JP2017532037A5 - - Google Patents
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Description
本開示は、100アミノ酸以下からなる単離ペプチドを更に提供し、このペプチドには、提供される抗体又はその断片が特異的に結合し得る。特定の態様において、ペプチドは配列番号91のアミノ酸116〜126を含む。特定の態様において、ペプチドは、L116及びA126を除く任意の位置における1、2、3、4、5、又は6個の単一アミノ酸置換、欠失、又は挿入を除いて配列番号91のアミノ酸108〜146を含む。
この発明はまた、以下に関する。
[1]
ヒト化重鎖可変領域(VH)とヒト化軽鎖可変領域(VL)とを含む抗体又はその抗原結合断片であって、
前記VHが、式:
HFW1−HCDR1−HFW2−HCDR2−HFW3−HCDR3−HFW4
(式中、HFW1は配列番号6又は配列番号7であり、HCDR1は配列番号8であり、HFW2は配列番号9であり、HCDR2は配列番号14、配列番号15又は配列番号16であり、HFW3は配列番号17であり、HCDR3は配列番号25、配列番号26、又は配列番号27であり、及びHFW4は配列番号28である)を有するアミノ酸配列を含み、
前記VLがアミノ酸配列、配列番号29又は配列番号32を含み、及び
ヒトOX40に特異的に結合することができる抗体又はその断片。
[2]
前記HFW2のアミノ酸配列が、配列番号10、配列番号11、配列番号12、又は配列番号13である、[1]に記載の抗体又はその断片。
[3]
前記HFW3のアミノ酸配列が、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、又は配列番号24である、[1]又は[2]に記載の抗体又はその断片。
[4]
前記VHがアミノ酸配列、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、又は配列番号67を含む、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[5]
前記VLがアミノ酸配列、配列番号29を含み、且つ前記VHがアミノ酸配列、配列番号59を含む、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[6]
前記VLのC末端に融合した軽鎖定常領域又はその断片を更に含む、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[7]
前記軽鎖定常領域がヒトκ定常領域である、[6]に記載の抗体又はその断片。
[8]
前記VHのC末端に融合した重鎖定常領域又はその断片を更に含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[9]
前記重鎖定常領域が、ヒトIgG1定常領域、ヒトIgG4P定常領域、ヒトIgG1TM定常領域又はマウスIgG1定常領域である、[8]に記載の抗体又はその断片。
[10]
前記重鎖定常領域がヒトIgG1定常領域である、[9]に記載の抗体又はその断片。
[11]
重鎖アミノ酸配列、配列番号71及び軽鎖アミノ酸配列、配列番号30を含む、[1]〜[10]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[12]
前記抗原結合断片が、Fv断片、Fab断片、F(ab’)2断片、Fab’断片、dsFv断片、scFv断片、又はsc(Fv)2断片、又はこれらの任意の組み合わせである、[1]〜[11]のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
[13]
カニクイザル、又はアカゲザルOX40に特異的に結合することができる、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[14]
ヒト、カニクイザル、アカゲザル、又はこれらの任意の組み合わせ由来のジャーカット細胞、初代活性化CD4 + 又はCD8 + T細胞上に発現するとおりのOX40に特異的に結合することができる、[13]に記載の抗体又はその断片。
[15]
マウス又はラットOX40に結合しない、[1]〜[14]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[16]
関連する腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー(TNFRSF)タンパク質と交差反応しない、[1]〜[15]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[17]
初代活性化ヒトCD4 + T細胞上に発現するヒトOX40に対する結合親和性が、フローサイトメトリーによって計測するとき約250pM〜約370pMである、[14]に記載の抗体又はその断片。
[18]
前記結合親和性が約312pMである、[17]に記載の抗体又はその断片。
[19]
フローサイトメトリーによって計測するとき、初代活性化ヒトCD4 + T細胞に対する20%レセプター占有率(EC 20 )を約63〜約93pMで、初代活性化ヒトCD4 + T細胞に対する50%レセプター占有率(EC 50 )を約250〜約370pMで、及び初代活性化ヒトCD4 + T細胞に対する90%レセプター占有率(EC 90 )を約2290〜約3330pMで実現することができる、[17]又は[18]に記載の抗体又はその断片。
