TWI778351B - 製造經水凝膠塗覆之隱形眼鏡的方法 - Google Patents

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Abstract

本技術之具體實例係關於具有經水凝膠層共價塗覆之核心的隱形眼鏡，及製造此等鏡片之方法。在一方面，具體實例提供經塗覆隱形眼鏡，其包含含有外表面之鏡片核心；及共價附接至該外表面之至少一部分的水凝膠層，該水凝膠層適於接觸眼睛表面，其中該水凝膠層包含具有第一PEG物種及第二PEG物種之親水性聚合物群體(hydrophilic polymer population)，該第一PEG物種係至少部分交聯至該第二PEG物種。

Description

製造經水凝膠塗覆之隱形眼鏡的方法 相關申請案之相互引用
本申請案主張Havenstrite等人之美國臨時專利申請案的優先權，包括於2012年8月27日申請之申請案號61/693,689、於2013年3月15日申請之申請案號61/800,835、及於2013年3月15日申請之申請案號61/800,959，各申請案之標題均為「多層隱形眼鏡(Multilayered Contact Lens)」，該等申請案均係以全文引用方式併入本文中。本申請案亦主張Havenstrite等人於2013年6月13日申請案之申請案號61/834813，標題為「具有親水層之隱形眼鏡(Contact Lens with a Hydrophilic Layer)」之美國臨時專利申請案的優先權，該案係以全文引用方式併入本文中。
引用方式併入
本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案以引用方式併入本文中之程度如同個別公開案或專利申請案係明確個別指示為以引用方式併入。
該技術之具體實例關於具有經改良生物相容性及穿著性之隱形眼鏡，及製造該等經改良鏡片的方法。更特別的是，該技術關於具有覆蓋鏡片核心之高度安定性水凝膠層的隱形眼鏡。
隱形眼鏡係放置與眼睛表面接觸，且係用於視力矯正、美觀用途及治療眼部病變之醫療裝置。可將物質及材料沉積在隱形眼鏡表面上以改善鏡片之生物相容性，因此改善該等鏡片與眼睛區域的相互作用。
目前這一代隱形眼鏡之一般包括含聚矽氧之核心材料。該等鏡片比起其剛性塑膠前身具有許多優點。例如，含聚矽氧鏡片與眼睛具有生物相容性，且對正常眼睛表面健康而言具有經改良之氧及流體滲透性。然而，儘管具有此等優點，含聚矽氧之鏡片的主要挑戰係含聚矽氧之材料的疏水性，其可導致眼睛組織擦傷及感染。因此，本文所述之具體實例提供具有經改良親水性及生物相容性的隱形眼鏡，以及製造該等鏡片之實際且具有成本效益的方法。
目前隱形眼鏡技術的另一挑戰係蛋白質結合及吸收在眼部的傾向。例如，隱形眼鏡可將蛋白質結合在鏡片上而在眼睛區域中產生蛋白質沉積物。此外，該鏡片可造成包括蛋白質變性之結構性變化，其可引起免疫反應 ，諸如流淚、紅眼或眼睛區域腫脹。因此，欲實施之具體實例提供具有經改良對於不想要之蛋白質在眼部的相互作用之抗性的隱形眼鏡及製造該等鏡片的方法。
有關隱形眼鏡用途的另一考量係一些使用者經歷與具有乾眼症之病患相似的不舒適。乾眼症被視為覆蓋眼睛表面之淚膜破裂，或尤其易受此種破裂的影響的結果。該淚膜係配置在由角膜細胞所分泌之下層黏液層與由在眼瞼之結膜表面上的瞼腺所分泌之上層脂質層之間的淚水層。該淚膜包括具有一流動路徑之越過整個眼睛表面的淚水池(aqueous pool)，在某種程度上，該流動路徑不論何時均可能與其所配置於其間的脂質層無關。
淚膜的完整性對於諸如氧及離子輸送及潤滑眼睛表面等關鍵功能相當重要，其與眼瞼恆定滑動接觸。乾眼症可能實際存在於淚膜易受損至破裂之範圍內。在一些情況下，病患可能具有當淚膜之完整性因隱形眼鏡存在而受到考驗時呈現出來的輕微程度之乾眼症。為克服此疑慮，本發明一些具體實例提供減少或實質上消除隱形眼鏡造成淚膜破裂的隱形眼鏡技術。
可理解，本文中乾眼症視為說明用途之非限制性實例。所述之方法及裝置可用於處理或防止其他眼部病變，包括但不局限於青光眼、角膜潰瘍、鞏膜炎、角膜炎、虹膜炎及角膜血管增生。
本發明一些具體實例提供經塗覆隱形眼鏡，其包括包含外表面之鏡片核心，及共價附接至該外表面之至少一部分的水凝膠層，該水凝膠層適於接觸眼睛表面，其中該水凝膠層包含具有第一PEG物種及第二PEG物種之親水性聚合物群體，該第一PEG物種係至少部分交聯至該第二PEG物種。
在前述具體實例任一者中，該水凝膠層及核心係藉由磺醯基部分共價附接至該外表面。在前述具體實例任一者中，該水凝膠層及核心係藉由伸烷基磺醯基部分共價附接至該外表面。在前述具體實例任一者中，該水凝膠層及核心係藉由二伸烷基磺醯基部分共價附接至該外表面。在前述具體實例任一者中，該水凝膠層及核心係藉由伸乙基磺醯基部分共價附接至該外表面。在前述具體實例任一者中，該水凝膠層及核心係藉由二伸乙基磺醯基部分共價附接至該外表面。
在前述具體實例任一者中，該水凝膠層及核心係藉由硫醚部分共價附接至該外表面。在前述具體實例任一者中，該水凝膠層及核心係藉由磺醯基部分及硫醚部分共價附接至該外表面。
在前述具體實例任一者中，該第一PEG物種包含反應性磺醯基及該第二PEG物種包含反應性硫醇基，並且該第一PEG物種及該第二PEG物種係藉由硫醚鍵聯交聯。
在前述具體實例任一者中，該水凝膠層實質 上環繞該核心之外表面。
在前述具體實例任一者中，該水凝膠層及核心實質上為光學透明。在前述具體實例任一者中，該水凝膠層係適於使光透射通過該水凝膠層至該眼睛表面。
在前述具體實例任一者中，該水凝膠層包含介於約50nm至約500nm之間的厚度。在前述具體實例任一者中，該水凝膠層包含低於約100nm之厚度。在前述具體實例任一者中，該水凝膠層包含為約10微米之最大厚度。
在前述具體實例任一者中，該水凝膠層之第一部分包含第一厚度，其與該水凝膠層之第二部分的第二厚度不同。
在前述具體實例任一者中，該第一及第二PEG物種為具有介於2至12個分支臂之間的分支數之分支物種。
在前述具體實例任一者中，其中該第一PEG物種包含反應性電子對接受基團，及該第二PEG物種包含反應性親核基團，該反應性電子對接受基團及該反應性親核基團適於反應，從而形成介於該第一PEG物種與該第二PEG物種之間的交聯。在前述具體實例任一者中，該反應性電子對接受基團為碸部分。在前述具體實例任一者中，該反應性親核基團為硫醇部分。
在前述具體實例任一者中，該第一PEG物種之反應性電子對接受基團係共價鍵聯至該核心的外表面。
在前述具體實例任一者中，該經塗覆鏡片包括介於約20度至約50度之間的前進接觸角。在一些具體實例中，該前進接觸角係介於約25度至約35度之間。
在前述具體實例任一者中，該水凝膠層包含介於80重量%至約98重量%的水。
在前述具體實例任一者中，該核心由聚矽氧組成。在前述具體實例任一者中，該核心包含聚矽氧。在前述具體實例任一者中，該核心實質上無聚矽氧。在前述具體實例任一者中，該核心包含水凝膠。
本發明另一方面關於一種多層隱形眼鏡，其包括由外親水性PEG聚合物層覆蓋之鏡片核心層，其中該親水性聚合物層包含具有電子對接受部分之第一PEG巨單體子群體及具有第一親核反應性部分之第二PEG巨單體子群體，其中該第一與第二PEG巨單體子群體係交聯。
在前述具體實例任一者中，該親水性聚合物層係藉由介於該第一PEG巨單體之電子對接受部分與在該核心層表面上之第二親核反應性部分之間的共價鍵聯而附接至該核心層。在前述具體實例任一者中，介於該核心層與該電子對接受部分之間的該共價鍵聯為硫醚部分。在前述具體實例任一者中，該電子對接受部分之濃度比該第一親核反應性部分之濃度高出約1%至約30%。在前述具體實例任一者中，該電子對接受部分之濃度比該第一親核反應性部分之濃度高出約5%至約20%。
在前述具體實例任一者中，該電子對接受部分為磺醯基。在前述具體實例任一者中，該第一親核反應性部分為硫醇基。
在前述具體實例任一者中，該親水性聚合物層包含一或多種分支PEG聚合物物種。在前述具體實例任一者中，該分支PEG聚合物物種包含介於約2至約12個臂之間的分支數。在前述具體實例任一者中，該分支PEG聚合物物種包含星形分支。
在前述具體實例任一者中，該第一及第二PEG巨單體各具有介於約1kDa與約40kDa之間的分子量。在前述具體實例任一者中，該分子量係介於約5kDa與約30kDa之間。
在前述具體實例任一者中，該親水性PEG層包含介於80重量%與約98重量%之間的水。在前述具體實例任一者中，該親水性PEG層包含介於85重量%與約95重量%之間的水。
在前述具體實例任一者中，該親水性PEG層具有小於約1微米之厚度。在前述具體實例任一者中，該親水性PEG層具有小於約5微米之厚度。在前述具體實例任一者中，該親水性PEG層具有為約10微米之最大厚度。在前述具體實例任一者中，該親水性PEG層具有介於約1微米至約5微米之最大厚度。在前述具體實例任一者中，該親水性PEG層具有介於約50nm至約500nm之間的厚度。在前述具體實例任一者中，該親水性PEG層 具有介於約100nm至約250nm之間的厚度。
在前述具體實例任一者中，該親水性PEG層進一步包含至少一種活性劑。在前述具體實例任一者中，該至少一種活性劑係選自由以下所組成之群組：UV吸收劑、可見度著色劑、抗微生物劑、生物活性劑、可浸出潤滑劑、可浸出淚液安定劑或其任何混合物。
本發明另一方面關於一種製造塗覆PEG水凝膠之隱形眼鏡的方法，其包括下列步驟：使該隱形眼鏡之外表面與親水性聚合物溶液之第一PEG物種反應，其中該第一PEG物種包含電子對接受部分，且該電子對接受部分之第一部分經由第一親核共軛反應形成與該隱形眼鏡之外表面的共價附接；及使該親水性聚合物溶液之該第一PEG物種與該親水性聚合物溶液之第二PEG物種反應，該第二PEG物種包含適於在第二親核共軛反應中與該第一PEG物種之電子對接受部分的第二部分共價鍵聯從而至少部分交聯該第一及第二PEG物種的親核反應性部分，其中該PEG水凝膠塗層係形成並藉由該第一及第二親核共價反應附接至該隱形眼鏡的外表面。
在前述具體實例任一者中，其進一步包括改質隱形眼鏡之外表面以在該外表面上形成複數個反應性親核位置的步驟。在前述具體實例任一者中，該改質步驟包括使該隱形眼鏡之外表面曝露於氣體電漿處理。
在前述具體實例任一者中，使該隱形眼鏡之外表面與該第一PEG物種反應的步驟包括使至少一部分 該外表面上之複數個反應性親核位置與該第一PEG物種上之電子對接受部分的第一部分反應。
在前述具體實例任一者中，該第一及第二親核共價反應二者均為1,4-親核加成反應。
在前述具體實例任一者中，該第一及第二親核共價反應均為Michael型反應。
在前述具體實例任一者中，該第一及第二親核共價反應二者均為點擊反應。
在前述具體實例任一者中，該第二PEG物種之親核反應性部分為硫醇基，及該第一PEG物種之電子對接受部分為碸基。
在前述具體實例任一者中，該第一PEG物種及該第二PEG物種係經由硫醚部分交聯。
在前述具體實例任一者中，該親水性聚合物溶液包含實質上相等濃度之第一及第二PEG物種。
在前述具體實例任一者中，該第一PEG物種之電子對接受部分濃度比該第二PEG物種之親核反應性部分濃度高出約1%至約30%。在前述具體實例任一者中，該第一PEG物種之電子對接受部分濃度比該第二PEG物種之親核PEG反應性部分濃度高出約5%及約20%。
在前述具體實例任一者中，該等反應步驟係在介於約15℃與約100℃之間的溫度進行。在前述具體實例任一者中，該等反應步驟係在介於約20℃與約40℃之間的溫度進行。在前述具體實例任一者中，該等反應步驟 係在介於約7與約11之間的pH進行。
在前述具體實例任一者中，該隱形眼鏡包含實質上無聚矽氧之核心且包括水凝膠核心。
在一範例具體實例中，本發明為隱形眼鏡，其包含：含聚矽氧層及第一含聚乙二醇層；其中該隱形眼鏡具有層狀結構構造；第一含聚乙二醇層之聚合物的子單元基本上全為聚乙二醇子單元；且該第一含聚乙二醇層及該含聚矽氧層係共價附接。
在一範例具體實例中，根據前段，另外包含第二含聚乙二醇層；其中該第二含聚乙二醇層之聚合物的子單元基本上全為聚乙二醇子單元；且該第二含聚乙二醇層及該含聚矽氧層係共價附接。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該隱形眼鏡包含前表面及後表面，且其中該層狀結構構造係該前表面為第一含聚乙二醇層且該後表面為含聚矽氧層，或該前表面為含聚矽氧層且該後表面為第一含聚乙二醇層。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該隱形眼鏡包含前表面及後表面，且其中該層狀結構構造係該前表面為第一含聚乙二醇層且該後表面為第二含聚乙二醇層。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，本發明另外包含內層，其中該含聚矽氧層為該內層。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段 ，該隱形眼鏡具有介於約10度至約20度之間的接觸角。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該第一含聚乙二醇層基本上不可膨脹。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該第一含聚乙二醇層基本上不可膨脹且該第二含聚乙二醇層基本上不可膨脹。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該含聚矽氧層之厚度實質上均一，且該第一含聚乙二醇層之厚度實質上均一。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該第二聚乙二醇層之厚度實質上均一，且前聚乙二醇層及後聚乙二醇層在隱形眼鏡的周緣合併以完全封閉該含聚矽氧層。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該含聚矽氧層具有介於約1微米與約100微米之間的平均厚度。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該含聚矽氧層具有介於約25微米與約75微米之間的平均厚度。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該第一聚乙二醇層具有介於約10微米與約25微米之間的平均厚度。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該第二聚乙二醇層具有介於約1微米與約40微米之間 的平均厚度。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該第二聚乙二醇層具有介於約10微米與約25微米之間的平均厚度。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該第一聚乙二醇層與該含聚矽氧層係經由磺醯基部分共價附接。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該第二聚乙二醇層與該含聚矽氧層係經由磺醯基部分共價附接。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該含聚矽氧層為至少99重量%之聚矽氧。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該含聚矽氧層為至少80重量%之H2O。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該含聚矽氧層為樂卓費康(lotrafilcon)或巴拉費康(balafilcon)或NuSil Med 6755。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，另外包含UV吸收劑、可見度著色劑、抗微生物劑、生物活性劑、可浸出潤滑劑、可浸出淚液安定劑及其混合物。
在一範例具體實例中，根據前述段落任一段，該UV吸收劑、可見度著色劑、抗微生物劑、生物活性劑、可浸出潤滑劑或可浸出淚液安定劑係在含聚矽氧層 中。
在一範例具體實例中，本發明為鏡片套組，其包含根據前述段落任一段之隱形眼鏡，及包裝溶液。
在一範例具體實例中，根據前段，該包裝溶液包含黏度增強聚合物、聚乙二醇、類黏蛋白材料或界面活性劑。
在一範例具體實例中，本發明係製造根據前述段落任一段之隱形眼鏡的方法。
該技術之範例具體實例關於具有基質、核心或主體材料及附接至該主體/核心/基質之表面的親水層。在一些具體實例中，該核心或基質為含聚矽氧之材料，諸如聚矽氧核心或聚矽氧基材。在一些具體實例中，該核心或基質可僅含有含聚矽氧之材料。在一些具體實例中，該核心/主體/基質係由含聚矽氧之材料組成。在其他情況下，該核心或基質包括約10%至約20%含聚矽氧之材料。在其他變化中，該核心/主體/基質可含有約100%聚矽氧。在其他具體實例中，該隱形眼鏡基材可含有聚矽氧、水凝膠及水。在其他具體實例中，該隱形眼鏡可由任何材料製成，不局限於含聚矽氧之材料。
在其他具體實例中，該親水層可由親水性聚合物形成。在一些變化中，該親水層為包括一或更多種聚合物網狀結構之水凝膠。在一些變化中，該水凝膠聚合物網狀結構係經交聯。在其他實例中，該水凝膠為已交聯聚乙二醇(PEG)網狀結構。
