー層を備える。そのため、親水性ポリマー層によって、コアコンタクトレンズの湿潤性を向上させることができる。
以下でさらに詳細に述べるとおり、ヒドロゲル層の親水性または湿潤性は、キャプティブバブル接触角試験として知られる方法を実行する接触角ゴニオメーターによって測定することができる。比較的高い親水性は、比較的小さい前進接触角と関連する。
開示する技術に従うコンタクトレンズの典型的な実施形態では、レンズをバブル接触角試験にかけたとき、レンズは、約20°〜約50°の範囲の前進接触を示す。より詳細な実施形態では、レンズは、約25°〜約35°の範囲の前進接触を示す。
気泡106は、シリンジポンプ108から試験レンズの表面に配置される。
図6Bに、気泡をコンタクトレンズに対して膨張させ、またはコンタクトレンズから撤収するにつれて、水溶液中でコンタクトレンズの表面と気泡の間に生じる、接触角の概略図を示す。
図6Cに、泡がコンタクトレンズ表面に対して膨張し、次いで撤収されるにつれて生じる一連の概略的な角を示す。図面の左側に試験の「後退相」を示し、図面の右側に試験の「前進相」を示す。左に関して、泡とコンタクトレンズの中心接触点となる箇所において泡が最初に接触した後、相互接触の面積が拡大し、取り囲む水性間隙が中心接触点から後退する。したがって、これを「後退相」と称する。右に関して、泡が撤収されるにつれて、水溶液は、泡とコンタクトレンズの接触の中心点に向かって進行する。したがって、これを試験の「前進相」と称する。こうしたプロフィールは、試験の間ビデオ撮影して、動態を捕らえることができる。記録されたビデオ映像において、ソフトウェアを基盤とした境界検出および角度分離技術を使用して、泡とレンズの界面における後退および前進角を測定することができる。
本発明の別の態様は、記載のコーティングおよび/または層状コンタクトレンズの作製方法を提供する。
一部の実施形態では、方法は、コンタクトレンズの表面を親水性ポリマー溶液と反応させるステップを含む。親水性ポリマー溶液は、コンタクトレンズの少なくとも一部分上で反応してコーティングを形成するように適合させた、1つまたは複数の亜集団または種を含有してよい。一部の場合では、親水性ポリマー溶液は、コンタクトレンズ上で反応して、架橋されたコーティングを形成する。コーティングは、部分的に、または実質的に完全に架橋されていてよい。
記載したとおり、任意の適切な反応を用いて親水性ポリマー層を形成しうる。そうした反応としては、(限定はせず)求核性共役反応、マイケル型反応(たとえば、1,4求核付加反応)、および/またはクリック反応が挙げられる。一部の場合では、反応性基AおよびNは、それぞれ、電子対受容部分および求核性部分である。
一部の実施形態は、親水性ポリマー層とレンズコアまたは層の間に共有結合を提供する。たとえば、親水性ポリマー層または溶液内のポリマー亜集団または種の1つまたは複数を、レンズコアに反応して、親水性層とレンズコア間に共有結合を形成するように適合させてもよい。一部の場合では、親水性ポリマー層の結合方法は、ポリマー種の少なくとも1つを、コアの表面上の反応性部位と反応させて、ポリマー種とコア表面間に共有結合を形成するステップを含む。
記載したとおり、任意の適切な反応を用いて親水性ポリマー層を形成し、親水性ポリマー層をレンズコアに結合させることができる。そうした反応としては、(限定はせず)求核性共役反応、マイケル型反応(たとえば、1,4求核付加反応)、および/またはクリック反応が挙げられる。たとえば、多数の反応がすべて求核性共役反応でもよい。別法として、多数の反応が、異なるタイプの反応でもよい。
方法の他の実施形態では、第1および第2の求核性共役反応は、より広義には、「クリック」型反応と述べることができる。もともとはKarl Sharpless他が述べている、クリック反応とは、水性環境で起こり、大きな熱力学的力によって完了へと推し進められる結果として高い収率を実現し、かつ副生物を実質的に生じないまたは生態系に対して毒性でない副生物を生じるという特徴を有する、巨大分子のモジュール方式の組立を指す。クリック反応は、毒性副生物なしに、水溶液中で速やかに高収率にレンズを反応させることができるので、コンタクトレンズの製造への応用に有利である。
本発明者らのイマーシブ浸漬コーティング工程において、分枝状ポリマーの結合に使用してよいクリック型反応の他の例としては、(a)一般に、一般チオール−エンクリック反応、(b)Huisgen 1,2−二極性付加環化を含めた[3+2]付加環化、(c)ディールス−アルダー反応、(d)イソニトリル(イソシアニド)とテトラジンの[4+1]付加環化、(e)特に、エポキシおよびアジリジン化合物のような小さい張力環に対する求核置換、(f)カルボニル化学事象様の尿素生成、および(g)チオリン(thiolyne)反応においてジヒドロキシル化またはアルキンが関与するものなどの炭素−炭素二重結合に対する付加反応が挙げられる。
図7に関して、反応性部位なしのレンズ160を、活性化または修飾工程後の多数の反応性部位162と共に示す。一部の場合では、プラズマ工程を使用して、コアレンズの表面を活性化する。活性化工程は、レンズコアの外表面をガスプラズマに曝すステップを含んでもよい。一部の実施形態では、レンズを保持デバイス、通常は金属に移し、真空プラズマチャンバーに入れる。レンズを大気プラズマ中でプラズマ処理して、表面上に反応性部位を生成する。一部の場合では、大気プラズマを200mTorrで約3分間適用し、その結果、レンズ上に求核官能性部位が生じる。一部の実施形態では、プラズマ処理前にレンズを脱水する。
他の実施形態では、コンタクトレンズ表面の活性化は、漸増するpH、たとえば、11より高い溶液pHに曝して行うこともできる。
別の実施形態では、活性化は、分枝状親水性コーティング用ポリマーに反応性である基を含むようにモノマー混合物を修飾して行うこともできる。モノマー混合物の活性化は、直接の活性化でも、または、たとえば光または変化するpHによって切断される、保護された基を用いての活性化でもよい。他の場合では、メルカプトおよびアミノシランを含めた官能性シランのプラズマ重合を活性化に使用してもよい。加えて、アリルアルコールおよびアリルアミンのプラズマ重合も、活性化に使用することができる。
一部の実施形態では、コーティングレンズを作製する工程は、活性化コア表面を、官能化された親水性ポリマーの集団と反応させるステップを含む。たとえば、親水性ポリマーは、求核性反応性部分で官能化した第1の亜集団と、電子対受容部分で官能化した第2の亜集団とを有する、官能化された分枝状親水性マクロマーの集団を含んでもよい。別の実施形態では、方法は、第1の求核性共役反応において2つのマクロマー亜集団の官能性部分を互いに反応させて、2つのマクロマー亜集団間に共有結合を形成し、それによって架橋したポリマーネットワークを生成するステップを含んでもよい。
記載したとおり、第1および第2の求核性共役反応は、反応物が異なっていることで異なる、同じタイプの反応でもよい。2つの反応には、多数の反応に関係しうる電子対受容体を含む親水性ポリマー種などの、同じ電子対受容体が関与してもよい。多くの反応は、求核反応性親分子、一つの事例では、求核性部分を有する親水性ポリマー種、次の事例では、求核性部分を有するレンズコアのシリコーン系ポリマーが別個であることで異なっていてもよい。
図9A〜9Dには、図8に概略的に示す反応物および反応のより綿密で詳細な態様を示す。図9Aは、プラズマ処理によって活性化されて、活性化求核性部位の下地で覆われたレンズ表面が生じたシリコーン系レンズコアを示す。図9Bは、PEG分子、ビニルスルホン部分などのマイケル型電子受容体、チオールなどの求核性官能基、およびマイケル型反応それ自体の詳細を含めて、反応物の例の構造を示す。
図10A〜10Bに、ヒドロゲル膜が共有結合されているコンタクトレンズを作製する工程の2つの変形形態の流れ図を示す。図10Aは、プラズマ活性化法を含む工程を示す。そのようなプラズマ処理は、酸素プラズマまたは窒素プラズマのいずれへの露出を含んでもよい。図10Bは、化学的または「湿式」活性化法を含む工程を示す。
図10Aに記載するとおり、コンタクトレンズ320はプラズマ処理324されて、コンタクトレンズ上に多数の反応性部位が形成される。これは、レンズを真空プラズマチャンバーに入れることにより実現できる。一部の実施形態では、レンズを保持デバイス、通常は金属に移し、真空プラズマチャンバーに入れる。レンズを大気プラズマにおいて200mTorrで約3分間プラズマ処理し、それによって、レンズ上に求核性官能性部位を生成する。記載するとおり、レンズは、プラズマ処理する前に、脱水状態にしてもよい。
次に、レンズを水浴に移して、水中で平衡化376してもよい。平衡化ステップは、レンズから過剰のポリマーを洗浄するのにも役立つ場合がある。レンズは、水中で約50分間平衡化されてもよい。レンズは、包装溶液を含んだ包装容器に移す378ことができる。加えて、別のステップとして、レンズをオートクレーブ処理してもよい。一部の場合では、レンズは、約250°Fで約30分間オートクレーブ処理される。オートクレーブ処理ステップ後、得られるコーティングレンズは、すぐに使用できる状態382である。
有利なことに、本明細書に記載の方法は、現在業界で用いられているコンタクトレンズ製造工程と一体化することのできる、費用効果のあるコーティング工程を提供する。
図11Aには、CSTR400中の多数のコンタクトレンズ404aおよび404bを示す。一部の場合では、コンタクトレンズは、開口部または保持されたレンズとCSTR中の溶液との接触を可能にするのに十分な多孔度を備えたメッシュホルダーに保持されていてもよい。
一部の場合では、Tpは、ポリマー滞留時間を示し、TCは、CSTR400におけるコンタクト滞留時間を示す。図11Bには、TPが1〜72時間であり、TCが0.25〜24時間である、CSTR400におけるポリマーコーティング粒度と時間の関係を示す。
