JP2017538690A5

JP2017538690A5 -

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Publication number: JP2017538690A5
Application number: JP2017527790A
Authority: JP
Filing date: 2015-11-19
Publication date: 2019-01-10
Anticipated expiration: 2035-11-19

Description

H₂O(260mL)及び50％NaOH(15.2mL)中の粗(6α, 5β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-24-酸(21.7g 粗質量)の溶液へ、90℃で、水性NaOH(25mLのH₂O及び0.8mLの50％NaOHから調製)中のNaBH₄(4.4g, 116.3mmol)の溶液を滴加した。この混合物を、加熱して還流させ、3時間攪拌した。次に混合物を60℃まで冷却し、HClの2M溶液(200mL)を、激しく攪拌しながら滴加した。次にnBuOAc(100mL)を、この反応フラスコへ投入し、この混合物を更に20分間攪拌した。これらの相を分離し、水相(pH＝1/2)を、nBuOAc (100mL)により抽出した。一緒にした有機相を、2M HCl(50mL)及び10％水性NaCl(100mL)で洗浄した。有機溶媒を、減圧下、70〜80℃で蒸留除去した。残渣(濃厚な油状物)を、nBuOAc(60mL)中に70℃で溶解させ、穏やかに室温まで冷却し、次に6℃で2時間貯蔵した。この固形物を、濾過により収集し、冷nBuOAc(20mL)によりすすぎ、その後真空下、70℃で5時間乾燥させ、(3α, 5β, 6α, 7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸を白色固形物(8.2g)として得た。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
一般式(I)の化合物、又はそれらの塩もしくは同位体変種：
（化１）

（式中：
R ¹ は、ハロ、OR ⁶ 又はNR ⁶ R ⁷ から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC _1-4 アルキルであり；
ここで、R ⁶ 及びR ⁷ の各々は、H又はC _1-4 アルキルから独立して選択され；
R ² は、H、ハロ、又はOH又は保護されたOHであり；
Y ¹ は、結合、又は炭素原子1〜20個を有し、及び1以上の基R ³ により任意に置換された、アルキレンリンカー基であり；
各R ³ は、独立して、ハロ、OR ⁸ 又はNR ⁸ R ⁹ であり；
ここで、R ⁸ 及びR ⁹ の各々は、H又はC _1-4 アルキルから独立して選択され；並びに
R ⁴ は、C(O)OR ¹⁰ 、OC(O)R ¹⁰ 、C(O)NR ¹⁰ R ¹¹ 、OR ¹⁰ 、OSi(R ¹³ ) ₃ 、S(O)R ¹⁰ 、SO ₂ R ¹⁰ 、OSO ₂ R ¹⁰ 、SO ₃ R ¹⁰ 、又はOSO ₃ R ¹⁰ であり；
ここで、各R ¹⁰ 及びR ¹¹ は、独立して：
a. 水素、あるいは
b. そのいずれかは、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ もしくはN(R ¹⁹ ) ₂ 、又はそのどちらかがC _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ もしくはN(R ¹⁹ ) ₂ により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されている、C _1-20 アルキル、C _2-20 アルケニル、C _2-20 アルキニル、-O-C _1-20 アルキル、-O-C _2-20 アルケニル、又は-O-C _2-20 アルキニル；あるいは
c. そのどちらかが、C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ もしくはN(R ¹⁹ ) ₂ から選択された1以上の置換基により任意に置換されている、6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基；
d. ポリエチレングリコール残基：であり；
各R ¹⁹ は、H、C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、又はそのどちらかがハロ、C _1-6 アルキルもしくはC _1-6 ハロアルキルにより任意に置換されている6〜14-員のアリール、もしくは5〜14-員のヘテロアリール基から、独立して選択され；
各R ¹³ は、独立して、
a. ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ もしくはN(R ¹⁹ ) ₂ 、そのどちらかがC _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ もしくはN(R ¹⁹ ) ₂ により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC _1-20 アルキル、C _2-20 アルケニル、又はC _2-20 アルキニル；あるいは
b. C _1-6 アルキル、C _1-6 ハロアルキル、ハロ、NO ₂ 、CN、OR ¹⁹ 、SR ¹⁹ 、SO ₂ R ¹⁹ 、SO ₃ R ¹⁹ もしくはN(R ¹⁹ ) ₂ から選択された1以上の置換基により任意に置換されている6〜14-員のアリール又は5〜14-員のヘテロアリール基：であり、
各R ¹⁹ は、H、C _1-6 アルキル、又はC _1-6 ハロアルキルから独立して選択され；
R ⁵ は、H又はOH又は保護されたOHである。）。
（構成２）
前記R ¹ が、エチルである、請求項1記載の化合物。
（構成３）
前記Y ¹ が、炭素原子1〜8個を有し、且つ1以上の基R ³ により任意に置換されているアルキレンリンカー基であり、ここでR ³ は、請求項１に定義したものである、請求項1又は2記載の化合物。
（構成４）
独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記Y ¹ が、結合、又は炭素原子1〜3個を有し、且つ1もしくは2個のR ³ 基により任意に置換されているアルキレン基であり；
R ⁴ が、C(O)OR ¹⁰ 、SO ₃ R ¹⁰ 、又はOSO ₃ R ¹⁰ であり、ここでR ¹⁰ は、先に定義したものであるが、より好適には、H、C _1-6 アルキル又はベンジルであり；
R ⁵ が、H又はOHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
（構成５）
独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記R ¹ が、エチルであり；及び／又は
R ² が、Hであり；及び／又は
Y ¹ が、結合、-CH ₂ -又は-CH ₂ CH ₂ -であり；及び／又は
R ⁴ が、C(O)OR ¹⁰ であり、ここでR ¹⁰ は、H、C _1-6 アルキル又はベンジルであり；及び／又は
R ⁵ が、Hである、請求項4記載の化合物。
（構成６）
(6β, 5β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸、又はそのC _1-6 アルキルエステル又はベンジルエステル、特にメチルエステル又はエチルエステル、又はそれらの塩である、請求項1記載の化合物。
（構成７）
A. 一般式(II)の化合物：
（化２）