[20]
EC 20 が約78pMであり、EC 50 が約312pMであり、及びEC 90 が約2810pMである、[19]に記載の抗体又はその断片。
[21]
OX40過剰発現ジャーカット細胞上に発現するヒトOX40に対する結合親和性が、フローサイトメトリーによって計測するとき約250pM〜約600pMである、[14]に記載の抗体又はその断片。
[22]
前記結合親和性が約424pMである、[21]に記載の抗体又はその断片。
[23]
フローサイトメトリーによって計測するとき、OX40過剰発現ジャーカット細胞に対するEC 20 を約60〜約150pMで、OX40過剰発現ジャーカット細胞に対するEC 50 を約250〜約600pMで、及びOX40過剰発現ジャーカット細胞に対するEC 90 を約2260〜約4380pMで実現することができる、[21]又は[22]に記載の抗体又はその断片。
[24]
EC 20 が約106pMであり、EC 50 が約424pMであり、及びEC 90 が約3820pMである、[23]に記載の抗体又はその断片。
[25]
初代活性化カニクイザルCD4 + T細胞上に発現するカニクイザルOX40に対する結合親和性が、フローサイトメトリーによって計測するとき約340pM〜約820pMである、[14]に記載の抗体又はその断片。
[26]
前記結合親和性が約580pMである、[25]に記載の抗体又はその断片。
[27]
初代活性化アカゲザルCD4 + T細胞上に発現するアカゲザルOX40に対する結合親和性が、フローサイトメトリーによって計測するとき約130pM〜約600pMである、[14]に記載の抗体又はその断片。
[28]
前記結合親和性が約370pMである、[27]に記載の抗体又はその断片。
[29]
プレートベースのアッセイにおいて活性化CD4 + T細胞の用量依存的増殖及び初代活性化ヒトCD4 + T細胞における用量依存的サイトカイン放出を誘導することができる、[1]〜[28]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[30]
全てフローサイトメトリーによって計測するとき、20%最大増殖応答(EC 20 )を初代活性化ヒトCD4 + T細胞において約14pM〜約28pMの抗体濃度で実現することができ、50%最大増殖応答(EC 50 )を初代活性化ヒトCD4 + T細胞において約0.3pM〜約130pMの抗体濃度で実現することができ、及び90%最大増殖応答(EC 90 )を初代活性化ヒトCD4 + T細胞において約50pM〜約90pMの抗体濃度で実現することができる、[29]に記載の抗体又はその断片。
[31]
EC 20 が約21pMであり、EC 50 が約28pMであり、及びEC 90 が約72pMである、[30]に記載の抗体又はその断片。
[32]
前記サイトカインが、IFNγ、TNFα、IL−5、IL−10、IL−2、IL−4、IL−13、IL−8、IL−12 p70、IL−1β、又はこれらの任意の組み合わせである、[29]〜[31]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[33]
前記サイトカインが、IFNγ、TNFα、IL−5、IL−10、IL−13、又はこれらの任意の組み合わせである、[32]に記載の抗体又はその断片。
[34]
初代活性化カニクイザルCD4 + T細胞及び初代活性化アカゲザルCD4 + T細胞においてCD4 + T細胞増殖及びサイトカイン放出を実現することができる、[1]〜[28]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[35]
FcγR発現細胞の存在下でOX40発現T細胞のNFκB経路を活性化させることができる、[1]〜[34]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[36]
前記OX40発現T細胞が、NFκBシグナル伝達経路の刺激に応答してルシフェラーゼを産生するOX40発現ジャーカットNFκB−ルシフェラーゼレポーター細胞である、[35]に記載の抗体又はその断片。
[37]
OX40発現細胞に対する補体依存性又は抗体依存性細胞傷害を惹起することができる、[1]〜[36]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[38]
C1qに結合して、前記OX40発現細胞に対するNK媒介性抗体依存性細胞傷害を惹起することができる、[37]に記載の抗体又はその断片。
[39]
癌治療を必要としている対象に有効用量を投与すると、前記対象の腫瘍成長を阻害することができる、[1]〜[38]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[40]
前記腫瘍成長阻害がT細胞の存在下で実現する、[39]に記載の抗体又はその断片。
[41]
アイソタイプ対応対照抗体又はその断片の投与と比較して、腫瘍成長が少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、又は少なくとも70%阻害される、[39]又は[40]に記載の抗体又はその断片。
[42]
[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片と担体とを含む組成物。
[43]
