CN107255839B - 具有亲水层的接触透镜 - Google Patents

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Abstract

所述技术的实施方式涉及具有芯的接触透镜以及制造这种透镜的方法，所述芯被水凝胶层共价涂布。在一个方面，实施方式提供了涂层接触透镜，其包括包含外表面的透镜芯；和与所述外表面的至少一部分共价连接的水凝胶层，所述水凝胶层适合接触眼表面，其中所述水凝胶层包含具有第一PEG物质和第二PEG物质的亲水聚合物群，所述第一PEG物质与所述第二PEG物质至少部分交联。

Description

具有亲水层的接触透镜
本申请是申请日为2013年8月27日、申请号为2013800562515、发明名称为“具有亲水层的接触透镜”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求Havenstrite等的美国临时专利申请的优先权，包括2012年8月27日提交的申请号61/693,689，2013年3月15日提交的申请号61/800,835，和2013年3月15日提交的申请号61/800,959，每个申请题为“Multilayered Contact Lens”，其每个在此以其全部内容通过引用并入。本申请还要求Havenstrite等在2013年6月13日提交的申请号61/834813的美国临时专利申请的优先权，所述申请题为“Contact Lens with HydrophilicLayer”，其在此以其全部内容通过引用并入。
通过引用并入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请在此通过引用并入，其程度好像各个出版物或专利申请各自专门和独立地被指示通过引用并入。
发明领域
所述技术的实施方式涉及生物相容性和耐磨性(wearability)改善的接触透镜和制造所述改善的透镜的方法。更具体地，所述技术涉及具有覆盖透镜芯的高度稳定的水凝胶层的接触透镜。
发明背景
接触透镜是被设置在与眼睛表面接触并用于视力校正、美观目的和治疗眼病的医用装置。在接触透镜的表面上可沉积物质和材料以改善所述透镜的生物相容性并因此改善所述透镜与眼区域的相互作用。
当前阶段的接触透镜通常包括含硅氧烷的芯材。这些透镜具有超过它们的硬质塑料前任的许多优点。例如，含硅氧烷的透镜是与眼睛生物相容的，并且对于正常的眼表健康具有改善的氧气和流体渗透性。然而，尽管有这些优点，但含硅氧烷透镜的主要挑战是含硅氧烷材料的疏水性，其可导致磨损眼睛组织并感染。因此，在此描述的实施方式提供了具有改善的亲水性和生物相容性的接触透镜以及制造这些透镜的实用且成本有效的方法。
当前接触透镜技术的另一个挑战是在眼部蛋白质结合和吸收的倾向。例如，接触透镜可在所述透镜上结合蛋白质以在眼睛区域中产生蛋白质沉积物。另外，所述透镜可导致可激发眼区域的免疫应答例如流泪、发红或肿胀的结构改变，包括蛋白变性。因此，所考虑的实施方式提供接触透镜和制造透镜的方法，所述透镜具有在眼部对不希望的蛋白质相互作用的改善的抗性。
接触透镜应用的又一个顾虑在于一些使用者出现与患干眼病的患者情况类似的不适。干眼病被认为是覆盖眼睛表面的泪膜破坏、或特别易于遭受这种破坏的后果。该泪膜是位于由角膜细胞分泌的下面粘液层和在眼睑的结膜表面上由睑板腺分泌的上覆脂质层之间的水性层。所述泪膜包括在眼睛表面运输的水池(aqueous pool)，所述水池具有的流路在某种程度上可以不依赖于它在任何时间点下处于其间的脂质层。
泪膜的完整性对于这种关键功能如氧和离子转运、和受到眼睑的恒定滑动接触来润滑眼睛表面是重要的。很可能干眼病实际上是因为一系列易于遭受破坏的泪膜而存在。在有些情况下，当所述膜的完整性因接触透镜的存在而被挑战时，患者可呈现轻度干眼病。为了解决这种顾虑，本发明的一些实施方式提供减少或基本上消除接触透镜对泪膜的破坏的接触透镜技术。
可以理解，干眼病在本文中可以被认为是用于说明意图的非限制性例子。所描述的方法和装置可以用于治疗或防止其他眼病，包括但不限于青光眼、角膜溃疡、巩膜炎、角膜炎、虹膜炎和角膜新生血管形成。
发明内容
本发明的一些实施方式提供了涂层接触透镜，其包括包含外表面的透镜芯和与所述外表面的至少一部分共价连接的水凝胶层，所述水凝胶层适合接触眼表面，其中所述水凝胶层包含具有第一PEG物质和第二PEG物质的亲水聚合物群，所述第一PEG物质与所述第二PEG物质至少部分交联。
在任何前述实施方式中，所述水凝胶层和芯通过磺酰基部分在外表面处共价连接。在任何前述实施方式中，所述水凝胶层和芯通过亚烷基磺酰基部分在外表面处共价连接。在任何前述实施方式中，所述水凝胶层和芯通过二亚烷基磺酰基部分在外表面处共价连接。在任何前述实施方式中，所述水凝胶层和芯通过亚乙基磺酰基部分在外表面处共价连接。在任何前述实施方式中，所述水凝胶层和芯通过二亚乙基磺酰基部分在外表面处共价连接。
在任何前述实施方式中，所述水凝胶层和芯通过硫醚部分在外表面处共价连接。在任何前述实施方式中，所述水凝胶层和芯通过磺酰基部分和硫醚部分在外表面处共价连接。
在任何前述实施方式中，所述第一PEG物质包含反应性磺酰基和所述第二PEG物质包含反应性硫醇，且所述第一PEG物质和第二PEG物质通过硫醚键交联。
在任何前述实施方式中，所述水凝胶层基本上包围所述芯的外表面。
在任何前述实施方式中，所述水凝胶层和芯基本上是光学透明的。在任何前述实施方式中，所述水凝胶层适合允许光透射通过所述水凝胶层到达眼表面。
在任何前述实施方式中，所述水凝胶层包含约50nm至约500nm之间的厚度。在任何前述实施方式中，所述水凝胶层包含低于约100nm的厚度。在任何前述实施方式中，所述水凝胶层包含约10微米的最大厚度。
在任何前述实施方式中，所述水凝胶层的第一部分包含第一厚度，其不同于所述水凝胶层的第二部分的第二厚度。
在任何前述实施方式中，所述第一和第二PEG物质各自是分支数在二至十二个分支臂的支化物质。
在任何前述实施方式中，所述第一PEG物质包含反应性电子对接受基团和所述第二PEG物质包含反应性亲核基团，所述反应性电子对接受基团和所述反应性亲核基团适于反应，从而在所述第一PEG物质与所述第二PEG物质之间形成交联。在任何前述实施方式中，所述反应性电子对接受基团是砜部分。在任何前述实施方式中，所述反应性亲核基团是硫醇部分。
在任何前述实施方式中，所述第一PEG物质的反应性电子对接受基团与所述芯的外表面共价连接。
在任何前述实施方式中，所述涂层透镜包括在约20度至约50度之间的前进接触角。在一些实施方式中，所述前进接触角在约25度至约35度之间。
在任何前述实施方式中，所述水凝胶层包含约80至约98重量％之间的水。
在任何前述实施方式中，所述芯由硅氧烷构成。在任何前述实施方式中，所述芯包含硅氧烷。在任何前述实施方式中，所述芯基本上不含硅氧烷。在任何前述实施方式中，所述芯包含水凝胶。
本发明的另一个方面涉及多层接触透镜，其包括被亲水PEG聚合物外层覆盖的透镜芯层，其中所述亲水聚合物层包含具有电子对接受部分的第一PEG大分子单体亚群和具有第一亲核反应性部分的第二PEG大分子单体亚群，其中所述第一和第二PEG大分子单体亚群是交联的。
在任何前述实施方式中，所述亲水聚合物层通过所述第一PEG大分子单体的电子对接受部分与所述芯层表面上的第二亲核反应性部分之间的共价键与所述芯层连接。在任何前述实施方式中，所述芯层与所述电子对接受部分之间的共价键是硫醚部分。在任何前述实施方式中，所述电子对接受部分的浓度超过所述第一亲核反应性部分的浓度约1％至约30％。在任何前述实施方式中，所述电子对接受部分的浓度超过所述第一亲核反应性部分的浓度约5％至约20％。
在任何前述实施方式中，所述电子对接受部分是磺酰基。在任何前述实施方式中，所述第一亲核反应性部分是硫醇基。
在任何前述实施方式中，所述亲水聚合物层包含一种或多种支化PEG聚合物物质。在任何前述实施方式中，所述支化PEG聚合物物质包含约两个臂至约十二个臂之间的分支数。在任何前述实施方式中，所述支化PEG聚合物物质包含星形支化。
在任何前述实施方式中，所述第一和第二PEG大分子单体的每一种具有约1kDa和约40kDa之间的分子量。在任何前述实施方式中，所述分子量在约5kDa和约30kDa之间。
在任何前述实施方式中，所述亲水PEG层包含约80和约98重量％之间的水。在任何前述实施方式中，所述亲水PEG层包含约85和约95重量％之间的水。
在任何前述实施方式中，所述亲水PEG层具有小于约1微米的厚度。在任何前述实施方式中，所述亲水PEG层具有小于约5微米的厚度。在任何前述实施方式中，所述亲水PEG层具有约10微米的最大厚度。在任何前述实施方式中，所述亲水PEG层具有约1微米至约5微米之间的最大厚度。在任何前述实施方式中，所述亲水PEG层具有约50nm至约500nm之间的厚度。在任何前述实施方式中，所述亲水PEG层具有约100nm至约250nm之间的厚度。
在任何前述实施方式中，所述亲水PEG层还包含至少一种活性剂。在任何前述实施方式中，所述至少一种活性剂选自紫外吸收剂、能见度(visibility)着色剂、抗微生物剂、生物活性剂、可浸出的润滑剂、可浸出的泪液稳定剂、或其任何混合物。
本发明的另一个方面涉及制造PEG水凝胶涂层的接触透镜的方法，所述方法包括以下步骤：使所述接触透镜的外表面与亲水聚合物溶液的第一PEG物质反应，其中所述第一PEG物质包含电子对接受部分，并且第一部分所述电子对接受部分通过第一亲核共轭反应与所述接触透镜的外表面形成共价连接；以及使所述亲水聚合物溶液的第一PEG物质与所述亲水聚合物溶液的第二PEG物质反应，所述第二PEG物质包含亲核反应性部分，其适合与所述第一PEG物质的第二部分所述电子对接受部分在第二亲核共轭反应中共价连接，从而至少部分交联所述第一和第二PEG物质，其中PEG水凝胶涂层通过所述第一和第二亲核共轭反应形成并与所述接触透镜的外表面共价连接。
在任何前述实施方式中，还包括对接触透镜的外表面改性以在所述外表面上形成多个反应性亲核位点的步骤。在任何前述实施方式中，所述改性步骤包括将所述接触透镜的外表面暴露于气体等离子体处理。
在任何前述实施方式中，所述接触透镜的外表面与所述第一PEG物质反应的步骤包括所述外表面上的至少一部分所述多个反应性亲核位点与所述第一PEG物质上的第一部分所述电子对接受部分反应。
在任何前述实施方式中，所述第一和第二亲核共轭反应二者都是1,4-亲核加成反应。
在任何前述实施方式中，所述第一和第二亲核共轭反应二者都是迈克尔(Michael)型反应。
在任何前述实施方式中，所述第一和第二亲核共轭反应二者都是点击反应(clickreation)。
在任何前述实施方式中，所述第二PEG物质的亲核反应性部分是硫醇基并且所述第一PEG物质的电子对接受部分是砜基。
在任何前述实施方式中，所述第一PEG物质和第二PEG物质通过硫醚部分交联。
在任何前述实施方式中，所述亲水聚合物溶液包含浓度基本上相等的所述第一和第二PEG物质。
在任何前述实施方式中，所述第一PEG物质的电子对接受部分的浓度超过所述第二PEG物质的亲核反应性部分的的浓度约1％至约30％。在任何前述实施方式中，所述第一PEG物质的电子对接受部分的浓度超过所述第二PEG物质的亲核PEG反应性部分的的浓度约5％至约20％。
在任何前述实施方式中，所述反应步骤在约15摄氏度和约100摄氏度之间的温度下进行。在任何前述实施方式中，所述反应步骤在约20摄氏度和约40摄氏度之间的温度下进行。在任何前述实施方式中，所述反应步骤在约7和约11之间的pH下进行。
在任何前述实施方式中，所述接触透镜包含基本上不含硅氧烷的芯并且包括水凝胶芯。
在示例性的实施方式中，本发明是接触透镜，其包含：含硅氧烷层和第一含聚乙二醇层；其中所述接触透镜具有分层结构构造；所述第一含聚乙二醇层的聚合物的亚单元基本全部是聚乙二醇亚单元；并且所述第一含聚乙二醇层和所述含硅氧烷层共价连接。
在示例性实施方式中，根据上一段落，还包含第二含聚乙二醇层；其中所述第二含聚乙二醇层的聚合物的亚单元基本全部是聚乙二醇亚单元；并且所述第二含聚乙二醇层和所述含硅氧烷层共价连接。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述接触透镜包含前表面和后表面，并且其中所述分层结构构造为前表面是所述第一含聚乙二醇层并且后表面是所述含硅氧烷层，或者前表面是所述含硅氧烷层并且后表面是所述第一含聚乙二醇层。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述接触透镜包含前表面和后表面，并且其中所述分层结构构造为前表面是所述第一含聚乙二醇层并且后表面是所述第二含聚乙二醇层。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，本发明还包含内层，其中所述含硅氧烷层是所述内层。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述接触透镜具有约10度和约20度之间的接触角。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述第一含聚乙二醇层是基本不可溶胀的。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述第一含聚乙二醇层是基本不可溶胀的并且所述第二含聚乙二醇层是基本不可溶胀的。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述含硅氧烷层是厚度基本一致的，并且所述第一聚乙二醇层是厚度基本一致的。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述第二聚乙二醇层是厚度基本一致的，并且所述前和后聚乙二醇层在所述接触透镜的周缘处融合以完全包围所述含硅氧烷层。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述含硅氧烷层具有约1微米和约100微米之间的平均厚度。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述含硅氧烷层具有约25微米和约75微米之间的平均厚度。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述第一聚乙二醇层具有约10微米和约25微米之间的平均厚度。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述第二聚乙二醇层具有约1微米和约40微米之间的平均厚度。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述第二聚乙二醇层具有约10微米和约25微米之间的平均厚度。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过磺酰基部分共价连接。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过磺酰基部分共价连接。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述含硅氧烷层具有至少99重量％硅氧烷。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述含硅氧烷层具有至少80重量％H2O。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述含硅氧烷层是lotrafilcon或balafilcon或NuSil Med 6755。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，还包含紫外吸收剂、能见度着色剂、抗微生物剂、生物活性剂、可浸出的润滑剂、或可浸出的泪液稳定剂、及其混合物。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述紫外吸收剂、能见度着色剂、抗微生物剂、生物活性剂、可浸出的润滑剂、或可浸出的泪液稳定剂在所述含硅氧烷层中。
在示例性的实施方式中，本发明是透镜包，其包含根据任何以上段落的接触透镜、和包装溶液。
在示例性实施方式中，根据任何以上段落，所述包装溶液包含增粘聚合物、聚乙二醇、粘蛋白样材料、或表面活性剂。
在示例性的实施方式中，本发明是制造根据任何以上段落的接触透镜的方法。
所述技术的示例性实施方式涉及具有基体(base)、芯或本体材料和附着于所述本体/芯/基体的表面的亲水层。在一些实施方式中，所述芯或基体是含硅氧烷材料例如硅氧烷芯或硅氧烷基底(substrate)。在一些实施方式中，所述芯或基体可仅含含硅氧烷材料。在一些实施方式中，所述芯/本体/基体由含硅氧烷材料构成。在其它情况下，所述芯或基体包括约10至约20％含硅氧烷材料。在其他变型中，所述芯/本体/基体可含有约100％硅氧烷。在其他实施方式中，所述接触透镜基底可含有硅氧烷、水凝胶和水。在其他实施方式中，所述接触透镜基底可以由不限于含硅氧烷材料的任何材料制成。
在其他实施方式中，所述亲水层可以由亲水聚合物形成。在一些变型中，所述亲水层是包括一种或多种聚合物网络的水凝胶。在一些变型中，所述水凝胶聚合物网络是交联的。在其他例子中，所述水凝胶是交联聚乙二醇(PEG)网络。
在另外的实施方式中，所述接触透镜芯与所述亲水层化学键合。例如，在一些实施方式中，水凝胶层与所述芯的表面共价键合。在其他变型中，所述共价键合发生在点击反应中反应性基团之间。在一些实施方式中，所述反应性基团根据在所发生的反应中期望的热力学驱动力来选择。在有些情况下，所述基体或芯的一个或多个部分与所述亲水层连接。
其他变型提供了接触透镜，其在接触透镜表面的一些部分上具有交联的亲水聚合物(例如聚乙二醇)层以便改善所述接触透镜表面的亲水性(其在一些实施方式中可以测定为前进接触角降低)并增加接触透镜与眼区的相互作用。一些装置或结构实施方式涉及亲水聚合物层本身，没有特别包括下面的透镜芯。