（式中、Y ¹ 、R ¹ 、R ² 、R ⁴ 及びR ⁵ は、請求項1において定義したものである）の酸化；又は
B. 一般式(I)の化合物の別の一般式(I)の化合物への変換；
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の製造方法。
（構成８）
前記酸化が：
デス-マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール)酸化；又は
酸性条件下での、ヒポクロリット、例えばナトリウムヒポクロリット；又は
希硫酸中の二クロム酸ナトリウム、もしくは三酸化クロムを使用する、ジョーンズ反応を用い、実行される、請求項7記載の方法。
（構成９）
前記一般式(I)の化合物(式中、R ⁴ はC(O)OR ¹⁰ であり、ここでR ¹⁰ は、請求項1において定義したものである)の、一般式(II)の化合物(式中、R ⁴ は同じくC(O)OR ¹⁰ である)からの製造のための、請求項7又は8記載の方法。
（構成１０）
一般式(XX)の化合物：
（化３）

の製造方法であって：
（式中、R ¹ 、R ⁴ 及びY ¹ は、請求項1において一般式(I)について定義したものであり；
R ² は、H、ハロ、又はOHであり；並びに
R ^5a は、H又はOHである)：
i. 請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物をエピマー化し、一般式(XXI)の化合物を生じること：
（化４）

（式中、R ¹ 、R ⁴ 及びY ¹ は、請求項1において一般式(I)について定義したものであり；
R ² は、H、ハロ又はOH又は塩基性条件下で安定している保護されたOH基であり；並びに
R ^5b は、H又はOH又は塩基性条件下で安定している保護されたOH基である）；並びに
ii. 一般式(XXI)の化合物を、好適な還元剤を使用し還元し、並びにここで、R ² 及び／又はR ^5b が保護されたOHである場合、この保護基(複数可)を除去し、先に定義した一般式(XX)の化合物を生じ、ここで保護基の除去は、還元の前又は後に行うことができること；並びに任意に
iii. 一般式(XX)の化合物を別の一般式(XX)の化合物へ変換すること：を含む、製造方法。
（構成１１）
前記工程(i)のエピマー化反応において、一般式(I)の化合物が、任意に水と混合された、アルコール系溶媒中に溶解され、且つ塩基と接触される、請求項10記載の方法。
（構成１２）
前記塩基が、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又はナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、典型的にはエトキシドである、請求項11記載の方法。
（構成１３）
前記一般式(I)の化合物において、R ⁴ は、C(O)OR ¹⁰ であり、ここでR ¹⁰ は、C _1-6 アルキル又はベンジルであり、且つここで塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、結果的にエピマー化反応が、加水分解を伴って、一般式(XXI)の化合物(式中、R ⁴ はC(O)OHである)を生じる、方法。
（構成１４）
前記一般式(I)の化合物において、R ² 及び／又はR ⁵ は、基OC(O)OR ¹⁴ であり、ここでR ¹⁴ は、C _1-6 アルキルもしくはベンジルであり；並びに、このエピマー化工程は、一般式(XXI)の化合物（式中、R ² 及び／又はR ^5b はOHである）を生じる、請求項10〜13のいずれか一項記載の方法。
（構成１５）
前記一般式(I)の化合物において、R ² 及び／又はR ⁵ は、塩基性条件下で安定している保護されたOHであり、並びに、工程(ii)の前又は後に保護基を除去する工程を更に含む、請求項10〜13のいずれか一項記載の方法。
（構成１６）
前記工程(ii)において、還元剤が、典型的には水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物である、請求項10〜15のいずれか一項記載の方法。
（構成１７）
一般式(XX)の化合物(式中、R ¹ はエチルであり、R ² 及びR ^5a は両方共Hであり、Y ¹ は-CH ₂ CH ₂ -であり、並びにR ⁴ はC(O)OHである)の製造のための、請求項10〜16のいずれか一項記載の方法。