JP2017534669A5

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Publication number: JP2017534669A5
Application number: JP2017527810A
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Filing date: 2015-11-19
Publication date: 2019-01-10
Anticipated expiration: 2035-11-19

Description

R ⁵が保護されたOH基である場合、これは、塩基性環境中で安定していない基であってよく、結果的に塩基による処理により、保護されたOH基はOHへ変換される。かかる基の例は、当該技術分野において周知であり、且つ先に定義したような基OC(O)R¹⁴(式中、R¹⁴は、一般式(I)について先に定義したような、基R¹⁰である)を含む。

一般式(II)の化合物において、R²及び／又はR⁵が、保護されたOH、例えば基OC(O)OR¹⁴(式中、R¹⁴は先に定義したものであるが、特にC_1-6アルキル又はベンジルである)場合、これは、エピマー化反応の間に除去され、一般式(I)の化合物(式中、R²及び／又はR^5bはOHである)を生じる。塩基性条件で安定している他の保護されたOH基(例えば、基OSi(R¹⁶)₃(式中、各R¹⁶は独立して先に定義されているが、特にC_1-6アルキル又はフェニルである)は、引き続き除去され、一般式(I)の化合物(式中、R^5bはOHである)を生じることができる。

本方法は特に、一般式(II)の化合物(式中、R⁴はC(O)OR¹⁰である)の、一般式(III)の化合物(式中、R⁴は同じくC(O)OR¹⁰である)からの調製に適しており、ここでR¹⁰は、先に定義したものであるが、特にH、C_1-6アルキル又はベンジルである。

式(V)の化合物から式(IV)の化合物を調製するプロセスは、新規であり、且つそれ自身本発明の一部を形成している。

この方法は、一般式(IV)の化合物(式中、R⁴はC(O)OR¹⁰である)の、一般式(V)の化合物(式中、同じくR⁴はC(O)OR¹⁰であり、ここでR¹⁰は、先に定義したものであるが、特にH、C_1-6アルキル又はベンジルである)からの調製に特に適している。

その後Uekawaらは続けて、この化合物の、(6α, 7α, 22E)-6,7エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルへの変換を説明し、これは一般式(V)の化合物(式中、R²及びR⁵はHであり、Yは-CH=CH-であり、並びにR⁴はC(O)OCH₂CH₃である)である。

一般式(VIII)の化合物は、一般式(IX)の化合物：

(式中、R²及びR⁴は一般式(I)に定義したものであり、R⁵は一般式(II)に定義したものであり、並びにYは、一般式(IV)に定義したものである)から、典型的にはクロム-ベースの酸化剤による、又はナトリウムヒポクロリットによる酸化により、調製することができる。

一般式(IX)の化合物(式中、R⁴はC(O)OR¹⁰であり、ここでR¹⁰はC_1-6アルキル又はベンジルである)は、一般式(IX)の化合物(式中、R⁴はC(O)OHである)から、エステル化、典型的には酸性条件下での好適なアルコールとの反応により、調製することができる。

一般式(IX)の化合物(式中、R⁴はC(O)OHであり、及びR⁵はHである)は、一般式(X)の化合物：

(式中、R ² は、一般式(I)に定義したものであり、かつYは、一般式(IV)に定義したものであり；
R⁴はC(O)OR¹⁰であり、ここでR¹⁰はC_1-6アルキル又はベンジルであり；並びに
R¹²は保護されたOHである)から、塩基性条件下、及びアルコール系又はグリコール系の溶媒、例えば、ジエチレングリコール中で、還元剤、典型的にはヒドラジンとの反応により、調製することができる。

あるいは、この反応は、一般式(X)の化合物を、一般式(XXXII)の化合物：
R²⁰-NH-NH₂ (XXXII)
(式中、R²⁰は、トルエンスルホニル又はメタンスルホニルなどの脱離基である)と反応させ、一般式(XXXIII)の化合物：

を生じ、それに続けて好適な還元剤により還元する、2工程で実行することができる。この反応で使用することができる還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物を含む。

テッベオレフィン化、ウィティッヒ反応又はジュリア・コシエンスキーオレフィン化などの、他のオレフィン化反応も、一般式(VI)の化合物(式中、Yはアルケニレン基である)を生じるであろう。これらのオレフィン化反応は、当該技術分野の化学者は熟知している。

一般式(XVIII)の化合物の一例は、エルゴステロールであり、これは真菌のステロールであり、且つ下記スキーム2は、エルゴステロールの、一般式(VI)の化合物(式中、R²及びR⁵は両方ともHであり、YはCH=CH₂であり、並びにR⁴はC(O)OR¹⁰であり、ここでR¹⁰はエチルである)への変換を示している。

