JPH09507784A

JPH09507784A - 移植可能な医療デバイスの生物学的適合性を改善する架橋ポリエチレンオキシドコーティング

Info

Publication number: JPH09507784A
Application number: JP8516333A
Authority: JP
Inventors: ジェラードラノス，; ムトルカラケル，; ジョーミルトンハリス，
Original assignee: アルコンラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1994-11-16
Filing date: 1995-11-16
Publication date: 1997-08-12
Also published as: EP0739218A1; AU4162396A; WO1996014887A1; CA2180147A1

Abstract

(57)【要約】移植可能な医療デバイスのための改善された生物学的適合性を提供するポリエチレンオキシド（PEO）コーティングが開示される。このPEOコーティングは、１つの末端が医療デバイスに結合する、官能化された、末端をキャップされたPEOを含む。このPEO化合物は、次いで、１）PEO化合物が、架橋された不溶性ネットワークを形成するに充分な時間、高エネルギー源に曝すことによって、または２）十分な数の結合したPEO化合物のフリー官能化末端を、架橋剤の官能基が結合したPEO鎖の官能化末端に対して反応性である架橋剤と反応させることによって、架橋される。これらのPEOコーティングは、タンパク質または細胞との反発能力を最小の損失で、エチレンオキシド殺菌手順に耐え得る。

Description

【発明の詳細な説明】移植可能な医療デバイスの生物学的適合性を改善する架橋ポリエチレンオキシドコーティング発明の分野本発明は、移植可能な医療デバイスに関する。より詳細には、本発明は、架橋ポリエチレンオキシドコーティング物質およびエチレンオキシド殺菌手順によって殺菌される移植可能な医療デバイスの生物学的適合性を維持する方法に関する。発明の背景移植可能な医療デバイスの生物学的適合性は、種々の公知の方法、最も注目すべきはコーティング物質の添加のような表面改変によって改善され得る。例えば、眼のレンズをコーティング物質を用いてコートし得ることは公知である。米国特許第4,170,043号は、水にゆっくりと溶解するフィルムでコートされる眼球レンズ（I0L）を開示する。これは、IOLの装着の際、内皮の損傷を防ぐのを助ける。コーティングは、装着後約24時間内に溶解する。米国特許第4,731,080号は、コートしたI0Lを開示する。ここで、このレンズは、よごれのない、生物学的適合性の疎水性架橋ビニル含有シリコーンポリマーコーティング物質でコートされる。米国特許第5,080,924号は、高周波プラズマ誘導グラフトを用いて、基材の表面を改変する方法を開示する。I0Lに用いられ得るこの手順において、第１の生物学的適合性物質（好ましくはペンダントカルボン酸基またはアミン基を有する）が、高周波プラズマ誘導により基材ポリマーコアの表面に共有結合でグラフトされる。次いで、第２の生物学的適合性物質が、架橋剤を用いて、第１の生物学的適合性物質にグラフトされ得る。一連の特許により、ポリエチレンオキシド（PEO）を含む様々な基材によってコートされるコンタクトレンズが開示されている。このような特許には、米国特許第4,280,970号；第4,871,785号；第4,740,533号；第5,070,166号；および第5, 096,626号が挙げられる。米国特許第4,280,970号は、PEOをコンタクトレンズにグラフトすることによりコンタクトレンズをコートすることを開示する。米国特許第5,308,641号は、生物適合物質の生物学的適合性を改善するために改良されたスペーサー物質およびスペーサー物質を作製する方法を開示する。このスペーサー物質では、ポリアルキルイミンがアミノ化基材に共有結合され、そしてアルデヒド基において少なくとも二官能性である架橋剤を用いて結合される。このポリアルキルイミンは、例えば、ポリエチレンイミンであり得、そして架橋剤は、例えば、グルタルアルデヒドであり得る。好ましくは、この架橋剤は、希釈溶液中およびポリアルキルイミンの弱い架橋を行うのに適したpHで適用され、そして生物学的分子とスペーサーとの間のインターフェイスでのアルデヒド結合もまた提供する。