[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片、又は[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片のポリペプチドサブユニットをコードする核酸を含むポリヌクレオチド。
[44]
配列番号60の核酸、配列番号31の核酸、配列番号72の核酸、又はこれらの任意の組み合わせを含む、[43]に記載のポリヌクレオチド。
[45]
[43]又は[44]に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
[46]
[43]又は[44]に記載のポリヌクレオチド又は[45]に記載のベクターを含む宿主細胞。
[47]
抗体又はその断片の作製方法であって、前記ポリヌクレオチドによってコードされる前記抗体又はその断片が発現する条件下で[46]に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記抗体又はその断片を回収するステップとを含む方法。
[48]
活性化T細胞の生存又は増殖を促進する方法であって、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片を活性化T細胞と接触させるステップを含み、前記抗体又はその断片が前記T細胞の表面上のOX40に特異的に結合することができる、方法。
[49]
活性化T細胞からのサイトカイン放出を誘導する方法であって、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片を活性化T細胞と接触させるステップを含み、前記抗体又はその断片が前記T細胞の表面上のOX40に特異的に結合することができる、方法。
[50]
前記サイトカインが、IFNγ、TNFα、IL−5、IL−10、IL−2、IL−4、IL−13、IL−8、IL−12 p70、IL−1β、又はこれらの任意の組み合わせである、[49]に記載の方法。
[51]
前記サイトカインが、IFNγ、TNFα、IL−5、IL−10、IL−13、又はこれらの任意の組み合わせである、[50]に記載の方法。
[52]
前記活性化T細胞が、活性化CD4 + T細胞、活性化CD8 + T細胞、又はこれらの組み合わせである、[48]〜[51]のいずれか一項に記載の方法。
[53]
前記活性化CD4 + T細胞が、ヒトCD4 + T細胞、カニクイザルCD4 + T細胞、アカゲザルCD4 + T細胞、又はこれらの組み合わせである、[52]に記載の方法。
[54]
T細胞活性化を促進する方法であって、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片をT細胞と接触させるステップを含み、前記抗体又はその断片が前記T細胞の表面上のOX40に特異的に結合することができる、方法。
[55]
NFκBシグナル伝達経路の刺激によってT細胞活性化を計測することができる、[54]に記載の方法。
[56]
前記T細胞が、活性化CD4 + T細胞、活性化CD8 + T細胞、又はこれらの組み合わせである、[54]又は[55]に記載の方法。
[57]
前記活性化CD4 + T細胞が、ヒトCD4 + T細胞、カニクイザルCD4 + T細胞、アカゲザルCD4 + T細胞、又はこれらの組み合わせである、[56]に記載の方法。
[58]
前記接触させるステップが、対象に前記抗体又はその断片の有効量を投与するステップを含む、[54]〜[57]のいずれか一項に記載の方法。
[59]
対象の癌を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体若しくはその断片又は[42]に記載の組成物の有効量を投与するステップを含む方法。
[60]
前記癌が固形腫瘍である、[59]に記載の方法。
[61]
前記抗体若しくはその断片又は組成物の投与により腫瘍成長を阻害することができるか、腫瘍縮小を促進することができるか、又は両方である、[59]又は[60]に記載の方法。
[62]
腫瘍成長阻害がT細胞の存在下で実現する、[61]に記載の方法。
[63]
対象の免疫応答を増強する方法であって、それを必要としている対象に、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体若しくはその断片、又は[42]に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
[64]
前記対象がヒト対象である、[59]〜[63]のいずれか一項に記載の方法。
[65]
配列番号91のアミノ酸108〜146の範囲内にあるヒトOX40のエピトープに結合する、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[66]
前記エピトープが少なくとも配列番号91のアミノ酸ロイシン116及びアラニン126を含む、[65]に記載の抗体又はその断片。
[67]
Q113L突然変異及びV124A突然変異を除いて配列番号92を含むマウスOX40変異体に結合する、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体。
[68]
100アミノ酸以下からなる単離ペプチドであって、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片が特異的に結合することのできるペプチド。
[69]
配列番号91のアミノ酸116〜126を含む、[68]に記載のペプチド。
[70]