求核性反応性部分に対して過剰の電子対反応性部分を有することは、ヒドロゲルでコーティングされたコンタクトレンズの実施形態をなす目的では、そのように官能化した親水性ポリマー亜集団の電子対受容部分が2つの反応に関与できるという点で、本明細書に含まれる反応に有利となりうる。電子対受容体で官能化したポリマー亜集団は、(1)求核性基で官能化した亜集団との共有結合性架橋、および(2)シリコーン系コアレンズ表面上の求核性部位への共有結合に関与する。対照的に、求核性部分で官能化したポリマー亜集団は、自らが、電子対受容部分で官能化したポリマー亜集団を引き付ける、単一の反応だけに関与する。
反応物濃度は、適宜、マクロマーそれ自体の濃度ではなく、関与するマクロマーの反応性部分の相対濃度について示す場合もある。こうするのは、実際に反応に関与する機能部分でマクロマーが修飾されている度合いにばらつきがある可能性があるためである。したがって、一部の反応実施形態では、第2のマクロマー亜集団の反応性部分の濃度は、第1のマクロマー亜集団の反応性部分の濃度を少なくとも約1%上回る。より詳細な実施形態では、第2のマクロマー亜集団の反応性部分の濃度は、第1のマクロマー亜集団の反応性部分の濃度を、約1%〜約30%の間の範囲の量だけ上回る。さらにより詳細な実施形態では、第2のマクロマー亜集団の反応性部分の濃度は、第1のマクロマー亜集団の反応性部分の濃度を、約5%〜約20%の間の範囲の量だけ上回る。
ここで反応条件の態様に戻って、一部の実施形態では、反応ステップは、約5分〜約24時間の間の期間にわたり実施される。特定の実施形態では、反応ステップは、約0.5時間〜約2時間の間の期間にわたり実施される。一部の実施形態では、反応ステップは、約15℃〜約100℃の間の範囲の温度で実施される。より詳細な実施形態では、反応ステップは、約20℃〜約40℃の間の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、反応ステップは、約7〜約11の間のpHで実施される。
一部の変形形態では、ポリエチレングリコールを親水性ポリマーとする。しかし、他の多官能性天然および合成親水性ポリマー、たとえば、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリジノン)、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAM)およびポリアクリルアミド(PAM)、ポリ(2−オキサゾリン)およびポリエチレンイミン(PEI)、ポリ(アクリル酸)、ポリメタクリレートおよび他のアクリルポリマー、高分子電解質、ヒアルロン酸、キトサン、デキストランを使用することもできる。
追加の共有結合性反応機序として、オキシム連結を生じる、アルデヒドやケトンなどの求電子試薬とのヒドロキシルアミン反応が挙げられる。
追加の共有結合性反応機序として、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのアミンとの反応が挙げられる。
追加の共有結合性反応機序として、ウレタン連結を生成する、アルコールおよびアミンを含めた求核試薬とのイソシアネート反応が挙げられる。
別の実施形態では、レンズと同じ直径の穴開け器を使用して、レンズの周りを打ち抜く。次いで、小さい真空採取具を使用して、型の上部を取り外すことができ、次いで、第2の真空採取具を使用して、型からレンズを取り外し、型の上部と差し替えることができる。
この工程によって、コーティングされるレンズと合致する穴を有する使い捨て軟型のトレーを得ることができる(型作製に使用したレンズは、コーティングするものと同じタイプでよいが、最終的にコーティングされることになる実際のレンズでなくてもよい)。
次いで、レンズのトレーをインキュベートすることができる。一部の場合では、レンズのトレーは、ヒドロゲルを重合させるために、37℃で1時間インキュベートする。重合させた後、レンズを型から取り外し、雑菌混入を防ぐためにアジドを含有するPBS中で保管することができる。
一部の場合では、コーティングレンズは、平行に保持された2枚のミクロトーム刃を当ててレンズを切削し、薄い切片を刃の間に残すことにより、500μmの厚さに切削することができる。レンズ横断面は、蛍光顕微鏡を使用して可視化することができる(これは、片側に対してのみヒドロゲルで官能化したレンズについてであり、コーティングされていない側は、内部対照となる)。一部の場合では、この技術に基づき、平均層厚さは、約25μmになると推定された。
加えて、寒天軟型は、コーティング純粋シリコーンコアだけでなく、コーティングシリコーンヒドロゲルコアレンズにも使用してよい。レンズは、記載の接触角測定技術または他の適切ないずれかの技術で評価することもできる。
別の実施形態では、流し込成形技術を使用して、PEG含有層をシリコーン含有レンズ層に結合させることができる。まず、シリコーン含有層を改質して、PEGマクロマーと共有結合的に反応する表面基を確実に存在させる。次に、シリコーン含有層と同じまたは同様の形状の、上部パートと下部パートを含んだ型を準備する。シリコーン含有層を液状マクロマーPEG溶液と共に型に入れ、半分ずつの型を合わせる。PEGは、およそ1時間かけて熱硬化させることができ、型を解体する。
スケール変更した製造に適すると考えられる代替スプレー法は、正確な薄膜コーティングを可能にする技術である、超音波スプレーコーティングである。超音波スプレーコーティングは、ステント用に、超小型電子技術業界で以前から用いられており、現在はいくつかの大量生産ラインで使用されている。コーティングコンタクトレンズ原型の生成には、最先端のSonotek機器を使用した。この技術により、3Dプリンティングが可能になり、したがって、センサーまたは電子装置が内蔵された複雑なレンズ構造を構築するためのプラットホームが得られる潜在的可能性がある。
(例1)
シリコーンヒドロゲルレンズの官能化。シリコーンヒドロゲルレンズは、官能化の前に精製水中に保管した。10体積%のジビニルスルホンを0.5Mの炭酸水素ナトリウムに溶かした溶液(pH11)を調製した。溶液10mLあたり6枚のレンズの比率でレンズを溶液に加え、振盪プレート上で60分間激しく混合した。レンズを取り出し、ストレーナーにおいて洗浄して余分の反応溶液を除去し、精製水の容器に、水20mLあたり1枚のレンズの比率で加えた。これらを振盪プレート上で60分間激しく混合した。洗浄手順をもう2回繰り返して合計3回洗浄した。次に、レンズは、ヒドロゲル層を結合させる前に、トリエタノールアミン(TEOA)中に少なくとも20分、最大で6時間まで貯蔵した。
シリコーンレンズの官能化。シリコーンレンズは、官能化の前に、乾かした状態で保管した。レンズを、10%の塩酸および2%の過酸化水素からなる溶液に、10mLあたり6枚のレンズの比率で加えた。レンズを5分間激しく混合し、次いで取り出し、プラスチックストレーナーにおいて洗浄して余分の反応溶液を除去し、次いで、精製水の容器に、水20mLあたり1枚のレンズの比率で加えた。これらを5分間激しく混合した。次に95%のエタノール、3%の水、1%の氷酢酸、および1%の3−メルカプトプロピルトリメトキシシランからなる溶液にレンズを加え、60分間激しく混合した。レンズをストレーナーにおいて純エタノールですすぎ、純エタノールの容器に、エタノール20mLあたり1枚のレンズの比率で加えた。レンズを60分間激しく混合した。この洗浄手順をもう1回繰り返した。最後に、レンズをすすぎ溶液から取り出し、乾かした。これらを4℃で保管した。ヒドロゲルをレンズに結合させる前に、これらを150mMのジチオトレイトールの溶液に30分間浸漬し、次いで脱イオン水ですすいだ。このステップの後、ヒドロゲルは、15分以内に結合させなければならない。
シリコーン含有層のプラズマ官能化。シリコーン含有層(シリコーンまたはシリコーンヒドロゲル)を2時間真空チャンバーに入れて、すべての水分を除去した。乾燥させた後、レンズをプラズマチャンバーに挿入した。毎分10標準cm3の連続的な窒素ガス流で圧力を375mTorrに下げた。チャンバーを30秒間安定させた後、100Wで3分間プラズマを引き起こした。次いで、チャンバーをベントして大気圧とし、レンズを取り出した。次いで、レンズを1時間以内に使用した。
コンタクトレンズにバルク層を添えるための型の調製。型は、シリコーンヒドロゲルレンズおよび寒天を使用して調製した。5グラムの寒天を333mLの水に溶解させ、溶液を、温度制御された撹拌プレート上で88℃に達するまで加熱した。個々の各型の収容には、小さい穴(直径1インチ、深さ0.5インチ)を含んだデルリンプレートを使用した。液状寒天をピペットで移して、型穴を半分だけ満たした。次いでコンタクトレンズを、融解した寒天の上部に、凸側を下にして載せ、追加の寒天を上部に加えて、各レンズを寒天で完全に包んだ。各プレートは、12個の型穴を含んでおり、12個すべてが出来上がった後、完全に凝固するまでプレートを4℃で10分間静置した。凝固したら、コンタクトレンズと同じ直径(14mm)の小さい真鍮穴あけ器を使用して、各レンズを囲むように寒天に穴を打ち抜いた。手持ち式真空吸引カップを使用して、寒天型の上部を引き離し、ピンセットを使用してシリコーンヒドロゲルレンズを取り出し、型の上部を元の場所に戻した。これを各型について繰り返す。次いで、型をヒドロゲル結合に使用する準備が整った。
ポリ(エチレングリコール)ヒドロゲルマクロマー溶液の調製。PEGヒドロゲルは、2成分からなる。第1の成分は、ビニルスルホンで末端を官能化した8アーム10kDaポリ(エチレングリコール)(PEG)(PEG−VS)である。第2の成分は、チオール基で末端を官能化した4アーム10kDa PEG(PEG−SH)である。PEG−VSは、pH8.0のトリエタノールアミン緩衝液(TEOA)に溶解させて10%w/vとし、次いで0.45μm PVDFフィルターで濾過滅菌した。PEG−SHは、蒸留水に溶解させて10%w/vとし、次いで0.45μm PVDFフィルターで濾過滅菌した。
(例6)
PEGヒドロゲルの作製。PEGヒドロゲルを生成するために、例5のマクロマー溶液を混ぜ合わせた。種々のポリマー濃度を実現するためには、混合する前に、希釈する体積のTEOAをPEG−VS溶液に加えた。成分は、チオール基を10%モル濃度過剰にして合わせた。以下の表に、種々の重量パーセンテージのPEGヒドロゲルの作製に使用した量を示す。たとえば、5%PEGヒドロゲルを生成するには、エッペンドルフ管において、30μLのPEG−VSに96μLのTEOAを加えた。最後に、66mLのPEG−SHを管に加え、それを、渦流を使用して3秒間混合して、完全な混合に万全を期した。次いでPEGヒドロゲルを37℃で1時間インキュベートして、完全な重合に万全を期した。