フロリダ大学に譲渡された米国特許第5,290,548号は、PEOでコートされた器具、デバイス、移植物、コンタクトレンズなどを開示する。PEOコーティングは、ビニル官能化PEOを直接器具、デバイスなどの表面上で重合させるγ放射を用いて作製される。米国特許第4,973,493号は、表面を改変して、その生物学的適合性を改善する方法を開示する。この方法は、生物学的適合剤（biocompatible agent）の分子および２つの異なった光化学的反応性基（表面と反応する１つの基および生物学的適合剤と反応する１つの基）を有する化学結合部分を用いる。この方法は、刺激を用いて基を連続的に活性化し、結合部分を生物学的適合性剤の分子に共有結合させ、そして結合部分をデバイスの表面に光化学的に共有結合させる工程を包含する。１つの実施態様において、生物学的適合性物質の分子は、共に連結して、フィルムを形成する。このフィルムは、部分結合によりデバイスの表面に結合される。この実施態様において、この生物学的適合剤は、望ましくはヒアルロン酸またはアルブミンであり得る。このような結合フィルムを有する生物学的適合性デバイスは、ヒアルロン酸のフィルムでコートされた人工股関節であり得る。デバイスの殺菌については述べられていない。同一人に譲渡された、同時係属中の米国特許出願第08/166,033号は、アミン共有結合を通じて適用されるPEOでコートされた眼球レンズを開示する。しかし、これらのレンズをエチレンオキシド（EtO）殺菌を用いて殺菌し、次いで曝気して、残りのEtOを除去する場合、PEOコーティングのタンパク質および細胞との反発能力のいくらかが失われる。米国出願第08/166,033号は、コーティングのタンパク質および細胞との反発能力の損失を最小にするために、通常の曝気工程の代わりに水性抽出工程を開示する。必要とされていることは、EtO殺菌手順に耐えなければならない移植可能な医療デバイスの生物学的適合性を改善するためのさらなるコーティングおよびプロセスである。発明の要旨本発明は、PEOコーティングおよび移植可能な医療デバイスの生物学的適合性を改善するための方法を提供する。本発明のPEOコーティングは、少なくとも１つの末端が官能基でキャップされるPEOを含み、ここで、このPEOコーティングは、PEO化合物の１つの官能化末端を移植可能な医療デバイスに結合し、次いでこのPEO化合物を架橋することにより形成される。架橋は、１）PEO化合物を高エネルギー源に曝すこと（以下、「高エネルギー法」と称す）か、あるいは２）PEO 化合物が少なくとも２つまたはそれ以上の官能化末端基を有する場合には、充分な数の結合したPEO化合物の少なくとも１つまたはそれ以上の反対のまたはフリー官能化末端が、架橋化合物によって、他の結合したPEO化合物と架橋され得ること（以下、「クロスリンカー法」と称す）のどちらかによって達せられ得る。特に、本発明は、架橋PEOコーティング化合物が、EtO殺菌手順に供される場合にコーティングが受ける、コーティングのタンパク質および/または細胞との反発能力の損失を減少するという発見に基づく。発明の詳細な説明本明細書中で使用される場合、移植可能な医療デバイスは、適切な生物学的な場所に置かれた場合、標的組織/器官の能力を取り替えたり、高めたり、追跡したりするのに役立つ、合成または半合成の基材由来の任意の物品を意味する。これらは、代替血管、カテーテル、眼球レンズ、コンタクトレンズ、電極、水痘および腹部のシャントなどを包含するが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる場合、「生物学的適合の」または「生物学的適合性」は、生物学的成分（タンパク質および／または細胞ベース）の混合物からなる生体系または生物系のいずれかにおいて、生物学的組織/液体と適合していることを意味し、最終的に生物学的システムまたは有機体を傷つけるかまたは否定的に影響を及ぼす任意の生物学的成分の構造または機能のいかなる変化をも引き出さないことを意味する。本明細書中で用いられる場合、「高エネルギー源」は、フリーラジカル、イオン、電子、陽子、中性子、α粒子、β粒子、γ放射、Ｘ線放射および紫外線放射の生成を生じる源を意味する。これらのエネルギー源は、高周波グロー放電プラズマ（rf-プラズマ）、電子ビーム、γおよび紫外線源を包含するが、これらに限定されない。