L116及びA126を除く任意の位置における1、2、3、4、5、又は6個の単一アミノ酸置換、欠失、又は挿入を除いて配列番号91のアミノ酸108〜146を含む、[68]又は[69]に記載のペプチド。
この発明はまた、以下に関する。
[1]
ヒト化重鎖可変領域(VH)とヒト化軽鎖可変領域(VL)とを含む抗体又はその抗原結合断片であって、
前記VHが、式:
HFW1−HCDR1−HFW2−HCDR2−HFW3−HCDR3−HFW4
(式中、HFW1は配列番号6又は配列番号7であり、HCDR1は配列番号8であり、HFW2は配列番号9であり、HCDR2は配列番号14、配列番号15又は配列番号16であり、HFW3は配列番号17であり、HCDR3は配列番号25、配列番号26、又は配列番号27であり、及びHFW4は配列番号28である)を有するアミノ酸配列を含み、
前記VLがアミノ酸配列、配列番号29又は配列番号32を含み、及び
ヒトOX40に特異的に結合することができる抗体又はその断片。
[2]
前記HFW2のアミノ酸配列が、配列番号10、配列番号11、配列番号12、又は配列番号13である、[1]に記載の抗体又はその断片。
[3]
前記HFW3のアミノ酸配列が、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、又は配列番号24である、[1]又は[2]に記載の抗体又はその断片。
[4]
前記VHがアミノ酸配列、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、又は配列番号67を含む、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[5]
前記VLがアミノ酸配列、配列番号29を含み、且つ前記VHがアミノ酸配列、配列番号59を含む、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[6]
前記VLのC末端に融合した軽鎖定常領域又はその断片を更に含む、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[7]
前記軽鎖定常領域がヒトκ定常領域である、[6]に記載の抗体又はその断片。
[8]
前記VHのC末端に融合した重鎖定常領域又はその断片を更に含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[9]
前記重鎖定常領域が、ヒトIgG1定常領域、ヒトIgG4P定常領域、ヒトIgG1TM定常領域又はマウスIgG1定常領域である、[8]に記載の抗体又はその断片。
[10]
前記重鎖定常領域がヒトIgG1定常領域である、[9]に記載の抗体又はその断片。
[11]
重鎖アミノ酸配列、配列番号71及び軽鎖アミノ酸配列、配列番号30を含む、[1]〜[10]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[12]
前記抗原結合断片が、Fv断片、Fab断片、F(ab’)2断片、Fab’断片、dsFv断片、scFv断片、又はsc(Fv)2断片、又はこれらの任意の組み合わせである、[1]〜[11]のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
[13]
カニクイザル、又はアカゲザルOX40に特異的に結合することができる、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[14]
ヒト、カニクイザル、アカゲザル、又はこれらの任意の組み合わせ由来のジャーカット細胞、初代活性化CD4 + 又はCD8 + T細胞上に発現するとおりのOX40に特異的に結合することができる、[13]に記載の抗体又はその断片。
[15]
マウス又はラットOX40に結合しない、[1]〜[14]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[16]
関連する腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー(TNFRSF)タンパク質と交差反応しない、[1]〜[15]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[17]
初代活性化ヒトCD4 + T細胞上に発現するヒトOX40に対する結合親和性が、フローサイトメトリーによって計測するとき約250pM〜約370pMである、[14]に記載の抗体又はその断片。
[18]
前記結合親和性が約312pMである、[17]に記載の抗体又はその断片。
[19]
フローサイトメトリーによって計測するとき、初代活性化ヒトCD4 + T細胞に対する20%レセプター占有率(EC 20 )を約63〜約93pMで、初代活性化ヒトCD4 + T細胞に対する50%レセプター占有率(EC 50 )を約250〜約370pMで、及び初代活性化ヒトCD4 + T細胞に対する90%レセプター占有率(EC 90 )を約2290〜約3330pMで実現することができる、[17]又は[18]に記載の抗体又はその断片。
[20]
EC 20 が約78pMであり、EC 50 が約312pMであり、及びEC 90 が約2810pMである、[19]に記載の抗体又はその断片。
[21]
OX40過剰発現ジャーカット細胞上に発現するヒトOX40に対する結合親和性が、フローサイトメトリーによって計測するとき約250pM〜約600pMである、[14]に記載の抗体又はその断片。