另外的实施方式提供了形成具有带亲水层的疏水芯的接触透镜。在一些变型中，所述方法包括在接触透镜的表面上沉积交联亲水聚合物以及将所述交联亲水聚合物与所述接触透镜表面共价连接的步骤。其他变型可包括在支化亲水聚合物的低浓度溶液中活化所述透镜表面和培养(incubate)所述透镜。在一些实施方式中，所述支化亲水聚合物包括彼此之间具有反应性并且与透镜表面具有反应性的反应性官能团。
在一些实施方式中，所述方法包括在所述接触透镜上形成基本上光学透明的交联亲水聚合物膜。在有些情况下，所述光学膜改善所述下面的接触透镜的润湿性，所述下面的接触透镜可以是含硅氧烷的接触透镜材料。
本发明还涉及以下项目：
1.涂层接触透镜，其包括：
包含外表面的透镜芯；和
与所述外表面的至少一部分共价连接的水凝胶层，所述水凝胶层适合接触眼表面，其中所述水凝胶层包含具有第一PEG物质和第二PEG物质的亲水聚合物群，所述第一PEG物质与所述第二PEG物质至少部分交联。
2.项目1的透镜，其中所述水凝胶层和芯通过磺酰基部分在所述外表面处共价连接。
3.项目1的透镜，其中所述水凝胶层和芯通过亚烷基磺酰基部分在所述外表面处共价连接。
4.项目1的透镜，其中所述水凝胶层和芯通过二亚烷基磺酰基部分在所述外表面处共价连接。
5.项目1的透镜，其中所述水凝胶层和芯通过亚乙基磺酰基部分在所述外表面处共价连接。
6.项目1的透镜，其中所述水凝胶层和芯通过二亚乙基磺酰基部分在所述外表面处共价连接。
7.项目1的透镜，其中所述水凝胶层和芯通过硫醚部分在所述外表面处共价连接。
8.项目1的透镜，其中所述水凝胶层和芯通过磺酰基部分和硫醚部分在所述外表面处共价连接。
9.项目1的透镜，其中所述第一PEG物质包含反应性磺酰基和所述第二PEG物质包含反应性硫醇，并且所述第一PEG物质和第二PEG物质通过硫醚键交联。
10.项目1的透镜，其中所述水凝胶层基本上包围所述芯的外表面。
11.项目1的透镜，其中所述水凝胶层和芯基本上是光学透明的。
12.项目1的透镜，其中所述水凝胶层适合允许光透射通过所述水凝胶层到达眼表面。
13.项目1的透镜，其中所述水凝胶层包含约50nm至约500nm之间的厚度。
14.项目1的透镜，其中所述水凝胶层包含低于约100nm的厚度。
15.项目1的透镜，其中所述水凝胶层包含约10微米的最大厚度。
16.项目1的透镜，其中所述水凝胶层的第一部分包含第一厚度，其不同于所述水凝胶层的第二部分的第二厚度。
17.项目1的透镜，其中所述第一和第二PEG物质各自是分支数在二至十二个分支臂之间的支化物质。
18.项目1的透镜，其中所述第一PEG物质包含反应性电子对接受基团和所述第二PEG物质包含反应性亲核基团，所述反应性电子对接受基团和所述反应性亲核基团适于反应，从而在所述第一PEG物质与所述第二PEG物质之间形成交联。
19.项目18的透镜，其中所述反应性电子对接受基团是砜部分。
20.项目18的透镜，其中所述反应性亲核基团是硫醇部分。
21.项目18的透镜，其中所述第一PEG物质的反应性电子对接受基团与所述芯的外表面共价连接。
22.项目1的透镜，其还包括在约20度至约50度之间的前进接触角。
23.项目1的透镜，其还包括在约25度至约35度之间的前进接触角。
24.项目1的透镜，其中所述水凝胶层包含约80至约98重量％之间的水。
25.项目1的透镜，其中所述芯由硅氧烷构成。
26.项目1的透镜，其中所述芯包含硅氧烷。
27.项目1的透镜，其中所述芯基本上不含硅氧烷。
28.项目1的透镜，其中所述芯包含水凝胶。
29.多层接触透镜，其包括被亲水PEG聚合物外层覆盖的透镜芯层，其中所述亲水聚合物层包含具有电子对接受部分的第一PEG大分子单体亚群和具有第一亲核反应性部分的第二PEG大分子单体亚群，其中所述第一和第二PEG大分子单体亚群是交联的。
30.项目29的透镜，其中所述亲水聚合物层通过所述第一PEG大分子单体的电子对接受部分与所述芯层表面上的第二亲核反应性部分之间的共价键，而与所述芯层连接。
31.项目30的透镜，其中所述芯层与所述电子对接受部分之间的共价键是硫醚部分。
32.项目29的透镜，其中所述电子对接受部分的浓度超过所述第一亲核反应性部分的浓度约1％至约30％。
33.项目29的透镜，其中所述电子对接受部分的浓度超过所述第一亲核反应性部分的浓度约5％至约20％。
34.项目29的透镜，其中所述电子对接受部分是磺酰基。
35.项目29的透镜，其中所述第一亲核反应性部分是硫醇基。
36.项目29的透镜，其中所述亲水聚合物层包含一种或多种支化PEG聚合物物质。
37.项目36的透镜，其中所述支化PEG聚合物物质包含约两个臂至约十二个臂之间的分支数。
38.项目36的透镜，其中所述支化PEG聚合物物质包含星形支化。
39.项目29的透镜，其中所述第一和第二PEG大分子单体的每一种具有约1kDa和约40kDa之间的分子量。
40.项目39的透镜，其中所述分子量在约5kDa和约30kDa之间。
41.项目29的透镜，其中所述亲水PEG层包含约80重量％和约98重量％之间的水。
42.项目29的透镜，其中所述亲水PEG层包含约85重量％和约95重量％之间的水。
43.项目29的透镜，其中所述亲水PEG层具有小于约1微米的厚度。
44.项目29的透镜，其中所述亲水PEG层具有小于约5微米的厚度。
45.项目29的透镜，其中所述亲水PEG层具有约10微米的最大厚度。
46.项目29的透镜，其中所述亲水PEG层具有约1微米至约5微米之间的最大厚度。
47.项目29的透镜，其中所述亲水PEG层具有约50nm至约500nm之间的厚度。
48.项目29的透镜，其中所述亲水PEG层具有约100nm至约250nm之间的厚度。
49.项目29的透镜，其中所述亲水PEG层还包含至少一种活性剂。
50.项目49的透镜，其中所述至少一种活性剂选自紫外吸收剂、能见度着色剂、抗微生物剂、生物活性剂、可浸出的润滑剂、可浸出的泪液稳定剂、或其任何混合物。
51.项目29的透镜，其中所述芯层由硅氧烷构成。
52.项目29的透镜，其中所述芯层包含硅氧烷。
53.项目29的透镜，其中所述芯层基本上不含硅氧烷。
54.制造PEG水凝胶涂层的接触透镜的方法，所述方法包括：
使所述接触透镜的外表面与亲水聚合物溶液的第一PEG物质反应，其中所述第一PEG物质包含电子对接受部分，并且第一部分所述电子对接受部分通过第一亲核共轭反应与所述接触透镜的外表面形成共价连接；和
使所述亲水聚合物溶液的所述第一PEG物质与所述亲水聚合物溶液的第二PEG物质反应，所述第二PEG物质包含亲核反应性部分，其适合与所述第一PEG物质的第二部分所述电子对接受部分在第二亲核共轭反应中共价连接，从而至少部分交联所述第一和第二PEG物质，其中PEG水凝胶涂层通过所述第一和第二亲核共轭反应形成并与所述接触透镜的外表面共价连接。
55.项目54的方法，其还包括对接触透镜的外表面改性以在所述外表面上形成多个反应性亲核位点。
56.项目55的方法，其中所述改性步骤包括将所述接触透镜的外表面暴露于气体等离子体处理。
57.项目55的方法，其中所述接触透镜的外表面与所述第一PEG物质的反应包括所述外表面上的至少一部分所述多个反应性亲核位点与所述第一PEG物质上的第一部分所述电子对接受部分反应。
58.项目54的方法，其中所述第一和第二亲核共轭反应二者都是1,4-亲核加成反应。
59.项目54的方法，其中所述第一和第二亲核共轭反应二者都是迈克尔型反应。
60.项目54的方法，其中所述第一和第二亲核共轭反应二者都是点击反应。
61.项目54的方法，其中所述第二PEG物质的亲核反应性部分是硫醇基并且所述第一PEG物质的电子对接受部分是砜基。
62.项目54的方法，其中所述第一PEG物质和所述第二PEG物质通过硫醚部分交联。
63.项目54的方法，其中所述亲水聚合物溶液包含浓度基本上相等的所述第一和第二PEG物质。
64.项目54的方法，其中所述第一PEG物质的电子对接受部分的浓度超过所述第二PEG物质的亲核反应性部分的浓度约1％至约30％。
65.项目54的方法，其中所述第一PEG物质的电子对接受部分的浓度超过所述第二PEG物质的亲核PEG反应性部分的浓度约5％至约20％。
66.项目54的方法，其中所述反应步骤在约15摄氏度和约100摄氏度之间的温度下进行。
67.项目54的方法，其中所述反应步骤在约20摄氏度和约40摄氏度之间的温度下进行。
68.项目54的方法，其中所述反应步骤在约7和约11之间的pH下进行。
69.项目54的方法，其中所述PEG水凝胶涂层是基本上光学透明的。
70.项目54的方法，其中所述接触透镜包含由硅氧烷构成的芯。
71.项目54的方法，其中所述接触透镜包含含有硅氧烷的芯。
72.项目54的方法，其中所述接触透镜包含基本上不含硅氧烷的芯。
73.项目72的方法，其中所述接触透镜包含水凝胶芯。
附图说明
本发明的新颖特征在后面的权利要求书中详细阐述。通过参考下文中阐述利用本发明原理的说明性实施方式的详细说明、以及附图，将获得对本发明的特征和优点的更好理解，在所述附图中：
图1A显示了具有凹和凸表面的接触透镜。
图1B是具有共价连接的交联水凝胶层的示例性接触透镜的横截面图。
图2是图1B中显示的接触透镜在角膜上的横截面图。
图3A-3B显示了各自具有反应性基团A和N的第一聚合物物质和第二聚合物物质。
图4A-4B显示了磺酰基和硫醇基之间的反应。
图5A-5C示意性地显示了具有与透镜芯共价连接的两种物质的亲水聚合物。
图6A-6C显示了俘泡(captive bubble)试验。
图7显示了活化的透镜表面。
图8是与主要反应物的第一和第二反应的示意图。
图9A-9D显示了图8中描绘的反应物和反应的更多细节。
图10A-10B是所描述的示例性方法的流程图。
图11A-11B显示了连续搅拌釜反应器的示意性视图。
图12A-12B显示了具有不同深度或组成的双侧水凝胶层的透镜的生产方法。
图13A-13T显示了示例性透镜的接触角。
图14A-14J显示了用于接触角计算的MATLAB代码。
具体实施方式
如图1A中所示，接触透镜2总体可以理解为具有带凹表面4和凸表面6的主体。所述透镜主体可包括在所述表面之间的周缘或周边8。所述周缘还可包括所述表面之间的圆周边缘。
凹表面4也可称为后表面和凸表面6也可称为前表面，这些术语是指当使用者佩戴时相应的位置。在实践中，所述透镜的凹表面适合于靠着或邻接眼表面佩戴。当佩戴时，所述凹表面可以贴靠使用者的角膜表面48(参见图2)。所述凸表面面朝外，当眼睛40张开时暴露于环境。当眼睛40闭上时，所述凸表面位于邻接或靠着眼睑42的结膜内表面44(参见图2)。
因为透镜的凸和凹表面可以靠着或邻接眼组织例如角膜表面而放置，所以所述表面的性质可极大地影响使用者舒适度和如上所述的透镜的耐磨性能。例如，所述透镜可能破坏眼睛40的泪膜16，引起与干眼病有关的症状。因此，本文中描述的实施方式提供了涂层接触透镜，其具有施加在至少一个所述透镜的表面上的亲水聚合物层，以改善所述透镜的润湿性和耐磨性能并且泪膜破坏最小。
在一种实施方式中，所设想的涂层接触透镜包括带有至少一个具有亲水聚合物层的表面的芯或本体材料。在有些情况下，所述亲水层适于靠着眼表面放置。所述亲水层可以覆盖所述透镜芯表面的一部分。或者，所述亲水层可以完全或基本上完全覆盖所述芯表面。
在其他变型中，多于一个芯表面具有亲水层。例如，所述透镜的凹和凸表面二者可以被亲水聚合物层涂布。凹或凸表面上各自的亲水层可以独立地完全或部分覆盖相应的表面。在有些情况下，所述芯每侧上的层跨两个表面形成毗连的亲水层。
在其他变型中，所述亲水聚合物层由具有一种或多种交联物质的交联水凝胶聚合物网络形成。所述亲水聚合物网络可以是部分交联或基本上完全交联的。在一些变型中，所述亲水聚合物交联到大约95％端基转化率。
参考图1B，显示了涂层接触透镜10的示例性实施方式的横截面。涂层接触透镜10包括透镜芯18和附着于所述芯18的亲水聚合物层20。如所示，亲水聚合物层20包围芯18。凹和凸表面12、14二者都被相同的亲水聚合物层20在透镜18的两个面上涂布，其中亲水聚合物层20延伸到芯10的周缘8。如所示，外亲水层20基本上通过或跨过圆周边缘部分18毗连。
参考图2，图1B的涂层接触透镜10放置在使用者的眼睛40中。所述眼睛40显示了眼晶状体46和虹膜50。透镜10的凹表面12布置在所述角膜上并居中。透镜10的凸表面14方向朝外，当眼睛40张开时面朝环境。当眼睑42合上时，凸表面14与眼睑42的内或结膜表面44邻接。在眼睑42开合时，结膜表面44滑过透镜10的凸表面14。
当放置在角膜上时，接触透镜10的亲水层20与眼睛40的天然泪膜16相互作用。接触透镜10可以位于泪膜16内和/或基本上位居覆盖眼睛40的泪膜16的水层内。在有些情况下，透镜10浸在泪膜16中。所述亲水层可以适用于最小化所述接触透镜对泪膜的破坏。
A.亲水聚合物层
在本文中使用时，术语“亲水层”或“水凝胶层”可以是指所述透镜芯上的单一连续层或各个涂层部分。
虽然在图1B中显示为覆盖透镜芯两面的单一亲水层，但应该理解，在有些情况下，可以只有所述透镜的一部分(例如单一表面或一部分表面)被亲水聚合物层涂布。在有些情况下，所述亲水层可以只涂布一个芯表面，例如凹表面。此外，所述层可以不涂布所述表面的全部面积。
另外，其他设想的实施方式可以包括两个或更多个不毗连的亲水聚合物层。例如，第一亲水聚合物层可以至少部分覆盖所述凹表面，而第二亲水聚合物层可以至少部分覆盖所述凸表面。与图1B中描绘的实施方式不同，所述第一和第二亲水聚合物层可以彼此不接触或共用边界。
在某些实施方式中，透镜芯和周围的水凝胶或亲水层之间的布置可以被理解为分层结构，亲水聚合物层附着于透镜芯层的外表面。所述亲水聚合物层可以布置在所述凹或凸表面的任一个上。在一些变型中，所述亲水层可以只覆盖所述透镜芯层的一部分。
在其它情况下，所述布置可以包括在所述透镜芯层一侧上的第一亲水聚合物层、在所述透镜芯层另一侧上的第二亲水聚合物层。所述芯层是所述两个亲水聚合物层之间的中间层。所述第一和第二层可以共用边界(例如，毗连的层)或可以形成分开的独立层(例如不毗连的层)。
在有些情况下，本发明的接触透镜的分层布置可如Qui等的美国专利申请Nos.201200026457和201200026458中所述通过荧光分析方法确定。
另外，所述亲水层在整个层中可以具有比较一致的尺寸、组成和机械性质。参考图1B，亲水层20在整个层中具有基本上一致的厚度、含水量和化学组成。在一些实施方式中，所述亲水层具有基本上均匀的组成和基本上一致的深度和/或厚度。
如可以理解的，一致性不是所有情况必需的并且可能不是所期望的。在有些情况下，单一的层可以包括具有不同特性的部分，所述特性包括尺寸、组成和/或机械性质。例如，所述层的一部分可以具有与另一部分不同的厚度，这可以导致所述两个部分之间含水量不同。
类似地，在使用两个或更多个亲水层的情况下，所述亲水聚合物层的任何特性都可以共同或不同。例如，所述芯材料可以与所述亲水聚合物不对称地分层。所生成的亲水聚合物层的深度/厚度在所述透镜基底的相反侧上的层之间可以变化。这可导致，例如，所述涂层接触透镜的面向角膜的凹侧和面向外的凸面之间的机械特性不同。
在一些变型中，所述亲水聚合物层的平均厚度可以在约50nm和约500nm之间。在具体实施方式中，所述亲水层具有约100nm至约250nm的厚度。在示例性的实施方式中，所述亲水层的厚度在约1微米和约200微米之间，或在约1微米和约100微米之间，或在约10微米和约200微米之间，或在约25微米和约200微米之间，或在约25微米和约100微米之间，或在约5微米和约50微米之间，或在约10微米和约50微米之间，或在约10微米和约35微米之间，或在约10微米和约25微米之间，或在约1微米和约10微米之间。
在其他实施方式中，亲水层具有在约0.01微米和约1微米之间，或在约0.01微米和约0.05微米之间，或在约0.05微米和约1微米之间，或在约0.02微米和约0.04微米之间，或在约0.025微米和约0.075微米之间，或在约0.02微米和约0.06微米之间，或在约0.03微米和约0.06微米之间的厚度。在示例性的实施方式中，所述亲水层具有在约0.01微米和约25微米之间，或在约0.01微米和约20微米之间，或在约0.01微米和约15微米之间，或在约0.01微米和约10微米之间，或在约0.01微米和约5微米之间，或在约0.01微米和约2.5微米之间，或在约0.01微米和约2微米之间的平均厚度。在其他变型中，所述亲水层具有从约0.1微米至约20微米，或从约0.25微米至约15微米，或从约0.5微米至约12.5微米，或从约2微米至约10微米的平均厚度。
在其他变型中，所述水凝胶层的厚度或深度也可以用可表示为分子单层的层的倍数的多倍表示。在一些实施方式中，所述亲水层具有超过分子单层的额定厚度至少五倍的厚度。例如，在有些情况下，所述亲水聚合物层由PEG单层半径约5nm的PEG分子形成。所述含PEG的亲水聚合物层可以具有约50nm的厚度，其导致层厚度或深度大于所述PEG单层半径的大约10倍。
并非限制，本发明的接触透镜的前或后表面的厚度可通过如本文中所述处于完全水合状态的接触透镜的横截面的AFM或荧光显微术分析来确定。在示例性的实施方式中，所述前或后表面的厚度是以完全水合状态描述的所述接触透镜的内层(例如芯)厚度的最多约30％(即，30％或更少)，或最多约20％(20％或更少)，或最多约10％(10％或更少)。在示例性的实施方式中，形成本段中描述的接触透镜的前和后表面的层的厚度是基本一致的。在示例性的实施方式中，这些层在所述接触透镜的周缘处融合以完全包围所述含硅层的内层。
另外，所述亲水层可以理解为具有体积。在有些情况下，所述层的第一部分可以具有第一体积V1，并且所述层的第二部分可以具有第二体积V2。所述体积可以基于所述层的估算表面积计算。总体积也可以理解为是单一亲水层(例如覆盖整个透镜的层)的体积或具有相应体积的各个层的总和。
体积计算可以基于所述透镜芯每侧上大约1.25平方厘米的估算表面积。在有些情况下，所述亲水聚合物层具有在约15nl至约1.5μl范围内的体积。在其他变型中，约15nl至约150nl的体积范围对应于约50nm至约500nm的包封亲水厚度范围。
另外，在一些变型中，所述亲水层可以蓄留水池，所述水池包括一部分泪膜池体积。所述泪膜的总体积估算为约4μl至约10μl。为了以下计算，估算的总泪膜体积视为约7.5μl。因此，在一些实施方式中，所述亲水层可以蓄留占总泪膜池体积的约0.2％至约2％的水池。