本発明のコーティングは、タンパク質の吸着および細胞の沈着を最小にすることが所望され得る、任意の移植可能な医療デバイスの表面に適用され得る。例示のために、IOLに関する例を提示するが、当業者は、本発明のコーティングが任意の移植可能な医療デバイスに適用され得ることを容易に理解する。移植可能な医療デバイスがIOLである場合、本発明の改善されたコーティングは、任意の周知のハードIOL（例えば、ポリメチルメタクリレート（PMMA）から形成されるハードIOL）に適用され得る。本発明の改善されたコーティングはまた、ソフトアクリルレンズ（例えば、米国特許第4,834,750号；第5,290,892号；および第5,331,073号に開示されるようなもの）に援用される。これら３つの文献のそれぞれの全内容は、本明細書中において参考として援用される。さらに、当業者には容易に理解されるように、本発明の改善されたコーティングは、他のタイプのレンズ材料、例えば、シリコーン材料に適用され得る。好ましい実施態様において、本発明の改善されたコーティングは、少なくとも150％の伸び率を有するコポリマーから形成されるレンズに適用される。ここでこのコポリマーは、２つのモノマーから形成され、その第１は2-フェニルエチルアクリレートであり、第２は2-フェニルエチルメタクリレートであり、そして1,4-ブタンジオールジアクリレートのような複数の重合可能なエチレン性不飽和基を有する共重合可能な架橋モノマーである。第１のモノマーは約65重量％の濃度で存在し得、第２のモノマーは約30重量％の濃度で存在し得る。2-(3'-メタリル-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-フェニル)ベンゾトリアゾールのような紫外線吸収基材もまた、含まれ得る。本発明に従って、IOLまたは他の移植可能な医療デバイスの生物学的適合性は、殺菌前に架橋されるPEOコーティングでコーティングすることによって実質的に改善される。特に、PEOでコートしたレンズまたは他のデバイスは、改善された耐タンパク質吸着性を有する。このことは、「よごれない（non-fouling）」、そして耐細胞沈着性のレンズまたは他のデバイスが得られる。本発明のPEOコーティングは、最初に基材表面につながれる。PEO鎖を基材表面に結合させる公知の方法はたくさんある。当業者は、これら公知の方法が、例えば、静電的相互作用または共有結合を提供する方法のような湿式化学法および高エネルギープラズマ沈着のような乾式法を包含することを容易に認識する。好ましい実施態様において、PEOコーティングは、IOLまたは基材表面に共有結合により結合される。基材表面は、最初に活性コーティングまたは活性層が備え付けられる。好ましくは、活性層は、一級アミンを含有するポリマーコーティングである。しかし、PEO化合物を基材表面につなぐように機能する他の活性層もまた、用いられ得る。この一級アミン層は、好ましくは、基材表面を、式ＲＮＨ₂（ここで、Ｒは約３個〜約12個の炭素原子を有するアルキル基またはアリル基である）のアルキルアミンまたは低級アルキルアミンと接触させることによって形成される。好ましくは、アルキルまたはアリルアミンは、Ｒが５個〜８個の炭素を有するアルキル基であるような、中間の鎖長のアミンである。最も好ましくは、アルキルまたはアリルアミンは、ｎ-ヘプチルアミンである。このアルキルまたはアリルアミンは、任意の所望の方法で基材表面に付与され得るが、アルキルまたはアリルアミンのプラズマ蒸着によって活性一級アミン層を作り出すことが好ましい。プラズマ蒸着は、一般に、例えば、米国特許第4,31 2,575号および第4,656,083号に示されるように当該分野で公知であり、その開示は、本明細書中において参考として援用される。基材表面の一級アミン層のプラズマ蒸着は、好ましくは、２工程で行われる。 IOLの場合には、レンズは、第１に、電気グロー放電装置中に、好ましくは、光学表面をガスフローと平行に向けて置かれる。ガス状雰囲気（例えば、アルゴン）が供給され、次いでガス状雰囲気は、表面を清浄するために電気グロー放電にさらされる。次いで、このガスは除去される。第２工程において、一級アミンの蒸気の存在下、アミンを蒸着させるかまたはプラズマを形成させる条件下で、プラズマ点火が行われ、レンズの表面に約５〜300オングストロームの極薄のコーティングが生成される。