非膨潤性PEGヒドロゲル配合を決定する。例6のPEGヒドロゲルマクロマー溶液を、1mmのスペーサーによって隔てられた2枚の疎水性ガラススライドの間にピペットで移し、37℃で1時間インキュベートした。膨潤率を求めるために、重合後直ちにPEGヒドロゲルを秤量し、次いで蒸留水に24時間浸漬した。膨潤させたPEGヒドロゲルを再び秤量してポリマーネットワークに吸収された水の量を定量して、質量増加倍率を求めた。以下で認められるとおり、すべてのPEGヒドロゲル配合について質量変化は小さく、5%のPEGヒドロゲル配合は、重合後にいかなる膨潤も起こさなかった。
凹側にPEGヒドロゲルのバルク層を有するコンタクトレンズを作製する。PEGヒドロゲルのバルク層を有するコンタクトレンズを製造するために、PEGヒドロゲルのバルク層を受け取るものと同一の犠牲的なレンズを使用して、例3の型を調製した。50体積%のTEOA、34.4%のPEG−SH、および15.6%のPEG−VSからなる溶液を、エッペンドルフ管において混合し、渦流撹拌することにより調製した。手持ち式の小さい真空吸引装置を使用して、寒天型の上部を取り外し、(例1、例2、または例3いずれかの)官能化されたレンズを型に入れた。混合したPEG溶液20μLをレンズの凹側に載せ、寒天型の上部を上に載せ直した。型からすべての空気が除去されるまで、型の上部を穏やかに叩いて気泡を除去した。型を1時間37℃のインキュベーターに入れた。次いでレンズを取り出し、視覚的に点検し、保管用の精製水に入れた。
凸側にPEGヒドロゲルのバルク層を有するコンタクトレンズを作製する。PEGヒドロゲルのバルク層を有するコンタクトレンズを製造するために、PEGヒドロゲルのバルク層を受け取るものと同一の犠牲的なレンズを使用して、例3の型を調製した。50体積%のTEOA、34.4%のPEG−SH、および15.6%のPEG−VSからなる溶液を、エッペンドルフ管において混合し、渦流撹拌することにより調製した。手持ち式の小さい真空吸引装置を使用して、寒天型の上部を取り外し、混合したPEG溶液20μLを型の底に入れた。(例1、例2、または例3いずれかの)官能化されたレンズを型に入れ、寒天型の上部を上に載せ直した。型からすべての空気が除去されるまで、型の上部を穏やかに叩いて気泡を除去した。型を1時間37℃のインキュベーターに入れた。次いでレンズを取り出し、視覚的に点検し、保管用の精製水に入れた。
凹側と凸側両方にヒドロゲルのバルク層を有する(包まれている)コンタクトレンズを作製する。PEGヒドロゲルのバルク層に包まれたコンタクトレンズを製造するために、PEGヒドロゲルのバルク層を受け取るものと同一の犠牲的なレンズを使用して、例4の型を調製した。50体積%のTEOA、34.4%のPEG−SH、および15.6%のPEG−VSからなる溶液を、エッペンドルフ管において混合し、渦流撹拌することにより調製した。手持ち式の小さい真空吸引装置を使用して、寒天型の上部を取り外し、混合したPEG溶液20μLを型の底に入れた。(例1、例2、または例3いずれかの)官能化されたレンズを型に入れ、混合したPEG溶液20μLをレンズの凹側に載せ、次いで、寒天型の上部を上に載せた。型からすべての空気が除去されるまで、型の上部を穏やかに叩いて気泡を除去した。型を1時間37℃のインキュベーターに入れた。次いでレンズを取り出し、視覚的に点検し、保管用の精製水に入れた。
PEGヒドロゲルに封入されたOaysysレンズ。例1に従って、コンタクトレンズ(Acuvue Oaysys、ロトラフィルコンA)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例10に従ってレンズを封入した。
(例12)
PEGヒドロゲルのバルク層を有するOaysysレンズ。例1に従って、コンタクトレンズ(Acuvue Oaysys、ロトリフィルコンA(lotrifilconA))を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例8に従ってバルク層を添えた。
(例13)
PEGヒドロゲルに封入されたPureVisionレンズ。例1に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例10に従ってレンズを封入した。
PEGヒドロゲルのバルク層を有するPureVisionレンズ。例1に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例8に従ってバルク層を添えた。
(例15)
PEGヒドロゲルのバルク層に封入されたシリコーンレンズ。例2に従って、シリコーンレンズ(NuSil、Med6755)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例10に従ってレンズを封入した。
(例16)
凹側にPEGヒドロゲルのバルク層を有するシリコーンレンズ。例2に従って、シリコーンレンズ(NuSil、Med6755)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例8に従ってバルク層を添えた。
凸側にPEGヒドロゲルのバルク層を有するシリコーンレンズ。例2に従って、シリコーンレンズ(NuSil、Med6755)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例9に従ってバルク層を添えた。
(例18)
接触角測定。レンズ接触角の測定には、キャプティブバブル技術を使用した。まず、レンズを蒸留水の渦流の中で回して表面の夾雑物を除去した。次いで、レンズを蒸留水中に沈め、レンズの凸面がそれを介して下向きにはみ出る孔を有するプレートの上に浮かせた。直径11/16インチのステンレス鋼ボールをレンズの上に載せて、泡を適用するときにレンズを所定の位置に保持した。次に、16ゲージの鈍針の湾曲した先端を、レンズの中心の表面の真下に据えた。次いで、レンズと接触するまで泡を前進させ、接触した時点で、レンズまたは針のいずれかから解放されるまで、泡を後退させた。高精細度ビデオカメラによって全手順を記録し、その後、泡がレンズまたは針のいずれかから離れる瞬間の直前の画面から、画像を保存した。この画像から、泡の両側についてのレンズと泡の間の角度をMATLABにおいて算出し、そのレンズについての接触角として保存した。
(例19)
PEGヒドロゲルのバルク層を有するOasysレンズの接触角測定。例11のレンズの接触角を、例18に従って測定した。
光重合可能なポリ(エチレングリコール)ヒドロゲルマクロマー溶液の調製。ヒドロゲルは、2成分からなる。第1の成分は、アクリレートで末端を官能化した8アームの10kDaポリ(エチレングリコール)(PEG)(PEG−Ac)である。第2の成分は、チオール基で末端を官能化した4アームの10kDa PEG(PEG−SH)である。PEG−Acは、pH8.0のトリエタノールアミン緩衝液(TEOA)に溶解させて10%w/vとし、次いで0.45μm PVDFフィルターで濾過滅菌する。PEG−SHは、蒸留水に溶解させて10%w/vとし、次いで0.45μm PVDFフィルターで濾過滅菌する。
(例21)
光重合可能なPEGヒドロゲルの作製。ヒドロゲルを生成するために、例20のマクロマー溶液を混ぜ合わせる。種々のポリマー濃度を実現するためには、混合する前に、希釈する体積のTEOAをPEG−Ac溶液に加える。成分は、チオール基を10%モル濃度過剰にして合わせる。以下の表に、種々の重量パーセンテージのヒドロゲルの作製に使用した量を示す。たとえば、5%PEGヒドロゲルを生成するには、エッペンドルフ管において、30μLのPEG−Acに96μLのTEOAを加える。最後に、66mLのPEG−SHを管に加え、それを、渦流を使用して3秒間混合して、完全な混合に万全を期す。次いで、溶液をUV光に曝して(365nm、5mW/cm2、10分)、混合物を重合させる。
一層ずつの反応性スピンコーティング。例20のマクロマー溶液を調製する。例1、例2、または例3のレンズをスピンコーターチャックに固定する。レンズを500〜5000rpmの範囲のスピードで回転させる。レンズは、回転する間、UV光に継続的に曝され(365nm、5mW/cm2)、その間、PEG−Ac 10μLに続いてPEG−SH 10μLなどのように、マクロマー溶液の液滴がレンズに交互に付加される。これを10〜1000サイクルの範囲で何サイクルも繰り返す。
(例23)
酵素介在酸化還元連鎖開始反応用のPEG浸漬溶液。PEG浸漬溶液は、グルコースオキシダーゼ(GOX)、Fe+2、およびポリエチレングリコールジアクリレート(PEGDA)(2,000Da〜10,000DaのMW)の混合物からなる。たとえば、浸漬溶液は、3.1×10−6MのGOX、2.5×10−4Mの硫酸鉄(II)、10%のPEGDA5,000Daを含有してよい。
界面酵素介在酸化還元連鎖開始反応によってPEGヒドロゲルに封入されたコンタクトレンズ。例18のグルコース添加レンズを、ヒドロゲル層が所望の厚さに成長するまで、例19の溶液に浸漬する。10〜100μmの層厚さに達する時間は、2秒〜10分の範囲である。
キャプティブバブル接触角測定。10倍の拡大率のマクロレンズを、例17、接触角測定で詳述したカメラに取り付けた。マクロレンズにより、泡/コンタクトレンズ界面のクローズアップムービーが可能になる。シリンジポンプ(New Era Syringe Pump 750)を試験設備に加えて、継続的で繰り返し可能な泡制御を可能にした。ポンプは、Syringe Pump Proプログラミングソフトウェアを使用して、動作設定した。新たな試験設備チャンバーは、黒色アクリロニトリルブタジエンスチレン(abs)で構成して、薄い透明ガラスの観察プレートおよび半透明の背景スクリーンを使用しやすくした。試験するレンズを2枚のプレートの間に保持し、PBS中に沈めた。気泡を、まっすぐな16ゲージの鈍針から、レンズと接触するまで2mm広げた。マイクロシリンジ(Precision Sampling corp、series A−2、25ul)から7.2μl/分の速度で3μlの空気を吹き込み、次いで撤収しながら、高精細度ウェブカメラによって、レンズ+泡界面を記録した。本明細書に記載のレンズの接触角は、例25を使用して測定しており、図13A〜13Tに列挙する。接触角は、図14A〜14Jに詳述する、特別に開発したMatLab Codeを使用して測定した。