[22]
前記結合親和性が約424pMである、[21]に記載の抗体又はその断片。
[23]
フローサイトメトリーによって計測するとき、OX40過剰発現ジャーカット細胞に対するEC 20 を約60〜約150pMで、OX40過剰発現ジャーカット細胞に対するEC 50 を約250〜約600pMで、及びOX40過剰発現ジャーカット細胞に対するEC 90 を約2260〜約4380pMで実現することができる、[21]又は[22]に記載の抗体又はその断片。
[24]
EC 20 が約106pMであり、EC 50 が約424pMであり、及びEC 90 が約3820pMである、[23]に記載の抗体又はその断片。
[25]
初代活性化カニクイザルCD4 + T細胞上に発現するカニクイザルOX40に対する結合親和性が、フローサイトメトリーによって計測するとき約340pM〜約820pMである、[14]に記載の抗体又はその断片。
[26]
前記結合親和性が約580pMである、[25]に記載の抗体又はその断片。
[27]
初代活性化アカゲザルCD4 + T細胞上に発現するアカゲザルOX40に対する結合親和性が、フローサイトメトリーによって計測するとき約130pM〜約600pMである、[14]に記載の抗体又はその断片。
[28]
前記結合親和性が約370pMである、[27]に記載の抗体又はその断片。
[29]
プレートベースのアッセイにおいて活性化CD4 + T細胞の用量依存的増殖及び初代活性化ヒトCD4 + T細胞における用量依存的サイトカイン放出を誘導することができる、[1]〜[28]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[30]
全てフローサイトメトリーによって計測するとき、20%最大増殖応答(EC 20 )を初代活性化ヒトCD4 + T細胞において約14pM〜約28pMの抗体濃度で実現することができ、50%最大増殖応答(EC 50 )を初代活性化ヒトCD4 + T細胞において約0.3pM〜約130pMの抗体濃度で実現することができ、及び90%最大増殖応答(EC 90 )を初代活性化ヒトCD4 + T細胞において約50pM〜約90pMの抗体濃度で実現することができる、[29]に記載の抗体又はその断片。
[31]
EC 20 が約21pMであり、EC 50 が約28pMであり、及びEC 90 が約72pMである、[30]に記載の抗体又はその断片。
[32]
前記サイトカインが、IFNγ、TNFα、IL−5、IL−10、IL−2、IL−4、IL−13、IL−8、IL−12 p70、IL−1β、又はこれらの任意の組み合わせである、[29]〜[31]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[33]
前記サイトカインが、IFNγ、TNFα、IL−5、IL−10、IL−13、又はこれらの任意の組み合わせである、[32]に記載の抗体又はその断片。
[34]
初代活性化カニクイザルCD4 + T細胞及び初代活性化アカゲザルCD4 + T細胞においてCD4 + T細胞増殖及びサイトカイン放出を実現することができる、[1]〜[28]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[35]
FcγR発現細胞の存在下でOX40発現T細胞のNFκB経路を活性化させることができる、[1]〜[34]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[36]
前記OX40発現T細胞が、NFκBシグナル伝達経路の刺激に応答してルシフェラーゼを産生するOX40発現ジャーカットNFκB−ルシフェラーゼレポーター細胞である、[35]に記載の抗体又はその断片。
[37]
OX40発現細胞に対する補体依存性又は抗体依存性細胞傷害を惹起することができる、[1]〜[36]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[38]
C1qに結合して、前記OX40発現細胞に対するNK媒介性抗体依存性細胞傷害を惹起することができる、[37]に記載の抗体又はその断片。
[39]
癌治療を必要としている対象に有効用量を投与すると、前記対象の腫瘍成長を阻害することができる、[1]〜[38]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[40]
前記腫瘍成長阻害がT細胞の存在下で実現する、[39]に記載の抗体又はその断片。
[41]
アイソタイプ対応対照抗体又はその断片の投与と比較して、腫瘍成長が少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、又は少なくとも70%阻害される、[39]又は[40]に記載の抗体又はその断片。
[42]
[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片と担体とを含む組成物。
[43]
[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片、又は[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片のポリペプチドサブユニットをコードする核酸を含むポリヌクレオチド。
[44]
配列番号60の核酸、配列番号31の核酸、配列番号72の核酸、又はこれらの任意の組み合わせを含む、[43]に記載のポリヌクレオチド。
[45]