アミンを用いた処理後、次いで、アミン層を含有する基材表面は、還元剤の存在下、官能基で末端がキャップされたPEOと反応して、基材表面に共有結合した安定なPEOコーティングを提供する。このPEOは、アミンコーティングと反応性の末端基またはキャップを有した方がよい。架橋について高エネルギー法が用いられ得る場合には、PEO鎖の両末端は、反応性の末端基を有する必要はない。それにもかかわらず、本発明で用いられる好ましいPEOは、200〜100,000の範囲、好ましくは1500〜15,000の範囲の分子量を有するα,ω-アルデヒド末端化PEOである。高エネルギー法の場合において最も好ましいものは、約8000の分子量を有するα,ω-アルデヒドキャップ化PEOである。クロスリンカー法の場合において最も好ましいものは、約3400の分子量を有するα,ω-アルデヒドキャップ化PEOである。モノおよびジアルデヒドキャップ化ポリエチレンオキシドは、当該分野（例えば、Harris、米国特許第5,252,714号）において公知である。架橋についてクロスリンカー法が用いられ得る場合、アミン層を含有する基材表面と反応するPEOは、多官能基で末端をキャップされたPEOである。本明細書中で使用される場合、「多官能基で末端をキャップされたPEO（multi-functionali zed,end-capped PEO）」は、少なくとも２つの官能化末端基を有するPEOを意味し、その１つは、基材表面または活性コーティングと反応性であり、そして他のものは、基材表面に結合した他のPEO化合物と架橋され得る。本発明で使用される適切なPEO化合物は、例えば、上記のように少なくとも２つの官能化末端基を有する、直鎖PEO分子、分枝鎖PEO分子、および星形形状PEO分子（例えば、米国特許第5,275,838号に記載されているもの）を包含する。直鎖PEO化合物が好ましい。本発明において使用される好ましい直鎖PEOは、200〜100,000の範囲、好ましくは1500〜10,000の範囲の分子量を有するα,ω-アルデヒド末端化PEOである。最も好ましいものは、約3400の分子量を有するα,ω-アルデヒドキャップ化PEO である。このようなα,ω-アルデヒドキャップ化ポリエチレンオキシドは、当該分野で公知である。例えば、米国特許第5,252,714号を参照のこと。好ましい手順において、IOLまたは基材表面は、まず、最良の結果についてアミン蒸着する前にエッチングされる。好ましくは、表面のエッチングは、アルゴンプラズマとの接触によって行われる。60〜120cm³/分の範囲のアルゴン流速、および200〜300mTorrのチャンバ圧は満足いくものである。蒸着を行う際、IOLまたは他の移植可能な医療デバイスは、ホルダー中に置かれ、そして、アミン蒸着前にアルゴンでエッチングするために、所望のアルゴンプラズマ流速でチャンバ中の中央に置かれる。アミン用の容器は、プラズマチャンバユニットに接続される。次いで、このプラズマチャンバは、その基準圧まで排気され、そしてアルゴン流速下で、短期間、例えば、60Wで６分間点火される。アルゴンプラズマエッチング後、プラズマチャンバはその基準圧まで排気され、アミン蒸気はチャンバ中に排気され、プラズマが点火され、そして、５〜500Å、好ましくは100〜300 Åの範囲の厚さが達せられるまで、蒸着は持続される。プラズマを消した後、チャンバ条件は短期間、例えば、１〜５分間維持される。次いで、このチャンバは、大気条件にされて、試料を密閉された容器に取り出される。 PEO（例えば、α,ω-アルデヒドキャップ化ポリエチレンオキシド）は、５〜5 0mg/mlの範囲の濃度の緩衝液に溶解される。次いで、この溶液は、アミンプラズマでコートしたIOLまたは他のデバイスとともに各容器に加えられる。次いで、このコーティングの安定化が、例えば、10〜50mg/mlの濃度の緩衝液に溶解した、アルカリ金属ボロヒドリドのような安定化剤でIOLまたは他のデバイスを処理することによって行われる。次いで、この反応は、低温（例えば、25〜50℃）で、約10〜30時間行われる。PEO化合物の熱分解を避けるために、低温が用いられる。好ましい安定化剤は、市販の基材である、式NaCNBH₃のナトリウムシアノボロヒドリドである。PEO-イミン結合のアルカリ金属ボロヒドリドを用いる還元は、約５〜500Å、好ましくは100〜300Åの安定なPEOコーティングを提供する。