PEG濃度依存性。PEG濃度がヒドロゲルの重合速度に及ぼす影響を明らかにするために、例4のマクロマー溶液を漸減する濃度で合わせ、凝固するまで、決まった時間間隔で調査した。1.5mlのエッペンドルフ管において、PEG−VSおよびPEG−SHを、以下の量で、指定の量の0.2M TEOAと合わせて、記した濃度とした。各溶液を渦流撹拌し、次いで、ピペットでガラススライド上に移した。PEG溶液は、ゲルが重合したことを示すフィラメントが生成するまで、(低い濃度ほど時間間隔を広げて)5、10、または30秒間隔でピペット操作した。重合までの時間を記録した。
PEG pH依存性。pHに応じたヒドロゲルの重合速度を明らかにするために、例4のマクロマー溶液を、漸増するpHレベルの0.2M TEOAと合わせた。1.5mlエッペンドルフ管において、20%PEG−VSおよび10%PEG−SHを、以下の量で、指定のpHのTEOAと合わせた。TEOA緩衝液は、NaOHまたはHClで必要に応じてpHを調整することにより、記した濃度で調製した。4%のヒドロゲル溶液を作製した。各溶液を渦流撹拌し、次いでピペットでガラススライド上に移した。PEG溶液は、ゲルが重合したことを示すフィラメントが生成するまで、(低いpHほど時間間隔を広げて)5、10、または30秒間隔でピペット操作した。重合までの時間を記録した。
浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たレンズ。375mTorr、3分、100%RFパワーという設定のプラズマチャンバー(Plasma Etch PE−50)において、窒素ガスを使用して、レンズを官能化した。圧力は、毎分10〜20標準cm3の連続的な窒素ガス流で375mTorrに下げた。チャンバーを30秒間安定させた後、100Wで3分間プラズマを引き起こした。次いで、チャンバーをベントして大気圧とし、レンズを取り出した。次いで、レンズを1時間以内に使用した。例4のPEGマクロマー溶液を、過剰のTEOAと合わせて、総固体濃度が0.1%および0.5%であり、VSが10%モル濃度過剰である溶液を得た(以下の表における量を参照のこと)。0%PEG溶液も対照として調製した。以下で詳述する体積の0.2M TEOAを個々のプラスチックバイアル(McMaster Carr 4242T83)に加えた後、記された体積のPEG−VSを加えた。表面を官能化されたPureVisionレンズをこの溶液に加え、渦流撹拌した。PEG−SHを加え、溶液を再び渦流撹拌した。レンズを24時間、混合用の台に置いた。レンズを、リン酸緩衝食塩水(PBS)を含有する新たなプラスチックバイアルに移し、24時間、混合用の台に置いた。レンズをガラスジャーに移し、250°Fで30分間、湿式サイクルでオートクレーブ処理した(Tuttnauer 3870E)。
表面を活性化してヒドロゲル接着を強化したシリコーンレンズ。例28のプラズマ処理工程によって、シリコーンレンズ(NuSil、Med6755)を官能化した。50mLの円錐管において、pH11の炭酸水素ナトリウム緩衝液を含有する10%w/vのジビニルスルホン溶液にレンズを入れ、渦流撹拌した。混合用の台において1時間経過後、レンズを20mlの脱イオン水(DI水)で洗浄し、40mlの脱イオン水に入った状態で混合用の台に戻した。1時間後、このサイクルをもう1回繰り返し、レンズを、40mlの脱イオン水に入った状態で8時間冷蔵庫に入れた。
(例30)
浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たシリコーンレンズ。シリコーンレンズ(NuSil、Med6755)を、例28による0%、0.1%、および0.5%PEG溶液中で浸漬コーティングし、オートクレーブ処理した。
表面を活性化し、浸漬コーティングしてバルクPEG層を得たPureVisionレンズ。例28のプラズマ処理工程によって、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。レンズを400uLの10%PEGVS中に入れ、渦流撹拌し、次いで、混合用の台の上に5分間置いた。引き続いて、レンズを3mLの0.2M TEOA中に入れ、渦流撹拌し、混合用の台に5分間置いた。レンズを、例28によるTEOA中0.1% PEG溶液に加えた。レンズを渦流撹拌し、24時間、混合用の台の上に置き、例28に従ってオートクレーブ処理した。
PEG層を可視化するためにFITC−マレイミド付加によって浸漬コーティングしたPureVisionレンズ。例28のプラズマ処理工程によって、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。レンズを、例28による0.1%および0.5%のPEG溶液中に入れた。溶液のそれぞれに、10mg/mLのFITC−マレイミド5.1μlを加えて、PEG層を可視化した。溶液を渦流撹拌し、24時間、混合用の台に置いた。
短縮洗浄サイクルを用いた、浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たPureVisionレンズ。例28に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化し、コーティングした。PEG溶液中で24時間経過後、レンズを、PBSを含有するバイアルに入れ、混合用の台に1.5時間置いた。レンズを、PBSを含有する2番目のセットのバイアルに入れ、混合用の台に1.5時間置いた。例28に従って、レンズをオートクレーブ処理した。
(例34)
洗浄サイクルを用いない、超低濃度PEGで浸漬コーティングしたPureVisionレンズ。例28のプラズマ処理工程によって、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。例4のマクロマー溶液を、0.01%および0.05%PEGで、TEOAと合わせた。0%PEG溶液も対照として調製した。この溶液にPureVisionレンズを加え、渦流撹拌した。PEG−SHを加え、溶液を再び渦流撹拌した。レンズは、洗浄せず、PEG溶液から取り出さずに、個々のプラスチックバイアルにおいて、250°Fで30分間オートクレーブ処理した。
ガラス器具に入れて即時オートクレーブを用いた、低濃度PEGで浸漬コーティングしたPureVisionレンズ。例28に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化し、コーティングした。レンズを、3mlのPBSを含有するガラスバイアル(McMaster−Carr 4417T48)に入れ、例28に従ってオートクレーブ処理した。
浸漬コーティングし、イソプロパノールアルコール抽出したPureVisionレンズ。例28に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化し、0%および0.5%濃度でコーティングした。レンズを18時間、混合用の台に置いた。PEG溶液を純イソプロパノールアルコール(IPA)と入れ替え、1時間混合用の台に戻した。IPAを交換し、レンズをさらに1時間洗浄した。IPAを脱イオン水と入れ替え、レンズを1時間洗浄した。水を2回入れ替え、レンズを各回30分間ずつ洗浄した。レンズをPBSに入れ、例28に従ってオートクレーブ処理した。
(例37)
有機溶媒中で浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たPureVisionレンズ。40mlのイソプロピルアルコール(IPA)に1mlの純TEOAを加えて、0.2M溶液を作った。0.2M TEOA IPA溶液に純メタノールを加えて、50%溶液を作製した。1mlの濃TEOAを40mlの純メタノール(MeOH)に溶解させて、0.2モル濃度のTEOA MeOH溶液を生成した。例28のプラズマ処理工程によって、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。例4のマクロマー溶液を、0.5%PEGとして、0.2M TEOAの50%MeOHおよび50%IPA溶液と合わせた。0%PEG溶液も対照として調製した。例4のマクロマー溶液を、0.5%PEGとして、0.2M TEOA MeOH溶液とも合わせた。以下で詳述する体積のMeOHおよびIPAを個々のプラスチックバイアルに加え、溶液に、表面を官能化したPureVisionレンズを加え、渦流撹拌した。溶液にPEG−VSおよびPEG−SHを加えたが、溶媒中ではレンズが敏感であるために、溶液を渦流撹拌しなかった。レンズを18時間、混合用の台に置いた。一続きの洗浄を利用して有機溶媒を除去し、溶液を純IPAに替え、レンズを混合用の台に1時間置いた。IPAを脱イオン水と入れ替え、レンズを混合用の台に1時間置いた。脱イオン水をPBSと入れ替え、例28に従ってレンズをオートクレーブ処理した。
IPA溶媒抽出の間にDVSで活性化したPureVisionレンズ。40mlのイソプロピルアルコール(IPA)に1mlの100%TEOAを加えて、0.2M溶液を作った。例28に従ってコンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化し、5mlの0.2M TEOA IPA溶液に入れた。プラズマ処理していない無pegレンズも対照として調製した。7.5%DVSを各バイアルに加えた。レンズを溶液中で旋回させ、次いで混合用の台に1時間置いた。DVSを廃棄し、各溶液に40mlのIPAを加えてから、レンズを混合用の台に1時間置いた。IPAを交換し、レンズを混合用の台に1時間置いた。IPAを40mlの脱イオン(DI)水と入れ替え、1時間混合した。脱イオン水を交換し、レンズを1時間混合した。レンズを浸漬コーティングし、例28に従ってオートクレーブ処理した。