在另外之具體實例中，該隱形眼鏡核心係化學鍵結至該親水層。例如，在一些具體實例中，水凝膠層係共價鍵結至該核心之表面。在其他變化中，該共價鍵結係在點擊反應中發生於反應性基團之間。在一些具體實例中，該等反應性基團係根據在所形成之反應中的所希望熱力學驅動力來選擇。在一些情況下，該基質或核心之一或更多個部分係附接至該親水層。
其他變化提供一種隱形眼鏡表面之一些部分上具有一層已交聯親水性聚合物(例如聚乙二醇)的隱形眼鏡，以改善該隱形眼鏡表面之親水性(在一些具體實例中可作為前進接觸角降低來測量)及增強隱形眼鏡眼睛區域之相互作用。一些裝置或結構具體實例係關於親水性聚合物本身，不特別包括下層鏡片核心。
其他具體實例提供形成具有帶親水層之疏水性核心的隱形眼鏡之方法。在一些變化中，該方法包括下列步驟：將已交聯親水性聚合物沉積至隱形眼鏡之表面上，及將該已交聯親水性聚合物共價附接至該隱形眼鏡表面。其他變化可包括活化該鏡片表面並在低濃度分支親水性聚合物溶液中培育該鏡片。在一些具體實例中，該分支親水性聚合物包括對彼此及對鏡片表面具有反應性之反應性官能基。
在一些具體實例中，該方法包括在隱形眼鏡上形成實質上光學透明之已交聯親水性聚合物。在一些情況下，該光學膜改善可為含聚矽氧之隱形眼鏡材料之下層 隱形眼鏡的可濕潤性。
2/10/404a/404b:隱形眼鏡
4/12/62:凹面表面
6/14/64:凸面表面
8:周緣或周邊
16:淚膜
18/60/210/500:鏡片核心
20:親水性聚合物層
40:眼睛
42:眼瞼
44:內結膜表面
46:眼鏡
48:角膜表面
50:虹膜
51:第一分支聚合物物種
52:第二分支聚合物物種
54/61/63:共價鍵聯
70A:第一親水性聚合物層
70B:第二親水性聚合物層
N1/N2:反應部分
P1:第一聚合物物種
P2:二聚合物物種
N:反應性官能基
A:反應性官能基
B:反應性基團
100:設置
102:鏡片固持夾具
104:測試鏡片
106:氣泡
108:注射泵
160:無反應性位置之鏡片
162:反應性位置
200:示意圖
202:親核部分
204:電子對接受部分
206:PEG-硫醇
214/216:共軛反應
400:經連續攪拌之反應槽
402:攪拌器
404:進料管線或導管
406:反應溶液輸入或流入
408:輸出或流出開口或導管
501:凸面側
502:非混合溶液
503:凹面側
504:UV光
506:真空吸盤
本發明之新穎特徵係特別在隨後申請專利範圍中闡述。藉由參考利用本發明原理之闡述說明具體實例的下列詳細描述，將獲得對於本發明之特徵及優點的更佳理解。
圖1A顯示具有凹面及凸面表面之隱形眼鏡。
圖1B為具有共價附接之已交聯水凝膠層的範例隱形眼鏡之橫斷面圖。
圖2為圖1B中所示之隱形眼鏡在角膜上的橫斷面圖。
圖3A-3B顯示具有個別反應性基團A及N之第一聚合物物種及第二聚合物物種。
圖4A-4B顯示磺醯基與硫醇基之間的反應。
圖5A-5C顯示示意具有兩種共價附接至鏡片核心之物種的親水性聚合物。
圖6A-6C顯示截留氣泡測試。
圖7顯示經活化鏡片表面。
圖8為具有主要反應物之第一及第二反應的示意圖。
圖9A-9D顯示圖8所述之反應物及反應的更詳細細節。
圖10A-10B為所述之範例方法的流程圖。
圖11A-11B顯示連續攪拌槽反應器之示意圖。
圖12A-12B顯示製造具有不同深度或組成之兩側水凝膠層的鏡片之方法。
圖13A-13T顯示範例鏡片之接觸角。
圖14A-14J顯示接觸角計算之MATLAB碼。
如圖1A所示，隱形眼鏡2可理解為具有凹面表面4及凸面表面6之主體。該鏡片主體可包括在該等表面之間的周緣或周邊8。該周緣亦可包括介於表面之間的圓周邊緣。
該凹面表面4亦可稱為後表面，而該凸面表面6亦可稱為前表面，係於使用者配戴時之個別位置的用辭。實際上，鏡片之凹面表面係適於靠在或相鄰眼睛表面配戴。當配戴時，該凹面表面可靠在使用者之角膜表面48(見圖2)。該凸面表面係面向外，當眼睛40張開時曝露於環境中。當眼睛40閉合時，該凸面表面位於眼瞼42之內結膜表面44相鄰處或靠於其上(見圖2)。
由於鏡片之凸面及凹面表面可靠在或相鄰眼睛組織(諸如角膜表面)放置，該等表面之性質可大幅影響如上述之使用者的舒適及穿著性。例如，該鏡片可能使眼睛40之淚膜16破裂，造成與乾眼相關聯之症狀。如此，本文所述之具體實例提供在鏡片表面之至少一者上施加親水性聚合物層以改善該鏡片之可濕潤性及穿著性且最小淚 膜破裂的經塗覆隱形眼鏡。
在一具體實例中，欲實施之經塗覆隱形眼鏡包括至少一個表面具有親水性聚合物層的核心或主體材料。在一些情況下，該親水層係適於放置靠在眼睛表面。該親水層可覆蓋一部分該鏡片核心表面。或者，該親水層可完全或實質上完全覆蓋該核心表面。
在其他變化中，超過一個核心表面具有親水層。例如，該鏡片之凹面及凸面表面均經親水性聚合物層塗覆。在凹面或凸面表面之一上的各親水層可獨立地完全或部分覆蓋個別表面。在一些情況下，在該核心各側上之層形成越過整個二者表面之鄰接親水層。
在其他變化中，親水性聚合物層係由具有一或更多種已交聯物種之已交聯水凝膠聚合物網狀結構形成。該親水性聚合物網狀結構可為部分交聯或實質上完全交聯。在一些變化中，該親水性聚合物係交聯至大約95%端基轉化率。
參考圖1B，顯示經塗覆隱形眼鏡10之範例具體實例的橫斷面。經塗覆隱形眼鏡10包括鏡片核心18及附接至該核心18之親水性聚合物層20。如圖所示，親水性聚合物層20環繞該核心18。凹面及凸面表面12，14二者均經相同親水性聚合物層20塗覆，在該鏡片18之雙側上該親水性聚合物層20係延伸至該核心10之周緣8。如圖所示，該外親水層20實質上越過整個圓周邊緣部分18。
參考圖2，圖1B之經塗覆隱形眼鏡10係位在使用者眼睛40上。該眼睛40係顯示為具有眼鏡46及虹膜50。鏡片10之凹面表面12係配置且位在角膜上之中央。鏡片10之凸面表面14係朝外，當眼睛40張開時面向環境。當眼瞼42閉合時，凸面表面14係與該眼瞼42之內部或結膜表面44相鄰。由於眼瞼42張開及閉合，結膜表面44滑過鏡片10之整個凸面表面14。
當放置於角膜上時，隱形眼鏡10之親水層20係與眼睛40之天然淚膜16相互作用。隱形眼鏡10可位在該淚膜16內及/或實質上駐留在覆蓋眼睛40之淚膜16的淚水層內。在一些情況下，鏡片10係浸於淚膜16中。該親水層可經調整以最小化隱形眼鏡所造成的淚膜破裂。
A.親水性聚合物層
如本文所使用，「親水層」或「水凝膠層」一辭可指在鏡片核心上之單一連續層或不同經塗覆部分。
雖然在圖1B中顯示為覆蓋鏡片核心雙側之單一親水層，但應理解在一些情況下，只有鏡片的一部分(例如例如單一表面或表面的一部分)可經親水性聚合物層塗覆。在一些情況下，親水層可只塗覆在該等核心表面之一者上，諸如該凹面表面。此外，該層不塗覆該整個表面範圍。
另外，其他欲實施之具體實例可包括二或更多個非鄰接之親水性聚合物層。例如，第一親水性聚合物 層可至少部分覆蓋該凹面表面，而第二親水性聚合物層可至少部分覆蓋該凸面表面。與圖1B所示之具體實例不同，該第一及第二親水性聚合物層可並彼此接觸或共用邊界。
在特定具體實例中，介於鏡片核心與周圍水凝膠或親水層之間的佈置可理解為具有親水性聚合物層附接至鏡片核心層之外表面的層狀結構。該親水性聚合物層可放置在凹面或凸面表面其中一者上。在一些變化中，該親水層可僅覆蓋該鏡片核心層的一部分。
在其他情況下，該佈置可包括在鏡片核心層之一側上的第一親水性聚合物層，在該鏡片核心層另一側上之第二親水性聚合物層。該核心層為介於這兩層親水性聚合物層之間的中間層。該第一及第二層可共用邊界(例如，鄰接層)，或可形成分開獨立層(例如非鄰接層)。
本發明之隱形眼鏡的層狀佈置可藉由例如Qui等人於美國專利申請案201200026457及201200026458中所述之螢光分析方法確立。
另外，親水層整體可具有相對均一之尺寸、組成及機械性質。參考圖1B，親水層20在整體層上具有實質上均一厚度、水含量及化學組成。在一些具體實例中，親水層具有實質上均勻之組成及實質上均一之深度及/或厚度。
可理解，均一性並非為所有情況所需，且可能不需要。在一些情況下，單一層可包括具有不同特徵( 包括尺寸、組成及/或機械性質)之部分。例如，該層之一部分可具有與其他部分不同的厚度，此可造成這兩部分之間的水含量改變。
類似地，使用二或更多個親水層時，該等親水性聚合物層可具有任何共同特徵或具有任何不同特徵。例如，核心材料可與該親水性聚合物不對稱成層。所得之親水性聚合物層的深度/厚度在該鏡片基材正反兩側上的層之間可改變。此可造成，例如，介於經塗覆隱形眼鏡之凹面-面對角膜側與面向外之凸面之間的不同機械特徵。
在一些變化中，親水性聚合物層之平均厚度可在約50nm與約500nm之範圍內。在特別具體實例中，親水層具有約100nm至約250nm之厚度。在範例具體實例中，親水層之厚度係介於約1微米與約200微米之間之間，或介於約1微米與約100微米之間，或介於約10微米與約200微米之間，或介於約25微米與約200微米之間，或介於約25微米與約100微米之間，或介於約5微米與約50微米之間，或介於約10微米與約50微米之間，或介於約10微米與約35微米之間，或介於約10微米與約25微米之間，或介於約1微米與約10微米之間。
在其他具體實例中，親水層之厚度介於約0.01微米與約1微米之間，或介於約0.01微米與約0.05微米之間，或介於約0.05微米與約1微米之間，或介於約0.02微米與約0.04微米之間，或介於約0.025微米與約0.075微米之間，或介於約0.02微米與約0.06微米之 間，或介於約0.03微米與約0.06微米之間。在範例具體實例中，親水層之平均厚度介於約0.01微米與約25微米之間，或介於約0.01微米與約20微米之間，或介於約0.01微米與約15微米之間，或介於約0.01微米與約10微米之間，或介於約0.01微米與約5微米之間，或介於約0.01微米與約2.5微米之間，或介於約0.01微米與約2微米之間。在其他變化中，親水層之平均厚度為約0.1微米至約20微米，或為約0.25微米至約15微米，或為約0.5微米至約12.5微米，或為約2微米至約10微米。
在其他變化中，水凝膠層之厚度或深度亦可以可表示為分子單層之層的倍數表示。在一些具體實例中，親水層之厚度超出分子單層之標稱厚度至少5倍。例如，在一些情況下，親水性聚合物層係由具有約5nm之PEG單層半徑的PEG分子形成。含有親水性聚合物層之PEG可具有約50nm之厚度，其形成比該PEG單層半徑大約10倍之層厚度或深度。
在無限制情況下，本發明之隱形眼鏡的前表面或後表面之厚度可藉由AFM或螢光顯微分析如本文所述完全水合狀態的隱形眼鏡之橫斷面而測定。在範例具體實例中，前表面或後表面之厚度為完全水合狀態之所述隱形眼鏡的內層(例如核心)之厚度的至多約30%(即，30%或更小)，或至多約20%(20%或更小)，或至多約10%(10%或更小)。在範例具體實例中，形成該段所述之隱形眼鏡的前表面及後表面之層的厚度實質上均一。在範例具體實例 中，該等層在隱形眼鏡之周緣合併而完全封閉含聚矽氧層之內層。
另外，親水層可理解為具有某一體積。在一些情況下，該層之第一部分具有第一體積V1，及該層之第二部分具有第二體積V2。該體積可根據該層之估計表面積來計算。總體積亦可理解為單一親水層(例如覆蓋整體鏡片的層)之體積或具有對應體積之不同層的總和。
體積計算可根據在鏡片核心各側上大約1.25平方公分之估計表面積進行。在一些情況下，親水性聚合物層之體積在約15n1至約1.5μl的範圍內。在其他變化中，約15n1至約150n1之體積範圍對應於約50nm至約500nm之包封親水層厚度範圍。
另外，在一些變化中，親水層可容納包括一部分淚膜池體積之淚水池。該淚膜之總體積估計約為4μl至約10μl。為了下列計算之目的，將總淚膜體積之評估值視為約7.5μl。因此，在一些具體實例中，親水層可容納可包含該總淚膜池體積之約0.2%至約2%的淚水池。
就親水層之水含量而言，在一些具體實例中，該水含量係介於約80重量%與約98重量%之水。在其他具體實例中，該親水層包括介於約85重量%與約95重量%之水。另外，該親水層之水含量可以總水含量或以重量/體積百分比表示。該親水層之聚合物含量亦可以重量/體積百分比描述。
該親水層亦可包括具有一或更多種子群體或 物質之親水性聚合物群體。在一些情況下，一或更多種物質或子群體係經交聯以形成該親水性聚合物層。該親水性聚合物層前驅物可以含有可交聯材料之溶液形式提供。一旦交聯，該一或更多種物種形成該親水性聚合物塗層。
在一變化中，該親水層包括第一聚合物物種及第二聚合物物種，彼等係至少部分交聯在一起而形成該親水層。另外，該聚合物物種或子群體可包括線性及/或分支組分。分支物種可包括具有2臂至12臂分支之分支數的聚合物。在其他具體實例中，該分支物種可包括具有約100或更多個分支之星形分支。
參考圖3A，示意顯示第一分支聚合物物種51及第二分支聚合物物種52。該第一分支聚合物物種51具有四個具有反應性官能基A之分支臂。該第二分支聚合物物種52係顯示具有四個具有反應性官能基N之分支臂。在一些具體實例中，第一聚合物物種51之反應性部分A係適於與第二聚合物物種52之反應性部分B反應。部分A與B之間的反應可在該第一及第二聚合物物種之間形成共價鍵聯。圖3B描繪藉由第一聚合物物種之反應性基團A及第二聚合物物種之反應性基團B之間的反應所形成的A-N部分交聯之第一及第二物種51，52。在一些具體實例中，該一或更多種聚合物及/或巨單體物種之間的交聯作用形成親水性聚合物層。例如，在聚合物溶液中交聯一或更多種聚合物物種可形成具有用於塗覆鏡片核心之所希望特徵的水凝膠。
可理解的是，第一及第二聚合物物種之交聯機制及/或反應可包括任何數量的本技術中已知之適用方法，包括光化學或熱交聯。在一些情況下，交聯可經由親水層中之超過一種聚合物物種上的個別反應性基團之間的親核共軛反應、Michael型反應(例如，1,4加成)及/或點擊反應而發生。
任何適用聚合物均可用作親水層中之親水性聚合物群體。在一些情況下，該聚合物群體包括從聚乙二醇(PEG)、磷酸膽鹼、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯啶酮)、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAM)、聚丙烯醯胺(PAM)、聚(2-
Figure 109112672-A0101-12-0024-75
唑啉)、聚伸乙亞胺(PEI)、聚(丙烯酸)、丙烯酸聚合物，諸如聚甲基丙烯酸酯、聚電解質、玻尿酸、聚葡萄胺糖及聚葡糖所衍生之物種。
另外，任何適用反應性部分可用作包括反應以在聚合物物種或子群體之間形成共價鍵聯以形成所述之親水性聚合物層的反應性官能基(例如反應性親核基團及電子對受體)之聚合物物種及子群體。
1.反應性官能基
可用於共價鍵聯及交聯之反應性官能基及反應類別在本技術中大致已知。在一些情況下，適用之反應性官能基的反應類型包括在相對溫和條件下進行者。彼等包括但不局限於親核取代(例如，胺及醇與醯基鹵化物及經活化酯之反應)、親電子取代(例如，烯胺反應)及加成為 碳-碳及碳-雜原子複鍵(例如，Michael反應及Diels-Alder反應)。該等及其他可用反應係於例如下列文獻中探討：March ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第3版，John Wiley & Sons，New York，1985；Hermanson，BIOCONJUGATE TECHNIQUES，Academic Press，San Diego，1996；及Feeney等人，MODIFICATION OF PROTEINS；Advances in Chemistry Series，第198卷，American Chemical Society，Washington,D.C.，1982。
a)胺及胺基反應基團
在一具體實例中，反應性官能基係選自胺，諸如一級或二級胺、肼、醯肼及磺醯基醯肼之一員。胺可例如經醯化、烷化或氧化。胺基反應性基團之可用非限制性實例包括N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)酯、磺酸基-NHS酯、醯亞胺基酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯、醯基鹵化物、芳基疊氮化物、對-硝苯基酯、醛、磺醯氯及羧基。
NHS酯及磺酸基-NHS酯優先與反應伙伴(reaction partner)之一級(包括芳族)胺基反應。已知組織胺之咪唑基與用於反應之一級胺競爭，但反應產物不安定且容易水解。反應涉及NHS酯之酸羧基(acid carboxyl)上的胺之親核攻擊(nucleophilic attack)，釋放出N-羥基琥珀醯亞胺。
醯亞胺基酯係用於與例如蛋白質之胺基反應的最特殊之醯化劑。在pH介於7與10之間，醯亞胺基酯 只與一級胺反應。一級胺親核攻擊醯亞胺酯(imidate)而產生在高pH下斷裂成脒或在低pH下斷裂成新的醯亞胺酯之中間物。該新的醯亞胺酯可與其他一級胺反應，如此交聯兩個胺基，其被視為單官能醯亞胺酯係雙官能反應的情況。與一級胺反應之主要產物係比原始胺更強鹼的脒。因此保留原始胺基之正電荷。因此，醯亞胺基酯不影響共軛之整體電荷。