好ましい手順において、安定化が繰り返され、そして、IOLまたは他の移植可能な医療デバイスは再び加熱される。次いで、各IOLまたは他のデバイスは、脱イオン水で洗浄され、そして水は除去される。上記の手順は、官能基で末端がキャップされたPEO鎖を基材表面につなぐ１つの方法にすぎない。官能基で末端がキャップされたPEO鎖を基材表面につなぐ任意の他の手順もまた、使用され得る。本発明の重要な局面は、調製後のIOLまたは他のデバイスの殺菌に関する。本明細書中で使用される場合、「EtO殺菌」は、IOLまたは他のデバイスを、フッ素化溶媒中の５〜100％のエチレンオキシドと、10〜40psiおよび40〜60℃で、好ましくは、湿気のある雰囲気に予め調整した後に、１〜４時間接触させ、その後曝気して残留エチレンオキシドを除去する工程を包含する。EtO殺菌を用いて殺菌される、上記の方法でコートしたIOLまたは他の移植可能な医療デバイスは、そのタンパク質および細胞との反発能力のいくらかを失う。クロスリンカー法において、２つ以上の官能化末端基を有するPEO化合物を用いる場合、フリーな（free）官能化末端基すべてが共に架橋される必要はない。充分な数の結合したPEO鎖の１つまたはそれ以上のフリー官能化末端は、他の結合したPEOの官能化末端基と架橋して、EtO殺菌手順によって引き起こされるコーティングのタンパク質および/または細胞との反発能力の損失を減少させる。架橋は、結合したPEOのフリー末端基と架橋剤との反応によって達せられ得、架橋剤の官能基は、結合したPEO鎖のフリー末端基に対して反応性である。 PEOがα,ω-アルデヒドキャップ化PEOである好ましい場合において、好ましい架橋剤は、主にポリエチレンオキシド骨格ベースのポリエーテルジアミンである。分子量が200〜10000の範囲のこのようなアミン末端ポリエーテルが好ましい； 900〜2000の分子量範囲がさらに好ましい。基材表面につながれた、官能基で末端がキャップされたPEOが約3400の分子量を有するα,ω-アルデヒドキャップ化P EOである最も好ましい場合において、アミン末端化した主にPEO骨格のポリマーは、少なくとも900の分子量、好ましくは約2000の分子量を有していた方がよい。この最も好ましい架橋剤は、Texaco Chemical Co.から入手可能なJeffamine E D 20 この架橋反応条件は、基材表面につながれた官能基で末端をキャップされた特別のPEO鎖および選択された特別の架橋剤に依存する。α,ω-アルデヒドキャップ化PEOが主にPEO骨格を有するポリエーテルジアミンと架橋する好ましい場合において、このポリエーテルジアミンは、５〜50mg/mlの濃度範囲、好ましくは約2 0mg/mlの濃度の緩衝液に溶解される。このPEOコートしたIOLまたは他のデバイスは、つながれたPEO鎖とポリエーテルジアミンとの間の反応に充分な時間、この溶液中に入れられる。次いで、生成した架橋は、アルカリ金属ボロヒドリド、最も好ましくは、式NaCNBH₃のナトリウムシアノボロヒドリドの緩衝液で安定化される。得られるIOLまたは他のデバイスは、増大した耐タンパク質吸着を含んで示される改善された生物学的適合性を有し、IOLまたは他のデバイスをよごれなくし、そして耐細胞沈着性にする。理論によって束縛されることは望まないが、PEO鎖は、溶媒-ポリマー相互作用により、十分に伸びたコンフォメーションを達し得る方がよく、その骨格の単結合の周りで自由回転し得る方がよい。すなわち、「鞭毛様」の動きを有する鎖のために、最大の耐タンパク質吸着性または耐細胞沈着性を提供するようにPEO鎖が固定化されている基材の表面上に動的バリアーを作り出した方がよい。界面力によって動かされる、１つの末端を通して固定化された未変性の（native）PEO 鎖は、EtO殺菌手順の際に全体的または部分的に基材表面下に埋め込まれるようになり得、それにより、汚れに抵抗する能力を失う。架橋はPEO鎖の鞭毛様の動きを減少させ得るが、PE0鎖が基材表面下に埋め込まれるのを防ぐのに役立ち得る。以下の実施例は本発明の例示であり、いかなる様にも限定することを意図しない。実施例１：Ａ.表面のアミノ化： PMMAまたはソフトアクリル系材料から作製されるIOLを、小さなガラスラック中にあるポリエチレンレンズホルダーにより、位置を保持し、ガラスラック上のプラズマチャンバ中の中央に置く。