至于所述亲水层的含水量，在一些实施方式中，所述含水量在约80和约98重量％水之间。在其他实施方式中，所述亲水层包括约85和约95重量％之间的水。另外，所述亲水层的含水量可以由总含水量或由重量/体积百分比表示。所述亲水层的聚合物含量也可以由重量/体积百分比描述。
所述亲水层也可以包括具有一种或多种亚群或物质的亲水聚合物群。在有些情况下，一种或多种物质或亚群交联而形成所述亲水聚合物层。所述亲水聚合物层前体可以在含有可交联材料的溶液中提供。一旦交联，所述一种或多种物质形成所述亲水聚合物涂层。
在一种变型中，所述亲水层包括第一聚合物物质和第二聚合物物质，它们至少部分交联在一起以形成所述亲水层。另外，所述聚合物物质或亚群可以包括线性和/或支化组分。支化物质可以包括具有从2-臂到12-臂分支的分支数的聚合物。在其他实施方式中，所述支化物质可以包括具有约100个或更多分支的星形支化。
参考图3A，示意性地显示了第一支化聚合物物质51和第二支化聚合物物质52。第一支化聚合物物质51具有四个带有反应性官能团A的分支臂。第二支化聚合物物质52显示具有四个带有反应性官能团N的分支臂。在一些实施方式中，第一聚合物物质51的反应性部分A适合与第二聚合物物质52的反应性部分B反应。A和B部分之间的反应可以在所述第一和第二聚合物物质之间形成共价交联。图3B描绘了通过由所述第一聚合物物质的反应性基团A和第二聚合物物质的反应性基团B之间的反应形成的A-N部分而交联的第一和第二物质51、52。在一些实施方式中，一种或多种聚合物和/或大分子单体物质之间的交联作用形成所述亲水聚合物层。例如，在聚合物溶液中，一种或多种聚合物物质的交联可以形成具有所希望的用于涂布透镜芯的特性的水凝胶。
如可以理解的，第一和第二聚合物物质的交联机制和/或反应可以包括本领域已知的许多合适的方法，包括光化学或热交联。在有些情况下，交联可以通过亲水层中多于一种聚合物物质上相应的反应性基团之间的亲核共轭反应、迈克尔型反应(例如1,4加成)、和/或点击反应而发生。
对于所述亲水层中的亲水聚合物群，可以使用任何合适的聚合物。在有些情况下，所述聚合物群包括来源于聚乙二醇(PEG)、磷酰胆碱、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(丙烯酸)、丙烯酸类聚合物例如聚甲基丙烯酸酯、聚合电解质、透明质酸、壳聚糖和葡聚糖的物质。
另外，所述聚合物物质和亚群可以使用任何合适的反应性部分，包括反应性官能团(例如反应性亲核基团和电子对受体)，所述反应性官能团反应以在聚合物物质或亚群之间形成共价键，从而形成所描述的亲水聚合物层。
1.反应性官能团
可用于共价联接和交联的反应性官能团和反应类别通常是本领域已知的。在有些情况下，与反应性官能团的合适的反应类别包括在相对温和条件下进行的那些。这些包括，但是不限于，亲核取代(例如，胺和醇与酰卤和活化酯的反应)、亲电取代(例如，烯胺反应)和对碳-碳和碳-杂原子多重键的加成(例如，迈克尔反应和Diels-Alder反应)。这些和其他有用的反应描述在例如以下文献中：March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第三版，JohnWiley&Sons，New York，1985；Hermanson，BIOCONJUGATE TECHNIQUES，Academic Press，SanDiego，1996；和Feeney等，MODIFICATION OF PROTEINS；Advances in Chemistry Series，第198卷，American Chemical Society，Washington，D.C.，1982。
a).胺和氨基反应性基团
在一种实施方式中，所述反应性官能团选自胺例如伯或仲胺、肼、酰肼、和磺酰肼。胺可以例如被酰化、烷基化或氧化。氨基反应性基团的有用的非限制性例子包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、磺基-NHS酯、亚氨酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、酰基卤、芳基叠氮化物、对硝基苯酯、醛、磺酰氯和羧基。
NHS酯和磺基-NHS酯优先与反应配对物(partner)的伯(包括芳族)氨基反应。已知组氨酸的咪唑基与伯胺竞争反应，但是反应产物是不稳定和容易水解的。所述反应包括胺对NHS酯的酸性羧基的亲核进攻以形成酰胺，释放N-羟基琥珀酰亚胺。
亚氨酯是与例如蛋白质的氨基反应的最特异性酰化反应剂。在7和10之间的pH下，亚氨酯只与伯胺反应。伯胺亲核性进攻亚氨酸酯(imidate)以产生在高pH下分解为脒或在低pH下分解为新的亚氨酸酯的中间体。所述新的亚氨酸酯可与另一种伯胺反应，从而交联两个氨基，这是推定单官能的亚氨酸酯双官能地反应的情况。与伯胺反应的主要产物是脒，它是比原始的胺更强的碱。原始氨基的正电荷因此被保留。因此，亚氨酯不影响所述共轭物的总电荷。
异氰酸酯(和异硫氰酸酯)与所述共轭物组分的伯胺反应以形成稳定的键。它们与巯基、咪唑和酪氨酰基的反应产生相对不稳定的产物。
酰基叠氮化物也用作氨基特异性反应剂，其中所述反应配对物的亲核胺在弱碱性条件、例如pH 8.5下进攻酸性羧基。
芳基卤例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯优先与所述共轭物组分的氨基和酚基反应，但是也与它的巯基和咪唑基反应。
羧酸的对硝基苯酯也是有用的氨基反应性基团。虽然所述反应剂的特异性不是很高，但α-和ε-氨基表现为最迅速地反应。
醛与所述共轭物组分的伯胺反应。虽然不稳定，但在所述氨基与所述醛反应时形成席夫(Schiff)碱。然而，当与另一个双键共轭时，席夫碱是稳定的。这两个双键的共振相互作用阻止了席夫键的水解。此外，胺在高局部浓度下可进攻烯式双键以形成稳定的迈克尔加成产物。或者，可以通过还原胺化形成稳定的键。
芳族磺酰氯与所述共轭物组分的各个位点反应，但是与氨基的反应是最重要的，产生稳定的磺酰胺键。
游离羧基与可溶于水和有机溶剂二者的碳二亚胺反应，形成假脲，其然后可与可利用的胺偶联，产生酰胺键。例如，Yamada等，Biochemistry 1981，20：4836-4842，教导了如何用碳二亚胺改性蛋白质。
b)巯基和巯基反应性基团
在另一种实施方式中，所述反应性官能团是选自巯基(其可转化为二硫化物)和巯基反应性基团。巯基反应性基团的有用的非限制性例子包括马来酰亚胺、烷基卤、酰基卤(包括溴代乙酰胺或氯代乙酰胺)、吡啶基二硫化物和硫代邻苯二甲酰亚胺。
马来酰亚胺优先与所述共轭物组分的巯基反应，以形成稳定的硫醚键。它们也以慢得多的速率与伯氨基和咪唑基反应。然而，在pH 7下，马来酰亚胺基团可被视为巯基特异性基团，因为在这种pH下，简单硫醇的反应速率比相应的胺高1000倍。
烷基卤与巯基、硫化物、咪唑类和氨基反应。然而，在中性至弱碱性pH下，烷基卤主要与巯基反应以形成稳定的硫醚键。在较高的pH下，有利于与氨基的反应。
吡啶基二硫化物与游离巯基通过二硫化物交换进行反应，以产生混合二硫化物。因此，吡啶基二硫化物是相对特异性的巯基反应性基团。
硫代邻苯二甲酰亚胺与游离巯基反应，也形成二硫化物。
c)其他反应性官能团
其他示例性的反应性官能团包括：
(a)羧基及其各种衍生物，包括但不限于，N-羟基苯并三唑酯，酰基卤，酰基咪唑，硫酯，对硝基苯酯，烷基、烯基、炔基和芳酯；
(b)羟基，其可转化为酯、醚、醛等等；
(c)卤代烷基，其中所述卤素可用亲核基团例如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳阴离子或醇盐离子替代，从而在所述卤素原子的位点处产生新基团的共价连接；
(d)亲双烯体基团，其能够参与Diels-Alder反应，例如马来酰亚胺基团；
(e)醛或酮基，使得通过形成羰基衍生物例如亚胺、腙、半卡巴腙或肟，或通过例如Grignard加成或烷基锂加成这样的机制进行的后续衍生化是可能的；
(f)烯烃，其可经历，例如，环加成、酰化、迈克尔加成等等；
(g)环氧化物，其可与例如胺和羟基反应；
(h)可用于核酸合成的亚磷酰胺类和其他标准官能团，和
(i)可用于在官能化的配位体与分子实体或表面之间形成共价键的任何其他官能团。
d)具有非特异反应性的反应性官能团
除了利用位点特异性反应性部分之外，本发明还设想使用非特异性反应性官能团。例如，非特异性基团包括可光活化的基团。可光活化的基团理想地是在暗中是惰性的，并且在光存在下转化为反应性物质。在一种实施方式中，可光活化的基团选自在叠氮化物的加热或光分解后产生的氮烯的大分子单体。缺电子的氮烯是极度反应性的并且可与各种化学键包括N-H、O-H、C-H和C＝C反应。虽然可以使用三种类型的叠氮化物(芳基、烷基和酰基衍生物)，但当前优选的是芳基叠氮化物。芳基叠氮化物在光分解时与N-H和O-H的反应性比与C-H键的反应性好。缺电子的芳基氮烯迅速扩环以形成脱氢氮杂卓，其倾向于与亲核物质反应，而不是形成C-H插入产物。芳基叠氮化物的反应性可通过在环中存在吸电子取代基例如硝基或羟基而增加。这样的取代基将芳基叠氮化物的最大吸收推向更长的波长。未取代的芳基叠氮化物在260-280nm范围内具有最大吸收值，而羟基和硝基芳基叠氮化物吸收超过305nm的大量的光。因此，羟基和硝基芳基叠氮化物可以是优选的，因为与未取代的芳基叠氮化物相比，它们允许对于亲合性组分使用有害性较低的光分解条件。
在示例性的实施方式中，可光活化的基团选自氟化芳基叠氮化物。所述氟化芳基叠氮化物的光分解产物是芳基氮烯，它们全部高效地经历这种基团的特征性反应，包括C-H键插入(Keana等，J.Org.Chem55：3640-3647，1990)。
在另一种实施方式中，可光活化的基团选自二苯甲酮残基。二苯甲酮反应剂通常产生比芳基叠氮化物反应剂更高的交联收率。
在另一种实施方式中，可光活化的基团选自重氮化合物，其在光分解后形成缺电子碳烯。这些碳烯经历各种反应，包括插入C-H键中、加成到双键(包括芳族体系)、氢吸引和配位到亲核中心以产生碳离子。
在又一种实施方式中，可光活化的基团选自重氮丙酮酸酯。例如，对硝基苯基重氮丙酮酸酯的对硝基苯酯与脂族胺反应，产生重氮丙酮酸酰胺，其经历紫外线光分解以形成醛。所述光解的重氮丙酮酸酯改性的亲合性组分将如甲醛或戊二醛那样反应。
根据反应配对物选择反应性官能团完全在本领域技术人员的能力内。例如，活化的酯，例如NHS酯可以是伯胺的有用配对物。巯基反应性基团，例如马来酰亚胺类可以是SH、硫醇基团的有用配对物。
存在于本发明的化合物上和靶向部分(或聚合物或连接基团)上的反应性官能团的其他示例性组合在表1中提出。
表1
Figure BDA0001351126580000271
Figure BDA0001351126580000281
本领域技术人员将容易地理解，这些键中的许多可以用各种方式和利用各种条件产生。对于酯的制备，参见，例如，March，同前，1157；对于硫酯，参见，March，同前，362-363、491、720-722、829、941和1172；对于碳酸酯，参见，March，同前，346-347；对于氨基甲酸酯，参见，March，同前，1156-57；对于酰胺，参见，March，同前，1152；对于脲和硫脲，参见，March，同前，1174；对于缩醛和缩酮，参见，Greene等，同前，178-210，和March，同前，1146；对于酰氧基烷基衍生物，参见，PRODRUGS：TOPICAL AND OCULAR DRUG DELIVERY，K.B.Sloan编著，MarcelDekker，Inc.，New York，1992；对于烯醇酯，参见，March，同前，1160；对于N-磺酰基亚氨酸酯，参见，Bundgaard等，J.Med.Chem.，31：2066(1988)；对于酸酐，参见，March，同前，355-56、636-37、990-91和1154；对于N-酰胺，参见，March，同前，379；对于N-曼尼希碱，参见，March，同前800-02、和828；对于羟甲基酮酯，参见，Petracek等，Annals NY Acad.Sci.，507：353-54(1987)；对于二硫化物，参见，March，同前，1160；并且对于膦酸酯和亚膦酰胺。
可以选择所述反应性官能团，使得它们不参与、或妨碍组装所述反应性配位体类似物所必要的反应。或者，可以通过存在保护基保护反应性官能团免于参与反应。本领域技术人员将理解如何保护特定的官能团免于妨碍所选择的一组反应条件。关于有用的保护基的例子，参见Greene等，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley&Sons，New York，1991。
通常，在本发明的化合物与所述靶向(或其他)试剂和任选的所述连接基团之间形成连接键之前，将活化至少一种所述化学官能团。本领域技术人员将理解，各种化学官能团，包括羟基、氨基和羧基，可利用各种标准方法和条件活化。例如，所述配位体(或靶向剂)的羟基可通过用光气处理活化以形成相应的氯甲酸酯，或用对硝基苯基氯甲酸酯处理活化以形成相应的碳酸酯。
在示例性的实施方式中，本发明利用包含羧基官能团的靶向剂。羧基可以通过，例如，转化为相应的酰卤或活性酯而活化。这种反应可以在如March，同前，388-89页中所说明的各种条件下进行。在示例性的实施方式中，所述酰卤通过含羧基的基团与草酰氯反应而制备。所述活化的试剂与配位体或配位体-连接臂组合相结合以形成本发明的共轭物。本领域技术人员将理解，使用含羧基的靶向剂仅仅是说明性的，并且具有许多其他官能团的试剂可与本发明的配位体共轭。
参考图4A，在一些实施方式中，所述反应性官能团包括硫醇和磺酰基部分。所述反应性亲核基团可以是适合与起到电子对接受部分功能的磺酰基反应的硫醇基。在第一聚合物物质含有反应性硫醇基并且第二聚合物物质含有反应性磺酰基的情况下，所述第一和第二物质之间的交联键可以通过硫醚部分形成(图4B)。
在其他变型中，所述亲水层中的一种或多种聚合物物质通过磺酰基部分共价连接，所述磺酰基部分例如但不限于，亚烷基磺酰基部分、二亚烷基磺酰基部分、亚乙基磺酰基部分、或二亚乙基磺酰基部分。在其他变型中，所述亲水层中的一种或多种聚合物物质通过磺酰基部分和硫醚部分、或亚烷基磺酰基部分和硫醚部分、或二亚烷基磺酰基部分和硫醚部分、或亚乙基磺酰基部分和硫醚部分、或二亚乙基磺酰基部分和硫醚部分共价连接。
在其他变型中，亲水层中的所述一种或多种聚合物物质通过酯部分、或亚烷基酯部分、或亚乙基酯部分、或硫醚部分、或酯部分和硫醚部分、或亚烷基酯部分和硫醚部分、或亚乙基酯部分和硫醚部分共价连接。
在一些实施方式中，所述亲水聚合物群中的反应性亚群的比率是大约1比1。在其他实施方式中，所述亚群或物质之一的浓度超过另一种物质的浓度约10％至约30％。例如，具有电子对接受部分的聚合物物质的浓度可以超过具有反应性亲核基团的另一聚合物物质。
另外，在第一和第二聚合物物质的浓度是大约1比1的情况下，每种物质的反应性部分的相对数量可以大致相同或不同。例如，与携带亲核基团的其他聚合物物质上的反应性位点数量相比，聚合物物质可以具有更多的具有电子对接受部分的位点。这可以，例如，通过使第一支化聚合物物质与携带亲核部分的第二聚合物物质相比具有更多带有反应性电子对接受位点的臂来实现。
2.含PEG的亲水层
在一些实施方式中，所述亲水层中的聚合物包含聚乙二醇(PEG)。所述PEG可以包括具有在约1kDa和约40kDa之间的分子量的种类。在具体的实施方式中，所述PEG物质具有约5kDa和约30kDa之间的分子量。在一些实施方式中，所述亲水聚合物群由聚乙二醇(PEG)物质组成。在其他变型中，所述具有至少一个氨基或羧基或硫醇或乙烯砜或丙烯酸酯部分(作为亲水性增强剂)的PEG聚合物的重均分子量Mw可从约500至约1,000,000，或从约1,000至约500,000。在其他实施方式中，所述亲水聚合物群包含不同种的PEG。
在有些情况下，所述聚合物包含PEG的亚单元。在一些变型中，所述接触透镜的所述含PEG层的聚合物的亚单元具有至少约95％、或至少约96％、或至少约97％、或至少约98％、或至少约99％或至少约99.5％聚乙二醇。
在有些情况下，所述含PEG亲水层的含水量在约80和约98重量水之间。在其他实施方式中，所述亲水层包含约85和约95重量％之间的水。
所述含PEG亲水层可以包含具有溶胀率的PEG水凝胶。为了确定溶胀率，所述PEG水凝胶可在聚合之后立即称重并然后在蒸馏水中浸泡一段时间。溶胀的PEG水凝胶再次称重以测定所述聚合物网络中吸收的水量，从而确定溶胀率。质量增加倍数(mass foldincrease)也可基于水溶胀前后的这种比较来确定。在一些实施方式中，所述含PEG层具有小于约10％、或小于约8％、或小于约6％、或小于约5％、或小于约4％、或小于约3％、或小于约2％、或小于约1％的质量增加倍数。在有些情况下，质量增加倍数通过当水凝胶润湿时称重并然后将其脱水并再次对其称重而测量。质量增加倍数则是溶胀重量减去干重除以所述溶胀重量。对于不是本体水凝胶的所述亲水层，这可以通过涂布非水合基底并然后进行质量变化计算来完成。
在另一个方面，本发明提供了具有两种可交联的PEG物质的亲水层。所述第一PEG物质可以包含的反应性官能团适合与第二PEG物质上的另一种反应性官能团反应。任何所描述的官能团(例如前面的章节(A)(1))可以适合于在所述第一和第二PEG物质之间形成交联键。
在有些情况下，所述第一PEG物质包括电子对接受部分且第二PEG物质可以包括反应性亲核部分。一旦通过所述电子对接受部分和亲核部分之间反应而交联，所述PEG聚合物网络形成具有含水量或浓度的水凝胶。所述PEG水凝胶可以充当涂布透镜芯的亲水层，以提供改善的润湿性、耐磨性能、和/或降低泪膜破坏。
3.活性剂
所述亲水聚合物层可以包含活性剂，例如药用剂、紫外吸收剂、能见度着色剂、抗微生物剂、生物活性剂、可浸出的润滑剂、可浸出的泪液稳定剂中的任何一种或多种，或其任何混合物。所述物质和材料可以沉积在接触透镜上以增强接触透镜与眼区的相互作用。这些物质可以由聚合物、药物或任何其他合适的物质组成，并可以用于治疗各种眼病，包括但不限于干眼病、青光眼、角膜溃疡、巩膜炎、角膜炎、虹膜炎和角膜新生血管形成。
4.互穿聚合物网络