異氰酸酯(及異硫氰酸酯)與共軛組分之一級胺反應形成安定鍵。彼等與巰基、咪唑及酪胺醯基之反應產生相對不安定產物。
醯疊氮亦用作胺基特異試劑，其中反應伙伴之親核胺在弱鹼性條件(例如pH 8.5)下攻擊酸羧基。
芳基鹵化物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)優先與共軛組分之胺基及酚基反應，但亦與其巰基及咪唑基反應。
羧酸之對-硝苯基酯亦為可用之胺基反應基。雖然該試劑之特異性不是很高，但α-及ε-胺基顯示出最快速反應。
醛與共軛組分之一級胺反應。雖然不安定，但在胺基與醛反應性形成希夫鹼。然而，當共軛至其他雙鍵時，希夫鹼係安定的。二者雙鍵之共鳴相互作用(resonant interaction)防止希夫鍵聯水解。此外，高局部濃度之胺可攻擊乙烯基雙鍵而形成安定Michael加成產物。或者，藉由還原胺化可形成安定鍵。
芳族磺醯氯與共軛組分的許多不同位置反應，但與胺基之反應最重要，形成安定磺醯胺鍵聯。
自由羧基與可溶於水及有機溶劑二者之碳二亞胺反應，形成可偶合至可用胺之假脲，而產生醯胺鍵聯。例如Yamada等人之Biochemistry 1981，20：4836-4842教示如何以碳二亞胺改質蛋白質。
b)巰基及巰基反應性基團
在其他具體實例中，反應性官能基為選自巰基(其可轉化成二硫化物)及巰基反應性基團之一員。可用之巰基反應性基團的非限制性實例包括順丁烯二醯亞胺、烷基鹵化物、醯基鹵化物(包括溴乙醯胺或氯乙醯胺)、吡啶基二硫化物及硫鄰苯二甲醯亞胺。
順丁烯二醯亞胺優先與共軛組分之巰基反應形成安定硫醚鍵。彼等亦以遠遠較低之產率與一級胺基及咪唑基反應。然而，在pH 7下，該順丁烯二醯亞胺可被視為巰基特定基團，原因係在此pH下單純硫醇之反應速率比對應胺之反應速率大1000倍。
烷基鹵化物與巰基、硫化物、咪唑及胺基反應。然而，在中性至弱鹼性pH下，烷基鹵化物主要與巰基反應而形成安定硫醚鍵。在較高pH下，有利於與胺基之反應。
吡啶基二硫化物經由二硫化物交換而與自由巰基反應，產生混合二硫化物。因此，吡啶基二硫化物係 相對特定之巰基反應性基團。
硫鄰苯二甲醯亞胺與自由巰基反應亦形成二硫化物。
c)其他反應性官能基
其他範例反應性官能基包括：
(a)羧基及其各種衍生物包括但不局限於N-羥基苯並三唑酯、醯基鹵、醯基咪唑、硫酯、對-硝苯基酯、烷基、烯基、炔基及芳族酯；
(b)羥基，其可轉化成酯、醚、醛等；
(c)鹵代烷基，其中該鹵化可經親核基團(例如，胺、羧酸根陰離子、硫醇基陰離子、碳陰離子或烷氧離子)置換，從而在鹵素原子之位置形成新基團之共價附接；
(d)親二烯基團，其可參與Diels-Alder反應，諸如例如順丁烯二醯亞胺基；
(e)醛或酮基，使得可經由形成羰基衍生物(諸如亞胺、腙、半卡腙或肟)，或經由諸如Grignard加成或烷基鋰加成之機制而隨後衍生；
(f)烯，其可經歷例如環加成、醯化、Michael加成等；
(g)環氧化物，其可與例如胺及羥基反應；
(h)亞磷醯胺酯(phosphoramidite)及可用於核酸合成之其他標準官能基；及
(i)可用於在官能化配位子與分子實體或表面之間形 成共價鍵的其他官能基。
d)具有非特定反應性之反應性官能基
除了使用位置特定反應性部分外，本發明企圖使用非特定反應性官能基。非特定基團包括例如可光活化基團。可光活化基團理想來說在黑暗中為惰性，且在存在光之下轉化成反應性物種。在一具體實例中，可光活化基團可選自於疊氮化物加熱或光解時所產生之氮烯的巨單體。缺電子氮烯為反應性極高，可且與各種不同化學鍵(包括N-H、O-H、C-H及C=C)反應。雖然可使用三種類型之疊氮化物(芳基、烷基及醯基衍生物)，但目前以芳基疊氮化物為佳。芳基疊氮化物在具有N-H及O-H鍵之情況下比具有C-H鍵之情況下於光解時的反應性較佳。缺電子芳基氮烯迅速環擴展而形成去氫氮呯，其易於與親核物反應，而非形成C-H插入產物。芳基疊氮化物之反應性可藉由該環中存在拉電子取代基(諸如硝基或羥基)而提高。此等取代基將芳基疊氮化物吸收最大值推至較大波長。未經取代芳基疊氮化物在260-280nm之範圍內具有吸收最大值，而羥基及硝基芳基疊氮化物吸收大量超出305nm以外的光。因此，羥基及硝基芳基疊氮化物可較佳，原因係彼等容許使用對親和性組分而言比未經取代芳基疊氮化物較無害之光解條件。
在一範例具體實例中，可光活化基團係選自氟化芳基疊氮化物。氟化芳基疊氮化物之光解產物為芳基氮烯，彼等均經歷高效率該基團之特徵反應，包括C-H鍵 插入(Keana等人，J.Org.Chem.55：3640-3647，1990)。
在其他具體實例中，可光活化基團係選自二苯甲酮殘基。二苯甲酮試劑通常比芳基疊氮化物試劑提供較高交聯產率。
在其他具體實例中，可光活化基團係選自重氮化合物，其於光解時形成缺電子碳烯。該等碳烯經歷各式各樣反應，包括插入至C-H鍵、加成至雙鍵(包括芳族系統)、吸引氫及配位至親核中心以提供碳離子。
在又其他具體實例中，可光活化基團係選自重氮丙酮酸酯。例如，對-硝苯基重氮丙酮酸之對-硝苯基酯與脂族胺反應，產生經歷紫外線光解而形成醛的重氮丙酮酸醯胺。該經光解之經重氮丙酮酸酯改質的親和性組分將類似甲醛或戊二醛反應。
根據反應伙伴選擇反應性官能基完全在熟悉本技術之人士的能力範圍內。作為實例，經活化酯(諸如NHS酯)可為具有一級胺之有用伙伴。巰基反應性基團(諸如順丁烯二醯亞胺)可為具有SH、硫醇基之有用伙伴。
本發明化合物及定標部分(或聚合物或鍵聯物)上所發現之反應性官能基的額外範例組合係闡述於表1。
Figure 109112672-A0101-12-0031-1
Figure 109112672-A0101-12-0032-2
熟悉本技術之人士將容易理解許多該等鍵聯可以各式方式製造並使用各式條件。酯之製備，詳見例如 March(前文文獻，於1157)；硫酯之製備，詳見March(前文文獻，於362-363、491、720-722、829、941及1172)；碳酸酯之製備，詳見March(前文文獻，於346-347)；胺基甲酸酯之製備，詳見March(前文文獻，於1156-57)；醯胺之製備，詳見March(前文文獻，於1152)；脲及硫脲之製備，詳見March(前文文獻，於1174)；縮醛及縮酮之製備，詳見Greene等人(前文文獻，178-210)及March(前文文獻，於1146)；醯氧烷基衍生物之製備，詳見PRODRUGS：TOPICAL AND OCULAR DRUG DELIVERY ，K.B.Sloan編，Marcel Dekker,Inc.，New York，1992)；烯醇酯之製備，詳見March(前文文獻，於1160)；N-磺醯基醯亞胺酯之製備，詳見Bundgaard等人，J.Med.Chem.，31：2066(1988))；酐之製備，詳見March(前文文獻，於355-56、636-37、990-91及1154)；N-醯基醯胺之製備，詳見March(前文文獻，於379)；N-曼尼希鹼之製備，詳見March(前文文獻，於800-02及828)；羥甲基酮酯之製備，詳見Petracek等人，Annals NY Acad.Sci.，507：353-54(1987))；二硫化物之製備，詳見March(前文文獻，於1160)；及膦酸酯/酯及膦醯胺酯(phosphonamidate)。
反應性官能基可經選擇以使彼等不參與或干擾組裝該反應性配位子類似物必要的反應。或者，可藉由存在保護基來保護反應性官能基以免其參與反應。熟悉本技術之人士將暸解如何保護特定官能基以免干擾所選擇之 反應條件組。可用保護基之實例詳見Greene等人之PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley & Sons，New York，1991。
大致而言，在本發明之化合物與定標(或其他)試劑以及隨意的鍵聯基之間形成鍵聯之前，可活化該等化學官能基中之至少一者。熟悉本技術之人士將理解各式化學官能基(包括羥基、胺基及羧基)可使用各種標準方法及條件活化。例如，配位子(或定標劑)之羥基可經由以光氣處理而活化形成對應之氯甲酸酯，或經由對氯甲酸對-硝苯基酯處理而活化以形成對應之碳酸酯。
在範例具體實例中，本發明利用包括羧基官能基之定標劑。羧基可藉由例如轉化成對應醯基鹵化物或活性酯之活化。此反應可在各式如March(前文文獻第388-89頁)中所述之條件下進行。在範例具體實例中，該醯基鹵化物係經由含羧基之基團與草醯氯的反應來製備。該活化劑係與配位子或配位子-鍵聯物臂組合結合以形成本發明之共軛。熟悉本技術之人士將理解使用含羧基定標劑僅供說明，及具有許多其他官能基之藥劑可共軛至本發明之配位子。
參考圖4A，在一些具體實例中，反應性官能基包括硫醇基及磺醯基部分。該反應性親核基團可為適於反應至作為電子對接受部分之磺醯基的硫醇基。當第一聚合物物種含有硫醇基且第二聚合物物種含有反應性磺醯基時，介於第一及第二物種之間的共價鍵聯可經由硫醚部分 形成(圖4B)。
在其他變化中，親水層中之一或更多種聚合物物種係經由磺醯基部分共價鍵聯，該等磺醯基部分係諸如但不局限於伸烷基磺醯基部分、二伸烷基磺醯基部分、伸乙基磺醯基部分或二伸乙基磺醯基部分。在其他變化中，親水層中之一或更多種聚合物物種係經由磺醯基部分及硫醚部分，或經由伸烷基磺醯基部分及硫醚部分，或經由二伸烷基磺醯基部分及硫醚部分，或經由伸乙基磺醯基部分及硫醚部分，或經由二伸乙基磺醯基部分及硫醚部分而共價鍵聯。
在其他變化中，親水層中之一或更多種聚合物物種係經由酯部分，或經由烷二酯部分，或經由乙二酯部分，或經由硫醚部分，或經由酯部分及硫醚部分，或經由烷二酯部分及硫醚部分，或經由乙二酯部分及硫醚部分而共價鍵聯。
在一些具體實例中，親水性聚合物群體中之反應性子群體的比為大約1比1。在其他具體實例中，該等子群體或物種其中之一的濃度超出其他物種約10%至約30%。例如，具有電子對接受部分之聚合物物種的濃度可超出其他具有反應性親核基團之聚合物物種。
另外，當第一及第二聚合物物種之濃度為大約1比1時，各物種之反應性部分的相對數量可為大約相同或不同。例如，聚合物物種可具有比其他帶有親核基團之聚合物物種上的反應性位置之數量更多的具有電子對接 受部分之位置。此可藉由例如具有比帶有親核部分之第二聚合物物種具有更多個具反應性電子對接受位置的臂之第一分支聚合物物種而達成。
2.含PEG親水層
在一些具體實例中，親水層中之聚合物包含聚乙二醇(PEG)。該PEG可包括分子量介於約1kDa與約40kDa之間的物種。在特別具體實例中，該PEG物種之分子量介於約5kDa與約30kDa之間。在一些具體實例中，親水性聚合物群體由聚乙二醇(PEG)之物種組成。在其他變化中，具有至少一個胺基或羧基或硫醇基或乙烯基碸或丙烯酸酯部分(作為親水性加強劑)之PEG聚合物的重量平均分子量MW可為約500至約1,000,000，或為約1,000至約500,000。在其他具體實例中，親水性聚合物群體包含不同PEG物種。
在一些情況下，聚合物包括PEG之子單元。在一些變化中，隱形眼鏡之含PEG層的聚合物之子單元為至少約95%，或至少約96%，或至少約97%，或至少約98%，或至少約99%，或至少約99.5%之聚乙二醇。
在一些情況下，含PEG親水層之水含量係介於約80重量%與約98重量%水。在其他具體實例中，該親水層包括介於約85重量%與約95重量%之水。
含PEG親水層可包括具有膨脹比之PEG水凝膠。為測定膨脹比，可在聚合之後立刻秤重PEG水凝膠 ，然後將之浸入蒸餾水一段時間。再次秤重已膨脹之PEG水凝膠以測定被吸入聚合物網狀結構的水量，以測定膨脹比。質量合併增加(mass fold increase)亦可根據該水膨脹前後之比較來測定。在一些具體實例中，含PEG層之質量合併增加低於約10%，或低於約8%，或低於約6%，或低於約5%，或低於約4%，或低於約3%，或低於約2%，或低於約1%。在一些情況下，該質量合併增加係藉由秤重濕潤之水凝膠然後將之乾燥並再次秤重來測量。然後質量合併增加為已膨脹重量減去乾燥重量除以該已膨脹重量。作為親水層而非整體水凝膠，此可藉由塗覆非水合基材然後進行質量改變計算而達成。
在其他方面，本發明提供具有兩種可交聯PEG物種之親水層。該第一PEG物種可包括適於反應至在第二PEG物種上之其他反應性官能的反應性官能基。所述之官能基(例如先前部分(A)(1))中任一者可適合形成介於第一及第二PEG物種之間的交聯。
在一些情況下，第一PEG物種包括電子對接受部分，及第二PEG物種可包括反應性親核部分。一旦經由電子對接受部分及親核部分之間的反應而交聯，PEG聚合物網狀結構形成具有某一水含量或濃度之水凝膠。PEG水凝膠可用作塗覆隱形眼鏡之親水層，以提供經改良之可濕潤性、穿著性及/或減少淚膜破裂。
3.活性劑
親水性聚合物層可包括活性劑，諸如藥劑、UV吸收劑、可見度著色劑、抗微生物劑、生物活性劑、可浸出潤滑劑、可浸出淚液安定劑或其混合物中之任一或更多者。該等物質及材料可沉積在隱形眼鏡上以增強隱形眼鏡與眼睛區域之相互作用。該等物質可由聚合物、藥劑或任何其他適用物質組成，且可用以治療各式眼部病變，包括但不局限於乾眼症、青光眼、角膜潰瘍、鞏膜炎、角膜炎、虹膜炎及角膜血管增生。
4.相互滲透聚合物網狀結構
外水凝膠網狀結構亦由在同時或依序聚合物步驟中所形成之相互滲透聚合物網狀結構(或半相互滲透聚合物網狀結構)組成。例如，形成初始外水凝膠層時，該層可與交聯物及起始劑一起在單體溶液(諸如丙烯酸)中膨脹。當曝光於UV光時，將形成第二相互滲透網狀結構。該雙重網狀結構賦予額外機械強度及耐久性，同時維持高水含量及高可濕潤性。
B.鏡片核心
任何適用隱形眼鏡可用作供藉由所述親水性聚合物層塗覆之鏡片核心。例如，該鏡片核心可為疏水性或親水性。親水性核心可具有適當水含量但缺乏由欲實施之親水層所賦予的抗蛋白質結合性。親水性核心可包括含有水凝膠之核心，諸如純水凝膠鏡片。例如，該核心可含 有聚甲基丙烯酸己基乙酯鏡片(pHEMA)。
適用之疏水性核心包括具有高聚矽氧含量之鏡片。該鏡片核心可由實質上整體純聚矽氧組成，即，該核心包含約100重量%之聚矽氧。在其他情況下，鏡片核心、基質或基材包含約10至約50重量之聚矽氧。在一些情況下，基材或核心包含約25重量%之聚矽氧。
在其他具體實例中，鏡片核心可含有聚矽氧水凝膠(SiHy)，其中該核心比純聚矽氧核心親水性高，但比純水凝膠低。在此等情況下，SiHy鏡片核心可經所述親水性聚合物層塗覆以改善該核心之可濕潤性及穿著性。在其他變化中，該核心包含約10重量%至約20重量%之聚矽氧。
在一範例具體實例中，經塗覆隱形眼鏡之含聚矽氧層或核心係樂卓費康、巴拉費康(balafilcon)、加利費康(galyfilcon)、瑟諾費康(senofilcon)、納拉費康(narafilcon)、歐瑪費康(omafilcon)、坎費康(comfilcon)、因費康(enfilcon)或艾司摩費康(asmofilcon)。在一些情況下，含聚矽氧核心為NuSil Med 6755。
或者，可使用非以聚矽氧為底質之核心作為供塗覆之基材。例如，從非聚矽氧材料所製得之可透氧鏡片亦可塗覆有所述之親水層。
在一範例具體實例中，核心或核心層之厚度為約0.1微米至約200微米，或為約1微米至約150微米，或為約10微米至約100微米，或為約20微米至約80 微米，或為約25微米至約75微米，或為約40微米至約60微米。
C.親水層附接至核心
本發明另一方面係提供具有共價鍵聯並附接至核心之親水性聚合物層的經塗覆隱形眼鏡。親水層與核心之間的共價鍵聯可理解為共價配置在鏡片核心與親水層之間的鍵聯部分。在一些情況下，鍵聯部分將親水層共價附接至鏡片核心之外表面。
在一些具體實例中，鍵聯部分可包括至少(A)(1)部分所述之反應性官能基中任一者。在其他變化中，鍵聯部分可為至少(A)(1)部分所述之反應性官能基中之一或更多者之間的反應所形成的所得部分。例如，鍵聯部分可包括電子對接受基團，諸如在親水層中之聚合物物種上的Michael型Michael型電子對受體(例如，碸基)，其反應以將親水性聚合物層共價附接至核心。
有利的是，親水性聚合物層可經由用以交聯該親水性聚合物層之類似反應而附接至核心。參考圖5A-5C，親水性聚合物層包括具有反應性基團A之第一聚合物物種P1及具有反應性基團N1之第二聚合物物種P2。如先前描述，親水性聚合物層可藉由經由反應性基團A及N1之間的反應來交聯第一聚合物物種與第二聚合物物種而形成。如圖5A所示，共價鍵聯63共價鍵聯第一及第二物種以在凸面表面64上形成第一親水性聚合物層70A及 在鏡片核心60之凹面表面62上形成第二親水性聚合物層70B。
繼續參考圖5A，第一聚合物物種亦與核心之外表面形成共價鍵聯61。如圖所示，共價鍵聯係經由第一聚合物物種P1與核心表面之反應性基團A而形成。在一些具體實例中，在第一聚合物物種P1上之反應性基團A反應而(1)交聯親水性聚合物層中之聚合物物種及(2)將所形成之親水性聚合物層附接至該核心。在此等情況下，此使得第一部分之A部分與N1部分反應，第二部分之A部分與核心表面反應。在一些情況下，第一聚合物物種P1之濃度及/或該第一聚合物物種可用反應性A部分數量超過第二聚合物物種之對應濃度及/或可用反應性N1部分。
參考圖5B，鏡片核心可包括反應性部分N2。反應性部分N2可適於與親水性聚合物層中之聚合物物種的反應性基團反應。在一些情況下，反應性部分N2僅反應至該等聚合物物種其中之一。參考圖5C，反應性部分N2與第一物種P1上之反應性基團A反應而在親水性聚合物層及核心之間形成共價附接。