このラックを、光学表面がモノマーフローと平行になるように置く。コートされるデバイスを維持し得る任意のプラズマチャンバが使用され得る。この場合、プラズマチャンバは、各々49cm×17cmの４つの銅電極（２つは熱電極（hot）、２つはアース（ground））を有する４つの四分円で包まれた、直径が約25cmで、55cmの長さのガラスシリンダーから作られた。ｎ-ヘプチルアミン（5g）を、絞り弁を介して、プラズマチャンバに連結される250ml丸底フラスコ内に置く。この弁を閉じて、プラズマチャンバを基準圧まで30分間排気する。ヘプチルアミン蒸着前に、IOLをアルゴンプラズマでエッチングする。90cm³/分のアルゴン流速および250mTorrのチャンバ圧で、チャンバを 10分間で平衡にする。次いで、プラズマを60Ｗで６分間点火する。アルゴンプラズマを消した後、チャンバを基準圧に戻す。プラズマチャンバの真空ポンプ速度を低くセッティングし（約５°のバッフル位置；90°は最大ポンプ速度を示す）、ヘプチルアミン蒸気をチャンバー中に抜き出す。チャンバーを、10分間平衡にする。60ワットのrf出力でプラズマを点火し、そして厚さ計を起動して蒸着を記録する。このプラズマを、約200Åの厚さに達するまで維持する。プラズマを消した後、チャンバー条件を２分間維持する。その後、真空ポンプ速度を最大に戻し、そしてこれらの条件を10分間維持する。次いで、チャンバーを、アルゴンで逆充填（back-filling）することによって大気条件にし、そして試料をそれぞれのホルダーから取り出す。それぞれを、標識したミクロ遠心分離チューブ中に置く。Ｂ.PEOの固定化： Harrisら、米国特許第5,252,714号によって記載された以下の方法で合成され得る、ジチオールアルデヒド誘導化PEOを、0.0042Mのリン酸ナトリウム（二塩基）-0.45M硫酸カリウム緩衝液（pH8.5〜9.0）に10mg/mLの濃度で溶解する。900μ Lのこの溶液を、プラズマコートしたIOLを含む各ミクロ遠心分離チューブに加える。ナトリウムシアノボロヒドリド（NaCNBH₃）を、20mg/mLの濃度の緩衝液に溶解する。100μLのこの溶液を、各ミクロ遠心分離チューブに加え、穏やかに混合した後、試料を35℃で一晩加熱する。NaCNBH₃溶液を、反応溶液に添加する直前に調製することを留意のこと。次いで、NaCNBH₃溶液での第２の処理を行い、試料を35℃でさらに４時間加熱する。次いで、この試料を反応溶液から取り出し、脱イオン水で広範囲にわたって洗浄し、そして空気乾燥する。Ｃ.架橋：高エネルギー法：各試料をレンズホルダーに載せ、そしてガラスラック中に置く。このラックをステップＡで使用されるプラズマチャンバー内の中央に置き、この系を10分間で基準圧まで排気する。チャンバーを、250mtorrのアルゴンおよび90cm³/分の流速で、５分間平衡にする。プラズマを60ワットで20秒間点火する。プラズマを消した後、チャンバーを250mtorrで５分間アルゴンとともに維持する。次いで、各試料を殺菌ポーチ（pouch）で包装する。クロスリンカー法：各試料を脱イオン水で簡単に洗浄し、そして0.05Mのリン酸緩衝液（pH8.0）を含有する新しいミクロ遠心分離チューブ中に置く。試料を約15分間平衡にする。次いで、緩衝液を除去し、そして900μLの架橋溶液に取り替える。この溶液は、0.05Mリン酸緩衝液にジアミノPEOを20mg/mLの最終濃度まで溶解させることによって調製される。100μLのNaCNBH₃溶液（0.05Mリン酸緩衝液中20mg/mL）を、この反応混合物に加え、穏やかに撹拌する。次いで、試料を35℃で一晩加熱する。NaCNBH₃での処理を繰り返し、試料をさらに４時間加熱する。各IOLを脱イオン化水でスプレー洗浄し、次いで約3mLの脱イオン水中で、５分間ごとに３回超音波処理する。次いで、それぞれを乾燥し、そして殺菌ポーチで包装する。Ｄ.EtO殺菌：試料を殺菌チャンバに置き、次いで約２psiaまで排気する。この圧力を維持しながら、チャンバ中の相対湿度を60％まで上げ、温度を46℃まで上げる。これらの条件を１時間維持する。次いで、このチャンバーを、フレオン中12％のエチレンオキシドで、22〜23psiaの最終圧力まで充填する。２時間後、約２psiaまでチャンバーを排気し、次いでこの系を大気圧にする。