一般式(XXI)の化合物において、Y¹、R¹及びR⁴についてより適した値は、一般式(I)について定義したものである。

一般式(XXI)の化合物(式中、R⁴はC(O)R¹⁰であり、ここでR¹⁰は水素以外である)は、公知の方法により、例えば、アルデヒド(式中、R⁴はC(O)Hである)の好適なグリニャール試薬との反応、それに続く酸化により得ることができる。かかる方法は、当業者には周知である。

（実施例10−3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルの合成）

（実施例12−(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルの合成）

3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステル(1.37g, 4.27mmol)を、反応容器に投入し、引き続き攪拌しながら、BHT(23mg, 0.13mmol)、EtOAc(11mL)及び水(3.4mL)を投入した。この溶液を、80℃まで加熱し、次にEtOAc(7.5mL)中のmCPBA 70％(1.5g, 7.51mmol)の溶液を、15分間かけて滴加した。反応混合物を、70℃で2時間攪拌し(TLCによるIPC、3：7 EtOAc：ヘプタン；アニスアルデヒド染色による可視化)、外界温度まで冷却し、次に1M水性NaOH(2×20mL)、引き続き10％水性NaS₂O₃：2％NaHCO₃(3×20mL)により洗浄した。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空において、40℃で濃縮した。粗固形物を、EtOAc(3容積)から、60℃で晶出させ、オフホワイトの固形物を生じ、これを真空下、40℃で乾燥させ、(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(0.90g)を生じた。

ZnCl₂(600mg, 4.25mmol)を、反応容器へ投入し、真空下、180℃で1時間乾燥させた。この反応容器を外界温度まで冷却し、THF(15mL)を投入し、反応容器の内容物を、3℃まで冷却した。Et₂O中の3M EtMgBr(1.5mL, 4.25mmol)の溶液を、反応容器へ、温度を5℃以下に維持しながら、40分かけて投入した。次にこの反応混合物を、1時間攪拌した。THF(6mL)中の(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(0.80g, 1.93mmol)を、温度を5℃以下に維持しながら、この反応容器へ、40分かけて投入した。CuCl(20mg, 0.19mmol)を、一気に投入し、反応物を、外界温度で16時間攪拌した(TLCによるIPC、3：7 EtOAc：ヘプタン；アニスアルデヒド染色による可視化)。反応混合物を、氷浴中で冷却し、飽和水性NH₄Clを、温度を10℃以下に維持しながら、滴加した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、TBME(12.5容積)で洗浄した。濾液の有機相を分離し、水相を、TBME(2×12.5容積)で抽出した。一緒にした有機相を、5％NaCl(3×12.5容積)で洗浄し、真空において、40℃で濃縮した。

Claims

一般式(I)の化合物、又はそれらの塩もしくは同位体変種の製造のための方法であって：

（式中：
R¹は、ハロ、OR⁶又はNR⁶R⁷から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC_1-4アルキルであり；
ここで、R⁶及びR⁷の各々は、H又はC_1-4アルキルから独立して選択され；
R²は、H、ハロ、又はOH又は塩基性条件下で安定している保護されたOHであり；
Y¹は、結合、又は炭素原子1〜20個を有し、及び1以上の基R³により任意に置換された、アルキレンリンカー基であり；
各R³は、独立して、ハロ、OR⁸又はNR⁸R⁹であり；
ここで、R⁸及びR⁹の各々は、H又はC_1-4アルキルから独立して選択され；並びに
R⁴は、C(O)OR¹⁰、OC(O)R¹⁰、C(O)NR¹⁰R¹¹、OR¹⁰、OSi(R¹³)₃、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、OSO₂R¹⁰、SO₃R¹⁰、又はOSO₃R¹⁰であり；
ここで、各R¹⁰及びR¹¹は、独立して：
a. 水素、あるいは
b. そのいずれかは、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹もしくはN(R¹⁹)₂、又はそのどちらかがC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹もしくはN(R¹⁹)₂により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されている、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、C_2-20アルキニル、-O-C_1-20アルキル、-O-C_2-20アルケニル、又は-O-C_2-20アルキニル；あるいは
c. C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹もしくはN(R¹⁹)₂から選択された1以上の置換基により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基；あるいは
d. ポリエチレングリコール残基：であり；
各R¹⁹は、H、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、又はハロ、C_1-6アルキルもしくはC_1-6ハロアルキルにより任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から、独立して選択され；
各R¹³は、独立して、
a. ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹もしくはN(R¹⁹)₂、そのどちらかがC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹もしくはN(R¹⁹)₂により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、又はC_2-20アルキニル；あるいは
b. C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、ハロ、NO₂、CN、OR¹⁹、SR¹⁹、SO₂R¹⁹、SO₃R¹⁹もしくはN(R¹⁹)₂から選択された1以上の置換基により任意に置換されている6〜14-員のアリール又は5〜14-員のヘテロアリール基：であり、
各R¹⁹は、H、C_1-6アルキル、又はC_1-6ハロアルキルから独立して選択され；
R^5bは、H又はOH又は保護されたOHである。）、
該方法は、
A. 一般式(II)の化合物：