可理解用於將親水性聚合物層附接至核心的反應可包括任何數量之本技術中已知的方法，包括至少(A)(1)部分所述者。在一些情況下，共價鍵聯經由親水層中之超過一種聚合物物種上的個別反應性基團之間的親核共軛反應、Michael型反應(例如，1,4加成)及/或點擊反應而發生。
在一些情況下，反應性A基團為電子對受體，及反應性基團N1及N2為反應性親核基團。N1及N2可為相同或不同反應性基團。繼續參考圖5A-5C所示之實例，親水性聚合物層係藉由反應性A基團及反應性親核劑N1之間的第一反應而形成。此外，親水性聚合物層係經由反應性A基團與親核劑N2之間的第二反應而共價附接至核心。此二反應可在同一反應容器中同時或幾乎同時發生。
當反應性官能基包括硫醇基及磺醯基部分時，反應性A基團可為在第一PEG巨單體上之磺醯基。碸部分作為該第一PEG巨單體上之電子對接受部分。反應性親核劑N1及/或N2可為硫醇基(見圖4A)。就第一反應而言，第一及第二PEG巨單體經由可形成硫醚部分之反應性硫醇基及磺醯基而形成交聯(見圖4B)。當在核心上之N2親核劑亦為硫醇基時，亦可藉由在第一PEG巨單體上之磺醯基部分與在鏡片核心之表面上的N2之間的反應形成硫醚。
可理解，核心上之親核基團(或其他類型之反應性基團)不必與親水性聚合物層中之反應性基團相同。然而，使用相同反應性基團可提供許多優點，諸如個別反應之可控制或及可預期性。
在其他變化中，親水聚合物層係經由磺醯基部分共價鍵聯至鏡片核心，該等磺醯基部分係諸如但不局限於伸烷基磺醯基部分、二伸烷基磺醯基部分、伸乙基磺 醯基部分或二伸乙基磺醯基部分。在其他變化中，親水聚合物層係經由磺醯基部分及硫醚部分，或經由伸烷基磺醯基部分及硫醚部分，或經由二伸烷基磺醯基部分及硫醚部分，或經由伸乙基磺醯基部分及硫醚部分，或經由二伸乙基磺醯基部分及硫醚部分而共價附接至核心。
在其他變化中，親水聚合物層係經由酯部分，或經由烷二酯部分，或經由乙二酯部分，或經由硫醚部分，或經由酯部分及硫醚部分，或經由烷二酯部分及硫醚部分，或經由乙二酯部分及硫醚部分而共價附接至核心。
在其他具體實例中，介於核心鏡片與親水層之間的鍵聯係共價鍵聯，特別排除任何其他形式之化學鍵或締合。例如，如上述之水凝膠層可藉由由共價鍵結組成的化學鍵而結合至疏水性鏡片之表面。
D.多層隱形眼鏡
在一些具體實例中，本文欲實施之經塗覆隱形眼鏡為在含聚矽氧層上具有親水性聚合物層的層狀鏡片。一些變化提供含聚矽氧層及第一含聚乙二醇層，其中該第一含聚乙二醇層及該含聚矽氧層係彼此共價附接，且該隱形眼鏡具有層狀結構構造。在範例具體實例中，隱形眼鏡不包含第二含聚矽氧層。在其他具體實例中，隱形眼鏡不包含第二含聚乙二醇層。在其他具體實例中，隱形眼鏡不包含第二含聚矽氧層或第二含聚乙二醇層。在範例具體實例中，隱形眼鏡包含前表面及後表面，其中該前表面為 第一含聚乙二醇層，而該後表面為含聚矽氧層。在範例具體實例中，隱形眼鏡包含前表面及後表面，其中該前表面為含聚矽氧層，而該後表面為第一含聚乙二醇層。
在一範例具體實例中，形成隱形眼鏡的前表面之層及形成後表面之層為實質上相同厚度。在其他情況下，該等層可獨立地具有任何適用厚度，包括用於水凝膠層或核心之上述厚度。
在其他方面，本發明提供包含含聚矽氧層、第一含聚乙二醇層及第二含聚乙二醇層之隱形眼鏡，其中該第一含聚乙二醇層及該含聚矽氧層係彼此共價附接，而該第二含聚乙二醇層及該含聚矽氧層係彼此共價附接，且該隱形眼鏡具有層狀結構構造。在範例具體實例中，隱形眼鏡不包含第二含聚矽氧層。在範例具體實例中，所述隱形眼鏡不包含第三含聚乙二醇層。在範例具體實例中，隱形眼鏡不包含第二含聚矽氧層或第三含聚乙二醇層。在範例具體實例中，隱形眼鏡包含前表面及後表面，其中該前表面為第一含聚乙二醇層，而該後表面為第二含聚乙二醇層。在範例具體實例中，該段所述之隱形眼鏡包含前表面及後表面，其中該前表面為第一含聚乙二醇層，而該後表面為第二含聚乙二醇層，且該第一及第二含聚乙二醇層係實質上彼此相同。在其他情況下，第一含聚乙二醇層具有之組成、尺寸或其他特徵與第二含聚乙二醇層無關。
在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由磺醯基部 分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸烷基磺醯基部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由二伸烷基磺醯基部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸乙基磺醯基部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由二伸乙基磺醯基部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由硫醚部分共價附接。
在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由磺醯基部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸烷基磺醯基部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由二伸烷基磺醯基部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸乙基磺醯基部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由二伸乙基磺醯基部分及硫醚部分共價附接。
在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任 一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由磺醯基部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸烷基磺醯基部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由二伸烷基磺醯基部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸乙基磺醯基部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由二伸乙基磺醯基部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由硫醚部分共價附接。
在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由磺醯基部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸烷基磺醯基部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由二伸烷基磺醯基部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸乙基磺醯基部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由二伸乙基磺醯基部分及硫醚部分共價附接。
在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由酯部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸烷基酯部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸乙基酯部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由硫醚部分共價附接。
在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由酯部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸烷基酯部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第一聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸乙基酯部分及硫醚部分共價附接。
在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由酯部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸烷基酯部分及硫醚部分共價附接。在一範例具體實例中，就本發明隱形眼鏡任一者而言，第二聚乙二醇層及含聚矽氧層係經由伸乙基酯部分及硫醚部分共價附接。
E.接觸角
有利地，一些欲實施之經塗覆隱形眼鏡提供具有彼此交聯且此外整體係共價附接至鏡片核心或層之親水性聚合物的群體之親水性聚合物層。如此，親水性聚合物層可改善核心隱形眼鏡之可濕潤性。
如下文更詳細描述，水凝膠層之親水性或可濕潤性可藉由實施已知為截留氣泡接觸角測試之方法的接觸角測角儀來測量。相對高親水性係與相對低前進接觸角有關聯。
在根據所揭示技術之隱形眼鏡的典型具體實例中，當鏡片係接受氣泡接觸角測試時，該鏡片顯示在約20°至約50°範圍內之前進接觸。在更特別之具體實例中，鏡片顯示在約25°至約35°範圍內之前進接觸。
圖6A-6C顯示隱形眼鏡產業中常使用作為隱形眼鏡之可濕潤性或親水性的代理測量之截留氣泡測試方面，其係如該技術之具體實例所提供。圖6A顯示截留氣泡測試之設置100。設置100包括與測試鏡片104連通之鏡片固持夾具102。氣泡106係位在測試鏡片之表面來自注射泵108。
圖6B顯示在水溶液中於隱形眼鏡表面與氣泡之間發生接觸角時的接觸角之示意圖，此時氣泡抵靠著隱形眼鏡膨脹或被拉離隱形眼鏡。
圖6C提供當氣泡抵靠著隱形眼鏡表面膨脹然後被拉開時所產生之一系列示意圖。該圖左側描繪該測試 之「後退階段」；該圖右側描繪該測試之「前進階段」。在左側，氣泡首先在將會是該氣泡與隱形眼鏡之間的中央接觸點接觸之後，相互接觸區擴大，且周圍水空間從該中央接觸點後退。因此，其被稱為「後退階段」。在右側，當該氣泡被拉開時，水溶液朝該氣泡與隱形眼鏡之間的中央接觸點前進。因此，其被稱為該測試之「前進階段」。可在測試期間將該等外形錄影以捕捉該動態。在錄製的影片中，基於軟體之邊緣偵測及角度分離技術可用以測量位在氣泡及鏡片的界面之後退及前進角。
在該測試之前進及後退二者中，小角度反映出隱形眼鏡表面對於水而非空氣的相對高親和性。因此，小接觸角與隱形眼鏡表面之親水性或可濕潤性之間有關聯。反之，大接觸角反映出隱形眼鏡表面與水相對缺乏親和性。藉由此測試，可量化該技術之隱形眼鏡具體實例的親水性。
在範例具體實例中，具有如所述親水性聚合物層之隱形眼鏡具有至少20度，或至少25度，或至少30度，或至少35度，或至少40度的前進接觸角。在其他具體實例中，前進接觸角係介於約20度與約40度之間，或介於約20度與約35度之間，或介於約20度與約30度之間，或介於約20度與約25度之間，或介於約25度與約40度之間，或介於約25度與約35度之間，或介於約25度與約30度之間，或介於約30度與約40度，或介於約35與約40度之間。在其他變化中，前進接觸角為至 少約8度，或至少約9度，或至少約10度，或至少約11度，或至少約12度，或至少約13度。在範例具體實例中，前進接觸角係介於約8度與約20度之間，或介於約8度與約17度之間，或介於約8度與約14度之間，介於約8度與約12度之間，或介於約9度與約20度之間，或介於約9度與約17度之間，或介於約9度與約14度之間，介於約9度與約12度之間，或介於約10度與約20度之間，或介於約10度與約17度之間，或介於約10度與約14度之間，介於約10度與約12度之間，或介於約11度與約20度之間，或介於約11度與約17度之間，或介於約11度與約14度之間。
F.製造經塗覆隱形眼鏡或多層隱形眼鏡之方法
本發明其他方面提供製造所述經塗覆及/或層狀隱形眼鏡之方法。
在一些具體實例中，該方法包括使隱形眼鏡表面與親水性聚合物溶液反應之步驟。該親水性聚合物溶液可含有一或更多種適於反應而在隱形眼鏡之至少一部分上形成塗層之子群體或物種。在一些情況下，該親水性聚合物溶液反應而在隱形眼鏡上形成已交聯塗層。該塗層可部分或實質上完全交聯。
如圖3A所示，親水性聚合物溶液可包括具有反應性基團A之第一聚合物物種及具有反應性基團N之第二聚合物物種。親水性聚合物層可藉由反應在第一及第 二聚合物物種上之反應性基團以形成已交聯親水性聚合物層來形成。如圖3B所示，反應性基團A及N可在第一及第二聚合物物種之間形成共價鍵聯54，從而交聯兩種物種並形成親水性聚合物層。在一些情況下，在個別聚合物物種上之第一及第二反應性基團之間的反應形成水凝膠。
如所述，任何適用反應用以形成親水性聚合物層。此等反應包括(但不局限於)親核共軛反應、Michael型反應(例如，1,4親核加成反應)及/或點擊反應。在一些情況下，反應性基團A及N分別為電子對接受部分及親核部分。
另外，在一些變化中，親水性聚合物層中之聚合物物種或子群體可包括PEG物種。在一些情況下，第一PEG物種與第二PEG物種反應形成親水性聚合物層。例如，第一PEG物種可包括適於反應至第二PEG物種之親核性反應性部分電子對受體以共價鍵聯該PEG物種。
一些具體實例提供在親水性聚合物層與鏡片核心或層之間的共價附接。例如，親水性聚合物層或溶液中之一或更多種聚合物子群體或物種可適於反應至該鏡片核心以形成該親水層與該鏡片核心之間的共價附接。在一些情況下，親水性聚合物層附接之方法包括使該等聚合物物種中之至少一者與在核心表面上之反應性位置反應之步驟以形成該聚合物物種與該核心表面之間的共價鍵。
再次參考圖5A-5C，第一聚合物物種P1可包括適於反應至核心60表面之反應性基團N2的反應性基團 A。介於A及N2基團之間的反應形成第一聚合物物種P1與核心60之間的共價鍵聯61。如圖所示，反應性基團A亦可適於與第二聚合物物種P2之其他反應性部分N1反應以形成親水性聚合物層。如此，介於P1及P2之間的第一反應形成親水性聚合物層，而第二反應將該親水性聚合物層偶合至該核心。
在一些情況下，在第一聚合物物種P1上之相同反應性基團A能反應至該反應性部分N1或N2。在一變化中，反應性A基團之第一部分反應至N1部分，而該等反應性基團之第二部分反應至N2部分。在一些具體實例中，反應性A基團之第一及第二部分係在聚合物物種之同一個分子上。在其他變化中，反應性A基團之第一及第二部分係在相同聚合物物種之不同分支臂上。P1及P2以及P1及核心之間的雙重反應可在同一反應容器中且在相同反應時間期間(或反應時間一部分重疊)發生。
如所述，任何適用反應均可用以形成親水性聚合物層及將該親水性聚合物層附接至鏡片核心。此等反應包括(但不局限於)親核共軛反應、Michael型反應(例如，1,4親核加成反應)及/或點擊反應。例如，複數種反應可均為親核共軛反應。或者，複數種反應可為不同反應。
在一些具體實例中，第一及第二反應可為親核共軛反應，更特別的是，二者均為1,4-親核加成Michael型反應。例如，在一些具體實例中，第一巨單體群體之親核反應性部分包含硫醇基，而第二巨單體群體之 電子對接受部分包含碸基。
在該方法之其他具體實例中，第一及第二親核共軛反應可更廣義描述為「點擊」型反應。如Karl Sharpless等人原始描述，點擊反應係指典型上係在含水環境中發生、因被大熱力學力驅動完成所造成的高產率，及實質上不產生副產物或副產生對生物系統無毒之巨分子的模組化組合。點擊反應有利於用於製造隱形眼鏡之應用，原因係該等鏡片可在迅速地水溶液中反應而不產生有毒副產物且高產率。
可用於本發明之沉浸浸漬塗覆法以附接分支聚合物之點擊類型反應的其他實例包括(a)大體上之一般硫醇-烯點擊反應，(b)[3+2]環加成，包括Huisgen 1,2-偶極環加成，(c)Diels-Alder反應，(d)介於異腈(胩)與四
Figure 109112672-A0101-12-0053-76
之間的[4+1]環加成，(e)特別針對小應變環(如環氧化合物及氮
Figure 109112672-A0101-12-0053-77
化合物)之親核取代，(f)脲之似羰基化學性質形成，及(g)至碳-碳雙鍵之加成反應，諸如涉及雙羥化或硫醇炔(thiolyne)反應中之炔。
在特別具體實例中，所述之製造塗覆鏡片的方法包括下列步驟：使該隱形眼鏡之外表面與親水性聚合物溶液之第一PEG物種反應，其中該第一PEG物種包含電子對接受部分，且該電子對接受部分之第一部分經由第一親核共軛反應形成與該隱形眼鏡之外表面的共價附接；及使該親水性聚合物溶液之該第一PEG物種與該親水性聚合物溶液之第二PEG物種反應，該第二PEG物種包含 適於在第二親核共軛反應中與該第一PEG物種之電子對接受部分的第二部分共價鍵聯從而至少部分交聯該第一及第二PEG物種的親核反應性部分，其中該PEG水凝膠塗層係形成並藉由該第一及第二親核共價反應附接至該隱形眼鏡的外表面。