次いで、このレンズ試料を曝気チャンバに取り出し、25ppm未満のレベルの残余のEtOを除去するに充分な時間、高温で曝気する。実施例２：タンパク質吸着： ¹²⁵ヨウ素で標識したヒトフィブリノーゲンを用いて、EtO殺菌後の架橋コーティングがタンパク質を反発する能力を評価した。試料を、Balanced Salt Soluti on（BSS）中、37℃で１時間インキュベートする。次いで、この溶液を取り除き、50μg/mLの¹²⁵I-フィブリノーゲンを含有するBSS溶液で取り替える。試料を37 ℃で２時間インキュベートした後、試料を取り出し、BSSで洗浄し、そしてその個々の放射能レベルを測定する。吸着したタンパク質の量を、未コートのコントロール表面上に吸着されたタンパク質の量の画分として、表１および表２に報告する。この結果は、本発明に従って架橋されたPEOコーティングが、EtO殺菌の後でさえ、タンパク質吸着を減少させるに非常に効果的であることを示す。本発明は、特定の好ましい実施態様を参考に記載されているが、本発明がその精神または必須の特性から逸脱することなく、他の特定の形態またはそれらの改変を包含し得ることは、理解されるべきである。それゆえ、上記の実施態様は、すべて例示であり、決して限定的ではなく、そして発明の範囲は、前述の記載よりも添付の請求項によって示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者カラケル，ムトルアメリカ合衆国テキサス 76132，フォートワース，グレンミドウドライブ 6713 (72)発明者ハリス，ジョーミルトンアメリカ合衆国アラバマ 35801，ハンツビル，ハイランドプラザ 3119

Claims

【特許請求の範囲】１．移植可能な医療デバイスの生物学的適合性を改善および維持する方法であって、PEO化合物の少なくとも１つの官能化末端を該デバイスに結合させることによって該デバイスをコーティングする工程、該デバイスがタンパク質および/ または細胞との反発能力を実質的に損失することなく、エチレンオキシド殺菌に耐え得るように、殺菌前に充分な数の結合したPEO化合物を架橋させる工程、そして次いでエチレンオキシドを用いて該デバイスを殺菌する工程を包含する方法。２．前記医療デバイスが眼球用レンズである、請求項１に記載の方法。３．前記官能基で末端がキャップされたPEOが、200〜100,000の分子量を有する、α,ω-アルデヒド末端化PEOである、請求項１に記載の方法。４．前記α,ω-アルデヒド末端化PEOが1,500〜10,000の分子量を有する、請求項２に記載の方法。５．前記デバイスに結合しているPEO化合物を、該PEO化合物が架橋した不溶性のネットワークを形成するに充分な時間、高エネルギー源に曝すことによって、前記架橋が達せられる、請求項１に記載の方法。６．前記官能基で末端がキャップされたPEOが、約8000の分子量を有するα,ω -アルデヒド末端化PEOである、請求項５に記載の方法。７．前記高エネルギー源が、高周波グロー放電プラズマ、電子ビーム、γまたは紫外線源である、請求項５に記載の方法。８．前記高エネルギー源がアルゴンプラズマである、請求項７に記載の方法。９．PEOコーティングのタンパク質および/または細胞との反発能力を実質的に損失させることなく、エチレンオキシドによって殺菌され得る、PEOコートした移植可能な医療デバイスの製造方法であって、ここで該方法は以下を包含する方法：ａ）有機アミンまたはアンモニアガスプラズマ中で該医療デバイスの表面を改変する工程；ｂ）該改変された表面を、PEOの末端アルデヒドを該改変された表面に共有結合させるに充分な時間、アルデヒド末端化PEOの緩衝液および安定化剤に曝す工程；およびｃ）該結合したPEOを、該PEO化合物が架橋した不溶性ネットワークを形成するに充分な時間、高エネルギー源に曝す工程。１０．工程（ａ）における前記有機アミンがヘプチルアミンであり、工程（ｂ）における前記アルデヒド末端化PEOが約8000の分子量を有し、工程（ｃ）における前記高エネルギー源がアルゴンプラズマであり、そして工程（ｂ）における前記安定化剤がナトリウムシアノボロヒドリドである、請求項９に記載の方法。１１．