[43]又は[44]に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
[46]
[43]又は[44]に記載のポリヌクレオチド又は[45]に記載のベクターを含む宿主細胞。
[47]
抗体又はその断片の作製方法であって、前記ポリヌクレオチドによってコードされる前記抗体又はその断片が発現する条件下で[46]に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記抗体又はその断片を回収するステップとを含む方法。
[48]
活性化T細胞の生存又は増殖を促進する方法であって、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片を活性化T細胞と接触させるステップを含み、前記抗体又はその断片が前記T細胞の表面上のOX40に特異的に結合することができる、方法。
[49]
活性化T細胞からのサイトカイン放出を誘導する方法であって、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片を活性化T細胞と接触させるステップを含み、前記抗体又はその断片が前記T細胞の表面上のOX40に特異的に結合することができる、方法。
[50]
前記サイトカインが、IFNγ、TNFα、IL−5、IL−10、IL−2、IL−4、IL−13、IL−8、IL−12 p70、IL−1β、又はこれらの任意の組み合わせである、[49]に記載の方法。
[51]
前記サイトカインが、IFNγ、TNFα、IL−5、IL−10、IL−13、又はこれらの任意の組み合わせである、[50]に記載の方法。
[52]
前記活性化T細胞が、活性化CD4 + T細胞、活性化CD8 + T細胞、又はこれらの組み合わせである、[48]〜[51]のいずれか一項に記載の方法。
[53]
前記活性化CD4 + T細胞が、ヒトCD4 + T細胞、カニクイザルCD4 + T細胞、アカゲザルCD4 + T細胞、又はこれらの組み合わせである、[52]に記載の方法。
[54]
T細胞活性化を促進する方法であって、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片をT細胞と接触させるステップを含み、前記抗体又はその断片が前記T細胞の表面上のOX40に特異的に結合することができる、方法。
[55]
NFκBシグナル伝達経路の刺激によってT細胞活性化を計測することができる、[54]に記載の方法。
[56]
前記T細胞が、活性化CD4 + T細胞、活性化CD8 + T細胞、又はこれらの組み合わせである、[54]又は[55]に記載の方法。
[57]
前記活性化CD4 + T細胞が、ヒトCD4 + T細胞、カニクイザルCD4 + T細胞、アカゲザルCD4 + T細胞、又はこれらの組み合わせである、[56]に記載の方法。
[58]
前記接触させるステップが、対象に前記抗体又はその断片の有効量を投与するステップを含む、[54]〜[57]のいずれか一項に記載の方法。
[59]
対象の癌を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体若しくはその断片又は[42]に記載の組成物の有効量を投与するステップを含む方法。
[60]
前記癌が固形腫瘍である、[59]に記載の方法。
[61]
前記抗体若しくはその断片又は組成物の投与により腫瘍成長を阻害することができるか、腫瘍縮小を促進することができるか、又は両方である、[59]又は[60]に記載の方法。
[62]
腫瘍成長阻害がT細胞の存在下で実現する、[61]に記載の方法。
[63]
対象の免疫応答を増強する方法であって、それを必要としている対象に、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体若しくはその断片、又は[42]に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
[64]
前記対象がヒト対象である、[59]〜[63]のいずれか一項に記載の方法。
[65]
配列番号91のアミノ酸108〜146の範囲内にあるヒトOX40のエピトープに結合する、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片。
[66]
前記エピトープが少なくとも配列番号91のアミノ酸ロイシン116及びアラニン126を含む、[65]に記載の抗体又はその断片。
[67]
Q113L突然変異及びV124A突然変異を除いて配列番号92を含むマウスOX40変異体に結合する、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体。
[68]
100アミノ酸以下からなる単離ペプチドであって、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の抗体又はその断片が特異的に結合することのできるペプチド。
[69]
配列番号91のアミノ酸116〜126を含む、[68]に記載のペプチド。
[70]
L116及びA126を除く任意の位置における1、2、3、4、5、又は6個の単一アミノ酸置換、欠失、又は挿入を除いて配列番号91のアミノ酸108〜146を含む、[68]又は[69]に記載のペプチド。
Claims (21)
- ヒト化重鎖可変領域(VH)とヒト化軽鎖可変領域(VL)とを含む単離された抗体又はその断片であって、
前記VHが、