在其他具體實例中，該方法包括活化鏡片核心表面。活化表面可在該表面上形成複數個化學反應性位置。反應性位置可為例如與親水性聚合物反應之親核位置。
參考圖7，無反應性位置之鏡片160在活化或改質程序之後顯示出具有複數個反應性位置162。在一些情況下，使用電漿程序活化核心鏡片之表面。活化程序可包括將鏡片核心之外表面曝露於氣體電漿的步驟。在一些具體實例中，將鏡片轉移至固定裝置(通常為金屬)，並置於真空電漿室中。該鏡片係在氛圍電漿中經電漿處理以在表面上形成反應性位置。在一些情況下，在200mTorr下施加氛圍電漿施加約3分鐘，從而在鏡片上形成親核官能位置。在一些具體實例中，在電漿處理之前先將鏡片脫水。
在其他變化中，隱形眼鏡表面可經由電漿處理而活化，較佳係在氧或氮氣中活化。例如，欲實施之程序可包括在氮電漿中活化核心材料。
在其他具體實例中，隱形眼鏡表面之活化亦可經由曝露於提高之pH(例如高於11之溶液pH)而發生。
在其他具體實例中，活化亦藉由將單體混合物改質成包括對分支親水性塗覆聚合物具有反應性之基團來發生。單體混合物之活化可為直接活化，或使用藉由光或改變pH而分裂之保護基活化。在其他情況下，包括巰基之官能矽烷及胺基矽烷之電漿聚合可用於活化。另外，烯丙醇及烯丙胺之電漿聚合亦可用於活化。
在一些具體實例中，核心活化或改質步驟形成能與親水性聚合物層之聚合物物種中至少一者反應的反應性基團N2(示於圖5B)。在一些情況下，親水性聚合物層中之聚合物物種的至少一者與核心外表面上之複數個反應性位置之一部分反應，而在該親水性聚合物層及該核心表面之間形成共價附接。在一些情況下，鏡片核心係在核心表面上形成親水性聚合物層之前活化。
在一些具體實例中，製造經塗覆鏡片之方法包括使經活化核心表面與經官能化親水性聚合物之群體反應的步驟。例如，親水性聚合物可包括具有經親核反應性部分經官能化之第一子群體及經電子對接受部分經官能化之第二子群體的經官能化分支親水性巨單體之群體。在其他具體實例中，該方法可包括在第一親核共軛反應中使兩個巨單體子群體之官能部分彼此反應以在這兩個巨單體子群體之間形成共價鍵聯，從而形成已交聯聚合物網狀結構。
該方法亦可包括在第二親核共軛反應中反應第二巨單體子群體之電子對接受部分及經活化鏡片核心表 面之親核部分，以使電子對接受部分共價附接至鏡片核心表面。當第一及第二親核共軛反應完成時，產生具有已交聯親水性水凝膠層共價附接於其上之鏡片核心的隱形眼鏡。
如所述，第一及第二親核共軛反應可為相同類型，該等反應不同之處在於具有不同反應物。這兩種反應可包括相同電子對受體，諸如包含可參與複數種反應之電子對受體的親水性聚合物物種。該複數種反應不同之處可為具有明顯不同之親核反應性母分子，在一種情況下為具有親核部分之親水性聚合物物種，及在第二情況下為具有親核部分之鏡片核心的聚矽氧為底質之聚合物。
參考圖8，顯示兩個範例共軛反應214，216及主要反應物之示意圖200。主要反應物可理解為親核部分202及電子對接受部分204。在第一反應中，具有親核官能部分之反應物(諸如PEG-硫醇206)與具有電子對接受官能部分204之反應物(PEG-碸204)反應；反應214之產物係PEG分子之鍵聯對，其經由中央硫醚鍵來鍵聯。由於反應在經官能化PEG分子當中進行，該PEG呈已鍵聯網狀結構形式，且因PEG網狀結構為親水性之故，在含水環境下該網狀結構呈整體化水凝膠形式。
在第二反應216中，具有電子對接受官能部分之反應物204(諸如PEG-碸204)與以生為底質鏡片核心210表面上的親核位置反應；該第二反應216之產物係在該PEG-碸與該鏡片核心之間的共價鍵結。如上述，由於 亦包括共價鍵聯至以經活化聚矽氧為底質之核心的個別分子作為水凝膠結構的成分之故，該水凝膠結構整體變成共價鍵聯之鏡片核心。
圖9A-9D顯示反應物及反應之更詳細且特別方面，如圖8所示意描繪。圖9A顯示以聚矽氧為底質之鏡片核心係藉由電漿處理活化而產生覆蓋有經活化親核位置之床的鏡片表面。圖9B顯示反應物之實例的結構包括PEG分子、Michael型電子受體(諸如乙烯基碸部分)、親核劑官能基(諸如硫醇基)，及Michael型反應本身之細節。
圖9C-9D顯示其中兩種分支親水性聚合物物種--具有親核官能基(N)之第一子群體及具有電子對接受官能基(A)之第二子群體--係在浸漬經親核活化(N)之鏡片核心的反應溶液中的反應程序。在圖9D之下方部分，根據圖8所描繪之第一反應，兩種子群體之反應個別成員係經由其官能基而開始鍵聯在一起而形成水凝膠網狀結構。及，根據圖8所描繪之第二反應，親水性聚合物之電子對接受部分(A)參與和鏡片表面上之親核位置的共價鍵聯，從而將該水凝膠網狀結構共價鍵聯至鏡片表面。
圖10A-10B提供兩種製造具有共價附接之水凝膠膜的隱形眼鏡之程序變化的流程圖。圖10A顯示包括電漿活化方法之程序。此種電漿處理可包括曝露於氧電漿或氮電漿任一者。圖10B顯示包括化學或「濕式」活化方法之程序。
如圖10A所述，隱形眼鏡320經電漿處理 324而在隱形眼鏡上形成複數個反應位置。此可藉由將鏡片置入真空電漿室來完成。在一些具體實例中，將鏡片轉移至固定裝置(通常為金屬)，並置於真空電漿室中。鏡片係在200mTorr之氛圍電漿中電漿處理約3分鐘，從而在鏡片上產生親核官能位置。如所述，鏡片可在電漿處理之前呈脫水狀態。
繼續參考圖10A，在鏡片核心經活化之後，將經活化之鏡片核心置入包括塗覆聚合物及/或塗覆聚合物物種或前驅物之溶液324。塗覆聚合物可為所述之包括包含經官能化分支PEG物種的子群體之親水性聚合物群體的親水性聚合物中任一者。在一些情況下，該溶液亦包括異丙醇及水。該溶液可具有pH>7。該溶液可經攪動以產生經充分攪拌之浴，且鏡片係在該溶液中培養一段時間。在一些情況下，培養時間為約50分鐘。
隨意地，塗覆程序可包括萃取步驟以從經塗覆鏡片移除不想要的組分。例如，當使用以聚矽氧為底質之鏡片核心作為基質或基材時，鏡片核心中之未反應聚矽氧分子被萃取或擴散出該鏡片。有利的是，萃取程序移除可從鏡片浸出至眼睛區域之原鏡片核心材料(例如用於含聚矽氧核心之原聚矽氧)。如此，該程序之其他步驟可包括將鏡片轉移至異丙醇與水之溶液中一段時間(諸如約50分鐘)326，以繼續從鏡片核心萃取未反應之聚矽氧分子。另外，作為第二次清洗328，可將鏡片轉移至異丙醇與水之新鮮溶液一段時間(諸如約50分鐘)以從鏡片核心進一 步萃取未反應之聚矽氧分子。在一些變化中，鏡片亦可轉移至水浴330以在水中均衡一段時間(例如約50分鐘)。
另外，如圖10A所示，可將鏡片轉移至具有包裝溶液之包裝容器332。鏡片亦可經高壓蒸氣滅菌334。在一些情況下，鏡片係在約250℉下高壓蒸氣滅菌約30分鐘。
圖10B描述用於活化鏡片核心及塗覆該經活化核心之濕式活化程序。該程序可使用呈水合狀態之鏡片開始370。下一步驟可包括活化經水合表面鏡片核心372。此可藉由電漿或化學處理完成。例如，臭氧可用以活化核心表面。一旦活化之後，可將經活化鏡片置入含有塗覆材料，步驟374之溶液中。該溶液可包括如所述之之親水性聚合物溶液及水。在一些情況下，該溶液為pH>7。該溶液可經攪動以產生經充分攪拌之浴並於其中培養鏡片。在一些情況下，鏡片培養約50分鐘。
其次，可將鏡片轉移至水浴中以在水中均衡376。該均衡步驟亦可用以從鏡片清洗掉過量聚合物。鏡片可在水中均衡約50分鐘。可將鏡片轉移至具有包裝溶液之包裝容器378。另外，作為另一步驟，鏡片可經高壓蒸氣滅菌。在一些情況下，鏡片係在約250℉下高壓蒸氣滅菌約30分鐘。在該高壓蒸氣滅菌步驟之後，所得之經塗覆鏡片已隨時可供使用382。
有利的是，本文所述方法提供具有成本效益之塗覆程序，其可與業界目前所使用的隱形眼鏡製造方法 整合。
該方法之一些具體實例可理解為浸漬方法，其中在經攪拌容器中將經活化鏡片核心浸入反應溶液中，該溶液包括親水性巨單體反應物，並操作該反應容器以達到適當反應條件。就生化工程方面而言，反應容器及條件之方面可理解為在經連續攪拌之反應槽(CSTR)中發生。在典型具體實例中，反應步驟在具有水性溶劑之反應溶液內發生。此種水性溶劑可包括水、甲醇、乙醇或溶解PEG之任何適用水性溶劑其中之一或更多者。
圖11A提供適於進行所述反應之經連續攪拌之反應槽(CSTR)400的示意圖。CSTR 400包括用於攪拌該槽內之反應內容物的攪拌器402。進料管線或導管404使得包括含有至少一種聚合物物種的親水性聚合物溶液之反應溶液輸入或流入406。如圖所示，第一及第二聚合物物種流入該CSTR 400。在一些情況下，第一及第二聚合物物種分別具有不同流率VP1及VP2。在其他情況下，流率可為相同。
圖11A顯示在CSTR 400中之複數個隱形眼鏡404a及404b。在一些情況下，隱形眼鏡可被固持在具有開口或充足孔隙度以使該CSTR中之經固持鏡片與溶液之間能接觸的網狀固持器。
圖11A亦顯示用於從CSTR 400移除流體之輸出或流出開口或導管408。在一些情況下，經移除之流體為廢反應流體。該經移除之流體的流率可稱為V0。
在一些情況下，Tp表示聚合物滯留時間，及Tc表示在CSTR 400中之接觸滯留時間。圖11B顯示在CSTR 400中聚合物塗覆粒度與時間之函數關係，其中Tp為1-72小時及Tc為0.25-24小時。
在一些變化中，在反應溶液內，該溶液內之總親水性巨單體濃度通常介於約0.01(w/v)%與約0.50(w/v)%之間。在一些具體實例中，第一及第二巨單體子群體係以實質上相等濃度存在該溶液中。然而，在其他具體實例中，第二巨單體子群體之反應性部分(電子對受體)的濃度超過第一巨單體子群體之反應性部分(親核劑)的濃度。
電子對反應性部分相對於親核反應性部分之過量對於本文所包括之目的在於形成經水凝膠塗覆的隱形眼鏡之反應可能有利之處在於如此經官能化的親水性聚合物子群體之電子對接受部分可參與兩種反應。經電子對受體官能化之聚合物子群體參與(1)該經官能化子群體與親核劑之共價交聯，及(2)共價附接至聚矽氧為底質之核心鏡片表面上的親核位置。反之，經親核部分官能化之聚合物子群體只參與其參與經電子對接受部分官能化聚合物子群體的單一反應。
反應物濃度亦可以參與之巨單體的反應性部分之相對濃度而非巨單體本身之濃度來適當表示。此按照可能變化的程度係至巨單體係經實際參與該反應之官能部分裝飾為止。因此，在一些反應具體實例中，第二巨單體 子群體之反應性部分的濃度超出第一巨單體子群體之反應性部分至少約1%。在更特別具體實例中，第二巨單體子群體之反應性部分的濃度超出第一巨單體子群體之反應性部分的濃度之量在約1%與約30%之間。及在又更特別具體實例中，第二巨單體子群體之反應性部分的濃度超出第一巨單體子群體之反應性部分的濃度之量在約5%與約20%之間。
現在回到反應條件之方面，在一些具體實例中，反應步驟係進行介於約5分鐘與約24小時之間的期間。在特別具體實例中，反應步驟係進行介於約0.5小時與約2小時之間的期間。在一些具體實例中，反應步驟係在介於約15℃與約100℃之間的範圍之溫度下進行。在更特別之具體實例中，反應步驟係在介於約20℃與約40℃之間的範圍之溫度下進行。在一些具體實例中，等反應步驟係在介於約7與約11之間的pH進行。
在一些具體實例中，經活化鏡片材料係在經硫醇基末端官能化之含有4臂分支10kDa PEG及經乙烯基碸基末端官能化之8臂分支10kDa PEG的稀釋反應溶液中培養。該稀釋溶液含有介於0.01與0.5%之總聚合物，具有10%過量之過量乙烯基碸基。反應可在含水條件，甲醇、乙醇或PEG可溶於其中之其他溶劑進行。反應可在介於約15℃與約100℃之溫度範圍進行。反應可進行介於約5分鐘與約24小時。反應可在鹼性pH，較佳係在7-11之範圍內進行。
由於聚合物反應在稀釋溶液中進行，當分支聚合物彼此反應時係形成水凝膠(例如，已交聯親水性聚合物粒子)。可使用動態光散射技術監測反應進度以測量水凝膠網狀結構形成時之水凝膠粒度及/或巨單體聚集水準。溫度、pH、對流速度及濃度將影響反應速率及水凝膠粒度及形成速率。小於可見光之水凝膠粒子將不會導致隱形眼鏡中之光學失真。層厚度可藉由監控反應過程期間之水凝膠形成來調節。
在一些變化中，聚乙二醇為親水性聚合物。然而，亦可使用其他多官能天然及合成親水性聚合物，例如聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯啶酮)、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAM)及聚丙烯醯胺(PAM)、聚(2-
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唑啉)及聚伸乙亞胺(PEI)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯及其他丙烯酸系聚合物、聚電解質、玻尿酸、聚葡萄胺糖、聚葡糖。
在其他具體實例中，該等方法包括在鏡片表面上形成共價附接至該隱形眼鏡之已交聯親水性聚合物層的步驟。分支親水性聚合物之間的共價鍵聯可能因乙烯基碸及硫醇之間的Michael型親核加成反應而發生，而該親水性聚合物與鏡片表面之間的共價鍵聯因乙烯基碸與活化步驟期間所產生之親核劑之間的共軛加成反應而發生。在一些情況下，當分子漸增地去質子化時，親核劑之反應性將隨著pH提高而升高。
在其他變化中，亦可使用介於烯醇酯與經共軛羰基之間的任何一般Michael型反應。例如，丙烯酸酯 、甲基丙烯酸酯或順丁烯二醯亞胺可取代乙烯基碸。其他實例包括作為加成至經共軛羰基之有效親核劑的Gilman試劑。Stork烯胺反應可使用烯胺及經共軛羰基進行。
其他共價反應機制包括使用親核劑(諸如醛或酮)之羥胺反應以產生肟鍵聯。
其他共價反應機制包括N-羥基琥珀醯亞胺基酯與胺之反應。
其他共價反應機制包括與親核劑(包括醇及胺)之異氰酸酯反應以形成胺基甲酸酯鍵聯。
其他具體實例提供形成包括在拋棄式軟模中鑄造鏡片來形成隱形眼鏡之方法。在一些具體實例中，鏡片係塗覆洋菜。此可藉由將鏡片包封在洋菜溶液中而完成。將該洋菜冷卻並使之硬化。在硬化之後，從該洋菜移出經包封鏡片，獲得包括產生該鏡片之凹面側的頂件及匹配該鏡片之凸面側的底件。拆開該模，將第一滴液態水凝膠溶液添加至該模之下半部，接著是經活化鏡片核心，接著是另一滴液態水凝膠溶液，接著是鏡片之上半部。然後培養該模直到水凝膠凝固為止，然後從該模移出該隱形眼鏡，獲得具有附接之親水層的鏡片。
在一些具體實例中，使用運用洋菜之軟模製程序。例如，Delrin板可經機械加工成具有模穴(例如，12個模穴)。為了製造模，可將洋菜熔融並將少量液態洋菜添加至模穴，接著是鏡片，然後是額外之液態洋菜以覆蓋該鏡片。該模可經冷凍以使洋菜凝固。在一些情況下， 該模可在冷凍機中冷凍約20分鐘以使洋菜凝固。
在其他具體實例中，使用具有與鏡片相同直徑之衝孔機環繞該鏡片衝孔。然後可使用小型真空拾取工具移除該模之頂部，然後可使用第二真空拾取工具將鏡片移出該模，並置換該模頂部。
此程序可產生具有與待塗覆之鏡片匹配的模穴之軟式拋棄式模盤(用以形成該等模之鏡片可與待塗覆者為相同類型，但並非最終經塗覆的實際鏡片)。
為了製造經塗覆鏡片，可使用上述方法之一來活化鏡片核心。然後可移除洋菜鏡片模之頂部並將水凝膠前驅物溶液(例如，10μL)添加至該模底部，接著為鏡片核心，接著為更多水凝膠前驅物溶液(例如，10μL)，接著為該模之蓋。可使用鑷子將該模之頂部推下並移除任何氣泡。
然後可培養該鏡片盤。在一些情況下，在37℃培養鏡片盤1小時以聚合該水凝膠。在聚合之後，鏡片可從該等模移出並貯存在含有疊氮化物之PBS以防止污染。
為了觀察層厚度，可將少量螢光素-順丁烯二醯亞胺添加至在經塗覆鏡片上之水凝膠層。該螢光素-順丁烯二醯亞胺與該水凝膠共價反應並使得該層在使用螢光顯微鏡術時可見。
在一些情況下，經塗覆鏡片可藉由衝擊2個平行固持以裁切鏡片並在在刀片之間留下一薄部分的切片 刀片而裁切原500微米厚部分。鏡片橫斷面可使用螢光顯微鏡可見(此係就僅以在一側上之水凝膠官能化的鏡片而言，未經塗覆側係用作內部對照組)。在一些情況下，根據該技術估計平均厚度為約25微米。
另外，軟洋菜模可用於經塗覆之聚矽氧水凝膠核心鏡片以及經塗覆之純聚矽氧核心。鏡片亦可以所述之接觸角測量技術或任何其他適合技術進行評估。
在其他具體實例中，可使用鑄塑技術將含PEG層附接至含聚矽氧鏡片層。首先，該含聚矽氧層係經改質以確保存在將與PEG巨單體共價反應之表面基團。其次，製備含有呈與含聚矽氧層相同或類似形狀之頂部部分及底部部分的模。將該含聚矽氧層與液態巨單體PEG溶液一起置入該模，然後將該模之並半放置在一起。該PEG可熱固化大約1小時，並拆開該模。
亦可使用浸塗法將含PEG層附接至含聚矽氧層。首先，該含聚矽氧層係經改質以確保存在將與PEG巨單體共價反應之表面基團。例如，表面基團可在電漿處理步驟中產生，或藉由在鹼性溶液或培養而產生，或藉由在單體混合物中包括反應性基團而產生。其次，製備由反應性分支親水性聚合物之稀釋溶液製備的浸漬塗覆溶液。將經活化鏡片置入該浸漬塗覆溶液並培養1-24小時。在培養之後，該鏡片係經徹底沖洗並在測量截留氣泡接觸角之前於過量體積之緩衝溶液中高壓蒸氣滅菌。
在替代方法中，親水性聚合物層可使用其他 浸漬塗覆方法共價附接至含聚矽氧層。首先，可改質含聚矽氧層以產生對親水性巨單體具有共價反應性之表面化學部分。例如，表面基團可在電漿處理步驟中產生，或藉由在鹼性溶液或培養而產生，或藉由在單體混合物中包括反應性基團而產生。其次，可製備由反應性分支親水性聚合物之稀釋溶液製備的浸漬塗覆溶液。例如，該稀釋溶液可由在含有0.2M三乙醇胺之溶液中的經乙烯基碸及硫醇基末端官能化之分支聚(乙二醇)組成。將經活化鏡片放置於浸漬塗覆溶液中並在介於約20℃與約60℃之間的溫度下培養1-24小時。在培養之後，該鏡片係經徹底沖洗並於過量體積之經磷酸鹽緩衝的鹽水中高壓蒸氣滅菌。