MeOH溶媒抽出の間にDVSで活性化したPureVisionレンズ。40mlのメタノールアルコール(MeOH)に1mlの100%TEOAを加えて、0.2M溶液を作製した。例28に従ってコンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化し、5mlの0.2M TEOA MeOH溶液に入れた。プラズマ処理していない無pegレンズも対照として調製した。7.5%DVSを各バイアルに加えた。レンズを溶液中で旋回させ、次いで混合用の台に1時間置いた。DVSを廃棄し、各溶液に40mlのIPAを加えてから、レンズを混合用の台に1時間置いた。IPAを交換し、レンズを混合用の台に1時間置いた。IPAを40mlの脱イオン水と入れ替え、1時間混合した。脱イオン水を交換し、レンズを1時間混合した。レンズを浸漬コーティングし、例28に従ってオートクレーブ処理した。
メタノール溶媒中で浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たPureVisionレンズ。例28に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。例39に従って、0.2モル濃度のTEOA MeOH溶液を作製した。例4のマクロマー溶液を、0.1%、0.25%、および0.5%PEGとして、0.2M TEOA MeOH溶液と合わせた。0%PEG溶液も対照として調製した。以下で詳述する体積のMeOHを個々のガラスバイアルに加えた後、記された体積のPEG−VSを加えた。表面を官能化されたPureVisionレンズをこの溶液に加え、渦流撹拌した。PEG−SHを加え、溶液を再び渦流撹拌した。レンズを24時間、混合用の台に置いた。
プラズマ処理工程。プラズマ処理工程の設定は、テストし、更新した。プラズマ処理工程では、設定点150mTorr、真空200mtorr、100%RFパワーで3分という設定のプラズマチャンバー(Plasma Etch PE−50)において、グレード5の窒素ガスを使用した。圧力は、毎分2.5〜5標準cm3の連続的な窒素ガス流で200mTorrに下げた。チャンバーを30秒間安定させた後、100Wで3分間プラズマを引き起こした。次いで、チャンバーをベントして大気圧とし、レンズを取り出した。次いで、レンズを1時間以内に使用した。
(例42)
イソプロパノールアルコール抽出し、乾燥させ、浸漬コーティングしたレンズ。レンズを1.5mlのIPAに入れ、混合用の台の上に18時間置いた。IPAを交換し、レンズをさらに1時間洗浄した。IPAを脱イオン水と入れ替え、レンズを1時間洗浄した。水を2回交換し、レンズを各回30分間ずつ洗浄した。レンズを真空チャンバーに入れ、ポンプ(Mastercool、6cfm)を使用して、チャンバーを24時間排気した。例41のプラズマ処理工程を用いた例28に従って、レンズを官能化し、0%および0.5%濃度でコーティングした。PEG溶液を脱イオン水と入れ替え、レンズを1時間洗浄した。レンズをPBSに入れ、例28に従ってオートクレーブ処理した。
浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たPureVisionレンズ。例41のプラズマ処理工程を使用して例28を繰り返した。
(例44)
ガラス器具に入れて即時オートクレーブを用いた、低濃度PEGで浸漬コーティングしたPureVisionレンズ。例41のプラズマ処理工程を使用して例36を繰り返した。
(例45)
有機溶媒中で浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たPureVisionレンズ。例41のプラズマ処理工程を使用して例38を繰り返した。
メタノール溶媒中で浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たPureVisionレンズ。例41のプラズマ処理工程を使用して例40を繰り返した。
(例47)
イソプロパノールアルコール抽出し、乾燥させ、浸漬コーティングし、即時オートクレーブを用いたPureVisionレンズ。例42に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を抽出し、乾燥させ、浸漬コーティングした。浸漬コーティング工程後直ちに、PEG溶液中においてではあるが例28に従って、レンズをオートクレーブ処理した。
(例48)
イソプロパノールアルコール抽出し、乾燥させ、浸漬コーティングしたシリコーンレンズ。例42に従って、シリコーンコンタクトレンズ(NuSil、Med6755)を抽出し、乾燥させ、浸漬コーティングし、オートクレーブ処理した。
(例49)
イソプロパノールアルコール抽出し、乾燥させ、浸漬コーティングしたPureVisionレンズ。例42に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を抽出し、乾燥させ、浸漬コーティングし、オートクレーブ処理した。
(例50)
加熱回転を加えてメタノール溶媒中で浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たPureVisionレンズ。200mTorr、3分、100%RFパワーという設定のプラズマチャンバー(Plasma Etch PE−50)において、酸素ガスを使用して、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。例40に従ってレンズを浸漬コーティングし、加熱したオーブンに、回転させながら37Cで24時間入れておいた。MeOH 2×速い渦、IPA 2×20分、IPA:H20(50:50) 20分、H20 10分、およびオートクレーブ用のPBSという短縮洗浄時間を用いた以外は例40に従って、レンズを洗浄し、オートクレーブ処理した。
加熱回転を加えてメタノール溶媒中で浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たシリコーンレンズ。200mTorr、3分、100%RFパワーという設定のプラズマチャンバー(Plasma Etch PE−50)において、酸素ガスを使用して、シリコーンコンタクトレンズ(NuSil、Med6755)を官能化した。例40に従ってレンズを浸漬コーティングし、加熱したオーブンに、回転させながら37℃で24時間入れておいた。MeOH 2×速い渦、IPA 2×20分、IPA:H20(50:50) 20分、H20 10分、およびオートクレーブ用のPBSという短縮洗浄時間を用いた以外は例40に従って、レンズを洗浄し、オートクレーブ処理した。
予め活性化し、加熱回転を加えてメタノール溶媒中で浸漬コーティングしたPureVisionレンズ。200mTorr、3分、100%RFパワーという設定のプラズマチャンバー(Plasma Etch PE−50)において、酸素ガスを使用して、レンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。レンズをPEG−VSまたはVSで予め活性化し、例40に従って浸漬コーティングし、加熱したオーブンに、回転させながら37Cで24時間入れておいた。MeOH 2×速い渦、IPA 2×20分、IPA:H20(50:50) 20分、H20 10分、およびオートクレーブ用のPBSという短縮洗浄時間を用いた以外は例40に従って、レンズを洗浄し、オートクレーブ処理した。
浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たシリコーンレンズ。例41のプラズマ処理工程を使用して例30を繰り返した。
(例54)
酸素ガスを使用し、浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たPureVisionレンズ。プラズマ処理工程の際にグレード5の酸素ガスを使用して、例28を繰り返した。
プラズマ処理し、ヒアルロン酸で浸漬コーティングしてバルク層を得たPureVisionレンズ。ヒアルロン酸(HA)を加え、ヒアルロン酸(HA)を10mgとした、例28に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。この溶液にレンズを加え、混合用の台に1時間置いた。HA溶液を脱イオン水と入れ替え、レンズを混合用の台に1時間置いた。さらに2回、水を交換し、レンズを混合用の台に1時間置いた。レンズを、3ml〜5mlのPBSを含有する個々のプラスチックバイアルに入れた。
(例56)
プラズマ処理し、NaOH中のDVSで表面を活性化したPureVisionレンズ。例28に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。4.5mlの0.5M炭酸水素ナトリウム(NaOH)に、0.5mlのDVSを加えた。この溶液にレンズを加え、混合用の台に20分間置いた。レンズは、対照として5mlのNaOH中にも入れた。溶液を脱イオン水と入れ替え、レンズを混合用の台に20分間置いた。このステップをさらに2回繰り返した。
層の可視化のためにFITC−マレイミドを加えた、プラズマ処理し、ヒアルロン酸で浸漬コーティングしてバルク層を得たPureVisionレンズ。例28に従ってコンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化し、例55に従って浸漬コーティングした。溶液のそれぞれに51μlのFITC−マレイミドを加えて、PEG層を可視化した。例55に従って、レンズを洗浄し、保管した。
プラズマ処理し、NaOH中のヒアルロン酸で浸漬コーティングしてバルク層を得たPureVisionレンズ。例28に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。45mlの10M NaOHに、5mlのHAを加えた。対照については、45mlの脱イオン水に5mlのHAを加えた。これらの溶液にレンズを加え、混合用の台に1時間置いた。溶液を脱イオン水と入れ替え、レンズを混合用の台に1時間置いた。レンズを、3ml〜5mlのPBSを含有する個々のプラスチックバイアルに入れた。