所述外层水凝胶网络也可以由在同时或相继的聚合步骤中形成的互穿聚合物网络(或半互穿聚合物网络)构成。例如，在形成初始的水凝胶外层之后，所述层可在单体溶液例如丙烯酸中与交联剂和引发剂一起溶胀。在暴露于紫外光之后，将形成第二互穿网络。所述双重网络赋予附加的机械强度和耐久性，同时保持高含水量和高润湿性。
B.透镜芯
任何合适的接触透镜都可以用作由所描述的亲水聚合物层涂层的透镜芯。例如，所述透镜芯可以是疏水性或亲水性的。亲水芯可以具有充足的含水量，但是缺乏由所设想的亲水层赋予的蛋白质结合阻力。亲水芯将包括含水凝胶的芯，例如纯水凝胶透镜。例如，所述芯可以含有聚甲基丙烯酸己基乙酯透镜(pHEMA)。
合适的疏水芯包括具有高硅氧烷含量的透镜。所述透镜芯可以基本上完全由纯硅氧烷组成，即所述芯包含约100重量％硅氧烷。在其它情况下，所述透镜芯、基体或基底包含约10至约50重量％的硅氧烷。在有些情况下，所述基底或芯包含约25重量％硅氧烷。
在另一种实施方式中，所述透镜芯可以含有硅氧烷-水凝胶(SiHy)，其中所述芯比纯硅氧烷芯亲水性高，但是比纯水凝胶的亲水性低。在这样的情况下，所述SiHy透镜芯可通过所描述的亲水聚合物层进行涂布以改善所述透镜芯的润湿性和耐磨性能。在其他变型中，所述芯包含约10至约20重量％的硅氧烷。
在示例性的实施方式中，所述涂层接触透镜的含硅氧烷层或芯是lotrafilcon、balafilcon、galyfilcon、senofilcon、narafilcon、omafilcon、comfilcon、enfilcon、或asmofilcon。在有些情况下，所述含硅氧烷芯是NuSil Med 6755。
或者，非硅氧烷基芯可以用作供涂层的基底。例如，由非硅氧烷材料制成的可透氧的透镜也可以用所描述的亲水层涂层。
在示例性的实施方式中，所述芯或芯层的厚度是约0.1微米至约200微米，或约1微米至约150微米，或约10微米至约100微米，或约20微米至约80微米，或约25微米至约75微米，或约40微米至约60微米。
C.亲水层与芯的连接
本发明的另一个方面提供了具有与所述芯共价连接并与其附着的亲水聚合物层的涂层接触透镜。所述亲水层和所述芯之间的共价键可以理解为共价位于所述透镜芯和所述亲水层之间的连接部分。在有些情况下，所述连接部分将所述亲水层与所述透镜芯的外表面共价连接。
在一些实施方式中，所述联接部分可以包含至少(A)(1)章节中描述的任何反应性官能团。在其他变型中，所述连接部分可以是由至少(A)(1)章节中描述的一种或多种所述反应性官能团之间反应形成的生成部分。例如，所述连接部分可以包括电子对接受基团，例如在所述亲水层中聚合物物质上的迈克尔型电子对受体(例如砜基)，其反应以将所述亲水聚合物层与所述芯共价连接。
有利地，所述亲水聚合物层可以通过交联所述亲水聚合物层所利用的类似反应与所述芯连接。参考图5A-5C，所述亲水聚合物层包含具有反应性基团A的第一聚合物物质P1和具有反应性基团N1的第二聚合物物质P2。如早先所述，所述亲水聚合物层可以通过反应性基团A和N1之间的反应来交联所述第一聚合物物质和第二聚合物物质而形成。如图5A所示，交联键63共价连接所述第一和第二物质以在透镜芯60的凸表面64上形成第一亲水聚合物层70A和在凹表面62上形成第二亲水聚合物层70B。
仍然参考图5A，所述第一聚合物物质还与所述芯的外表面形成共价键61。如所示，所述共价键通过第一聚合物物质P1的反应性基团A与所述芯表面形成。在一些实施方式中，第一聚合物物质P1上的反应性基团A反应以(1)交联所述亲水聚合物层中的所述聚合物物质和(2)将所形成的亲水聚合物层与所述芯连接。在这样的情况下，这允许第一部分的所述A部分与N1部分反应并且第二部分的A部分与芯表面反应。在有些情况下，第一聚合物物质P1的浓度和/或所述第一聚合物物质可利用的反应性A部分的数量超过所述第二聚合物物质的相应的浓度和/或可利用的反应性N1部分的相应数量。
参考图5B，所述透镜芯可以包含反应性部分N2。反应性部分N2可以适合与亲水聚合物层中聚合物物质的反应性基团反应。在有些情况下，反应性部分N2只与所述聚合物物质之一反应。参考图5C，反应性部分N2与第一物质P1上的反应性基团A反应，以在所述亲水聚合物层和芯之间形成共价连接。
正如可理解的，所述亲水聚合物层与芯连接的反应可以包括本领域已知的的许多合适的方法，包括在至少(A)(1)章节中描述的那些。在有些情况下，共价连接通过亲水层中多于一种聚合物物质上相应的反应性基团之间的亲核共轭反应、Michael型反应(例如1,4加成)、和/或点击反应而发生。
在有些情况下，反应性A基团是电子对受体并且反应性基团N1和N2是反应性亲核基团。N1和N2可以是相同或不同的反应性基团。继续图5A-5C中显示的例子，所述亲水聚合物层通过反应性A基团和反应性亲核体N1之间的第一反应形成。另外，所述亲水聚合物层通过反应性A基团和亲核体N2之间的第二反应与所述芯共价连接。所述两种反应可以在同一反应容器中同时或几乎同时发生。
在所述反应性官能团包含硫醇和磺酰基部分的情况下，反应性A基团可以是在第一PEG大分子单体上的磺酰基。所述砜部分起到在所述第一PEG大分子单体上的电子对接受部分的功能。反应性亲核体N1和/或N2可以是硫醇基(参见图4A)。对于第一反应，所述第一和第二PEG大分子单体通过所述反应性硫醇和磺酰基团形成交联，所述反应性硫醇和磺酰基团可产生硫醚部分(参见图4B)。在所述芯上的N2亲核体也是硫醇的情况下，硫醚也可以通过所述第一PEG大分子单体上的磺酰基部分和所述透镜芯表面上的N2之间的反应而形成。
正如可理解的，所述芯上的亲核基团(或其他类型的反应性基团)不需要与所述亲水聚合物层中的反应性基团相同。然而，利用相同的反应性基团可以提供一些优点，例如相应反应的可控性和可预测性。
在其他变型中，所述亲水聚合物层通过磺酰基部分与所述透镜芯共价连接，所述磺酰基部分例如但不限于，亚烷基磺酰基部分、二亚烷基磺酰基部分、亚乙基磺酰基部分、或二亚乙基磺酰基部分。在其他变型中，所述亲水聚合物层通过磺酰基部分和硫醚部分、或亚烷基磺酰基部分和硫醚部分、或二亚烷基磺酰基部分和硫醚部分、或亚乙基磺酰基部分和硫醚部分、或二亚乙基磺酰基部分和硫醚部分与所述芯共价连接。
在其他变型中，所述亲水聚合物层通过酯部分、或亚烷基酯部分、或亚乙基酯部分、或硫醚部分、或酯部分和硫醚部分、或亚烷基酯部分和硫醚部分、或亚乙基酯部分和硫醚部分与所述芯共价连接。
在其他实施方式中，所述透镜芯和所述亲水层之间的键是共价的，以特别排除任何其他形式的化学键或缔合。例如，如所描述的水凝胶层可以通过由共价键构成的化学键与疏水透镜芯的表面相连接。
D.多层接触透镜
在一些实施方式中，本文中设想的涂层接触透镜是在含硅氧烷层上具有亲水聚合物层的分层透镜。一些变型提供了含硅氧烷层和第一含聚乙二醇层，其中所述第一含聚乙二醇层和所述含硅氧烷层彼此共价连接，并且所述接触透镜具有分层结构构造。在示例性的实施方式中，所述接触透镜不包含第二含硅氧烷层。在其他实施方式中，所述接触透镜不包含第二含聚乙二醇层。在另一种实施方式中，所述接触透镜不包含第二含硅氧烷层或第二含聚乙二醇层。在示例性的实施方式中，所述接触透镜包含前表面和后表面，其中前表面是所述第一含聚乙二醇层并且后表面是所述含硅氧烷层。在示例性的实施方式中，所述接触透镜包含前表面和后表面，其中前表面是所述含硅氧烷层并且后表面是所述第一含聚乙二醇层。
在示例性的实施方式中，形成接触透镜的前表面的层和形成后表面的层具有基本上相同的厚度。在其它情况下，所述层可以独立地具有任何合适的厚度，包括上文对于水凝胶层或芯所描述的厚度。
在另一个方面，本发明提供了接触透镜，其包含含硅氧烷层、第一含聚乙二醇层和第二含聚乙二醇层，其中所述第一含聚乙二醇层和所述含硅氧烷层彼此共价连接，以及所述第二含聚乙二醇层和所述含硅氧烷层彼此共价连接，并且所述接触透镜具有分层结构构造。在示例性的实施方式中，所述接触透镜不包含第二含硅氧烷层。在示例性的实施方式中，所描述的接触透镜不包含第三含聚乙二醇层。在示例性的实施方式中，所述接触透镜不包含第二含硅氧烷层或第三含聚乙二醇层。在示例性的实施方式中，所述接触透镜包含前表面和后表面，其中前表面是所述第一含聚乙二醇层并且后表面是所述第二含聚乙二醇层。在示例性的实施方式中，本段所描述的接触透镜包含前表面和后表面，其中前表面是所述第一含聚乙二醇层并且后表面是所述第二含聚乙二醇层，并且所述第一和第二含聚乙二醇层彼此基本上相同。在其它情况下，所述第一含聚乙二醇层具有的组成、尺寸或其他特征与所述第二含聚乙二醇层无关。
在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚烷基磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过二亚烷基磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚乙基磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过二亚乙基磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过硫醚部分共价连接。
在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过磺酰基部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚烷基磺酰基部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过二亚烷基磺酰基部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚乙基磺酰基部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过二亚乙基磺酰基部分和硫醚部分共价连接。
在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚烷基磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过二亚烷基磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚乙基磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过二亚乙基磺酰基部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过硫醚部分共价连接。
在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过磺酰基部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚烷基磺酰基部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过二亚烷基磺酰基部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚乙基磺酰基部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过二亚乙基磺酰基部分和硫醚部分共价连接。
在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过酯部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚烷基酯部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚乙基酯部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过硫醚部分共价连接。
在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过酯部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚烷基酯部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第一聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚乙基酯部分和硫醚部分共价连接。
在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过酯部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚烷基酯部分和硫醚部分共价连接。在示例性的实施方式中，对于本发明的任何接触透镜，所述第二聚乙二醇层和所述含硅氧烷层通过亚乙基酯部分和硫醚部分共价连接。
E.接触角
有利地，一些设想的涂层接触透镜提供了具有彼此交联的亲水聚合物群的亲水聚合物层，并且此外，其作为一个整体，与透镜芯或层共价连接。因而，所述亲水聚合物层可改善所述接触透镜芯的润湿性。
如下面进一步详细描述，所述水凝胶层的亲水性或润湿性可以通过接触角测角器实施被称为俘泡接触角试验的方法进行测量。比较高的亲水性与比较小的前进接触角相关联。
在根据所公开技术的接触透镜的典型实施方式中，当所述透镜经受气泡接触角试验时，所述透镜显示出在约20°至约50°范围内的前进接触。在更具体的实施方式中，所述透镜显示在约25°至约35°范围内的前进接触。
图6A–6C显示了俘泡试验的多个方面，所述试验通常用于接触透镜行业中作为接触透镜的润湿性或亲水性的替代量度，如所述技术的实施方式所提供的。图6A显示了俘泡试验的装置100。装置100包括与试验透镜104连通的透镜固定装置102。气泡106从注射泵108布置在所述试验透镜的表面。
图6B显示了所述接触角当其发生于水溶液中、在接触透镜的表面和气泡之间时的示意性视图，此时气泡膨胀靠向所述接触透镜或从所述接触透镜退开。
图6C提供了在气泡膨胀靠着所述接触透镜表面并然后退开时产生的示意性的系列角度。所述图的左侧描绘了该试验的“后退期”；该图的右侧描绘了该试验的“前进期”。在左边，在所述气泡首先在将是气泡和接触透镜之间的中央接触点之处接触后，扩大相互接触区域，并且周围的水空间从所述中央接触点后退。因此，这被称为“后退期”。在右边，随着气泡退开，水溶液向所述气泡和所述接触透镜之间接触的中心点前进。因此，这被称为所述试验的“前进期”。这些轮廓可在试验期间视频显像以捕获动力学。在记录的视频中，基于软件的边缘检测和角距技术可用于测量所述气泡和透镜界面处的后退角和前进角。
在该试验的前进和后退部分二者中，小角反映了接触透镜表面对水而不是空气的亲合性比较高。因此，在小接触角与接触透镜表面的亲水性或润湿性之间有关联。相反，大接触角反映了接触透镜表面与水相对缺乏亲合性。借助于这个试验，可以量化所述技术的接触透镜实施方式的亲水性。
在示例性的实施方式中，具有所描述的亲水聚合物层的接触透镜具有至少20度，或至少25度，或至少30度，或至少35度，或至少40度的前进接触角。在另一种实施方式中，所述前进接触角在约20度和约40度之间，或约20度和约35度之间，或约20度和约30度之间，或约20度和约25度之间，或约25度和约40度之间，或约25度和约35度之间，或约25度和约30度之间，或约30度和约40度之间，或约35度和约40度之间。在另一种变型中，所述前进接触角是至少约8度，或至少约9度，或至少约10度，或至少约11度，或至少约12度，或至少约13度。在示例性的实施方式中，所述前进接触角在约8度和约20度之间，或在约8度和约17度之间，或在约8度和约14度之间，在约8度和约12度之间，或在约9度和约20度之间，或在约9度和约17度之间，或在约9度和约14度之间，或在约9度和约12度之间，或在约10度和约20度之间，或在约10度和约17度之间，或在约10度和约14度之间，或在约10度和约12度之间，或在约11度和约20度之间，或在约11度和约17度之间，或在约11度和约14度之间。
F.制造涂层接触透镜或多层接触透镜的方法
本发明的另一个方面提供了制造所描述的涂层和/或分层接触透镜的方法。
在一些实施方式中，所述方法包括使接触透镜的表面与亲水聚合物溶液反应的步骤。所述亲水聚合物溶液可以含有适合于反应以在所述接触透镜的至少一部分上形成涂层的一种或多种亚群或物质。在有些情况下，所述亲水聚合物溶液反应以在所述接触透镜上形成交联涂层。所述涂层可以部分或基本上完全交联。
如图3A中所示，所述亲水聚合物溶液可以包含具有反应性基团A的第一聚合物物质和具有反应性基团N的第二聚合物物质。可以通过所述第一和第二聚合物物质上的所述反应性基团起反应形成交联亲水聚合物层，从而在所述接触透镜上形成所述亲水聚合物层。如图3B中所示，反应性基团A和N可以在所述第一和第二聚合物物质之间形成共价键54，从而交联所述两种物质并产生亲水聚合物层。在有些情况下，所述相应聚合物物质上的第一和第二反应性基团之间的反应形成水凝胶。
如所述，可以使用任何合适的反应来形成所述亲水聚合物层。这些包括(但不限于)亲核共轭反应、迈克尔型反应(例如1,4亲核加成反应)、和/或点击反应。在有些情况下，反应性基团A和N分别是电子对接受部分和亲核部分。
另外，在一些变型中，所述亲水聚合物层内的聚合物物质或亚群可以包括PEG物质。在有些情况下，第一PEG物质与第二PEG物质反应以形成所述亲水聚合物层。例如，第一PEG物质可以包括适合与第二PEG物质的亲核反应性部分反应以共价连接所述PEG物质的电子对受体。
一些实施方式提供了所述亲水聚合物层和所述透镜芯或层之间的共价连接。例如，所述亲水聚合物层或溶液内的一种或多种所述聚合物亚群或物质可以适合与所述透镜芯反应，以在所述亲水层和所述透镜芯之间形成共价连接。在有些情况下，亲水聚合物层连接方法包括至少一种所述聚合物物质与所述芯表面上的反应性部位反应、以在所述聚合物物质和所述芯表面之间形成共价键的步骤。
再次参考图5A-5C，第一聚合物物质P1可以包含适合与芯60表面的反应性基团N2反应的反应性基团A。所述A和N2基团之间的反应在第一聚合物物质P1和芯60之间产生共价键61。如所示，反应性基团A还可以适合与第二聚合物物质P2的另一个反应性部分N1反应，以形成亲水聚合物层。因此，P1和P2之间的第一反应形成所述亲水聚合物层并且第二反应将所述亲水聚合物层与所述芯偶联。