在範例具體實例中，本發明提供製造本文所述之隱形眼鏡的方法。該方法包括使經活化鏡片與浸漬塗覆溶液接觸，從而製造隱形眼鏡。在範例具體實例中，該方法另外包含活化鏡片，從而產生經活化鏡片。鏡片可經由熟悉本技術之人士已知的方法或本文所述之方法(諸如電漿處理或在鹼性溶液中培養，或藉由在單體混合物中包括反應性基團)而活化。在範例具體實例中，接觸進行1-24小時，或1-12小時，或12-24小時，或6-18小時。在範例具體實例中，該方法另外包括在接觸步驟之後沖洗鏡片。在範例具體實例中，該方法另外包括在接觸步驟之後高壓蒸氣滅菌鏡片。在範例具體實例中，該方法另外包括在沖洗步驟之後高壓蒸氣滅菌鏡片。
在其他具體實例中，形成隱形眼鏡之替代方 法包括噴塗途徑，其中將反應性超音波噴塗用於對基材塗覆已交聯水凝膠的薄黏附層。使用雙組分水凝膠(包含經乙烯基碸封端之分支PEG及經硫醇封端之分支PEG)製造已交聯薄膜。這兩種組分同時滴在超音波噴嘴上，於該處將該等組分混合並霧化成小液滴，然後在空氣包覆層中將該等小液滴加速至基材。調整反應速率以確保反應足夠迅速到在表面上形成實心結構，但足夠低到組分不會在噴嘴處混合時立刻聚合。
被視為適於大規模生產之替代噴霧法為超音波噴塗，其係一種能產生精確薄膜塗層的技術。其於先前已用於支架及微電子產業，及目前用於數種大量生產線。使用Sonotek儀器之最新技術形成經塗覆隱形眼鏡原型。該技術使用3D列印，如此可能提供用以建構具有整合之感測器或電子裝置的複雜鏡片結構的平台。
Sonotek儀器具有帶有兩個將溶液沉積至尖端之進料管線的超音波驅動噴嘴。雙組分水凝膠系統包括將PEG乙烯基碸組分溶解於含有三乙醇胺((TEOA；作為有機基底)之甲醇及將PEG硫醇組分溶解於純甲醇。將這兩種溶液以每分鐘5微升之速率輸送至噴嘴尖端，並調整每一PEG組分之濃度以混合等體積之各種組分而獲致10%莫耳過量的乙烯基碸基。當將溶液沉積至超音波尖端時，彼等混合並霧化成直徑大約20微米之液滴。然後加壓空氣包覆層將該等液滴加速至待塗覆的表面上。藉由在PEG乙烯基碸組分中包括FITC-順丁烯二醯亞胺，形成膜沉積 之混合及交聯可為膜。TEOA之濃度及確認TEOA：SH之莫耳比為6：1可在各種基材上沉積均一已交聯水凝膠，包括純聚矽氧及聚矽氧水凝膠核心鏡片。亦測試並顯示可行之替代水性噴塗法，然而就隱形眼鏡基材而言，甲醇法有利地產生~5微米高度均一膜。在經塗覆鏡片上之接觸角測量證實該沉積膜的完整性。
圖12A及12B描繪該技術之方法的其他具體實例，其係關於製造具有共價附接之兩側水凝膠層的鏡片，其中該等水凝膠層側的組成或深度不同。在一些實例中，有利的是製造分別與兩個表面相關聯之水凝膠塗層的厚度或組成方面非對稱(凸面側與凹面至)之隱形眼鏡。例如，可能有利的是在凹面(或後表面)鏡片表面形成比凸面(或前表面)鏡片表面上層厚的水凝膠層，以保留更大量抵靠在角膜上的淚水並防止乾燥症狀。
圖12A顯示製造在凹面表面503上具有較厚親水層之鏡片的方法，其中將含有UV阻斷劑之鏡片核心500浸入塗覆聚合物之非混合溶液502中，然後曝露於UV光504。UV光加速聚合物之間的反應以及聚合物與表面之間的反應。光在與鏡片表面垂直之向量上照射該鏡片，直接照射在凹面側503上並通過凸面側501。因存在鏡片中之UV阻斷劑之故，凹面側503係曝露於較高劑量之UV光，而凸面側501接收較低劑量。此非對稱UV劑量產生厚度變化之層。為獲致在層厚度控制方面完全獨立之變體，亦可使用改變強度之光劑量以從各側照射。
圖12B顯示在鏡片500之凹面表面503上製造較厚水凝膠層的替代方法。如圖所示，將鏡片500之凸面表面501固持在真空吸盤506中，同時使凹面表面503曝露於塗覆聚合物502。真空吸力將水性溶劑拉過鏡片500，同時濃縮在凹面表面503之鏡片界面處的塗覆聚合物。在獲致所希望層厚度之後，從吸盤506移除鏡片500。在一些變化中，然後將鏡片500置入塗覆聚合物之充分混合浴，以在該鏡片雙側上持續建立水凝膠層。
G.實施例
本發明係藉由以下實施例進一步說明。該等實施例無意界定或限制本發明之範圍。
實施例1：聚矽氧水凝膠鏡片之官能化。在官能化之前將聚矽氧水凝膠[0001]鏡片貯存於純水中。製備10體積%之二乙烯基碸於.5M碳酸氫鈉中之溶液(pH 11)。以每10mL溶液6片鏡片之比率將鏡片加入該溶液，並在搖動板上劇烈混合60分鐘。將該等鏡片移出，在濾器中清洗以移除任何過量反應溶液，並以每20mL水1片鏡片之比率添加至純水的容器。彼等係在搖動板上劇烈混合60分鐘。該清洗製程再重複兩次，總計進行3次清洗。接著，在附接水凝膠層之前，將鏡片貯存在三乙醇胺(TEOA)中至少20分鐘至最多6小時。
實施例2：聚矽氧鏡片之官能化。聚矽氧鏡片在官能化之前係乾燥貯存。以每10mL為6片鏡片之比率 將鏡片加入10%氫氯酸及2%過氧化氫的溶液。將該等鏡片劇烈混合5分鐘然後移出，在塑膠濾器中清洗以移除任何過量反應溶液，然後以每20mL水1片鏡片之比率添加至純水的容器。將彼等劇烈混合5分鐘。接下來，將該等鏡片添加至95%乙醇、3%水、1%冰醋酸及1% 3-巰基丙基三甲氧基矽烷之溶液並劇烈混合60分鐘。在濾器中以純乙醇沖洗該等鏡片，並以每20mL乙醇1片鏡片之比率添加至純乙醇的容器。該等鏡片係劇烈混合60分鐘。該清洗製程係再重複一次。最後從該沖洗溶液移出該等鏡片並使之乾燥。將彼等貯存在4℃下。在將水凝膠附接至鏡片之前，將彼等浸漬在150mM之二硫蘇糖醇溶液中30分鐘，然後在DI水中沖洗。在此步驟之後，水凝膠必須在15分鐘內附接。
實施例3：含聚矽氧層之電漿官能化。將含聚矽氧層(聚矽氧或聚矽氧水凝膠)置入真空室中2小時以確保移除所有水分。在乾燥之後，將鏡片插入電漿室。將壓力降至375 milliTorr並具有以每分鐘10標準立方公尺之氮氣連續流。在啟動100W電漿3分鐘之前，使該室安定30秒。然後使該室與大氣通風並移出鏡片。然後在1小時內使用鏡片。
實施例4：製備用於將整體層添加至隱形眼鏡的模。模係使用聚矽氧水凝膠鏡片及洋菜製備。將5克洋菜溶解於333mL水，並在溫度受控制之攪拌板上加熱該溶液至其達到88℃為止。使用含有小模穴(直徑為1英吋 且深度為.5英吋)之Delrin板來容納每一個別模。用吸管滴入液態洋菜以將模穴填充至半滿。然後將隱形眼鏡之凸面側朝下放置在熔融洋菜之頂部，並將額外洋菜添加至頂部以使各鏡片完全封在洋菜中。各板含有12個模穴且在形成全部12個之後，將該板放置在4℃下10分鐘直到完全凝固為止。成為固體之後，使用具有與該隱形眼鏡相同直徑(14mm)之小型黃銅衝孔機在洋菜中環繞每一鏡片衝出一個孔。使用手持真空吸盤將洋菜模頂部拉出，使用鑷子移出聚矽氧水凝膠鏡片，然後置換該模頂部。針對每一個模進行此程序。然後該等模已就緒可用於水凝膠附接。
實施例5：製備聚(乙二醇)水凝膠巨單體溶液。PEG水凝膠由兩種組分組成。第一者為經乙烯基碸末端官能化之8臂10kDa聚(乙二醇)(PEG)(PEG-VS)。第二者為經硫醇基末端官能化之4臂10kDa PEG(PEG-SH)。將PEG-VS在pH 8.0之三乙醇胺緩衝劑(TEOA)中溶解至10% w/v，然後在0.45微米PVDF過濾器中過濾滅菌。將PEG-SH在蒸餾水中溶解至10% w/v，然後在0.45微米PVDF過濾器中過濾滅菌。
實施例6：製造PEG水凝膠。為形成PEG水凝膠，將實施例5之巨單體溶液混合在一起。為獲致不同聚合物濃度，在混合之前將稀釋體積之TEOA添加至該PEG-VS溶液。將該等組分混合在一起，具有10莫耳%過量之硫醇基。下表列出用以製造不同重量百分比之PEG水凝膠的數量。例如，為了形成5% PEG水凝膠：將 96μL之TEOA添加至在Eppendorf管中之30μL PEG-VS。最後，將66mL PEG-SH添加至該管並使用漩渦將其混合3秒以確保完全混合。然後該PEG水凝膠在37℃培養1小時以確保完全聚合。
Figure 109112672-A0101-12-0073-3
實施例7：測定非膨脹PEG水凝膠調配物。用吸管將實施例6之疏水性PEG水凝膠巨單體溶液滴至兩個以1mm間隔件隔開之載玻片之間，並使之在37℃下培養1小時。為測定膨脹比，在聚合之後立刻秤重PEG水凝膠，然後將之浸入蒸餾水24小時。再次秤重已膨脹之PEG水凝膠以測定被吸入聚合物網狀結構的水量，以測定質量合併增加。如下文可看出，所有PEG水凝膠調配物之質量改變均很小，且5%之PEG水凝膠調配物在聚合之後不發生任何膨脹。
Figure 109112672-A0101-12-0074-6
實施例8：製造凹面側上具有PEG水凝膠整體層之隱形眼鏡。為了製造具有PEG水凝膠整體層之隱形眼鏡，使用與容納PEG水凝膠整體層之鏡片相同的犧牲鏡片製備實施例3之模。藉由在Eppendorf管中混合並渦旋震盪來製備50體積%之TEOA、34.4%之PEG-SH及15.6%之PEG-VS的溶液。使用小型手持真空吸取裝置移除洋菜模之頂部，並將經官能化之鏡片(實施例1或實施例2或實施例3之鏡片)置入該模。將20μL之混合PEG溶液置於鏡片之凹面側上，且頂部之洋菜模頂部係經置換。藉由輕敲該模頂部來移除氣泡直到所有空氣被移出該模。將該模置入37℃之培養器1小時。然後移出該等鏡片，目視檢查，並置入純水中貯存。
實施例9：製造凸面側上具有PEG水凝膠整體層之隱形眼鏡。為了製造具有PEG水凝膠整體層之隱形眼鏡，使用與容納PEG水凝膠整體層之鏡片相同的犧牲鏡片製備實施例3之模。藉由在Eppendorf管中混合並渦旋震盪來製備50體積%之TEOA、34.4%之PEG-SH及15.6%之PEG-VS的溶液。使用小型手持真空吸取裝置移 除洋菜模之頂部，並將20μL之混合聚乙二醇溶液置入該模底部。將經官能化鏡片(實施例1或實施例2或實施例3之鏡片)置入該模頂部，且頂部之洋菜模頂部係經置換。藉由輕敲該模頂部來移除氣泡直到所有空氣被移出該模。將該模置入37℃之培養器1小時。然後移出該等鏡片，目視檢查，並置入純水中貯存。
實施例10：製造凹面側及凸面側上均具有水凝膠整體層(經包封)之隱形眼鏡。為了製造包封在PEG水凝膠整體層中之隱形眼鏡，使用與容納PEG水凝膠整體層之鏡片相同的犧牲鏡片製備實施例4之模。藉由在Eppendorf管中混合並渦旋震盪來製備50體積%之TEOA、34.4%之PEG-SH及15.6%之PEG-VS的溶液。使用小型手持真空吸取裝置移除洋菜模之頂部，並將20μL之混合聚乙二醇溶液置入該模底部。將經官能化之鏡片(實施例1或實施例2或實施例3之鏡片)置入該模並將20μL之混合PEG溶液置於鏡片之凹面側上，然後將洋菜模之頂部置於頂部。藉由輕敲該模頂部來移除氣泡直到所有空氣被移出該模。將該模置入37℃之培養器1小時。然後移出該等鏡片，目視檢查，並置入純水中貯存。
實施例11：包封在PEG水凝膠中之Oaysys鏡片。隱形眼鏡(Acuvue Oaysys，樂卓費康A)係根據實施例1官能化。洋菜模係根據實施例4製備。鏡片係根據實施例10包封。
實施例12：具有PEG水凝膠整體層之Oaysys 鏡片。隱形眼鏡(Acuvue Oaysys，樂翠費康A(lotrifilcon A))係根據實施例1官能化。洋菜模係根據實施例4製備。整體層係根據實施例8製備。
實施例13：包封在PEG水凝膠中之PureVision鏡片。[0002]
隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例1官能化。洋菜模係根據實施例4製備。鏡片係根據實施例10包封。
實施例14：具有PEG水凝膠整體層之PureVision鏡片。[0003]
隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例1官能化。洋菜模係根據實施例4製備。整體層係根據實施例8製備。
實施例15：包封在PEG水凝膠整體層中之聚矽氧鏡片。聚矽氧鏡片(NuSil，Med 6755)係根據實施例2官能化。洋菜模係根據實施例4製備。鏡片係根據實施例10包封。
實施例16：凹面側上具有PEG水凝膠整體層之聚矽氧鏡片。聚矽氧鏡片(NuSil，Med 6755)係根據實施例2官能化。洋菜模係根據實施例4製備。整體層係根據實施例8製備。
實施例17：凸面側上具有PEG水凝膠整體層之聚矽氧鏡片。聚矽氧鏡片(NuSil，Med 6755)係根據實施例2官能化。洋菜模係根據實施例4製備。整體層係根據 實施例9製備。
實施例18：接觸角測量。為了測量接觸角，使用截留氣泡技術。首先，在蒸餾水中以漩渦轉動鏡片以去除表面污染物。然後將鏡片沒入蒸餾水中，並懸浮在具有鏡片之凸面表面經由彼而向下突出的孔之板頂上。將11/16英吋直徑之不鏽鋼球置於該鏡片頂上以當施加氣泡時使其保持在定位。其次，將16號鈍針(16 gauge blunt needle)之彎曲尖端放置在鏡片中央的表面下方。然後使氣泡前進直到其接觸鏡片為止，此時將該氣泡抽回直到其破裂而離開該鏡片或該針為止。高清晰度攝影機記錄該完整過程，之後儲存從氣泡脫離該鏡片或該針前一刻的圖框。從該影像，以MATLAB計算介於該鏡片與該氣泡兩側之間的角度並儲存作為該鏡片的接觸角。
實施例19：具有PEG水凝膠整體層之Oasys鏡片的接觸角測量。實施例11之鏡片的接觸角係根據實施例18測量。
Figure 109112672-A0101-12-0077-7
實施例20：製備可光聚合之聚(乙二醇)水凝 膠巨單體溶液。該水凝膠由兩種組分組成。第一者為經丙烯酸酯末端官能化之8臂10kDa聚(乙二醇)(PEG)(PEG-Ac)。第二者為經硫醇基末端官能化之4臂10kDa PEG(PEG-SH)。將PEG-Ac在pH 8.0之三乙醇胺緩衝劑(TEOA)中溶解至10% w/v，然後在0.45微米PVDF過濾器中過濾滅菌。將PEG-SH在蒸餾水中溶解至10% w/v，然後在0.45微米PVDF過濾器中過濾滅菌。
實施例21：製造可光聚合之PEG水凝膠。為形成水凝膠，將實施例20之巨單體溶液混合在一起。為獲致不同聚合物濃度，在混合之前將稀釋體積之TEOA添加至該PEG-Ac溶液。將該等組分混合在一起，具有10莫耳%過量之硫醇基。下表列出用以製造不同重量百分比之水凝膠的數量。例如，為了形成5% PEG水凝膠：將96μL之TEOA添加至在Eppendorf管中之30μL PEG-Ac。最後，將66mL PEG-SH添加至該管並使用漩渦將其混合3秒以確保完全混合。然後將該溶液曝露於UV光(365nm，5mW/cm2，10min)以聚合該混合物。
Figure 109112672-A0101-12-0079-8
實施例22：逐層反應性旋塗。製備實施例20之巨單體溶液。將實施例1或2或實施例3之鏡片固定至旋塗器夾盤。該等鏡片係以500-5000rpm之速度旋轉。當旋轉時，鏡片持續曝露於UV光(365nm，5mW/cm2)上，同時巨單體溶液係如下交錯地添加至鏡片上：10μL之PEG-Ac之後為10μL之PEG-SH等。此重複多個循環，從10-1000至次循環。
實施例23：用於酶媒介之氧化還原鏈引發之PEG浸漬溶液。PEG浸漬溶液由葡萄糖氧化酶(GOX)、Fe+2及聚二丙烯酸乙二醇酯(PEGDA)(MW為2,000Da-10,000Da)之混合物組成。例如，浸漬溶液可含有3.1×10-6M GOX、2.5×10-4M硫酸鐵(II)、10% PEGDA 5,000Da。
實施例24：經由界面酶媒介之氧化還原鏈引 發而包封在PEG水凝膠中之隱形眼鏡。將實施例18之載有葡萄糖的鏡片浸入實施例19之溶液直到水凝膠層生長至所希望厚度為止。獲致10-100微米之層厚度的時間為2秒-10分鐘。
實施例25：截留氣泡接觸角測量。將10倍倍率之微距鏡頭裝在實施例17之接觸角測量中詳細描述的攝影機上。該微距鏡頭使得能拍攝氣泡/隱形眼鏡界面之特寫影片。將注射泵(New Era Syringe Pump 750)加至該測試夾具以使得能連續並重複氣泡控制。使用Syringe Pump Pro規劃軟體來規劃該泵之工作計劃。建構黑色丙烯腈丁二烯苯乙烯(abs)之新測試夾具室來促進薄而透明玻璃觀看板及半透明背景螢幕的使用。將受測鏡片固持在兩個板之間並沒入PBS中。氣泡從筆直之16號鈍針延伸2mm直到其與鏡片接觸為止。當將3μl之空氣注入然後以7.2μl/min之速率從該微注射器(Precision Sampling corp,series A-2,25ul)拉開時，高清晰度網路攝影機記錄鏡片+氣泡界面。本文所述之鏡片的接觸角係使用實施例25測量並在圖13A-13T中詳細說明。使用圖14A-14J中詳給說明之特別開發的MatLab Code來測量接觸角。
實施例26：PEG濃度相依性。為了測定PEG濃度對於水凝膠聚合速率的影響，以漸減濃度結合實施例4之巨單體溶液，並在設定之時間間隔檢查直到凝固為止。PEG-VS及PEG-SH係在1.5ml Eppendorf管中以下列數量與指定量之.2M TEOA結合。各溶液係經漩渦轉動，然 後用吸管移至載玻片上。以5、10或30秒之間隔(較低濃度之時間間隔增長)使用吸管移液PEG溶液直到形成長絲為止，此表示凝膠已聚合。記錄直到聚合之時間。