プラズマ処理し、次いでPEGヒドロゲルに封入したシリコーンレンズ。例28に従って、シリコーンレンズ(NuSil、Med6755)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例10に従ってレンズを封入した。
(例60)
プラズマ処理し、低または高分子量PEGで浸漬コーティングしたPureVisionレンズ。ビニルスルホンで末端を官能化した一官能価ポリエチレングリコール(mPEG−VS)を使用して、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。5kDaおよび20kDaのmPEGを使用した。
5%w/vの総mPEG−VS溶液をpH8.0のトリエタノールアミン緩衝液(TEOA)中に調製し、次いで、0.45μmのPVDFフィルターで濾過滅菌した。0%PEG溶液も対照として調製した。
3mlのPEG溶液を個々のプラスチックバイアル(McMaster Carr 4242T83)に加えた。この溶液に、表面を官能化したPureVisionレンズを加え、渦流撹拌した。レンズを24時間、混合用の台に置いた。レンズを、リン酸緩衝食塩水(PBS)を含有する新たなプラスチックバイアルに移し、24時間、混合用の台に置いた。
PEG層を可視化するためにFITC−マレイミドを加えた、プラズマ処理し、次いでPEGヒドロゲルに封入したシリコーンレンズ。例28に従って、シリコーンレンズ(NuSil、Med6755)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。溶液のそれぞれに5.1μlのFITC−マレイミドを加えて、PEG層を可視化した。例10に従ってレンズを封入した。
(例62)
乾燥させ、プラズマ処理し、次いでPEGヒドロゲルに封入したOaysysレンズ。例42に従ってコンタクトレンズ(Acuvue Oaysys、セノフィルコンA)を乾燥させ、例28に従って官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例10に従ってレンズを封入した。
(例62)
PEGヒドロゲルに封入したレンズ。例1に従って、レンズ(ロトラフィルコンB)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例10に従ってレンズを封入した。
乾燥させ、プラズマ処理し、次いでPEGヒドロゲルに封入したレンズ。例42に従ってレンズ(ロトラフィルコンB)を乾燥させ、例28に従って官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例10に従ってレンズを封入した。
(例64)
プラズマ処理し、低または高分子量PEGで浸漬コーティングしたシリコーンレンズ。プラズマ処理しない対照を加えて、例28に従って、シリコーンレンズ(NuSil、Med6755)を官能化し、例60に従って浸漬コーティングした。
プラズマ処理し、次いでPEGヒドロゲルに封入したPureVisionレンズ。例28に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化した。例4に従って寒天型を調製した。例10に従ってレンズを封入した。
(例66)
浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たPureVisionレンズ。例28に従って、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)を官能化し、コーティングした。例33に従ってレンズを洗浄し、例28に従ってオートクレーブ処理した。
ヒドロゲルコンタクトレンズへのグルコース添加。表面にアクリレート基を含んだヒドロゲルコンタクトレンズを、d−グルコース溶液(10mL/レンズ)中で少なくとも4時間インキュベートした。グルコース濃度は、0.1mM〜25mMの範囲でよい。
(例68)
浸漬コーティングし、加速寿命試験を行って、PEGのバルク層の安定性を確認したPureVisionレンズ。例46を繰り返し、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA)をメタノール溶媒中で浸漬コーティングして、pegのバルク層を得た。例28によるオートクレーブ工程後に、例25に従ってレンズを試験した。レンズをPBSに入れ、例28に従ってもう1回オートクレーブ処理し、または滅菌食塩水に入れた(Walgreens−滅菌食塩水溶液)。レンズを、20、40、または60℃のハイブリダイゼーションオーブン(Stovall Life Science Inc)に収めた。一般には医療用具、詳細には1日装用コンタクトのFDA510K許可要件によって詳述されるとおりの加速寿命試験の6か月または12か月に相当する日取りで、レンズを試験した。試験後に、滅菌食塩水を新たな滅菌食塩水と入れ替え、レンズをそれぞれのハイブリダイゼーションオーブンに入れ直した。対応する溶液および温度のロット番号を以下に詳述する。
浸漬コーティングしてPEGのバルク層を得たMJSレンズ。例41に従って、MJSレンズ(MJS Lens Technology Ltd、標準製品、含水量55%)を官能化し、例28に従ってコーティングおよびオートクレーブ処理し、例25に従って試験した。次いで、レンズを60℃で7日間ハイブリダイゼーションオーブン(Stovall Life Science Inc)に入れた。滅菌食塩水(Walgreens−滅菌食塩水溶液)を交換し、例25に従ってレンズを試験した。
ポリ(エチレングリコール)コーティングされたコンタクトレンズの含水量を、物質収支を利用して求める。この例は、本発明のコンタクトレンズの含水量を求める方法を例示するものである。本発明のコンタクトレンズのポリエチレングリコール層の潜在的な含水量を求める作業では、層成分からなるサンプルを、評価のために調製する。得られるゲルを、次いで水和させ、試験して含水量を求める。
水和したサンプルを吸い取りによって乾かし、物質収支から、水和状態での質量を記録した。水和状態での質量を記録した後、サンプルを1インチHg未満の真空下で一晩かけて全乾燥させた。
一晩乾燥させた後、乾燥したサンプルを真空オーブンから取り出し、次いで乾燥質量を測定して記録した。含水量=[(湿質量−乾燥質量)/湿質量]×100%の関係を使用して、含水量を算出した。
ポリ(エチレングリコール)ヒドロゲルマクロマー溶液の調製。一例では、PEGヒドロゲルは、2成分からなる。第1の成分は、ビニルスルホンで末端を官能化した8アーム、10kDaポリ(エチレングリコール)(PEG)(PEG−VS)である。第2の成分は、チオール基で末端を官能化した4アーム、10kDa PEG(PEG−SH)である。PEG−VSは、pH8.0のトリエタノールアミン緩衝液(TEOA)に溶解させて10%w/vとし、次いで0.45μm PVDFフィルターで濾過滅菌した。PEG−SHは、蒸留水に溶解させて10%w/vとし、次いで0.45μm PVDFフィルターで濾過滅菌した。
(例72)
コンタクトレンズ。別の例では、次のレンズおよび材料を、後続の例によってそれぞれ加工処理した。シリコーン(NuSil、Med6755);PureVision、バラフィルコンA;Acuvue Oaysys、セノフィルコンA;AIR OPTIX、ロトラフィルコンB、MJS Lenses、MJS Lens Technology Ltd。後続の「レンズ」への言及はすべて、上記レンズおよび材料のそれぞれを包含する。
浸漬コーティングしてポリ(エチレングリコール)(PEG)ヒドロゲルのバルク層を得たコンタクトレンズ。別の例では、市販品として入手可能な水和したレンズを、脱イオン水で3回、各回30分間ずつ洗浄した。レンズを真空チャンバーにおいて2〜24時間乾燥させた。
200mTorr、3分、100W RFパワー、毎分5〜20標準cm3という設定の標準プラズマチャンバー(Plasma etch PE−50)において、窒素ガスを使用して、レンズ表面を官能化した。次いで、レンズを1時間以内に使用した。
以下で詳述する体積の基材を個々のバイアルに加えた後、記された体積のPEG−VSを加えた。この溶液に、表面を官能化したレンズを加えた。PEG−SHを加え、レンズを1時間〜24時間、混合用の台に置いた。レンズを対応する基材で30分間個々に洗浄した。溶媒条件について、連続的な30分間の洗浄は、100%IPA、脱イオン水中50%IPA、および100%脱イオン水においてとした。水性基材中のレンズは、100%脱イオン水だけで洗浄した。
レンズをリン酸緩衝食塩水(PBS)に入れ、湿式サイクルにおいて、250°Fで30分間オートクレーブ処理した。レンズの一般的な快適さおよび接触角は、それぞれ、装着および直接的な社内測定によって明らかにした。
再利用PEGで浸漬コーティングしたレンズ。別の例では、コンタクトレンズPureVision、バラフィルコンAについて、0.4M濃度のTEOAで、上記例73のステップを繰り返した。この工程からのPEGを残しておいた。24時間後、50%のもとのPEG(750μL)および50%の新規または以前に使用していないPEGを使用して、PEG溶液を開発した。このPEG溶液を使用して例73を繰り返した。
(例75)
過酸化水素を使用して表面を活性化し、浸漬コーティングしたレンズ。別の例では、脱水したコンタクトレンズPureVision、バラフィルコンAを、市販品として入手可能な過酸化水素に1時間入れた。レンズを脱イオン水で30分間洗浄した。コーティング、洗浄、オートクレーブ、および試験の工程を、例73に従って繰り返した。
(例76)
抽出し、乾燥させ、浸漬コーティングしたレンズ。別の例では、レンズを1.5mlのIPAまたはMeOH(溶媒)に入れ、混合用の台の上に12〜18時間置いた。溶媒を交換し、レンズを対応する溶媒でさらに1時間洗浄した。溶媒を脱イオン水と入れ替え、レンズを3回、各回30分〜1時間ずつ洗浄した。レンズを真空チャンバーにおいて2〜24時間乾燥させた。