在有些情况下，第一聚合物物质P1上相同的反应性基团A能够与反应性部分N1或N2反应。在一种变型中，所述反应性A基团的第一部分与所述N1部分反应并且所述反应性基团的第二部分与所述N2部分反应。在一些实施方式中，所述反应性A基团的第一和第二部分是在聚合物物质的相同分子上。在其他变型中，所述反应性A基团的第一和第二部分是在同一聚合物物质的不同分支臂上。P1与P2、和P1与芯之间的双重反应可以在同一反应性容器中并在同一反应时间期间发生(或在一些部分的反应时间中重叠)。
如所述，可以使用任何合适的反应来形成所述亲水聚合物层并将所述亲水聚合物层与所述透镜芯连接。这些包括(但不限于)亲核共轭反应、迈克尔型反应(例如1,4亲核加成反应)、和/或点击反应。例如，所述多个反应可以全部是亲核共轭反应。或者，所述多个反应可以是不同类型的反应。
在一些实施方式中，所述第一和第二反应是亲核共轭反应，更具体地，两个都是1,4-亲核加成迈克尔型反应。举例来说，在一些实施方式中，所述第一大分子单体群的亲核反应性部分包含硫醇基，并且所述第二大分子单体群的电子对接受部分包含砜基。
在所述方法的其他实施方式中，所述第一和第二亲核共轭反应可以更广泛地描述为“点击”型反应。点击反应，如Karl Sharpless等最初描述的，是指在水性环境中发生时典型的大分子的模块化组装，由于通过大的热力学力驱动完成而提供高收率，并且基本上不生成副产物，或产生对生物体系非毒性的副产物。点击反应对于针对制造接触透镜的应用是有利的，因为所述透镜可以在水溶液中反应，没有毒性副产物，迅速，并且达到高收率。
在我们的浸泡型浸涂过程中可用于连接支化聚合物的点击型反应的其他例子包括：(a)一般的通用硫醇-烯点击反应，(b)[3+2]环加成，包括Huisgen 1,2-偶极环加成，(c)Diels-Alder反应，(d)异腈(异氰化物)和四嗪之间的[4+1]环加成，(e)亲核取代，尤其是对小应变的环如环氧和氮丙啶化合物，(f)脲的羰基-化学样形成，和(g)对碳-碳双键的加成反应，例如涉及硫醇炔烃(thiolyne)反应中的炔烃的二羟基化。
在具体的实施方式中，制造所描述的涂层透镜的方法包括以下步骤：所述接触透镜的外表面与亲水聚合物溶液的第一PEG物质反应，其中所述第一PEG物质包含电子对接受部分，并且第一部分的所述电子对接受部分通过第一亲核共轭反应与所述接触透镜的外表面形成共价连接；和所述亲水聚合物溶液的第一PEG物质与所述亲水聚合物溶液的第二PEG物质反应，所述第二PEG物质包含亲核反应性部分，所述亲核反应性部分适合与所述第一PEG物质的第二部分所述电子对接受部分在第二亲核共轭反应中共价连接，从而至少部分交联所述第一和第二PEG物质，其中通过所述第一和第二亲核共轭反应形成PEG水凝胶涂层并与所述接触透镜的外表面共价连接。
在另外的实施方式中，所述方法包括活化所述透镜芯的表面。活化所述表面可以在表面上形成多个化学反应性位点。所述反应性位点可以是，例如，与亲水聚合物反应的亲核位点。
参考图7，显示了没有反应性位点的透镜160在活化或改性处理之后具有多个反应性位点162。在有些情况下，等离子体处理用于活化透镜芯的表面。所述活化处理可以包括将所述透镜芯的外表面暴露于气体等离子体的步骤。在一些实施方式中，所述透镜被转移到固定装置，通常是金属，并被放入真空等离子体室中。所述透镜是在常压等离子体中等离子体处理，以在表面上形成反应性位点。在有些情况下，向透镜施加200毫托的常压等离子体约3分钟，从而在所述透镜上产生亲核官能位点。在一些实施方式中，所述透镜在等离子体处理之前脱水。
在其他变型中，所述接触透镜表面可以通过等离子体处理进行活化，优选在氧气或氮气中。例如，所设想的处理可以包括在氮等离子体中活化芯材料。
在其他实施方式中，所述接触透镜表面的活化还可以通过暴露于增加的pH、例如pH超过11的溶液而发生。
在其他实施方式中，还可以通过改性所述单体混合物以包含对所述支化的亲水涂层聚合物具有反应性的基团来发生活化。所述单体混合物的活化可以是直接活化，或用例如通过光或改变pH而裂解的保护基团进行活化。在其它情况下，官能硅烷包括巯基和氨基硅烷的等离子体聚合可以用于活化。另外，烯丙醇和烯丙胺的等离子体聚合也可用于活化。
在一些实施方式中，所述芯活化或改性步骤产生能够与所述亲水聚合物层的至少一种所述聚合物物质反应的反应性基团N2(在图5B中显示)。在有些情况下，亲水聚合物层中的至少一种所述聚合物物质与所述芯外表面上的多个反应性位点的一部分反应，以在所述亲水聚合物层和所述芯表面之间形成共价连接。在有些情况下，所述透镜芯在所述芯表面上形成亲水聚合物层之前被活化。
在一些实施方式中，制造所述涂层透镜的工艺包括使所述活化芯表面与官能化亲水聚合物群反应的步骤。例如，所述亲水聚合物可以包含官能化的支化亲水大分子单体群，其中第一亚群用亲核反应性部分官能化并且第二亚群用电子对接受部分官能化。在其他实施方式中，所述方法可以包含两个大分子单体亚群的官能部分彼此在第一亲核共轭反应中反应，以在所述两个大分子单体亚群之间形成共价键，从而形成交联的聚合物网络。
所述方法还可以包括使第二大分子单体亚群的电子对接受部分与所述活化透镜芯表面的亲核部分在第二亲核共轭反应中反应，以将所述电子对接受部分与所述透镜芯表面共价连接。所述第一和第二亲核共轭反应，当完成时，产生具有透镜芯以及与其共价连接的交联亲水水凝胶层的接触透镜。
如所述，所述第一和第二亲核共轭反应可以是相同的类型，所述反应的差异在于具有不同的反应物。所述两种反应可以包括相同的电子对受体，例如包含可参与多个反应的电子对受体的亲水聚合物物质。所述多个反应可以因具有不同的亲核反应性母体分子而异，所述母体分子在一种情况中是具有亲核部分的亲水聚合物物质，而在第二种情况中是具有亲核部分的所述透镜芯的硅氧烷基聚合物。
参考图8，显示了两种示例性的共轭加成反应214、216和主要反应物的示意图200。所述主要反应物可被理解为亲核部分202和电子对接受部分204。在第一反应中，具有亲核官能部分的反应物，例如PEG-硫醇206，与具有电子对接受官能部分204的反应物，例如PEG-砜204反应；所述反应的产物214是通过中央硫醚键连接的PEG分子的连接对。随着所述反应在所述官能化PEG分子之中进行，所述PEG采取连接网络的形式，并且由于PEG网络在水环境中是亲水的，所以所述网络采取整合的水凝胶形式。
在第二反应216中，具有电子对接受官能部分的反应物204，例如PEG-砜204，与硅氧烷基透镜芯210的表面上的亲核位点反应；这种第二反应216的产物是所述PEG-砜与所述透镜芯之间的共价键。如上述，由于与所述活化硅氧烷基的芯共价连接的各个分子也被包含作为水凝胶结构的成分，所以所述水凝胶结构，作为一个整体，变成共价连接的透镜芯。
图9A–9D显示了如图8中示意性描绘的反应物和反应的更加详细和具体的状况。图9A显示了硅氧烷基透镜芯通过等离子体处理被活化以产生被活化的亲核位点的床覆盖的透镜表面。图9B显示了反应物的例子的结构，所述反应物包括PEG分子、迈克尔型电子受体例如乙烯砜部分、亲核官能团例如硫醇，和迈克尔型反应本身的细节。
图9C-9D显示了反应过程，其中支化亲水聚合物物质的两个亚群，具有亲核官能团(N)的第一亚群和具有电子对接受官能团(A)的第二亚群，在浸浴亲核活化的(N)透镜芯的反应溶液中。在图9D的下部，根据如图8描绘的第一反应，所述两个亚群的各个反应成员已经开始通过它们的官能团连接在一起，以形成水凝胶网络。并且，根据如图8描绘的第二反应，亲水聚合物的电子对接受部分(A)参加与所述透镜表面上的亲核位点的共价连接，从而将所述水凝胶网络与所述透镜表面共价连接。
图10A-10B提供了制造具有共价连接的水凝胶膜的接触透镜的工艺的两种变型的流程图。图10A显示了包括等离子体活化法的工艺。这种等离子体处理可以包括暴露于氧等离子体或氮等离子体的任何一种。图10B显示了包括化学或“湿”活化法的工艺。
如图10A所述，接触透镜320等离子体处理324以在所述接触透镜上形成多个反应性位点。这可以通过将所述透镜放入真空等离子体室中完成。在一些实施方式中，所述透镜被转移到固定装置，通常是金属，并被放入真空等离子体室中。所述透镜在常压等离子体中以200毫托等离子体处理约3分钟，从而在所述透镜上生成亲核官能位点。如所述，所述透镜在等离子体处理之前可以处于脱水状态。
仍然参考图10A，在所述透镜芯活化之后，活化的透镜芯被放入包含涂层聚合物和/或涂层聚合物物质或前体324的溶液中。所述涂层聚合物可以是任何所描述的亲水聚合物，包括包含官能化的支化PEG物质的亚群的亲水聚合物群。在有些情况下，所述溶液还包含异丙醇和水。所述溶液可以具有pH>7。可以搅拌所述溶液以产生充分搅拌的浴，并且所述透镜在所述溶液中培养一定时间段。在有些情况下，所述培养时间是约50分钟。
任选地，所述涂层过程可以包括提取步骤，以从所述涂层透镜除去不想要的组分。例如，在基体或基底使用硅氧烷基透镜芯的情况下，从所述透镜中提取或扩散出透镜芯中未反应的硅氧烷分子。有利地，所述提取过程除去了可能从所述透镜浸出到眼区中的透镜芯原材料(例如含硅氧烷芯的硅氧烷原料)。因此，所述过程的其他步骤可以包括将所述透镜转移到异丙醇和水的溶液一段时间，例如约50分钟326，以继续从所述透镜芯提取未反应的硅氧烷分子。另外，作为第二清洗328，所述透镜可以转移到新鲜的异丙醇和水的溶液一段时间，例如约50分钟，以从所述透镜芯进一步提取未反应的硅氧烷分子。在一些变型中，所述透镜还可以转移到水浴330中以在水中平衡一段时间(例如约50分钟)。
另外，如图10A中所示，所述透镜可以转移到具有包装溶液的包装容器332。所述透镜还可以压热处理334。在有些情况下，所述透镜在约250°F压热处理约30分钟。
图10B描述了用于活化透镜芯和涂布所述活化芯的湿活化过程。所述过程可以开始于水合状态的透镜370。下一步可以包括活化所述透镜芯的水合表面372。这可以通过等离子体或化学处理实现。例如，臭氧可以用于活化所述芯表面。一旦活化，所述活化的透镜可以放入含有涂层材料的溶液中374。所述溶液可以包含如所描述的亲水聚合物溶液和水。在有些情况下，所述溶液处于pH>7。可以搅拌所述溶液以产生充分搅拌的浴，并且在其中培养所述透镜。在有些情况下，所述透镜培养约50分钟。
接下来，所述透镜可以转移到水浴以在水中平衡376。所述平衡步骤还可以用来从所述透镜洗涤过量的聚合物。所述透镜可以在水中平衡约50分钟。所述透镜可以转移到具有包装溶液的包装容器378。另外，作为另一个步骤，所述透镜可以被压热处理。在有些情况下，所述透镜在约250°F压热处理约30分钟。在压热处理步骤之后，由此产生的涂层透镜即可使用382。
有利地，本文中描述的方法提供了成本有效的涂层工艺，其可与本行业中当前使用的接触透镜制造工艺整合。
所述方法的一些实施方式可以被理解为浸泡法，其中活化的透镜芯浸泡在搅拌容器内的反应溶液中，所述溶液包含亲水大分子单体反应物，并且操作所述反应容器以达到适当的反应条件。所述反应容器和所述条件的状况，在生化工程术语中，可以被理解为在连续搅拌反应釜(CSTR)中发生。在典型的实施方式中，所述反应步骤发生在具有水性溶剂的反应溶液内。这种水性溶剂可以包括水、甲醇、乙醇或溶解PEG的任何合适的水性溶剂中的任何一种或多种。
图11A提供了适合于进行所描述的反应的连续搅拌釜反应器(CSTR)400的示意性视图。所述CSTR 400包括用于搅拌所述釜内的反应内容物的搅拌器402。进料管线或管道404允许包含含有至少一种聚合物物质的亲水聚合物溶液的反应溶液输入或流入406。如所示，第一和第二聚合物物质流入所述CSTR 400。在有些情况下，所述第一和第二聚合物物质分别具有不同的流速VP1和VP2。在其它情况下，所述流速可以相同。
图11A显示了在CSTR 400中的多个接触透镜404A和404b。在有些情况下，所述接触透镜可以保持在网状架中，其具有开口或足够的孔隙度以允许在所述CSTR中所固定的透镜和所述溶液之间接触。
图11A还显示了用于从CSTR 400除去流体的输出或流出开口或管道408。在有些情况下，除去的流体是用过的反应流体。所除去的流体的流速可以命名为V0。
在有些情况下，Tp指示在所述CSTR 400中的聚合物停留时间，以及TC指示接触透镜停留时间。图11B显示了在TP是1-72小时和TC是0.25-24小时的情况下，在CSTR 400中聚合物涂料粒度随时间变化之间的关系。
在一些变型中，在所述反应溶液内，所述溶液中亲水大分子单体总浓度通常在约0.01(w/v)％和约0.50(w/v)％之间。在一些实施方式中，所述第一和第二大分子单体亚群以基本上相等的浓度存在于所述溶液中。然而，在其他实施方式中，第二大分子单体亚群的反应性部分(电子对受体)的浓度超过第一大分子单体亚群的反应性部分(亲核体)的浓度。
让电子对反应性部分相对于亲核反应性部分过量，就水凝胶涂层接触透镜的形成实施方式而言，对于本文中包括的反应可能是有利的，因为如此官能化的所述亲水聚合物亚群的电子对接受部分可参与两种反应。用所述电子对受体官能化的聚合物亚群参与(1)与用亲核体官能化的亚群共价交联和(2)与硅氧烷基透镜芯表面上的亲核位点共价连接。相反，所述用亲核部分官能化的聚合物亚群只参加单一的反应，在其中它接合用所述电子对接受部分官能化的聚合物亚群。
所述反应物浓度也可以根据所参与的大分子单体的反应性部分的相对浓度、而不是所述大分子单体本身的浓度适当地表示。这是根据所述大分子单体被实际参与所述反应的官能部分所修饰的程度的可能变化推断出的。因此，在一些反应实施方式中，所述第二大分子单体亚群的反应性部分的浓度超过所述第一大分子单体亚群的反应性部分的浓度至少约1％。在更具体的实施方式中，所述第二大分子单体亚群的反应性部分的浓度超过所述第一大分子单体亚群的反应性部分的浓度的量在约1％和约30％之间。并且在更加具体的实施方式中，所述第二大分子单体亚群的反应性部分的浓度超过所述第一大分子单体亚群的反应性部分的浓度的量在约5％和约20％之间。
现在返回到反应条件方面，在一些实施方式中，所述反应步骤进行约5分钟和约24小时之间的时段。在具体的实施方式中，所述反应步骤进行约0.5小时和约2小时之间的时段。在一些实施方式中，所述反应步骤在约15℃和约100℃之间范围的温度下进行。在更具体的实施方式中，所述反应步骤在约20℃和约40℃之间范围的温度下进行。在一些实施方式中，所述反应步骤在约7和约11之间的pH下进行。
在一些实施方式中，所述活化的透镜材料在稀释反应溶液中培养，所述溶液含有4-臂支化的、用硫醇基团末端官能化的10kDa PEG，和8-臂支化的用乙烯砜基团末端官能化的10kDa PEG。所述稀释溶液含有0.01和0.5％之间的总聚合物，具有10％过量的乙烯砜基团。反应可在水性条件、甲醇、乙醇或可溶解PEG的其他溶剂中进行。所述反应可在约15摄氏度和约100摄氏度之间的温度范围下进行。所述反应可进行约5分钟和约24小时之间。所述反应可在碱性pH、优选在7-11的范围内进行。
随着聚合物反应在所述稀释溶液中进行，水凝胶(例如交联亲水聚合物粒子)随着支化聚合物彼此反应而形成。反应进展可利用动态光散射技术监测，以在水凝胶网络形成时测量水凝胶粒度和/或大分子单体聚集水平。温度、pH、对流速度、和浓度将影响反应速率和水凝胶粒度和形成速率。小于可见光的水凝胶粒子将不会导致接触透镜中的光学变形。层厚度可通过监测反应过程期间的水凝胶形成来调节。
在一些变型中，聚乙二醇是所述亲水聚合物。然而，其他多官能的天然和合成亲水聚合物也可使用，例如聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)和聚丙烯酰胺(PAM)、聚(2-噁唑啉)和聚乙烯亚胺(PEI)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯和其他丙烯酸类聚合物、聚合电解质、透明质酸、壳聚糖、葡聚糖。
在其他实施方式中，所述方法包括在透镜表面上形成与所述接触透镜共价连接的交联亲水聚合物层的步骤。所述支化亲水聚合物之间的共价键可由乙烯砜和硫醇之间的迈克尔型亲核共轭加成反应而产生，而所述亲水聚合物和所述透镜表面之间的共价键由乙烯砜和在所述活化步骤期间产生的亲核体之间的共轭加成反应而产生。在有些情况下，亲核体的反应性将随pH上升而增加，因为分子去质子化渐增。
在其他变型中，也可使用烯醇化物和共轭羰基之间的任何通用迈克尔型反应。例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或马来酰亚胺可取代乙烯砜。其他例子包括Gilman试剂作为与共轭羰基加成的有效亲核体。所述stork烯胺反应可利用烯胺和共轭羰基进行。
其他的共价反应机制包括与亲电子体例如醛或酮的羟胺反应以产生肟键。
其他的共价反应机制包括N-羟基琥珀酰亚胺酯与胺的反应。
其他的共价反应机制包括与亲核体包括异氰酸酯与醇和胺的反应以形成氨基甲酸酯键。
另外的实施方式提供了形成接触透镜的方法，其包括在一次性软模具中浇铸透镜。在一些实施方式中，透镜在琼脂中涂层。这可以通过在液体琼脂溶液中包封所述透镜而进行。所述琼脂冷却并使其硬化。硬化之后，从琼脂取出包封的透镜，得到琼脂模具，所述模具包括制造透镜的凹面的顶块(top piece)、以及匹配所述透镜的凸面的底块(bottompiece)。将所述模具分开，第一滴液体水凝胶溶液添加到所述模具的下半部分，然后添加活化的透镜芯，然后另一滴液体水凝胶溶液，然后是所述透镜的上半部分。然后培养所述模具直到水凝胶固化，然后从所述模具取出接触透镜，得到具有连接的亲水层的透镜。
在一些实施方式中，使用利用琼脂的软模制工艺。例如，Delrin板可以机械加工成带有腔(例如12个腔)。为了产生模具，琼脂可以熔化并向模腔添加小体积的液体琼脂，然后是透镜，然后是附加的液体琼脂以覆盖所述透镜。所述模具可以冷冻以固化琼脂。在有些情况下，所述模具在冷冻机中冷冻约20分钟以固化所述琼脂。
在其他实施方式中，与透镜直径相同的冲压机用于在所述透镜周围冲压。然后可使用小型真空拾取工具取下模具的顶部，然后可使用第二真空拾取工具从所述模具取出透镜，并放回所述模具的顶部。
这种工艺可产生一次性软模具的托盘，其具有匹配待涂布的透镜的腔(用于制作所述模具的透镜可以是与待涂布的透镜相同的类型，但不是最终涂布的实际透镜)。