Figure 109112672-A0101-12-0081-9
實施例27：PEG之pH相依性。為測定水凝膠之聚合速率與pH之函數關係，將實施例4之巨單體溶液與pH水準漸增的.2M TEOA結合。20% PEG-VS及10% PEG-SH係在1.5ml Eppendorf管中在指定pH下與TEOA結合。該TEOA緩衝劑係在所注記之濃度下並視需要藉由以NaOH或HCl調整pH而製備。製成4%水凝膠溶液。各溶液係經漩渦轉動，然後用吸管移至載玻片上。以5、10或30秒之間隔(較低pH之時間間隔增長)使用吸管移液PEG溶液直到形成長絲為止，此表示凝膠已聚合。記錄直到聚合之時間。
實施例28：浸塗以獲得PEG整體層之鏡片。鏡片係在設定為375mTorr，3min，100% RF功率之電漿 室(Plasma Etch PE-50)中使用氮氣而官能化。將壓力降至375 milliTorr並具有以每分鐘10-20標準立方公尺之氮氣連續流。在啟動100W電漿3分鐘之前，使該室安定30秒。然後使該室與大氣通風並移出鏡片。然後在1小時內使用鏡片。將實施例4之PEG巨單體溶液與過量TEOA結合以獲得總固體濃度為.1%及.5%且具有10%莫耳過量之VS的溶液(見下表中之數量)。亦製備一0% PEG溶液作為對照組。將以下詳細說明之體積的.2M TEOA添加至個別塑膠小瓶(McMaster Carr 4242T83)；接著添加所注記之體積的PEG-VS。將表面經官能化之PureVision鏡片加入該溶液中並漩渦轉動。添加PEG-SH，且再次漩渦轉動該溶液。將鏡片置於混合台上24小時。將鏡片轉移至含有經磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)的新塑膠小瓶，並置於混合台上24小時。將鏡片轉移至玻璃罐並在濕循環中於250℉高壓蒸氣滅菌(Tuttnauer 3870 E)30分鐘。
Figure 109112672-A0101-12-0082-10
實施例29：經活化以加強水凝膠黏著之聚矽氧鏡片表面。以實施例28之電漿處理程序官能化聚矽氧鏡片(NuSil，Med 6755)。在50mL錐形管中，將鏡片置於 pH為11之具有碳酸氫鈉緩衝劑的10% w/v二乙烯基碸溶液中並漩渦轉動。在混合台上1小時之後，以20ml去離子水(DI水)清洗該等鏡片並置回該混合台上之40ml的DI水中。於1小時之後，再重複該循環一次，並將該等鏡片置入冰箱於40ml的DI水中8小時。
實施例30：浸塗以獲得PEG整體層之聚矽氧鏡片。在根據實施例28之0%、.1%及.5% PEG溶液中將聚矽氧鏡片(NuSil，Med 6755)官能化，浸塗及高壓蒸氣滅菌。
實施例31：經活化及浸塗以獲得整體PEG層之PureVision鏡片表面。以實施例28之電漿處理程序官能化隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)。將該等鏡片置入400uL之10% PEGVS中，漩渦轉動，然後定位在混合台上5分鐘。隨後，將該等鏡片置入3mL之.2M TEOA中，漩渦轉動，及置於混合台上5分鐘。將該等鏡片添加至根據實施例28之.1% PEG於TEOA中溶液。將該等鏡片漩渦轉動，放置在混合台上24小時，並根據實施例28高壓蒸氣滅菌。
實施例32：浸塗並以FITC-順丁烯二醯亞胺加成以使PEG層可見之PureVision鏡片。以實施例28之電漿處理程序官能化隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)。將該等鏡片置入根據實施例28之0.1%及0.5% PEG溶液中。以10mg/mL將5.1μl之FITC-順丁烯二醯亞胺添加至各溶液以使該PEG層可見。將該等溶液漩渦轉動並 置於混合台上24小時。
實施例33：浸塗並縮短清洗循環以獲得具有PEG整體層之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化並塗覆。在該PEG溶液中24小時之後，將該等鏡片置入含有PBS之小瓶，並置於混合台上1.5小時。將該等鏡片置入第二組含有PBS之小瓶，並置於混合台上1.5小時。該等鏡片係根據實施例28高壓蒸氣滅菌。
實施例34：在超低濃度PEG中浸塗且無清洗循環之PureVision鏡片。以實施例28之電漿處理程序官能化隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)。將實施例4之巨單體溶液與.01%及.05% PEG之TEOA結合。亦製備一0% PEG溶液作為對照組。將該等PureVision鏡片加入該溶液中並漩渦轉動。添加PEG-SH，且再次漩渦轉動該溶液。在個別塑膠小瓶中於250℉高壓蒸氣滅菌該等鏡片但未經清洗且不從該PEG溶液移出。
Figure 109112672-A0101-12-0084-11
實施例35：在低濃度PEG中浸塗且直接在玻璃中高壓蒸氣滅菌之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化並塗覆。將該等鏡片置入含有3ml之PBS的玻璃小瓶(McMaster- Carr 4417T48)，並根據實施例28高壓蒸氣滅菌。
實施例36：在異丙醇中浸塗並萃取之PureVision鏡片。將隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化並以0%及0.5%濃度塗覆。將鏡片置於混合台上18小時。以純異丙醇(IPA)置換PEG溶液，並送回混合台1小時。擺動該IPA並再清洗該等鏡片一小時。以去離子水置換該IPA，並清洗該等鏡片1小時。置換該水兩次，每次清洗該等鏡片30分鐘。將該等鏡片置於PBS中，並根據實施例28高壓蒸氣滅菌。
實施例37：在有機溶劑中浸塗以獲得PEG整體層之PureVision鏡片。將1ml之純TEOA添加至40ml之異丙醇(IPA)以製造.2M溶液。將純甲醇添加至.2M TEOA之IPA以產生50%溶液。將1ml之濃縮TEOA溶解至40ml之純甲醇(MeOH)中以形成0.2莫耳TEOA之MeOH溶液。以實施例28之電漿處理程序官能化隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)。將實施例4之巨單體溶液與該50% MeOH及具有.2M TEOA(具0.5% PEG)之50% IPA結合。亦製備一0% PEG溶液作為對照組。亦將實施例4之巨單體溶液與該具有0.2M TEOA(具.5% PEG)之MeOH結合。將下文詳述之體積的MeOH及IPA添加至個別塑膠小瓶；將表面經官能化之PureVision鏡片添加至該溶液並漩渦轉動。將PEG-VS及PEG-SH添加至該溶液，但因該等鏡片在溶劑中之敏感性之故，不使該溶液漩渦轉動。將鏡片置於混合台上18小時。利用清洗系列移除該 等有機溶劑；將該等溶液改成純IPA及將該鏡片置於混合台上1小時。以去離子(DI)水置換該IPA，並將該等鏡片置於混合台上1小時。以PBS置換該DI水，並根據實施例28將該等鏡片高壓蒸氣滅菌。
實施例38：在IPA溶劑萃取期間經DVS活化之PureVision鏡片。將1ml之100% TEOA添加至40ml之異丙醇(IPA)以製造.2M溶液。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化，並置入5ml之.2M TEOA的IPA中。亦製備未經電漿處理及非PEG鏡片作為對照組。將7.5% DVS添加至各小瓶。使該等鏡片在該溶液中打漩，然後置於混合台上1小時。丟棄該DVS並在將該等鏡片置於混合台上1小時之前將40ml之IPA添加至各溶液。更換該IPA，並將該等鏡片置於混合台上1小時。以40ml之去離子(DI)水置換該IPA，並混合1小時。更換該DI水，並將該等鏡片混合1小時。該等鏡片係根據實施例28浸塗並高壓蒸氣滅菌。
實施例39：在MeOH溶劑萃取期間經DVS活化之PureVision鏡片。將1ml之100% TEOA添加至40ml之甲醇(MeOH)以製造.2M溶液。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化，並置入5ml之.2M TEOA的MeOH中。亦製備未經電漿處理及非PEG鏡片作為對照組。將7.5% DVS添加至各小瓶。使該等鏡片在該溶液中打漩，然後置於混合台上1小時。丟棄該DVS並在將該等鏡片置於混合台上1小時之前將 40ml之IPA添加至各溶液。更換該IPA，並將該等鏡片置於混合台上1小時。以40ml之去離子(DI)水置換該IPA，並混合1小時。更換該DI水，並將該等鏡片混合1小時。該等鏡片係根據實施例28浸塗並高壓蒸氣滅菌。
實施例40：在甲醇溶劑中浸塗以獲得PEG整體層之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化。0.2莫耳TEOA之MeOH溶液係根據實施例39製造。亦將實施例4之巨單體溶液與該具有0.2M TEOA(具.1%、.25%及.5% PEG)之MeOH結合。亦製備一0% PEG溶液作為對照組。將以下詳細說明之體積的MeOH添加至個別玻璃小瓶；接著添加所注記之體積的PEG-VS。將表面經官能化之PureVision鏡片加入該溶液中並漩渦轉動。添加PEG-SH，且再次漩渦轉動該溶液。將鏡片置於混合台上24小時。
發展並實施MeOH清洗循環：以純MeOH置換0.2M TEOA之MeOH及PEG溶液，並將該等鏡片置於混合台上1小時。以IPA置換該MeOH，並將該等鏡片置於混合台上1小時。以由50% IPA及50% DI水組成之溶液置換該IPA，並將該等鏡片置於混合台上1小時。以100% DI水置換該50%溶液，並將該等鏡片置於混合台上1小時。以經磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)置換該DI水，並根據實施例28高壓蒸氣滅菌。
Figure 109112672-A0101-12-0088-12
實施例41：電漿處理程序。測試並更新電漿處理程序之設定。該電漿處理程序係在以下設定之電漿室(Plasma Etch PE-50)中使用氮氣，第5級：150mTorr設定值，200mtorr真空，於100% RF功率下3分鐘。將壓力降至200 milliTorr並具有以每分鐘2.5-5標準立方公尺之氮氣連續流。在啟動100W電漿3分鐘之前，使該室安定30秒。然後使該室與大氣通風並移出鏡片。然後在1小時內使用鏡片。
實施例42：在異丙醇中萃取、乾燥及浸塗之鏡片。將鏡片置於1.5ml之IPA中及放置在混合台上18小時。擺動該IPA並再清洗該等鏡片一小時。以去離子水置換該IPA，並清洗該等鏡片1小時。置換該水兩次，每次清洗該等鏡片30分鐘。將該等鏡片置於真空室中，並使用泵(Mastercool,6 cfm)將該室抽空24小時。該等鏡片係根據實施例28官能化並以0%及0.5%之濃度塗覆，並進行實施例41之電漿處理程序。以去離子水置換該PEG溶液，並清洗該等鏡片1小時。將該等鏡片置於PBS中，並根據實施例28高壓蒸氣滅菌。
實施例43：浸塗以獲得PEG整體層之 PureVision鏡片。使用實施例41之電漿處理程序重複實施例28。
實施例44：在低濃度PEG中浸塗且直接在玻璃中高壓蒸氣滅菌之PureVision鏡片。使用實施例41之電漿處理程序重複實施例36。
實施例45：在有機溶劑中浸塗以獲得PEG整體層之PureVision鏡片。使用實施例41之電漿處理程序重複實施例38。
實施例46：在甲醇溶劑中浸塗以獲得PEG整體層之PureVision鏡片。使用實施例41之電漿處理程序重複實施例40。
實施例47：在異丙醇中萃取、乾燥及浸塗並直接高壓蒸氣滅菌之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例42萃取、乾燥及浸塗。根據實施例28於在PEG溶液中時在浸塗程序之後立刻高壓蒸氣滅菌鏡片。
實施例48：在異丙醇中萃取、乾燥及浸塗之聚矽氧鏡片。聚矽氧隱形眼鏡(NuSil，Med 6755)係根據實施例42萃取、乾燥、浸塗及高壓蒸氣滅菌。
實施例49：在異丙醇中萃取、乾燥及浸塗之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例42萃取、乾燥、浸塗及高壓蒸氣滅菌。
實施例50：在甲醇溶劑中浸塗並加熱旋轉以獲得PEG整體層之PureVision鏡片。隱形眼鏡 (PureVision，巴拉費康A)係在設定為200mTorr，3min，100% RF功率之電漿室(Plasma Etch PE-50)中使用氧氣而官能化。該等鏡片係根據實施例40浸塗，並置於加熱烘箱中在37℃下旋轉24小時。該等鏡片係根據實施例40清洗並高壓蒸氣滅菌，但使用下列縮短之清洗時間：MeOH 2次，迅速打漩；IPA 2次，20分鐘；IPA：H20(50：50)，20分鐘；H20，10分鐘；及PBS用於高壓蒸氣滅菌。
實施例51：在甲醇溶劑中浸塗並加熱旋轉以獲得PEG整體層之聚矽氧鏡片。聚矽氧隱形眼鏡(NuSil，Med 6755)係在設定為200mTorr，3min，100% RF功率之電漿室(Plasma Etch PE-50)中使用氧氣而官能化。該等鏡片係根據實施例40浸塗，並置於加熱烘箱中在37℃下旋轉24小時。該等鏡片係根據實施例40清洗並高壓蒸氣滅菌，但使用下列縮短之清洗時間：MeOH 2次，迅速打漩；IPA 2次，20分鐘；IPA：H20(50：50)，20分鐘；H20，10分鐘；及PBS用於高壓蒸氣滅菌。
實施例52：經預活化在甲醇溶液中浸塗並加熱旋轉之PureVision鏡片。鏡片(PureVision，巴拉費康A)係在設定為200mTorr，3min，100% RF功率之電漿室(Plasma Etch PE-50)中使用氧氣而官能化。該等鏡片係經PEG-VS或VS預活化，根據實施例40浸塗，並置於加熱烘箱中在37℃下旋轉24小時。該等鏡片係根據實施例40清洗並高壓蒸氣滅菌，但使用下列縮短之清洗時間：MeOH 2次，迅速打漩；IPA 2次，20分鐘；IPA：H20(50 ：50)，20分鐘；H20，10分鐘；及PBS用於高壓蒸氣滅菌。
實施例53：浸塗以獲得PEG整體層之聚矽氧鏡片。使用實施例41之電漿處理程序重複實施例30。
實施例54：使用氧氣之浸塗以獲得PEG整體層的PureVision鏡片。重複實施例28，在電漿處理程序期間使用氧氣，第5級。
實施例55：經電漿處理並在玻尿酸中浸塗以獲得整體層之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化且該添加玻尿酸(HA)為10mg之玻尿酸(HA)。將鏡片添加至該溶液，並置於混合台上1小時。以DI水置換該HA溶液，並將該等鏡片置於混合台上1小時。置換該水並將將該等鏡片置於混合台上1小時，進行另外2次。將該等鏡片置於含有3ml-5ml之PBS之個別塑膠小瓶中。
實施例56：經電漿處理且在NaOH經DVS表面活化之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化。將0.5ml之DVS添加至4.5ml之0.5M碳酸氫鈉(NaOH)。將鏡片添加至該溶液，並置於混合台上20分鐘。亦將鏡片置於5ml之NaOH中作為對照組。以DI水置換該溶液，並將該等鏡片置於混合台上20分鐘。該步驟再重複2次。
實施例57：經電漿處理並在玻尿酸中浸塗以獲得整體層並以FITC-順丁烯二醯亞胺加成以使層可見之 PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化，並根據實施例55浸塗。將51μl之FITC-順丁烯二醯亞胺添加至各溶液以使該PEG層可見。該等鏡片係根據實施例55清洗並貯存。
實施例58：經電漿處理並在NaOH中之玻尿酸中浸塗以獲得整體層之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化。將5ml之HA添加至45ml之10M NaOH。將5ml之HA添加至45ml的DI水以作為對照組。將鏡片添加至該等溶液，並置於混合台上1小時。以DI水置換該等溶液，並將該等鏡片置於混合台上1小時。將該等鏡片置於含有3ml-5ml之PBS之個別塑膠小瓶中。
實施例59：經電漿處理然後包封在PEG水凝膠中之聚矽氧鏡片。聚矽氧鏡片(NuSil，Med 6755)係根據實施例28官能化。洋菜模係根據實施例4製備。鏡片係根據實施例10包封。
實施例60：經電漿處理並在低或高分子量PEG中浸塗之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係使用以乙烯基碸末端官能化之多官能聚乙二醇(mPEG-VS)官能化。使用5kDa及20kDa之mPEG。
5% w/v總mPEG-VS溶液係在pH 8.0之三乙醇胺緩衝劑(TEOA)中製備，然後在0.45微米PVDF過濾器中過濾滅菌。亦製備一0% PEG溶液作為對照組。
將3ml之PEG溶液添加至個別塑膠小瓶 (McMaster Carr 4242T83)。將表面經官能化之PureVision鏡片加入該溶液中並漩渦轉動。將鏡片置於混合台上24小時。將鏡片轉移至含有經磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)的新塑膠小瓶，並置於混合台上24小時。