浸漬コーティングし、加速寿命試験を行って、PEGのバルク層の安定性を確認したレンズ。別の例では、コンタクトレンズ(PureVision、バラフィルコンA、MJS Lens Technology Ltd)について、例73のステップを繰り返した。オートクレーブおよび試験工程後に、レンズをPBSに入れ、もう1回オートクレーブ処理し、または滅菌食塩水に入れた。レンズを、20、40、または60℃のハイブリダイゼーションオーブン(Stovall Life Science Inc)に収めた。一般には医療用具、詳細には1日装用コンタクトのFDA510K許可要件によって詳述されるとおりの加速寿命試験の6か月または12か月に相当する日取りで、レンズを試験した。試験後に、滅菌食塩水を新たな滅菌食塩水と入れ替え、レンズをそれぞれのハイブリダイゼーションオーブンに入れ直した。
キャプティブバブル接触角試験によって特性決定したコーティング。別の例では、レンズ接触角の測定に、キャプティブバブル技術を使用した。レンズを、ふくれた特色を有する小さいプレートに載せた。レンズをPBS中に沈め、レンズの凸面がそれを介して下向きにはみ出る孔を有するプレートの上に浮かせた。鈍針をレンズの中心の表面の真下に据えた。次いで、レンズと接触するまで、シリンジポンプを用いて泡を前進させ、接触した時点で、レンズまたは針のいずれかから解放されるまで、泡を後退させた。拡大レンズを通して、高精細度ビデオカメラによって全手順を記録し、その後、泡がレンズまたは針のいずれかから離れる瞬間の直前の画面から、画像を保存した。この画像から、泡の両側についてのレンズと泡の間の角度をMATLABにおいて算出し、そのレンズについての接触角として保存した。
滑性試験法
試験法を設計および確立して、ヒドロゲルコーティングがレンズの滑性に与える効果を観察した。この評価には3種のコンタクトレンズを使用した。
1.包装品シリコーンヒドロゲルレンズA
2.ヒドロゲルコーティングされたシリコーンヒドロゲルレンズA
3.包装品シリコーンヒドロゲルレンズB 6秒
ホウケイ酸ガラスプレートを清掃し、PBSの槽に沈めた。プレートの一方の端をシムで30mm持ち上げて、約11°の角度を有する傾斜路を作った。試験レンズを傾斜路の頂上に載せ、重さおよそ1.13グラムのステンレス鋼ボルトで重みをつけた。レンズが、傾斜路を約152mm滑り降りるようにし、傾斜路のふもとに達するのに要した時間を記録した。結果:
〔1〕外表面を含むレンズコアと、
外表面の少なくとも一部分に共有結合されているヒドロゲル層であり、眼表面に接触するように適合している、ヒドロゲル層と
を含み、ヒドロゲル層が、第1のPEG種および第2のPEG種を有する親水性ポリマー集団を含み、第1のPEG種が、第2のPEG種に少なくとも部分的に架橋されている、コーティングコンタクトレンズ。
〔2〕ヒドロゲル層とコアが、外表面において、スルホニル部分によって共有結合されている、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔3〕ヒドロゲル層とコアが、外表面において、アルキレンスルホニル部分によって共有結合されている、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔4〕ヒドロゲル層とコアが、外表面において、ジアルキレンスルホニル部分によって共有結合されている、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔5〕ヒドロゲル層とコアが、外表面において、エチレンスルホニル部分によって共有結合されている、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔6〕ヒドロゲル層とコアが、外表面において、ジエチレンスルホニル部分によって共有結合されている、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔7〕ヒドロゲル層とコアが、外表面において、チオエーテル部分によって共有結合されている、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔8〕ヒドロゲル層とコアが、外表面において、スルホニル部分およびチオエーテル部分によって共有結合されている、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔9〕第1のPEG種が反応性スルホニル基を含み、第2のPEG種が反応性チオールを含み、第1のPEG種と第2のPEG種が、チオエーテル結合によって架橋されている、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔10〕ヒドロゲル層が、コアの外表面を実質的に取り囲んでいる、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔11〕ヒドロゲル層およびコアが、実質的に光学的に透明である、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔12〕ヒドロゲル層が、ヒドロゲル層を介した眼表面への光の透過を可能にするように適合している、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔13〕ヒドロゲル層が、約50nm〜約500nmの間の厚さを占める、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔14〕ヒドロゲル層が、約100nm未満の厚さを占める、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔15〕ヒドロゲル層が、約10μmの最大厚さを占める、前記〔1〕に記載のレンズ。〔16〕ヒドロゲル層の第1の部分が、ヒドロゲル層の第2の部分の第2の厚さとは異なる第1の厚さを占める、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔17〕第1および第2のPEG種がそれぞれ、2〜12分枝アームの間の分枝数を有する分枝状の種である、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔18〕第1のPEG種が反応性電子対受容基を含み、第2のPEG種が反応性求核性基を含み、反応性電子対受容基および反応性求核性基が、反応して、その結果、第1のPEG種と第2のPEG種の間に架橋が形成されるように適合している、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔19〕反応性電子対受容基がスルホン部分である、前記〔18〕に記載のレンズ。
〔20〕反応性求核性基がチオール部分である、前記〔18〕に記載のレンズ。
〔21〕第1のPEG種の反応性電子対受容基が、コアの外表面に共有結合によって連結している、前記〔18〕に記載のレンズ。
〔22〕約20°〜約50°の間の前進接触角をさらに含む、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔23〕約25°〜約35°の間の前進接触角をさらに含む、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔24〕ヒドロゲル層が、重量で約80%〜約98%の水を含む、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔25〕コアがシリコーンからなる、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔26〕コアがシリコーンを含む、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔27〕コアがシリコーンを実質的に含まない、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔28〕コアがヒドロゲルを含む、前記〔1〕に記載のレンズ。
〔29〕外側の親水性PEGポリマー層に覆われたレンズコア層を含む多層コンタクトレンズであって、親水性ポリマー層が、電子対受容部分を有する第1のPEGマクロマー亜集団と、第1の求核性反応性部分を有する第2のPEGマクロマー亜集団とを含み、第1と第2のPEGマクロマー亜集団が架橋されている、多層コンタクトレンズ。
〔30〕親水性ポリマー層が、第1のPEGマクロマーの電子対受容部分と、コア層の表面上の第2の求核性反応性部分との共有結合によって、コア層に結合されている、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔31〕コア層と電子対受容部分との共有結合が、チオエーテル部分である、前記〔30〕に記載のレンズ。
〔32〕電子対受容部分の濃度が、第1の求核性反応性部分の濃度を約1%〜約30%上回る、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔33〕電子対受容部分の濃度が、第1の求核性反応性部分の濃度を約5%〜約20%上回る、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔34〕電子対受容部分がスルホニル基である、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔35〕第1の求核性反応性部分がチオール基である、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔36〕親水性ポリマー層が、1つまたは複数の種の分枝状PEGポリマーを含む、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔37〕分枝状PEGポリマー種が、約2アーム〜約12アームの間の分枝数を含む、前記〔36〕に記載のレンズ。
〔38〕分枝状PEGポリマー種が、星状の枝分かれを含む、前記〔36〕に記載のレンズ。