为了产生涂层透镜，透镜芯可利用上述方法之一来活化。然后可以取下所述琼脂透镜模具的顶部并向所述模具的底部添加水凝胶前体溶液(例如10μL)，然后是透镜芯，然后是更多的水凝胶前体溶液(例如10μL)，然后是所述模具的盖。可以使用镊子推下所述模具的顶部并除去任何气泡。
然后可培养所述透镜托盘。在有些情况下，所述透镜托盘在37℃培养1小时以聚合所述水凝胶。聚合之后，可以从所述模具中取出透镜并储存在含有叠氮化物的PBS中以防止污染。
为了观察层厚度，可以向涂层透镜上的水凝胶层添加少量荧光素-马来酰亚胺。所述荧光素-马来酰亚胺与所述水凝胶共价反应并使得所述层能够利用荧光显微术可视化。
在有些情况下，通过敲击保持平行的2个切片刀片来切割所述透镜并留下所述刀片之间的薄切片，可将所述涂层透镜切成500微米厚的切片。所述透镜横截面可利用荧光显微镜可视化(这是对于只在一侧用水凝胶官能化的透镜，未涂层侧充当内部对照)。在有些情况下，基于这种技术，估算平均层厚度为约25微米。
另外，所述软琼脂模具可以用于涂层的硅氧烷水凝胶芯透镜以及涂层的纯硅氧烷芯。透镜还可以用所描述的接触角测量技术或任何其他适合的技术评价。
在另一种实施方式中，含PEG的层可利用铸塑技术与含硅氧烷的透镜层连接。首先，所述含硅氧烷层被改性以确保存在将与所述PEG大分子单体共价反应的表面基团。第二，制备形状与所述含硅氧烷层相同或相似的模具，所述模具含有顶部分和底部分。所述含硅氧烷层与液体大分子单体PEG溶液一起放入所述模具中并将所述两半模具放在一起。所述PEG可热固化大约1小时并将所述模具分开。
所述含PEG层也可利用浸涂方法与所述含硅氧烷层连接。首先，所述含硅氧烷层被改性以确保存在将与所述PEG大分子单体共价反应的表面基团。例如，表面基团可在等离子体处理步骤中、或通过在碱性溶液中培养或通过在单体混合物中包含反应性基团而产生。接下来，制备由反应性支化亲水聚合物的稀释溶液构成的浸涂溶液。所述活化的透镜放入所述浸涂溶液中并培养1-24小时。培养之后，所述透镜在测量俘泡接触角之前被彻底清洗，然后在过量体积的缓冲液中压热处理。
在替代方法中，所述亲水聚合物层可利用另一种浸涂方法与所述含硅氧烷层共价连接。首先，所述含硅氧烷层可被改性以产生与所述亲水大分子单体具有共价反应性的表面化学部分。例如，表面基团可在等离子体处理步骤中、或通过在碱性溶液中培养或通过在单体混合物中包含反应性基团而产生。接下来，可制备由反应性支化亲水聚合物的稀释溶液构成的浸涂溶液。例如，所述稀释溶液可由用乙烯砜和硫醇末端官能化的支化聚(乙二醇)在含有0.2M三乙醇胺的溶液中构成。所述活化的透镜放入所述浸涂溶液中并在约20℃和约60℃之间的温度下培养1-24小时。培养之后，所述透镜被彻底清洗，然后在过量体积的磷酸盐缓冲盐水中压热处理。
在示例性的实施方式中，本发明提供了制造本文中描述的接触透镜的方法。所述方法包括使活化的透镜和浸涂溶液接触，从而制造接触透镜。在示例性的实施方式中，所述方法还包括将透镜活化，从而生成活化的透镜。透镜可通过本领域技术人员已知的方法或本文中描述的方法活化，例如等离子体处理或在碱性溶液中培养，或通过在所述单体混合物中包含反应性基团。在示例性的实施方式中，所述接触进行1-24小时之间，或1-12小时，或12-24小时，或6-18小时。在示例性的实施方式中，所述方法还包括在所述接触步骤之后将透镜升起。在示例性的实施方式中，所述方法还包括在所述接触步骤之后将透镜压热处理。在示例性的实施方式中，所述方法还包括在所述冲洗步骤之后将透镜压热处理。
在另一种实施方式中，形成接触透镜的替代方法包括喷涂方法，其中利用反应性超声喷涂以用交联水凝胶的薄附着层来涂布基底。利用包含以乙烯砜封端的支化PEG和以硫醇封端的支化PEG的双组分水凝胶产生交联薄膜。所述两种组分同时滴落在超声喷嘴上，它们在此合并并雾化成小液滴，然后将其在空气护套(air sheath)中加速到达所述基底。调节反应速率以确保反应快得足以在表面上形成固体结构，但是慢得足以使所述组分在所述喷嘴处混合后不立即聚合。
认为适合于规模制造的替代喷涂法是超声喷涂，其是能够精确薄膜涂层的技术。它以前已经用于支架以及微电子工业中，并且目前用于几个大规模制造线中。现有技术的Sonotek仪器用于形成涂层接触透镜原型。这种技术能够3D打印，因此可能提供构造具有集成的传感器或电子器件的复杂透镜结构的平台。
所述Sonotek仪器具有超声波驱动的喷嘴以及将溶液沉积到尖头上的两个进料管线。双组分水凝胶体系包括将PEG乙烯砜组分溶解在含有三乙醇胺(TEOA；起到有机碱的作用)的甲醇中和将PEG硫醇组分溶解在纯甲醇中。所述两种溶液以5微升/分钟的速率输送到喷嘴尖头，并且调节每种PEG组分的浓度，使得混合等体积的每种组分以实现10％摩尔过量的乙烯砜基团。当所述溶液沉积在所述超声尖头上时，它们混合并且雾化成直径大约20微米的液滴。加压的空气护套然后将所述液滴加速到待涂层的表面上。通过在所述PEG乙烯砜组分中包含FITC-马来酰亚胺，混合和交联产生的薄膜沉积可以是膜。确定为在TEOA:SH的摩尔比为6:1下的TEOA浓度可以在各种基底上沉积均匀的交联水凝胶，所述基底包括纯硅氧烷和硅氧烷水凝胶透镜芯。还测试了替代的水喷涂方法并且证明是可行的，然而对于接触透镜基底而言，所述甲醇工艺有利地产生～5微米的高度均匀的膜。在涂层透镜上的接触角测量证明了所述沉积膜的完整性。
图12A和12B描绘了涉及制造具有共价连接的双侧水凝胶层的技术的方法的替代实施方式，其中所述水凝胶层侧在组成或深度方面不同。在有些情况下，产生在与所述两个表面分别结合的所述水凝胶涂层的厚度或组成方面不对称(凸面对比凹面)的接触透镜，可能是有利的。例如，为了靠着角膜保持更高的泪水量并防止干燥症状，在凹(或后)透镜表面上形成的水凝胶层比在凸(或前)透镜表面上的所述层更厚，可能是有利的。
图12A显示了产生在凹表面503上亲水层较厚的透镜，其中含有紫外阻断剂的透镜芯500浸在涂层聚合物的非混合溶液502中，然后暴露于紫外光504。紫外光加速聚合物之间的反应以及聚合物和表面之间的反应。所述光以与所述透镜表面垂直的向量冲击所述透镜，直接冲击到凹面503上并透过凸面501。由于所述透镜中存在紫外阻断剂，所以凹面503暴露于更高剂量的紫外光，同时凸面501接收比较低的剂量。这种不对称的紫外剂量产生厚度不同的层。为了在层厚度控制中实现完全独立的变化，还可以利用不同强度的光剂量从每侧照射。
图12B显示了在透镜500的凹表面503上产生较厚的水凝胶层的替代方法。如所示，透镜500的凸表面501保持在真空夹盘506中，同时将凹表面503暴露于涂层聚合物502。真空抽吸将所述水性溶剂牵引通过透镜500，同时在凹表面503的透镜界面处浓缩涂层聚合物。在达到预定的层厚度之后，从夹盘506取出透镜500。在一些变型中，透镜500然后被放入充分混合的涂层聚合物浴中，以在所述透镜的两面上继续建立水凝胶层。
G.实施例
本发明通过以下实施例进一步说明。所述实施例不旨在限定或限制本发明的范围。
实施例1：硅氧烷水凝胶透镜的官能化。硅氧烷水凝胶透镜在官能化之前储存在净化水中。制备10体积％二乙烯砜在0.5M碳酸氢钠(pH 11)中的溶液。透镜以6个透镜/10mL溶液的比率添加到所述溶液并在振动板上剧烈混合60分钟。取出透镜，在滤网中洗涤以除去任何过量的反应溶液，并以1个透镜/20mL水的比率添加到净化水的容器中。它们在振动板上剧烈混合60分钟。所述洗涤程序再重复两次，总共3次洗涤。接下来，所述透镜在连接所述水凝胶层之前，在三乙醇胺(TEOA)中储存至少20分钟和最多6小时。
实施例2：硅氧烷透镜的官能化。硅氧烷透镜在官能化之前干燥储存。以6个透镜/10mL的比率向10％盐酸和2％过氧化氢的溶液添加透镜。所述透镜剧烈混合5分钟，然后取出，在塑料滤网中洗涤以除去任何过量的反应溶液，然后以1个透镜/20mL水的比率添加到净化水的容器中。将它们剧烈混合5分钟。接着将所述透镜添加到95％乙醇、3％水、1％冰乙酸和1％3-巯基丙基三甲氧基硅烷的溶液并剧烈混合60分钟。所述透镜在滤网中用纯乙醇清洗并以1个透镜/20mL乙醇的比率添加到纯乙醇的容器中。所述透镜剧烈混合60分钟。这种洗涤程序再重复一次。最后从清洗溶液中取出透镜并使其干燥。它们在4℃下储存。在水凝胶与透镜连接之前，将它们在150mM二硫苏糖醇的溶液中浸泡30分钟，然后在DI水中清洗。这个步骤之后，水凝胶必须在15分钟内连接。
实施例3：含硅氧烷层的等离子体官能化。含硅氧烷层(硅氧烷或硅氧烷水凝胶)放入真空室中2小时以确保除去所有水分。干燥之后，将透镜插入等离子体室中。用连续氮气流以10标准立方厘米/分钟将压力降至375毫托。让所述室稳定30秒，然后在100W下启动等离子体3分钟。所述室然后对大气通气并取出透镜。然后在1小时内使用透镜。
实施例4：制备向接触透镜添加整体(bulk)层的模具。利用硅氧烷水凝胶透镜和琼脂制备模具。将5克琼脂溶解在333mL水中并将所述溶液在温控搅拌板上加热，直到它达到88℃。使用含有小腔(直径1”并且深0.5”)的delrin板来包含每个个体模具。移取液体琼脂将模具腔填充半满。接触透镜然后凸面向下放在熔融琼脂的顶部，并在顶部上添加补加的琼脂以将每个透镜完全包在琼脂中。每个板包含12个模具腔，并且在形成全部12个后，所述板在4℃放置10分钟直到它完全固化。一旦固化，使用直径与所述接触透镜相同的(14mm)小黄铜冲压机在每个透镜周围的琼脂中冲压一个洞。使用手持式真空吸杯拉走琼脂模具的顶部，使用镊子取出硅氧烷水凝胶透镜，然后放回所述模具的顶部。对每个模具重复这个步骤。模具然后即可用于水凝胶连接。
实施例5：制备聚(乙二醇)水凝胶大分子单体溶液。所述PEG水凝胶由两种组分组成。第一种是8-臂、用乙烯砜末端官能化的10kDa聚(乙二醇)(PEG-VS)。第二种是4-臂、用硫醇基末端官能化的10kDa PEG(PEG-SH)。所述PEG-VS在pH 8.0的三乙醇胺缓冲液(TEOA)中溶解到10％w/v，然后在0.45微米PVDF过滤器中过滤灭菌。所述PEG-SH在蒸馏水中溶解到10％w/v，然后在0.45微米PVDF过滤器中过滤灭菌。
实施例6：制作PEG水凝胶。为了形成PEG水凝胶，将实施例5的大分子单体溶液混合在一起。为了获得不同的聚合物浓度，在混合之前向所述PEG-VS溶液添加稀释体积的TEOA。将所述组分与10％摩尔过量的硫醇基一起合并。下表列出了用于制作各种重量百分比PEG水凝胶的量。例如，为了形成5％PEG水凝胶：向微量离心管中的30μLPEG-VS添加96μL的TEOA。最后，向所述管添加66mL的PEG-SH，并且利用涡旋3秒混合它以确保完全混合。所述PEG水凝胶然后在37℃下培养1小时以确保完全聚合。
Figure BDA0001351126580000571
Figure BDA0001351126580000581
实施例7：确定非溶胀PEG水凝胶制剂。将实施例6的PEG水凝胶大分子单体溶液移取到通过1mm隔片分开的两个疏水载玻片之间并使其在37℃下培养1小时。为了确定溶胀率，所述PEG水凝胶在聚合之后立即称重，然后在蒸馏水中浸泡24小时。溶胀的PEG水凝胶再次称重以确定所述聚合物网络中吸收的水量，从而确定质量增加倍数。如下面看出，所有PEG水凝胶制剂的质量变化都小，并且5％的PEG水凝胶制剂在聚合之后没有经历任何溶胀。
Figure BDA0001351126580000582
实施例8：制造在凹面上具有PEG水凝胶整体层的接触透镜。为了产生具有PEG水凝胶整体层的接触透镜，利用与接受PEG水凝胶整体层的透镜一致的牺牲透镜来制备实施例3的模具。通过在微量离心管中混合和涡旋，制备以体积计50％TEOA、34.4％PEG-SH和15.6％PEG-VS的溶液。将所述琼脂模具的顶部利用小型手持式真空抽吸装置取下，并将所述官能化的透镜(实施例1或实施例2或实施例3的透镜)放入所述模具中。20μL的所述混合PEG溶液放到所述透镜的凹面上，并将所述琼脂模具的顶部放回上面。在所述模具的顶部上轻敲来除去气泡，直到所有的空气从模具中除去。所述模具在37℃保温器中放置1小时。然后取出透镜，目测检查，并放入净化水中储存。
实施例9：制造在凸面上具有PEG水凝胶整体层的接触透镜。为了产生具有PEG水凝胶整体层的接触透镜，利用与接受PEG水凝胶整体层的透镜一致的牺牲透镜来制备实施例3的模具。通过在微量离心管中混合和涡旋，制备以体积计的50％TEOA、34.4％PEG-SH和15.6％PEG-VS的溶液。利用小型手持式真空抽吸装置取下所述琼脂模具的顶部并将20μL所述混合的PEG溶液放入所述模具的底部。将所述官能化的透镜(实施例1或实施例2或实施例3的透镜)放入所述模具中并将所述琼脂模具的顶部放回上面。在所述模具的顶部上轻敲来除去气泡，直到所有的空气从模具中除去。所述模具放置在37℃保温器中1小时。然后取出透镜，目测检查，并放入净化水中储存。
实施例10：制造在凹和凸两个面上具有水凝胶整体层的接触透镜(包封的)。为了产生包封在PEG水凝胶整体层中的接触透镜，利用与接受PEG水凝胶整体层的透镜一致的牺牲透镜来制备实施例4的模具。通过在微量离心管中混合和涡旋，制备以体积计的50％TEOA、34.4％PEG-SH和15.6％PEG-VS的溶液。所述琼脂模具的顶部利用小型手持式真空抽吸装置取下，并将20μL的所述混合PEG溶液放入所述模具的底部。将所述官能化的透镜(实施例1或实施例2或实施例3的透镜)放入模具中并将20μL的所述混合PEG溶液放在所述透镜的凹面上，然后将所述琼脂模具的顶部放在顶上。在所述模具的顶部上轻敲来除去气泡，直到所有的空气从模具中除去。所述模具放置在37℃保温器中1小时。然后取出透镜，目测检查，并放入净化水中储存。
实施例11：包封在PEG水凝胶中的Oaysys透镜。接触透镜(Acuvue Oaysys，lotrafilcon A)按照实施例1官能化。琼脂模具按照实施例4制备。透镜按照实施例10包封。
实施例12：具有PEG水凝胶整体层的Oaysys透镜。接触透镜(Acuvue Oaysys，lotrifilcon A)按照实施例1官能化。琼脂模具按照实施例4制备。按照实施例8添加整体层。
实施例13：包封在PEG水凝胶中的PureVision透镜。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例1官能化。琼脂模具按照实施例4制备。透镜按照实施例10包封。
实施例14：具有PEG水凝胶整体层的PureVision透镜。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例1官能化。琼脂模具按照实施例4制备。按照实施例8添加整体层。
实施例15：包裹在PEG水凝胶整体层中的硅氧烷透镜。硅氧烷透镜(NuSil，Med6755)按照实施例2官能化。琼脂模具按照实施例4制备。透镜按照实施例10包封。
实施例16：在凹面上具有PEG水凝胶整体层的硅氧烷透镜。硅氧烷透镜(NuSil，Med6755)按照实施例2官能化。琼脂模具按照实施例4制备。按照实施例8添加整体层。
实施例17：在凸面上具有PEG水凝胶整体层的硅氧烷透镜。硅氧烷透镜(NuSil，Med6755)按照实施例2官能化。琼脂模具按照实施例4制备。按照实施例9添加整体层。
实施例18：接触角测量。为了测量透镜接触角，使用俘泡技术。首先，所述透镜在蒸馏水中涡旋旋转以除去表面污染物。所述透镜然后浸没在蒸馏水中并悬浮在具有孔的板的顶上，所述透镜的凸表面通过所述孔向下突出。当施加气泡时，在所述透镜的顶上放置11/16”直径的不锈钢球以将它保持在位。接着，16号钝针的弧形尖端刚好放在所述透镜中心的表面之下。然后推进气泡直到它与透镜接触，所述气泡在该点处退回直到它摆脱所述透镜或针为止。高分辨率摄影机记录整个程序，然后在气泡从所述透镜或针脱离的时刻之前即刻的帧保存图像。从这个图像，在MATLAB中计算所述气泡的两侧上所述透镜与气泡之间的角度并保存作为该透镜的接触角。
实施例19：具有PEG水凝胶整体层的Oasys透镜的接触角测量。按照实施例18测量实施例11的透镜的接触角。
Figure BDA0001351126580000611
*接触角是三次试验的平均值
实施例20：制备可光聚合的聚(乙二醇)水凝胶大分子单体溶液。所述水凝胶由两种组分组成。第一种是8-臂、以丙烯酸酯末端官能化的10kDa聚(乙二醇)(PEG)(PEG-Ac)。第二种是4-臂、以硫醇基末端官能化的10kDa PEG(PEG-SH)。将所述PEG-Ac在pH 8.0的三乙醇胺缓冲液(TEOA)中溶解到10％w/v，然后在0.45微米PVDF过滤器中过滤灭菌。将所述PEG-SH在蒸馏水中溶解到10％w/v，然后在0.45微米PVDF过滤器中过滤灭菌。
实施例21：制造可光聚合的PEG水凝胶。为了形成水凝胶，将实施例20的大分子单体溶液混合在一起。为了获得不同的聚合物浓度，在混合之前向所述PEG-Ac溶液添加稀释体积的TEOA。将所述组分与10％摩尔过量的硫醇基团合并在一起。下表列出了用于制造各种重量百分比水凝胶的量。例如，为了形成5％PEG水凝胶：向微量离心管中的30μL PEG-Ac添加96μL的TEOA。最后，向所述管添加66mL的PEG-SH，并且利用涡旋3秒混合它以确保完全混合。所述溶液然后暴露于紫外光(365nm，5mW/cm2，10min)以聚合所述混合物。
Figure BDA0001351126580000612
实施例22：逐层反应性旋涂。制备实施例20的大分子单体溶液。将实施例1或2或实施例3的透镜固定到旋涂机夹盘上。使所述透镜在500-5000rpm的速度下旋转。在旋转时，将所述透镜连续暴露于紫外光(365nm，5mW/cm2)，同时大分子单体溶液滴如下交替添加到所述透镜上：10μL的PEG-Ac继之以10μL的PEG-SH，等等。这重复多个循环，范围从10-1000。
实施例23：用于酶介导的氧化还原链引发的PEG浸渍溶液。所述PEG浸渍溶液由葡萄糖氧化酶(GOX)、Fe+2、和聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)(MW从2,000Da–10,000Da)的混合物组成。例如，浸渍溶液可以含有3.1x 10-6M GOX、2.5x 10-4M硫酸亚铁(II)、10％PEGDA 5,000Da。