前記PEO化合物が多官能基で末端がキャップされたPEO化合物であり、該 PEO化合物の少なくとも１つの官能化末端が前記デバイスに結合し、そして前記架橋が、該多官能基で末端がキャップされたPEOのフリー末端を架橋剤の溶液に曝することによって行われ、該架橋剤の官能基が該官能基で末端がキャップされたPEOのフリー末端に対して反応に充分な時間反応性である、請求項１に記載の方法。１２．前記多官能基で末端がキャップされたPEOが、約3400の分子量を有する α,ω-アルデヒド末端化PEOである、請求項１１に記載の方法。１３．前記架橋剤が、主にPEO骨格を有するポリエーテルジアミンである、請求項１１に記載の方法。１４．前記ポリエーテルジアミンが、200〜10,000の分子量を有する、請求項１３に記載の方法。に記載の方法。１６．PEOコーティングのタンパク質および/細胞との反発能力を実質的に損失することなく、エチレンオキシド殺菌によって殺菌され得る、PEOコートした移植可能な医療デバイスの製造方法であって、ここで、該方法は以下を包含する、方法：ａ）有機アミンまたはアンモニアガスプラズマ中で、該医療デバイスの表面を改変させる工程；ｂ）該改変された表面を、PEOの末端アルデヒドの１つを該改変された表面に共有結合させるに十分な時間、α,ω-アルデヒド末端化PEOの緩衝液および安定化剤に曝す工程；およびｃ）該結合したPEOを、フリー末端アルデヒドを架橋させるに充分な時間、主にPEO骨格を有するポリエーテルジアミンの緩衝液および安定化剤に曝す工程。１７．工程（ａ）における前記有機アミンがヘプチルアミンであり、ステップ（ｂ）における前記α,ω-アルデヒド末端化PEOが約3400の分子量を有し、工して工程（ｂ）と（ｃ）との両方における前記安定化剤がナトリウムシアノボロヒドリドである、請求項１６に記載の方法。１８．PEOコーティングのタンパク質および/または細胞との反発能力を実質的に損失させることなく、エチレンオキシド殺菌によって殺菌され得るPEOコートした移植可能な医療デバイスであって、ここで該PEOコーティングは、架橋した、官能基で末端がキャップされたPEO化合物を包み、ここで該PEO化合物の少なくとも１つの官能化末端は該移植可能な医療デバイスに結合し、該架橋は、高エネルギー源に曝すことによって達せられる、デバイス。１９．前記官能基で末端がキャップされたPEOが、200〜100,000の分子量を有するα,ω-アルデヒド末端化PEOである、請求項１８に記載の医療デバイス。２０．前記α,ω-アルデヒド末端化PEOが1,500〜10,000の分子量を有する、請求項１９に記載の医療デバイス。２１．前記α,ω-アルデヒド末端化PEOが約8000の分子量を有する、請求項２０に記載の医療デバイス。２２．前記高エネルギー源が高周波グロー放電プラズマ、電子ビーム、γビームまたは紫外線源である、請求項１８に記載の医療デバイス。２３．前記高エネルギー源がアルゴンプラズマである、請求項２２に記載の医療デバイス。２４．前記医療デバイスが眼球用レンズである、請求項１８に記載の医療デバイス。２５．PEOコーティングのタンパク質および/または細胞との反発能力を実質的損失することなく、エチレンオキシド殺菌によって殺菌され得るPEOコートした移植可能な医療デバイスであって、ここで該PEOコーティングは多官能基で末端をキャップされたPEOを含み、ここで該コーティングPEO化合物の少なくとも１つの官能化末端は、該移植可能な医療デバイスに結合し、そして十分な数の結合したPEO化合物の少なくとも１つまたはそれ以上の反対のまたはフリーな官能化末端は、エチレンオキシド殺菌手順に供された場合に該コーティングが受けるタンパク質および/または細胞との反発能力の損失が実質的に減少するように、他の結合したPEO化合物と架橋する、デバイス。２６．前記多官能化PEOが、200〜100,000の分子量を有するα,ω-アルデヒド末端化PEOである、請求項２５に記載の医療デバイス。２７．前記α,ω-アルデヒド末端化PEOが1,500〜10,000の分子量を有する、請求項２６に記載の医療デバイス。２８．前記α,ω-アルデヒド末端化PEOが約3400の分子量を有する、請求項２７に記載の医療デバイス。２９．前記PEOの架橋した官能化末端が、主にPEO骨格を有するポリエーテルジアミンと架橋する、請求項２５に記載の医療デバイス。３０前記ポリエーテルジアミンが200〜10,000の分子量を有する、請求項２９に記載の医療デバイス。に記載の医療デバイス。３２．前記医療デバイスが眼球用レンズである、請求項３１に記載の医療デバイス。