(a)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、
(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR2、及び
(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR3
を含み、
前記VLが、
(d)配列番号29の残基24〜34のアミノ酸配列を含むCDR1、
(e)配列番号29の残基50〜56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び
(f)配列番号29の残基89〜97のアミノ酸配列を含むCDR3
を含み、且つ
前記抗体又はその断片がヒトOX40に特異的に結合することができる、単離された抗体又はその断片。 - ヒト化重鎖可変領域(VH)とヒト化軽鎖可変領域(VL)とを含む抗体又はその抗原結合断片であって、前記VHがアミノ酸配列、配列番号59を含み、前記VLがアミノ酸配列、配列番号29を含み、且つ前記抗体又はその断片がヒトOX40に特異的に結合することができる、抗体又はその抗原結合断片。
- 重鎖アミノ酸配列、配列番号71及び軽鎖アミノ酸配列、配列番号30を含む、請求項2に記載の抗体又はその断片。
- 前記抗原結合断片が、Fv断片、Fab断片、F(ab’)2断片、Fab’断片、dsFv断片、scFv断片、又はsc(Fv)2断片、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の抗体又は断片。
- 請求項1に記載の抗体又はその断片と担体とを含む組成物。
- 請求項1に記載の抗体又はその断片をコードする核酸を含むポリヌクレオチド。
- 配列番号60の核酸、配列番号31の核酸、配列番号72の核酸、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項6に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- 抗体又はその断片の作製方法であって、前記ポリヌクレオチドによってコードされる前記抗体又はその断片が発現する条件下で請求項9に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記抗体又はその断片を回収するステップとを含む方法。
- 請求項8に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 配列番号91のアミノ酸108〜146の範囲内にあるヒトOX40のエピトープに結合する、抗体又はその抗原結合断片。
- 前記エピトープが少なくとも配列番号91のアミノ酸ロイシン116及びアラニン126を含む、請求項12に記載の抗体又はその断片。
- 治療を必要としている対象に、ヒト化重鎖可変領域(VH)とヒト化軽鎖可変領域(VL)とを含む抗体又はその断片の有効量を投与するステップを含む、対象の癌を治療する方法であって、
前記VHが、
(a)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1、
(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR2、及び
(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR3
を含み、
前記VLが、
(d)配列番号29の残基24〜34のアミノ酸配列を含むCDR1、
(e)配列番号29の残基50〜56のアミノ酸配列を含むCDR2、及び
(f)配列番号29の残基89〜97のアミノ酸配列を含むCDR3
を含み、且つ
前記抗体又はその断片はヒトOX40に特異的に結合することができる、前記方法。 - 前記癌が固形腫瘍である、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体若しくはその断片又は組成物の投与により腫瘍成長を阻害することができるか、腫瘍縮小を促進することができるか、又は両方である、請求項14に記載の方法。
- 腫瘍成長阻害がT細胞の存在下で実現する、請求項16に記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合断片がヒト化重鎖可変領域(VH)とヒト化軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記VHはアミノ酸配列、配列番号59を含み、前記VLはアミノ酸配列、配列番号29を含み、且つ前記抗体又はその断片はヒトOX40に特異的に結合することができる、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体又は断片が、重鎖アミノ酸配列、配列番号71及び軽鎖アミノ酸配列、配列番号30を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記抗原結合断片が、Fv断片、Fab断片、F(ab’)2断片、Fab’断片、dsFv断片、scFv断片、又はsc(Fv)2断片、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項14に記載の方法。
- 治療を必要としている対象に、請求項14に記載の抗体又はその断片と担体とを含む組成物の有効量を投与するステップを含む、対象の癌を治療する方法。
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