实施例24：通过界面酶介导的氧化还原链引发而包封在PEG水凝胶中的接触透镜。将实施例18的负载葡萄糖的透镜浸在实施例19的溶液中，直到水凝胶层增长到预定厚度。达到10-100微米层厚度的时间为2秒–10分钟。
实施例25：俘泡接触角测量。将10x放大倍数的微距透镜固定到实施例17的接触角测量中详述的照相机上。所述微距透镜能够近距离拍摄所述气泡/接触透镜界面。将注射泵(New Era Syringe Pump750)添加到所述试验固定装置上，以便能够连续和可重复地控制气泡。所述泵利用Syringe Pump Pro编程软件编程。新的试验夹具室由黑色丙烯腈丁二烯苯乙烯(abs)构成，以便于使用薄的透明玻璃观察板和半透明背景屏。待测透镜夹持在两个板之间并浸没在PBS中。气泡从直的16号钝针伸长2mm，直到它与所述透镜接触。在3μl空气以7.2μl/min的速率从微型注射器(Precision Sampling corp，A-2系列，25μl)注入和然后抽出时，用高分辨率网络摄像机记录透镜+气泡界面。本文中描述的透镜的接触角利用实施例25测量并在图13A-13T中详述。所述接触角利用专门开发的MATLAB代码测量，所述代码在图14A-14J中详述。
实施例26：PEG浓度依赖性。为了确定PEG浓度对所述水凝胶聚合速率的效应，将实施例4的大分子单体溶液以渐降的浓度合并并以设定的时间间隔检查，直至固化。PEG-VS和PEG-SH以下面的量与指定量的0.2M TEOA在1.5ml微量离心管中合并，以形成所记述的浓度。将每种溶液涡旋，然后移取到载玻片上。将所述PEG溶液以5、10或30秒间隔移取(较低浓度的时间间隔渐增)直至形成细丝，表明凝胶已经聚合。记录直至聚合的时间。
Figure BDA0001351126580000631
实施例27：PEG的pH依赖性。为了确定所述水凝胶的聚合速率随着pH的变化，将实施例4的大分子单体溶液在渐增的pH水平下与0.2M TEOA合并。将20％PEG-VS和10％PEG-SH以下面的量在指定的pH下与TEOA在1.5ml微量离心管中合并。通过根据需要用NaOH或HCl调节pH，制备所述浓度的TEOA缓冲液。制造4％的水凝胶溶液。将每种溶液涡旋，然后移取到载玻片上。将所述PEG溶液以5、10或30秒间隔移取(较低pH的时间间隔渐增)直至形成细丝，表明凝胶已经聚合。记录直至聚合的时间。
实施例28：浸涂透镜以得到PEG整体层。透镜在等离子体室(Plasma Etch PE-50)中在以下设置下利用氮气官能化：375毫托，3min，100％RF功率。用连续氮气流以10-20标准立方厘米/分钟将压力降至375毫托。让所述室稳定30秒，然后在100W下启动等离子体3分钟。所述室然后对大气通气并取出透镜。然后在1小时内使用透镜。将实施例4的PEG大分子单体溶液与过量的TEOA合并，以得到总固体浓度为0.1％和0.5％并且具有10％摩尔过量的VS(参见下表中的量)的溶液。还制备0％PEG溶液作为对照。向各个塑料小瓶(McMasterCarr 4242T83)添加下面详述的体积的0.2M TEOA；然后是所述体积的PEG-VS。将所述表面官能化的PureVision透镜添加到这种溶液并涡旋。添加PEG-SH并再次涡旋所述溶液。将所述透镜放置在混合台上24小时。将所述透镜转移到含有磷酸盐缓冲盐水(PBS)的新的塑料小瓶中并放置在所述混合台上24小时。所述透镜转移到玻璃罐中并在250°F下在湿循环中压热处理(Tuttnauer 3870E)30min。
Figure BDA0001351126580000641
实施例29：活化硅氧烷透镜表面以提高水凝胶粘附。硅氧烷透镜(NuSil，Med6755)用实施例28的等离子体处理过程官能化。在50mL锥形管中，将所述透镜放入pH 11的具有碳酸氢钠缓冲液的10％w/v二乙烯砜溶液中并涡旋。在混合台上1hr之后，将所述透镜用20ml去离子水(DI水)洗涤并在40ml的DI水中放回到混合台上。1hr之后，再一次重复这个循环，并且所述透镜在40ml的DI水中放入冷冻机中8hr。
实施例30：浸涂硅氧烷透镜以得到PEG整体层。硅氧烷透镜(NuSil，Med 6755)根据实施例28在0％、0.1％和0.5％PEG溶液中官能化、浸涂和压热处理。
实施例31：活化和浸涂PureVision透镜表面以得到整体PEG层。接触透镜(PureVision，balafilcon A)用实施例28的等离子体处理过程官能化。将所述透镜放入400uL的10％PEGVS中，涡旋，然后置于混合台上5分钟。随后，将所述透镜放入3mL的0.2MTEOA中，涡旋，并放置在所述混合台上5分钟。所述透镜添加到根据实施例28的0.1％PEG的TEOA溶液。将所述透镜涡旋，置于混合台上24小时，并按照实施例28压热处理。
实施例32：在添加FITC-马来酰亚胺下浸涂PureVision透镜以显现PEG层。接触透镜(PureVision，balafilcon A)用实施例28的等离子体处理过程官能化。将所述透镜放入根据实施例28的0.1％和0.5％PEG溶液中。将5.1μl的FITC-马来酰亚胺以10mg/mL添加到每种所述溶液以显现所述PEG层。涡旋所述溶液并放置在混合台上24小时。
实施例33：浸涂PureVision透镜以在缩短的洗涤循环下得到PEG整体层。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28进行官能化和涂层。在所述PEG溶液中24小时之后，将所述透镜放入含有PBS的小瓶中并放置在混合台上1.5小时。将所述透镜放入第二组含有PBS的小瓶中，并放置在所述混合台上1.5小时。所述透镜按照实施例28压热处理。
实施例34：在超低浓度PEG中浸涂PureVision透镜并且没有洗涤循环。接触透镜(PureVision，balafilcon A)用实施例28的等离子体处理过程官能化。实施例4的大分子单体溶液在0.01％和0.05％PEG下与TEOA合并。还制备0％PEG溶液作为对照。将所述PureVision透镜添加到这种溶液中并涡旋。添加PEG-SH并再次涡旋所述溶液。所述透镜在各个塑料小瓶中在250°F下压热处理30min，没有洗涤并且没有从所述PEG溶液中取出。
Figure BDA0001351126580000661
实施例35：在低浓度PEG中浸涂PureVision透镜并且立即在玻璃中压热处理。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28官能化和涂层。将所述透镜放入含有3mlPBS的玻璃小瓶(McMaster-Carr 4417T48)中并按照实施例28压热处理。
实施例36：在异丙醇中浸涂和提取PureVision透镜。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28在0％和0.5％浓度下官能化和涂层。将所述透镜放置在混合台上18小时。用纯异丙醇(IPA)替换所述PEG溶液并返回到混合台上1小时。更换IPA并将所述透镜再洗涤一小时。用去离子水替换IPA并且洗涤所述透镜1hr。所述水更换两次并且每次洗涤所述透镜30min。将所述透镜放入PBS中并且按照实施例28压热处理。
实施例37：在有机溶剂中浸涂PureVision透镜以得到PEG整体层。将1ml的纯TEOA添加到40ml异丙醇(IPA)中以制备0.2M溶液。将纯甲醇添加到0.2M TEOA的IPA中以生成50％溶液。将1ml浓缩TEOA溶解在40ml纯甲醇(MeOH)中以形成0.2摩尔TEOA的MeOH溶液。接触透镜(PureVision，balafilcon A)用实施例28的等离子体处理过程官能化。将实施例4的大分子单体溶液在0.5％PEG下与0.2M TEOA的50％MeOH和50％IPA合并。还制备0％PEG溶液作为对照。实施例4的大分子单体溶液还在0.5％PEG下与0.2MTEOA的MeOH合并。向各个塑料小瓶添加下面详述体积的MeOH和IPA；向所述溶液添加所述表面官能化的PureVision透镜并涡旋。将PEG-VS和PEG-SH添加到所述溶液中，但是由于所述透镜在溶剂中的敏感性，所述溶液不涡旋。将所述透镜放置在混合台上18小时。利用洗涤系列除去所述有机溶剂；将所述溶液换成纯IPA并将所述透镜放在混合台上1小时。用去离子(DI)水替换IPA并将所述透镜放在混合台上1hr。用PBS替换DI水并将透镜按照实施例28压热处理。
实施例38：PureVision透镜在IPA溶剂提取期间用DVS活化。将1ml的100％TEOA添加到40ml异丙醇(IPA)中以制备0.2M溶液。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28官能化并放入5ml 0.2M TEOA的IPA中。制备未等离子体处理并且无PEG的透镜作为对照。向每个小瓶添加7.5％DVS。将所述透镜在所述溶液中漩涡，然后放在混合台上1小时。弃去DVS并向每种溶液添加40mlIPA，然后所述透镜放在混合台上1小时。更换IPA并将所述透镜放在混合台上1小时。用40ml去离子(DI)水替换IPA并混合1小时。更换DI水并将所述透镜混合1小时。所述透镜按照实施例28浸涂和压热处理。
实施例39：PureVision透镜在MeOH溶剂提取期间用DVS活化。将1ml的100％TEOA添加到40ml甲醇(MeOH)中以制备0.2M溶液。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28官能化并放入5ml 0.2M TEOA的MeOH中。制备未等离子体处理并且无PEG的透镜作为对照。向每个小瓶添加7.5％DVS。将所述透镜在所述溶液中漩涡，然后放在混合台上1小时。弃去DVS并向每种溶液添加40ml IPA，然后所述透镜放在混合台上1小时。更换IPA并将所述透镜放在混合台上1小时。用40ml去离子(DI)水替换IPA并混合1小时。更换DI水并将所述透镜混合1小时。所述透镜按照实施例28浸涂和压热处理。
实施例40：在甲醇溶剂中浸涂PureVision透镜以得到PEG整体层。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28官能化。按照实施例39制备0.2摩尔TEOA的MeOH溶液。将实施例4的大分子单体溶液在0.1％、0.25％和0.5％PEG下与0.2M TEOA的MeOH合并。还制备0％PEG溶液作为对照。向各个玻璃小瓶添加下面详述体积的MeOH；然后添加所述体积的PEG-VS。将所述表面官能化的PureVision透镜添加到这种溶液并涡旋。添加PEG-SH并再次涡旋所述溶液。将所述透镜放在混合台上24小时。
制定和实行MeOH洗涤循环：用纯MeOH替换所述0.2M TEOA的MeOH和PEG溶液并将所述透镜放在混合台上1小时。用IPA替换MeOH并将所述透镜放在混合台上1小时。用由50％IPA和50％DI水组成的溶液替换IPA并将所述透镜放在混合台上1小时。用100％DI水替换所述50％溶液并将所述透镜放在混合台上1hr。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)替换DI水并按照实施例28压热处理。
Figure BDA0001351126580000681
实施例41：等离子体处理过程。测试并修正等离子体处理过程的设置。所述等离子体处理过程在等离子体室(Plasma Etch PE-50)中使用氮气，5级，设置如下：150毫托设定点，200毫托真空，3min，100％RF功率。用连续氮气流以2.5-5标准立方厘米/分钟将压力降至200毫托。让所述室稳定30秒，然后在100W下启动等离子体3分钟。所述室然后对大气通气并取出透镜。然后在1小时内使用透镜。
实施例42：在异丙醇中提取透镜，干燥，和浸涂。将透镜放入1.5ml IPA中并置于混合台上18小时。更换IPA并将所述透镜再洗涤一小时。用去离子水替换IPA并且洗涤所述透镜1hr。所述水更换两次并且每次洗涤所述透镜30min。所述透镜放入真空室中并利用泵(Mastercool，6cfm)抽空所述室24小时。所述透镜在实施例28的0％和0.5％浓度下用实施例41的等离子体处理过程官能化和涂层。用去离子水替换所述PEG溶液并洗涤所述透镜1hr。所述透镜放入PBS中并且按照实施例28压热处理。
实施例43：浸涂PureVision透镜以得到PEG整体层。利用实施例41的等离子体处理过程重复实施例28。
实施例44：在低浓度PEG中浸涂PureVision透镜并且立即在玻璃中压热灭菌。利用实施例41的等离子体处理过程重复实施例36。
实施例45：在有机溶剂中浸涂PureVision透镜以得到PEG整体层。利用实施例41的等离子体处理过程重复实施例38。
实施例46：在甲醇溶剂中浸涂PureVision透镜以得到PEG整体层。利用实施例41的等离子体处理过程重复实施例40。
实施例47：在异丙醇中提取PureVision透镜，干燥，浸涂，并立即压热处理。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例42提取、干燥和浸涂。按照实施例28，在浸涂过程之后，所述透镜在所述PEG溶液中的同时立即压热处理。
实施例48：在异丙醇中提取硅氧烷透镜，干燥，和浸涂。将硅氧烷接触透镜(NuSil，Med 6755)按照实施例42提取、干燥、浸涂和压热处理。
实施例49：在异丙醇中提取PureVision透镜，干燥，和浸涂。将接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例42提取、干燥、浸涂和压热处理。
实施例50：在甲醇溶剂中在加热旋转下浸涂PureVision透镜以得到PEG整体层。将接触透镜(PureVision，balafilcon A)在设置如下的等离子体室(Plasma Etch PE-50)中利用氧气官能化：200毫托，3min，100％RF功率。所述透镜按照实施例40浸涂并放入加热烘箱中在37℃下旋转24小时。所述透镜按照实施例40洗涤和压热处理，但是用以下缩短的洗涤时间：MeOH 2x快速涡旋，IPA 2x 20min，IPA:H2O(50:50)20min，H2O 10min，和PBS用于压热处理。
实施例51：在甲醇溶剂中在加热旋转下浸涂硅氧烷透镜以得到PEG整体层。将硅氧烷接触透镜(NuSil，Med 6755)在设置如下的等离子体室(Plasma Etch PE-50)中利用氧气官能化：200毫托，3min，100％RF功率。所述透镜按照实施例40浸涂并放入加热烘箱中在37℃下旋转24小时。所述透镜按照实施例40洗涤和压热处理，但是用以下缩短的洗涤时间：MeOH 2x快速涡旋，IPA 2x 20min，IPA:H2O(50:50)20min，H2O 10min，和PBS用于压热处理。
实施例52：PureVision透镜在甲醇溶剂中在加热旋转下预活化、浸涂。将透镜(PureVision，balafilcon A)在设置如下的等离子体室(Plasma Etch PE-50)中利用氧气官能化：200毫托，3min，100％RF功率。所述透镜用PEG-VS或VS预活化，按照实施例40浸涂，并放入加热烘箱中在37℃下旋转24小时。所述透镜按照实施例40洗涤和压热处理，但是用以下缩短的洗涤时间：MeOH 2x快速涡旋，IPA 2x20min，IPA:H2O(50:50)20min，H2O 10min，和PBS用于压热处理。
实施例53：浸涂硅氧烷透镜以得到PEG整体层。利用实施例41的等离子体处理过程重复实施例30。
实施例54：利用氧气浸涂PureVision透镜以得到PEG整体层。在等离子体处理过程期间利用氧气，5级，重复实施例28。
实施例55：将PureVision透镜等离子体处理和在透明质酸中浸涂以得到整体层。接触透镜(PureVision，balafilcon A)在添加透明质酸(HA)下以10mg透明质酸(HA)按照实施例28官能化。将透镜添加到这种溶液中并放在混合台上1小时。用DI水替换所述HA溶液并将所述透镜放在混合台上1hr。更换所述水并将所述透镜放在混合台上1hr，再2次。将所述透镜放入含有3ml–5ml PBS的各个塑料小瓶中。
实施例56：将PureVision透镜等离子体处理并用在NaOH中的DVS进行表面活化。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28官能化。向4.5ml的0.5M碳酸氢钠(NaOH)添加0.5ml DVS。透镜添加到这种溶液中并放在混合台上20min。将透镜也放在5ml NaOH中作为对照。用DI水更换所述溶液并将所述透镜放在混合台上20min。这个步骤再重复2次。
实施例57：将PureVision透镜等离子体处理和在透明质酸中浸涂以得到整体层，添加FITC-马来酰亚胺用于层显现。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28官能化并按照实施例55浸涂。将51μl的FITC-马来酰亚胺添加到每种所述溶液中以显现PEG层。洗涤所述透镜并按照实施例55储存。
实施例58：将PureVision透镜等离子体处理并在NaOH内的透明质酸中浸涂以得到整体层。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28官能化。将5m HA添加到45ml10M NaOH中。将5ml HA添加到45ml DI水中作为对照。将透镜添加到这些溶液中并放在混合台上1小时。用DI水替换所述溶液并将所述透镜放在混合台上1hr。将所述透镜放入含有3ml–5ml PBS的各个塑料小瓶中。
实施例59：等离子体处理硅氧烷透镜，然后在PEG水凝胶中包封。硅氧烷透镜(NuSil，Med 6755)按照实施例28官能化。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。
实施例60：PureVision透镜等离子体处理并在低或高分子量PEG中浸涂。接触透镜(PureVision，balafilcon A)利用单官能聚乙二醇官能化，在乙烯砜(mPEG-VS)中末端官能化。使用5kDa和20kDa的mPEG。