〔39〕第1および第2のPEGマクロマーがそれぞれ、約1kDa〜約40kDaの間の分子量を有する、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔40〕分子量が約5kDa〜約30kDaの間である、前記〔39〕に記載のレンズ。〔41〕親水性PEG層が、重量で約80%〜約98%の間の水を含む、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔42〕親水性PEG層が、重量で約85%〜約95%の間の水を含む、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔43〕親水性PEG層が、約1μm未満の厚さを有する、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔44〕親水性PEG層が、約5μm未満の厚さを有する、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔45〕親水性PEG層が、約10μmの最大厚さを有する、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔46〕親水性PEG層が、約1μm〜約5μmの間の最大厚さを有する、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔47〕親水性PEG層が、約50nm〜約500nmの間の厚さを有する、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔48〕親水性PEG層が、約100nm〜約250nmの間の厚さを有する、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔49〕親水性PEG層が、少なくとも1種の活性薬剤をさらに含む、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔50〕少なくとも1種の活性薬剤が、UV吸収剤、可視性着色剤、抗菌剤、生物活性剤、浸出性潤滑剤、浸出性涙液安定剤、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、前記〔49〕に記載のレンズ。
〔51〕コア層がシリコーンからなる、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔52〕コア層がシリコーンを含む、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔53〕コア層がシリコーンを実質的に含まない、前記〔29〕に記載のレンズ。
〔54〕PEGヒドロゲルでコーティングされたコンタクトレンズの作製方法であって、コンタクトレンズの外表面を親水性ポリマー溶液の第1のPEG種と反応させるステップであり、第1のPEG種が電子対受容部分を含み、電子対受容部分の第1の部分が、第1の求核性共役反応によってコンタクトレンズの外表面への共有結合を形成する、ステップと、
親水性ポリマー溶液の第1のPEG種を親水性ポリマー溶液の第2のPEG種と反応させるステップであり、第2のPEG種が、第2の求核性共役反応において第1のPEG種の電子対受容部分の第2の部分に共有結合によって連結するように適合させた求核性反応性部分を含み、その結果、第1と第2のPEG種が少なくとも部分的に架橋される、ステップと
を含み、PEGヒドロゲルコーティングが、第1および第2の求核性共役反応によって、コンタクトレンズの外表面に対して形成され、それに共有結合される、作製方法。
〔55〕コンタクトレンズの外表面を改質して、外表面上に多数の反応性求核性部位を形成するステップをさらに含む、前記〔54〕に記載の方法。
〔56〕改質するステップが、コンタクトレンズの外表面をガスプラズマ処理に曝すことを含む、前記〔55〕に記載の方法。
〔57〕コンタクトレンズの外表面を第1のPEG種と反応させるステップが、外表面上の多数の反応性求核性部位の少なくとも一部分を、第1のPEG種上の電子対受容部分の第1の部分と反応させることを含む、前記〔55〕に記載の方法。
〔58〕第1および第2の求核性共役反応の両方が1,4−求核付加反応である、前記〔54〕に記載の方法。
〔59〕第1および第2の求核性共役反応が両方ともマイケル型反応である、前記〔54〕に記載の方法。
〔60〕第1および第2の求核性共役反応の両方がクリック反応である、前記〔54〕に記載の方法。
〔61〕第2のPEG種の求核性反応性部分がチオール基であり、第1のPEG種の電子対受容部分がスルホン基である、前記〔54〕に記載の方法。
〔62〕第1のPEG種と第2のPEG種が、チオエーテル部分を介して架橋されている、前記〔54〕に記載の方法。
〔63〕親水性ポリマー溶液が、実質的に同等の濃度の第1および第2のPEG種を含む、前記〔54〕に記載の方法。
〔64〕第1のPEG種の電子対受容部分の濃度が、第2のPEG種の求核性反応性部分の濃度を約1%〜約30%上回る、前記〔54〕に記載の方法。
〔65〕第1のPEG種の電子対受容部分の濃度が、第2のPEG種の求核性PEG反応性部分の濃度を約5%〜約20%上回る、前記〔54〕に記載の方法。
〔66〕反応ステップを約15℃〜約100℃の間の温度で実施する、前記〔54〕に記載の方法。
〔67〕反応ステップを約20℃〜約40℃の間の温度で実施する、前記〔54〕に記載の方法。
〔68〕反応ステップを約7〜約11の間のpHで実施する、前記〔54〕に記載の方法。
〔69〕PEGヒドロゲルコーティングが、実質的に光学的に透明である、前記〔54〕に記載の方法。
〔70〕コンタクトレンズが、シリコーンからなるコアを含む、前記〔54〕に記載の方法。
〔71〕コンタクトレンズが、シリコーンを含むコアを含む、前記〔54〕に記載の方法。
〔72〕コンタクトレンズが、シリコーンを実質的に含まないコアを含む、前記〔54〕に記載の方法。
〔73〕コンタクトレンズがヒドロゲルコアを含む、前記〔72〕に記載の方法。
Claims (28)
- 外表面を含むレンズコアと、
外表面の少なくとも一部分に共有結合されており、眼表面に接触するように適合しているヒドロゲル層と、
を含み、
ヒドロゲル層が、反応性電子対受容基を有する第1のポリマー種および反応性求核性基を有する第2のポリマー種を有する親水性ポリマー集団を含み、
第1のポリマー種が、第2のポリマー種に、第1のポリマー種の反応性電子対受容基と第2のポリマー種の反応性求核性基とを介して、少なくとも部分的に架橋されており、
ヒドロゲル層が、約100nm未満の厚さを占める、コーティングコンタクトレンズ。 - 第1のポリマー種がポリエチレングリコール(PEG)である、請求項1に記載のレンズ。
- 第2のポリマー種がポリエチレングリコール(PEG)である、請求項2に記載のレンズ。
- 第2のポリマー種がポリアクリルアミド(PAM)である、請求項2に記載のレンズ。
- 第1のポリマー種がポリアクリルアミド(PAM)であり、第2のポリマー種がポリアクリルアミド(PAM)である、請求項1に記載のレンズ。
- ヒドロゲル層が、約0.01μm〜約0.05μmの厚さを占める、請求項1に記載のレンズ。
- ヒドロゲル層とコアが、外表面において、スルホニル部分によって共有結合されている、請求項1に記載のレンズ。
- ヒドロゲル層とコアが、外表面において、チオエーテル部分によって共有結合されている、請求項1に記載のレンズ。
- ヒドロゲル層とコアが、外表面において、スルホニル部分およびチオエーテル部分によって共有結合されている、請求項1に記載のレンズ。
- ヒドロゲル層が、コアの外表面を実質的に取り囲んでいる、請求項1に記載のレンズ。
- ヒドロゲル層およびコアが、実質的に光学的に透明である、請求項1に記載のレンズ。
- ヒドロゲル層が、ヒドロゲル層を介した眼表面への光の透過を可能にするように適合している、請求項1に記載のレンズ。
- 第1のポリマー種および第2のポリマー種がそれぞれ、2〜12分枝アームの間の分枝数を有する分枝状の種である、請求項1に記載のレンズ。
- 反応性電子対受容基がスルホン部分である、請求項1に記載のレンズ。
- 反応性求核性基がチオール部分である、請求項1に記載のレンズ。
- 第1のポリマー種の反応性電子対受容基が、コアの外表面に共有結合によって連結している、請求項1に記載のレンズ。
- 約20°〜約50°の間の前進接触角をさらに含む、請求項1に記載のレンズ。
- 約25°〜約35°の間の前進接触角をさらに含む、請求項1に記載のレンズ。
- ヒドロゲル層が、重量で約80%〜約98%の水を含む、請求項1に記載のレンズ。
- コアがシリコーンからなる、請求項1に記載のレンズ。
- コアがシリコーンを含む、請求項1に記載のレンズ。
- コアがシリコーンを実質的に含まない、請求項1に記載のレンズ。
- コアがヒドロゲルを含む、請求項1に記載のレンズ。
- ヒドロゲル層が、少なくとも1種の活性薬剤をさらに含む、請求項1に記載のレンズ。
- 少なくとも1種の活性薬剤が、UV吸収剤、可視性着色剤、抗菌剤、生物活性剤、浸出性潤滑剤、浸出性涙液安定剤、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項24に記載のレンズ。
- 反応性電子対受容基を有する、ポリエチレングリコール(PEG)を含む第1のポリマー種;および
反応性求核性基を有する、ポリアクリルアミド(PAM)を含む第2のポリマー種を含む、コンタクトレンズ溶液であって、
親水性コーティングを有するコンタクトレンズを前記溶液に入れたとき、第1のポリマー種が、第2のポリマー種に、第1のポリマー種の反応性電子対受容基と第2のポリマー種の反応性求核性基とを介して、少なくとも部分的に架橋するように適合している、コンタクトレンズ溶液。 - 水を含む、請求項26に記載の溶液。
- 外表面を含むレンズコアと、
外表面の少なくとも一部分に共有結合されており、眼表面に接触するように適合しているヒドロゲル層と、
を含み、
ヒドロゲル層が、ポリアクリルアミド(PAM)ポリマー種を含む親水性ポリマー集団を含み、ヒドロゲル層が約100nm未満の厚さを占める、コーティングコンタクトレンズ。
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