（式中、Y¹、R¹、R²及びR⁴は、一般式(I)について定義したものであり、並びにR⁵は、H又はOH又は保護されたOHである）の、塩基による処理による、エピマー化；又は
B. 一般式(I)の化合物（式中、R⁴はC(O)OR¹⁰である）の一般式(I)の化合物（式中、R⁴は、C(O)NR¹⁰R¹¹、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰又はOSO₂R¹⁰、SO₃R¹⁰、又はOSO₃R¹⁰である）への変換（ここで、R¹⁰及びR¹¹は、一般式(I)について定義したものである）
を含む、前記方法。
一般式(I)の化合物において、前記R¹が、エチルである、請求項1記載の方法。
一般式(I)の化合物において、前記Y¹が、炭素原子1〜8個を有し、且つ1以上の基R³により任意に置換されているアルキレンリンカー基であり、ここでR³は、請求項１に定義したものである、請求項1又は2記載の方法。
一般式(I)の化合物において、独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記Y¹が、結合、又は炭素原子1〜3個を有し、且つ1もしくは2個の基R³により任意に置換されているアルキレン基であり；
R⁴が、C(O)OR¹⁰、SO₃R¹⁰、又はOSO₃R¹⁰であり、ここでR¹⁰は、先に定義したものであるが、より好適には、H、C_1-6アルキル又はベンジルであり；
R^5bが、H又はOHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
一般式(I)の化合物において、独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記R¹が、エチルであり；及び／又は
R²が、Hであり；及び／又は
Y¹が、結合、-CH₂-又は-CH₂CH₂-であり；及び／又は
R⁴が、C(O)OR¹⁰であり、ここでR¹⁰は、H、C_1-6アルキル又はベンジルであり；及び／又は
R^5bが、Hである、請求項4記載の方法。
一般式(I)の化合物が、(6α, 5β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸、及びそのC_1-6アルキルエステル及びベンジルエステル並びにそれらの塩、特にメチルエステル及びエチルエステルから選択される、請求項1記載の方法。
前記一般式(II)の化合物において、R⁴は、C(O)OR¹⁰であり、ここでR¹⁰は、C_1-6アルキル又はベンジルであり、ここで塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの強塩基であり、且つここでエピマー化が、加水分解を伴って、一般式(I)の化合物(式中、R⁴はC(O)OHである)を生じる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
前記一般式(II)の化合物において、R²及び／又はR⁵は、塩基性条件下で安定している保護されたOHであり、並びに、保護基を除去する追加工程を任意に含み、一般式(I)の化合物(式中、R²及び／又はR^5bはOHである)を生じる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
前記一般式(I)の化合物(式中、R⁴はC(O)OR¹⁰であり、ここでR¹⁰は、請求項1において定義したものである)の、一般式(II)の化合物(式中、R⁴は同じくC(O)OR¹⁰である)からの製造のための、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
一般式(XXI)の化合物の製造方法であって：

(式中、R¹、R⁴及びY¹は、請求項1において一般式(I)に定義したものであり：
R²は、H、ハロ、又はOHであり；並びに
R^5aは、H又はOHである)：
i. 請求項1において定義された一般式(I)の化合物を、好適な還元剤を使用し還元すること、並びに、R²及び／又はR^5bが、保護されたOHである場合、この保護基(複数可)を除去し、先に定義した一般式(XXI)の化合物を生じること（ここで、保護基の除去は、還元の前又は後に行うことができる）；並びに任意に
ii. 一般式(XXI)の化合物（式中、R⁴はC(O)OR¹⁰である）を一般式(XXI)の化合物（式中、R⁴は、C(O)R¹⁰、C(O)NR¹⁰R¹¹、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、OSO₂R¹⁰、SO₃R¹⁰、又はOSO₃R¹⁰である）へ変換すること（ここで、R¹⁰及びR¹¹は請求項1において定義したものである）：を含む、製造方法。
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物である、請求項10記載の方法。
前記式(XXI)の化合物(式中、R¹はエチルであり、R²及びR^5aは両方共Hであり、Y¹は-CH₂CH₂-であり、並びにR⁴はC(O)OHである)の製造のための、請求項10又は11記載の方法。