5％w/v总mPEG-VS溶液在pH 8.0的三乙醇胺缓冲液(TEOA)中制备，然后在0.45微米PVDF过滤器中过滤灭菌。还制备0％PEG溶液作为对照。
向各个塑料小瓶(McMaster Carr 4242T83)添加3ml的PEG溶液。将所述表面官能化的PureVision透镜添加到这种溶液并涡旋。所述透镜放在混合台上24小时。将所述透镜转移到含有磷酸盐缓冲盐水(PBS)的新的塑料小瓶中并放置在所述混合台上24小时。
实施例61：等离子体处理硅氧烷透镜，然后在PEG水凝胶中包封，添加FITC-马来酰亚胺用于显现PEG层。硅氧烷透镜(NuSil，Med 6755)按照实施例28官能化。按照实施例4制备琼脂模具。将5.1μl的FITC-马来酰亚胺添加到每种所述溶液中以显现PEG层。按照实施例10包封透镜。
实施例62：干燥和等离子体处理Oaysys透镜，然后在PEG水凝胶中包封。接触透镜(Acuvue Oaysys，senofilcon A)按照实施例42干燥并按照实施例28官能化。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。
实施例62：在PEG水凝胶中包封透镜。透镜(Lotrafilcon B)按照实施例1官能化。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。
实施例63：干燥和等离子体处理透镜，然后在PEG水凝胶中包封。透镜(Lotrafilcon B)按照实施例42干燥并按照实施例28官能化。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。
实施例64：等离子体处理硅氧烷透镜，并在低或高分子量PEG中浸涂。硅氧烷透镜(NuSil，Med 6755)按照实施例28官能化，添加未经等离子体处理的对照，并按照实施例60浸涂。
实施例65：等离子体处理PureVision透镜，然后在PEG水凝胶中包封。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28官能化。按照实施例4制备琼脂模具。按照实施例10包封透镜。
实施例66：浸涂PureVision透镜以得到PEG整体层。接触透镜(PureVision，balafilcon A)按照实施例28官能化和涂层。所述透镜按照实施例33洗涤和按照实施例28压热处理。
实施例67：水凝胶接触透镜的葡萄糖负载。将表面上含有丙烯酸酯基团的水凝胶接触透镜在d-葡萄糖溶液(10mL/透镜)中培养至少4小时。所述葡萄糖浓度可以从0.1mM至25mM。
实施例68：PureVision透镜浸涂和加速寿命试验以鉴定PEG整体层的稳定性。重复实施例46；将接触透镜(PureVision，balafilcon A)在甲醇溶剂中浸涂以得到PEG整体层。按照实施例28压热处理过程后，按照实施例25测试所述透镜。所述透镜放入PBS中并再一次按照实施例28压热处理或放入无菌盐水(Walgreens–无菌盐水溶液)中。所述透镜放入20、40或60摄氏度的杂交烘箱(hybridization oven)(Stovall Life Science Inc)中。所述透镜以对应于六或十二个月的加速寿命试验的日期按通常对于医疗器材的FDA 510K净空要求的详述进行测试，并且每天专门配戴接触透镜。试验后，所述无菌盐水用新的无菌盐水更换并且更换相应的杂交烘箱中的透镜。相应溶液的批号和温度在下面详述。
0％PEG
n＝6 储存溶液
温度[℃] 盐水 无菌盐水
20 M167 M170
45 M168 M171
60 M169 M172
0.5％PEG
n＝6 储存溶液
温度[℃] 盐水 无菌盐水
20 M173 M176
45 M174 M177
60 M175 M178
实施例69：浸涂MJS透镜以得到PEG整体层。MJS透镜(MJS Lens Technology Ltd，标准产品，55％含水量)按照实施例41官能化，按照实施例28涂层和压热处理，并按照实施例25测试。所述透镜然后放入60摄氏度的杂交烘箱(Stovall Life Science Inc)中7天。更换所述无菌盐水(Walgreens–无菌盐水溶液)并按照实施例25重复试验所述透镜。
实施例70：利用质量平衡测定聚(乙二醇)涂层接触透镜的含水量。本实施例说明了如何测定本发明的接触透镜的含水量。在测定本发明接触透镜的聚乙二醇层的潜在含水量的工作中，制备由所述层组分构成的样品用于评价。由此产生的凝胶然后水合，并测试以测定含水量。
将实施例5所述的PEG水凝胶大分子单体溶液移取到通过1mm隔片分开的两个疏水载玻片之间并使其在37℃下培养1小时。
将水合样品沾干并通过质量平衡记录水合状态时的质量。记录水合状态的质量之后，样品全部在<1英寸Hg的真空下干燥过夜。
在干燥过夜之后从真空烘箱中取出干燥的样品，然后测量以记录干质量。利用以下关系式计算含水量：含水量＝[(湿质量-干质量)/湿质量]X100％。
实施例71：制备聚(乙二醇)水凝胶大分子单体溶液。在一个例子中，PEG水凝胶由两种组分构成。第一种是8-臂、用乙烯砜末端官能化的10kDa聚(乙二醇)(PEG)(PEG-VS)。第二种是4-臂、以硫醇基末端官能化的10kDa PEG(PEG-SH)。所述PEG-VS在pH 8.0下在三乙醇胺缓冲液(TEOA)中溶解到10％w/v，然后在0.45微米PVDF过滤器中过滤灭菌。所述PEG-SH在蒸馏水中溶解到10％w/v，然后在0.45微米PVDF过滤器中过滤灭菌。
实施例72：接触透镜。在另一个例子中，下列透镜和材料各自通过随后的实施例加工：硅氧烷(NuSil，Med 6755)；PureVision，balafilcon A；Acuvue Oaysys，senofilcon A；AIR OPTIX，LotrafilconB，MJS透镜，MJS Lens Technology Ltd。所有后面提到的“透镜”，包括上述透镜和材料的每一种。
实施例73：浸涂接触透镜以得到聚(乙二醇)(PEG)水凝胶的整体层。在另一个例子中，可商购的和水合的透镜在去离子水中洗涤三次，每次30min。所述透镜在真空室中干燥2-24小时。
透镜表面在标准等离子体室(Plasma etch PE-50)中在以下设置下利用氮气官能化：200毫托，3min，100W RF功率，5-20标准立方厘米/分钟。然后在1小时内使用透镜。
所述PEG大分子单体与去离子水(DI水)、异丙醇(IPA)或甲醇(MeOH)在0.2M TEOA下相结合，以得到总固体浓度0.1％、0.25％和0.5％的溶液。使用各种浓度的基底；每种溶液处于10％摩尔过量的VS下(参见下表中的量)并且还制备0％PEG溶液作为对照。
向各个小瓶添加下面详述的基质体积；然后添加所记述体积的PEG-VS。向该溶液添加所述表面官能化的透镜。添加PEG-SH并将所述透镜放在混合台上1小时–24小时。所述透镜在相应的基质中独立洗涤30min。关于溶剂条件，在100％IPA、在DI水中的50％IPA、和100％DI水中依次洗涤30min。在水性基质中的透镜只在100％DI水中洗涤。
所述透镜放入磷酸盐缓冲盐水(PBS)中并在250°F下在湿循环中压热处理30min。透镜总体舒适度和接触角分别通过佩戴和内部直接测量来确定。
Figure BDA0001351126580000751
实施例74：用再循环的PEG浸涂透镜。在另一个例子中，对于接触透镜PureVision，balafilcon A，在0.4M的TEOA浓度下重复上面实施例73的步骤。保留来自该过程的PEG。24小时之后，利用50％原来的PEG(750μL)和50％新鲜或以前未用过的PEG产生PEG溶液。利用这种PEG溶液重复实施例73。
实施例75：利用过氧化氢活化透镜表面并浸涂。在另一个例子中，脱水的接触透镜PureVision，balafilcon A，放入可商购的过氧化氢中1小时。所述透镜用DI水洗涤30min。所述涂层、洗涤、压热处理和测试过程按照实施例73重复。
实施例76：透镜提取、干燥和浸涂。在另一个例子中，将透镜放入1.5ml的IPA或MeOH(溶剂)中并置于混合台上12-18小时。变换溶剂并将透镜在相应的溶剂中再洗涤一小时。用去离子水替换所述溶剂并将所述透镜洗涤三次，每次30min至1hr。所述透镜在真空室中干燥2-24小时。
透镜表面在标准等离子体室(Plasma etch PE-50)中在以下设置下利用氮气官能化：200毫托，3min，100W RF功率，5-20标准立方厘米/分钟。然后在1小时内使用透镜。所述透镜涂层、洗涤、压热处理并按照实施例73的水性过程进行测试。
实施例77：透镜浸涂和加速寿命试验以鉴定PEG整体层的稳定性。在另一个例子中，对于接触透镜(PureVision、balafilcon A和MJSLens Technology Ltd)，重复实施例73的步骤。压热处理和测试过程后，将透镜放入PBS中并再一次压热处理或放入无菌盐水中。将所述透镜放入20、40或60摄氏度的杂交烘箱(Stovall Life Science Inc)中。所述透镜以对应于六或十二个月的加速寿命试验的日期按通常对于医疗器材的FDA 510K净空要求的详述进行测试，并且每天专门配戴接触透镜。试验后，所述无菌盐水用新的无菌盐水更换并且更换相应的杂交烘箱中的透镜。
实施例78：通过俘泡接触角试验表征涂层。在另一个例子中，为了测量透镜接触角，使用所述俘泡技术。所述透镜被负载在具有球形特征的小板上。所述透镜浸没在PBS中并悬浮在具有孔的板的顶上，所述透镜的凸表面通过所述孔向下突出。钝针放置在刚好所述透镜中心的表面之下。然后用注射泵推进气泡直到它与透镜接触，所述气泡在该点处退回直到它摆脱所述透镜或针为止。高分辨率摄影机通过放大透镜记录整个程序，然后在气泡从所述透镜或针脱离的时刻之前即刻的帧保存图像。从这个图像，在MATLAB中计算所述气泡的两侧上所述透镜与气泡之间的角度并保存作为该透镜的接触角。
实施例79：润滑性试验方法
设计和建立试验方法，以观察所述水凝胶涂层对透镜润滑性的影响。三种接触透镜用于这种评价：
1.包装的硅氧烷水凝胶透镜A
2.水凝胶涂层的硅氧烷水凝胶透镜A
3.包装的硅氧烷水凝胶透镜B 6秒
清洁硼硅酸盐玻璃板并浸没在PBS槽中。所述板的一端用垫片升起30mm以生成～11度角度的斜面。待测透镜放在斜面的顶部并用重约1.13克的不锈钢螺栓压下。让所述透镜滑落所述斜面～152mm，并记录到达所述斜面底部所需要的时间。结果：
透镜类型 滑落时间(秒)
包装的硅氧烷水凝胶透镜A 使透镜滑X秒但是只滑落X mm
水凝胶涂层的硅氧烷水凝胶透镜A 2秒
包装的硅氧烷水凝胶透镜B 6秒 6秒
试验结果证明，与未涂层的对照比较，涂有水凝胶的透镜的润滑性明显增加。
在本文说明书和权利要求书中使用时，包括用于实施例中时并且除非另有明确规定，所有的数值可以理解为如同前面带有单词“约”或“大约”，即使该术语没有明确出现。当描述量级和/或位置以表明所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理预期范围内时，可以使用措词“约”或“大约”。例如，数值可以具有所陈述的值(或数值范围)的+/-0.1％、所陈述的值(或数值范围)的+/-1％、所陈述的值(或数值范围)的+/-2％、所陈述的值(或数值范围)的+/-5％、所陈述的值(或数值范围)的+/-10％的值，等等。本文中叙述的任何数值范围旨在包括在其中包含的所有子范围。
至于与本发明有关的其他细节，可使用的材料和制造技术在相关领域技术人员的水平内。在普遍或合理使用的其他作用方面，这对于本发明的基于方法的情况也同样适用。此外，预期所描述的本发明变型的任何任选特征可以独立地、或与本文中描述的任何一种或多种特征相结合说明和要求保护。同样，提到单数项，包括所述相同项存在复数的可能性。更具体地说，在本文中和在所附权利要求书中使用时，没有明确指示数量的指称(a，an)或“所述”包括复数指称物，除非上下文明确地另有指示。还要注意，所述权利要求书可以被撰写以排除任何任选的元素。因此，这种声明意在起到使用这种排他性术语如与权利要求要素的叙述相结合的“唯一”、“仅有”等等、或使用“负性”限制的前提基础的作用。除非本文中另有定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语都与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本发明的范围不受本说明书的限制，而是只受所使用的权利要求术语的明确含义的限制。

Claims (26)

1.涂层接触透镜，其包括：
包含外表面的透镜芯；和
与所述外表面的至少一部分共价连接的水凝胶层，所述水凝胶层适合接触眼表面，其中所述水凝胶层包含具有带有反应性电子对接受基团的第一聚丙烯酰胺物质和带有反应性亲核基团的第二聚丙烯酰胺物质的亲水聚合物群，所述第一聚丙烯酰胺物质与所述第二聚丙烯酰胺物质通过所述第一聚丙烯酰胺物质的所述反应性电子对接受基团和所述第二聚丙烯酰胺物质的所述反应性亲核基团之间的点击反应而至少部分交联。
2.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层包含0.01微米至0.05微米之间的厚度。
3.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层和芯通过磺酰基基团在所述外表面处共价连接。
4.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层和芯通过硫醚键在所述外表面处共价连接。
5.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层和芯通过磺酰基基团和硫醚键在所述外表面处共价连接。
6.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层包围所述芯的所述外表面。
7.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层和芯是光学透明的。
8.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层适于允许光透射通过所述水凝胶层到达所述眼表面。
9.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层包含50nm至500nm之间的厚度。
10.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层包含低于100nm的厚度。
11.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述第一聚丙烯酰胺物质和第二聚丙烯酰胺物质各自是分支数在二至十二个分支臂之间的支化物质。
12.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述反应性电子对接受基团是砜基团。
13.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述反应性亲核基团是硫醇基团。
14.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述第一聚丙烯酰胺物质的所述反应性电子对接受基团与所述芯的所述外表面共价连接。
15.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其还包括在20度至50度之间的前进接触角。
16.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其还包括在25度至35度之间的前进接触角。
17.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层包含80至98重量％之间的水。
18.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述芯由硅氧烷构成。
19.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述芯包含硅氧烷。
20.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述芯不含硅氧烷。
21.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述芯包含水凝胶。
22.根据权利要求1所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层还包含至少一种活性剂。
23.根据权利要求22所述的涂层接触透镜，其中所述至少一种活性剂选自紫外吸收剂、能见度着色剂、抗微生物剂、生物活性剂、可浸出的润滑剂、或可浸出的泪液稳定剂、或前述两种或更多种的任意混合物。
24.涂层接触透镜，其包括：
包含外表面的透镜芯；和
与所述外表面的至少一部分共价连接的水凝胶层，所述水凝胶层适合接触眼表面，其中所述水凝胶层包含亲水聚合物群，所述亲水聚合物群包含具有反应性胺基团的第一聚丙烯酰胺物质和具有反应性羧基基团的第二聚丙烯酰胺物质，所述第一聚丙烯酰胺物质与所述第二聚丙烯酰胺物质通过所述第一聚丙烯酰胺物质的反应性胺基团和第二聚丙烯酰胺物质的反应性羧基基团之间的点击反应生成的酰胺共价连接至少部分交联。
25.根据权利要求24所述的涂层接触透镜，其中所述水凝胶层包含低于100nm的厚度。
26.涂层接触透镜，其包括：
包含外表面的透镜芯；和
与所述外表面的至少一部分共价连接的水凝胶层，所述水凝胶层适合接触眼表面，其中所述水凝胶层包含亲水聚合物群，所述亲水聚合物群具有带有反应性磺酰基基团的第一聚丙烯酰胺物质和带有反应性胺基团的第二聚丙烯酰胺物质，所述第一聚丙烯酰胺物质与所述第二聚丙烯酰胺物质通过所述第一聚丙烯酰胺物质的反应性磺酰基基团和第二聚丙烯酰胺物质的反应性胺基团之间的点击反应生成的磺酰胺共价连接至少部分交联。
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