實施例61：經電漿處理然後包封在PEG水凝膠中並以FITC-順丁烯二醯亞胺加成使PEG層可見之聚矽氧鏡片。聚矽氧鏡片(NuSil，Med 6755)係根據實施例28官能化。洋菜模係根據實施例4製備。將5.1μl之FITC-順丁烯二醯亞胺添加至各溶液以使該PEG層可見。鏡片係根據實施例10包封。
實施例62：經乾燥及電漿處理然後包封在PEG水凝膠中之Oaysys鏡片。隱形眼鏡(Acuvue Oaysys,瑟諾費康A)係根據實施例42乾燥，並根據實施例28官能化。洋菜模係根據實施例4製備。鏡片係根據實施例10包封。
實施例62：包封在PEG水凝膠中之鏡片。鏡片(樂卓費康B)係根據實施例1官能化。洋菜模係根據實施例4製備。鏡片係根據實施例10包封。
實施例63：經乾燥及電漿處理然後包封在PEG水凝膠中之鏡片。鏡片(樂卓費康B)係根據實施例42乾燥，並根據實施例28官能化。洋菜模係根據實施例4製備。鏡片係根據實施例10包封。
實施例64：經電漿處理並在低或高分子量PEG中浸塗之聚矽氧鏡片。聚矽氧鏡片(NuSil，Med 6755)係根據實施例28官能化，並加上未經電漿處理之對照組，且根據實施例60浸塗。
實施例65：經電漿處理然後包封在PEG水凝膠中之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化。洋菜模係根據實施例4製備。鏡片係根據實施例10包封。
實施例66：浸塗以獲得PEG整體層之PureVision鏡片。隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係根據實施例28官能化並塗覆。該等鏡片係根據實施例33清洗，並根據實施例28高壓蒸氣滅菌。
實施例67：水凝膠隱形眼鏡之葡萄糖負載。在d-葡萄糖溶液(10mL/鏡片)中培養表面上含有丙烯酸酯基團之水凝膠隱形眼鏡至少4小時。該葡萄糖濃度可從.1mM至25mM。
實施例68：經浸塗及進行加速使用期限測試以確認PEG之整體層的安定性之PureVision鏡片。重複實施例46；隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A)係在甲醇溶劑中浸塗以獲得PEG之整體層。根據實施例28高壓蒸氣滅菌程序之後，該等鏡片係根據實施例25測試。將該等鏡片置於PBS並根據實施例28再高壓蒸氣滅菌一次，或置於滅菌鹽水(Walgreens-Sterile Saline Solution)中。將該等鏡片置於20、40或60℃之混成烘箱(Stovall Life Science Inc)中。該等係測試對應於6至12個月如醫療裝置一般(且特別是每天配戴之隱形眼鏡)的FDA 510K清除 要求所詳給描述的加速使用期限之日期。測試後，以新滅菌鹽水置換該滅菌鹽水，並置換個別混成烘箱中之鏡片。對應溶液及溫度之批次編號如下詳細描述。
Figure 109112672-A0101-12-0095-13
Figure 109112672-A0101-12-0095-14
實施例69：浸塗以獲得PEG整體層之MJS鏡片。MJS鏡片(MJS Lens Technology Ltd，標準產品，55%水含量)係根據實施例41官能化，根據實施例28塗覆及高壓蒸氣滅菌，及根據實施例25測試。然後將該等鏡片置於60℃之混成烘箱(Stovall Life Science Inc)中7天。該 滅菌鹽水(Walgreens-Sterile Saline Solution)係經置換，並根據實施例25測試。
實施例70：利用質量均衡測定塗覆聚(乙二醇)之隱形眼鏡的水含量。該實施例說明如何測定本發明之隱形眼鏡的水含量。在測定本發明隱形眼鏡之聚乙二醇層的可能水含量之工作中，製備由層組分組成的樣本以供評估。然後將所得之凝膠水合並進行測試以測定水含量。
用吸管將實施例5所述之疏水性PEG水凝膠巨單體溶液滴至兩個以1mm間隔件隔開之載玻片之間，並使之在37℃下培養1小時。
將經水合之樣本擦乾並經由質量均衡記錄水合狀態下之質量。在記錄水合狀態下之質量之後，該等樣本全在<1英吋Hg之真空下乾燥一夜。
[0004]在乾燥一夜之後將經乾燥樣本從該真空烘箱移出，然後測量以記錄乾燥質量。使用下列關係計算水含量：水含量=[(濕質量-乾質量)/濕質量]×100%
實施例71：製備聚(乙二醇)水凝膠巨單體溶液。在一實例中，PEG水凝膠由兩種組分組成。第一者為經乙烯基碸末端官能化之8臂10kDa聚(乙二醇)(PEG)(PEG-VS)。第二者為經硫醇基末端官能化之4臂10kDa PEG(PEG-SH)。將PEG-VS在pH 8.0之三乙醇胺緩衝劑(TEOA)中溶解至10% w/v，然後在0.45微米PVDF過濾器中過濾滅菌。將PEG-SH在蒸餾水中溶解至10% w/v，然後在0.45微米PVDF過濾器中過濾滅菌。
實施例72：隱形眼鏡。在另一實例中，下列鏡片及材料各經由隨後實例加工：聚矽氧(NuSil，Med 6755)；PureVision，巴拉費康A；Acuvue Oaysys，瑟諾費康A；AIR OPTIX，樂卓費康B、MJS鏡片，MJS Lens Technology Ltd.。所有隨後稱為「鏡片」者包括各上述鏡片及材料。
實施例73：浸塗以獲得聚(乙二醇)(PEG)水凝膠之整體層的隱形眼鏡。在其他實例中，市售且經水合鏡片係在去離子水中清洗三次，每次30分鐘。該等鏡片係在真空室中乾燥2-24小時。
鏡片表面係在設定為200mTorr，3min，100W RF功率，每分鐘5-20標準立方公尺之標準電漿室(Plasma etch PE-50)使用氮氣官能化。然後在1小時內使用鏡片。
PEG巨單體係與去離子水(DI水)、異丙醇(IPA)或0.2M TEOA之甲醇(MeOH)結合以獲得總固體濃度為.1%、.25%及.5%之溶液。使用各種濃度之基材：各溶液為10%莫耳過量之VS(見下表之數量)，且亦製備0% PEG溶液作為對照組。
將以下詳細說明之體積的基材添加至個別小瓶，接著添加所注記之體積的PEG-VS。將表面經官能化之鏡片加入該溶液中。添加PEG-SH，並將該等鏡片置於混合台上1小時-24小時。該等鏡片係在個別在對應基材中清洗30分鐘。就溶劑條件而言，連續30分鐘清洗係在 100% IPA、於DI水中之50% TA及100% DI水。在水性基材中之鏡片只在100% DI水中清洗。
將該等鏡片置於經磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)中，並在濕循環中於250℉高壓蒸氣滅菌30分鐘。鏡片一般舒適度及接觸角係分別經由配戴及直接在內部測量而測定。
Figure 109112672-A0101-12-0098-15
實施例74：浸塗再循環PEG之鏡片。在其他實例中，針對隱形眼鏡PureVision(巴拉費康A)在0.4M之TEOA濃度下重複上述實施例73之步驟。保留來自此程序之PEG。在24小時之後，使用50%原始(750μL)及50%新鮮或非先前使用之PEG來發展PEG溶液。使用此PEG溶液重複實施例73。
實施例75：使用過氧化氫及浸塗活化鏡片表面。在其他實例中，將脫水隱形眼鏡PureVision(巴拉費康A)置於市售過氧化氫中1小時。該等鏡片係以DI水清洗30分鐘。該塗覆、清洗、高壓蒸氣滅菌及測試程序係根據實施例73重複。
實施例76：經萃取、乾燥及浸塗之鏡片。在其他實例中，鏡片係置於1.5ml之IPA或MeOH(溶劑)中並放置於混合台上12-18小時。擺動該溶劑並於對應溶劑 中再清洗該等鏡片一小時。以去離子水置換該溶劑，且清洗該等鏡片3次，每次30分鐘至1小時。該等鏡片係在真空室中乾燥2-24小時。
鏡片表面係在設定為200mTorr，3min，100W RF功率，每分鐘5-20標準立方公尺之標準電漿室(Plasma etch PE-50)使用氮氣官能化。然後在1小時內使用鏡片。該等鏡片係根據實施例73之水性程序塗覆、清洗、高壓蒸氣滅菌及測試。
實施例77：經浸塗及進行加速使用期限測試以確認PEG之整體層的安定性之鏡片。在其他實例中，針對隱形眼鏡(PureVision，巴拉費康A及MJS Lens Technology Ltd)重複實施例73之步驟。在高壓蒸氣滅菌及測試程序之後，該等鏡片係置於PBS中並再高壓蒸氣滅菌一次或置入滅菌鹽水中。將該等鏡片置於20、40或60℃之混成烘箱(Stovall Life Science Inc)中。該等係測試對應於6至12個月如醫療裝置一般(且特別是每天配戴之隱形眼鏡)的FDA 510K清除要求所詳給描述的加速使用期限之日期。測試後，以新滅菌鹽水置換該滅菌鹽水，並置換個別混成烘箱中之鏡片。
實施例78：經由截留氣泡接觸角測試表示特徵之塗層。在其他實例中，為了測量接觸角，使用截留氣泡技術。將鏡片載於具有球形特徵之小板上。將鏡片沒入PBS中，並懸浮在具有鏡片之凸面表面經由彼而向下突出的孔之板頂上。將鈍針正好置於該鏡片中央的表面下方。 然後使用注射泵使氣泡前進直到其接觸鏡片為止，此時將該氣泡抽回直到其破裂而離開該鏡片或該針為止。經由放大鏡片，高清晰度攝影機記錄該完整過程，之後儲存從氣泡脫離該鏡片或該針前一刻的圖框。從該影像，以MATLAB計算介於該鏡片與該氣泡兩側之間的角度並儲存作為該鏡片的接觸角。
實施例79：潤滑性測試方法
設計並確立測試方法以觀察水凝膠塗層對於鏡片之潤滑性的影響。該評估中使用三種隱形眼鏡：
1.包裝聚矽氧水凝膠鏡片A
2.塗覆水凝膠之聚矽氧水凝膠鏡片A
3.包裝聚矽氧水凝膠鏡片B 6秒
硼矽玻璃板係經清潔並沒入PBS槽中。將該板一端以薄墊片抬高30mm，以產生~11度之斜坡。將測試鏡片置於該斜坡頂部，並使用不鏽鋼螺栓給予負重，重約1.13克。該等鏡片使得能滑下該斜坡~152mm，並記錄到達該斜坡底部所需之時間。結果：
Figure 109112672-A0101-12-0100-16
測試結果說明塗覆水凝膠之鏡片的潤滑性比 未經塗覆之對照組明顯增加。
如本文說明書及申請專利範圍中所使用，包括實例中所使用，除非另外指定，否則即使未明確顯示，所有數字可解讀為具有前言「約」或「大約」字眼。當描述數值及/或位置時可使用「約」或「大約」一詞以表示所述之值及/或位置在合理的值及/或位置之預期範圍內。例如，數值可具有+/- 0.1%所述值(或值之範圍)，+/- 1%所述值(或值之範圍)，+/- 2%所述值(或值之範圍)，+/- 5%所述值(或值之範圍)，+/- 10%所述值(或值之範圍)等之值。本文所引用之任何數值範圍企圖包括納入其中的所有子範圍。
至於與本發明相關之其他細節，可運用熟悉相關技術之人士水準內的材料及製造技術。同樣道理也適用於本發明之以方法為基礎方面的常用或邏輯上使用的額外作用。又，可想見所述之本發明變化的任何隨意特徵可獨立地闡述及主張，或與本文所述之一或更多種特徵組合闡述及主張。同樣地，單數項目指稱包括存在複數個相同項目的可能性。更特別的是，如本文及申請專利範圍中所使用，除非前後文另外清楚指示，否則單數形式「一(a、an)」及「該(said、the)」包括複數指稱對象。另外應注意的是申請專利範圍草稿可排除任何隨意的元件。如此，該陳述目的係用作前述基礎使用與主張元件之引用相關的諸如「唯一」、「僅」等排他性術語，或使用「負面」限制。除非本文中另外定義，否則本文所使用之所有技術及科 學用詞具有熟悉本發明所屬之技術的人士一般暸解的相同意義。本發明之廣度不受主題說明書限制，而是僅受所使用之主張權項用詞的普通意義限制。
N1/N2:反應部分
A:反應性官能基

Claims (23)

  1. 一種製造經水凝膠塗覆之隱形眼鏡的方法，其包括：使該隱形眼鏡之外表面與親水性聚合物溶液之第一聚合物物種反應，其中，該第一聚合物物種包含電子對接受部分(electron pair accepting moiety)，且該電子對接受部分之第一部分經由第一親核共軛反應(nucleophilic conjugate reaction)形成與該隱形眼鏡之外表面的共價附接；及使該親水性聚合物溶液之該第一聚合物物種與該親水性聚合物溶液之第二聚合物物種反應，該第二聚合物物種包含適於在第二親核共軛反應中與該第一聚合物物種之電子對接受部分之第二部分共價鍵聯從而至少部分交聯該第一聚合物物種及第二聚合物物種的親核反應性部分(nucleophilic reactive moiety)，其中，水凝膠塗層係形成並藉由該第一及第二親核共軛反應而共價附接至該隱形眼鏡之外表面。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包括改質(modifying)隱形眼鏡之外表面以在該外表面形成複數個反應性親核位置。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，改質步驟包括使該隱形眼鏡之外表面曝露於氣體電漿處理(gas plasma treatment)。
  4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，使該隱形 眼鏡之外表面與該第一聚合物物種反應係包括使至少一部分該外表面上之複數個反應性親核位置與該第一聚合物物種上之該電子對接受部分之第一部分反應。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一及第二親核共軛反應均為1,4-親核加成反應(1,4-nucleophilic addition reaction)。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一及第二親核共軛反應均為Michael型反應(Michael-type reaction)。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一及第二親核共軛反應均為點擊反應(click reaction)。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第二聚合物物種之親核反應性部分為胺基，及該第一聚合物物種之電子對接受部分為碸基。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一聚合物物種及該第二聚合物物種係經由磺醯胺部分(sulfonamide moiety)交聯。
  10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該親水性聚合物溶液包含實質上相等濃度之第一聚合物物種及第二聚合物物種。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一聚合物物種之電子對接受部分的濃度比該第二聚合物物種之親核反應性部分的濃度高出1%至30%。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一聚 合物物種之電子對接受部分的濃度比該第二聚合物物種之親核反應性部分的濃度高出5%至20%。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該等反應步驟係在介於15℃與100℃之間的溫度進行。
  14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該等反應步驟係在介於20℃與40℃之間的溫度進行。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該等反應步驟係在介於7與11之間的pH進行。
  16. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該水凝膠塗層實質上為光學透明。
  17. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該隱形眼鏡包括由聚矽氧組成之核心。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該隱形眼鏡包括包含聚矽氧之核心。
  19. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該隱形眼鏡包括實質上無聚矽氧之核心。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中，該隱形眼鏡包括水凝膠(hydrogel)核心。
  21. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第二聚合物物種為聚乙二醇或聚丙烯醯胺。
  22. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一聚合物物種為聚乙二醇或聚丙烯醯胺。
  23. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該水凝膠層包含介於0.01微米與0.05微米之間的厚度。
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