JP2017530992A - 呼吸器合胞体ウイルス感染症(rsv)の治療又は予防のためのスピロインドリン - Google Patents
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Abstract
Description
XとYの一方が、N原子であるか、或いは置換されたC原子であり、他方が、CHであり;
Lは、単結合、C1−3アルキレン、C2−3アルケニレン又はC2−3アルキニレンであり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜10員のシクロアルキル、5〜10員のヘテロシクリル又は5〜12員のヘテロアリール(それぞれが無置換又は置換されている。)であり;
Zは、ハロ、C1−6ハロアルキル、ニトロ、−CN、−N(R2)2、−OR2、−SR2、−S(=O)R2、又は−S(=O)2R2であり;
各R2は、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル(ここで、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、無置換又は置換されている。)であり;
mは、0又は1である。]
のベンゾイミダゾール化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
XとYの一方が、フッ素原子で置換されたN原子又はCであり、他方がCHであり;
R1は、無置換又は1、2、3又は4個のフッ素原子で置換されたC5−6アルキル、又は無置換のテトラヒドロピアンであり、
mは、1であり、
Lは、単結合又はC1アルキレンであり;
Zは、NH2又は塩素原子である。
XとYの一方が、フッ素原子で置換されたN原子又はCであり、他方がCHであり;
R1は、無置換又は1、2、3又は4個のフッ素原子で置換されたC5−6アルキルであるか、R1は、無置換又は1又は2個の−OH基で置換されたシクロヘキシルであるか、又はR1は、無置換のテトラヒドロピアンであり;
mは、1であり、
Lは、単結合又はC1アルキレンであり;
Zは、NH2又は塩素原子である。
1’−{[5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}−6’−フルオロ−1’,2’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−2’−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−((5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;及び
1’−((5−(アミノメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−6’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン;
及びそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
1’−{[5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}−6’−フルオロ−1’,2’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−2’−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−((5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;及び
1’−((5−(アミノメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−6’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−6’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン
及びそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
ここで、R100は、C1−6アルキルスルホニルフェニル、チエタン−3−イル、ジオキソチエタン−3−イル、オキセタン−3−イル、アミノオキセタン−3−イル、ヒドロキシ、C1−6アルキルスルフィニル、トリフルオロメチル−C1−6アルキレン−アミノカルボニルオキシ、
を形成する。)である。)である。)
から選ばれる。
(i) 0.5%w/v ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)/0.1%w/v ポリソルベート80;
(ii) 0.67%w/v ポリビニルピロリドン(PVP)/0.33%w/v エアロゾルAOT(ナトリウム1,2−ビス(2−エチルヘキソキシカルボニル)エタンスルホナート);
(iii) 1%w/v プルロニックF127;及び
(iv) 0.5%w/v ポリソルベート80
から選ばれる担体中で水性懸濁剤として製剤化することができる。
(i) RSVヌクレオカプシド(N)タンパク質阻害剤;
(ii) ホスホプロテイン(P)タンパク質及び巨大(L)タンパク質を阻害するもののような他のRSVタンパク質阻害剤;
(iii) Fタンパク質抗体のような抗RSVモノクローナル抗体;
(iv) 免疫調節性Toll様受容体化合物;
(v) 抗インフルエンザ及び抗ライノウイルス化合物のような他の呼吸器ウイルス抗ウイルス性化合物;及び/又は
(vi) 抗炎症性化合物
が挙げられる。
1,3−ジエチル−2−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)プロパンジオアート
1,4−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(10.06g,63.23mmol)及びジエチルプロパンジオアート(13.58mL,88.99mmol)の50mlのジメチルホルムアミド溶液に、窒素雰囲気下36.4gの炭酸セシウムをゆっくり室温で加えた。懸濁液を48時間攪拌し、その後、さらなるジメチルホルムアミド(20ml)及びジエチルプロパンジオアート(2mL)を加え、混合物を、さらに24時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、n−ヘプタンで共沸した。水(250ml)を加え、酢酸エチル(4x75ml)で抽出した。有機相を、水(1x300ml)で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色油状物として18.9g(99%)の目的生成物を得た。
M/Z[M+H]+:299.96
1H−NMR:
1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ7.79(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),7.63−7.51(m,1H),7.44−7.33(m,1H),5.27(s,1H),4.27(qd,J=7.1,2.2Hz,5H),4.21(d,J=7.1Hz,1H),3.36(d,J=1.1Hz,0H),1.34−1.25(m,9H).
13C−NMR:
13C NMR(126MHz,cdcl3)δ167.00,166.56,162.68,160.67,133.14,133.07,124.24,124.20,120.77,120.60,112.91,112.70,77.26,77.21,77.01,76.75,62.36,61.44,53.74,41.66,14.02,13.94.
エチル2−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アセテート.
ジエチル2−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)プロパンジオアート(18.g,60.15mmol)、塩化リチウム(5.1g,120.3mmol)のジメチルスルホキシド(150mL)及び水(1.08mL,60.15mmol)の混合物を、攪拌しながら100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水(100ml)を加え、混合物を酢酸エチル(150ml)で抽出した。水層を、さらに、酢酸エチル(2x75ml)で抽出し、まとめた有機層を、食塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で留去し、黄色油状物として目的生成物(16g,94%)を得た。この粗生成物には、20%の出発原料が混入していた。次工程に直接用いた。
6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン.
窒素雰囲気下、鉄粉(10.22g,183.11mmol)を、準備例2のエチル2−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)アセテート(13.g,45.78mmol)の酢酸(200mL)溶液に小分けにして加えた。反応混合物を80℃で48時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、セライトでろ過し、酢酸エチル(100ml)で洗浄し、真空下で濃縮し、茶色固体を得た。これを酢酸エチル(150ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x75ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この固体をエーテルで粉末化し、ろ過し、固体(4.0g)(58%)を得た。ろ液を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,25g,酢酸エチル:石油エーテル15:85から80:20へのグラジエント)で精製し、淡黄色固体の第二の回収物(1.5g,22%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.46(s,1H),7.19(dd,J=8.1,5.7Hz,1H),6.71(ddd,J=10.3,8.1,2.5Hz,1H),6.61(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),3.43(s,2H).
1H−NMR:
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.46(s,1H),7.25−7.11(m,1H),6.71(ddd,J=10.4,8.2,2.5Hz,1H),6.61(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),3.43(t,J=1.5Hz,2H).
6’フルオロ−1’,2’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−2’−オン
準備例3の6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン(3.g,19.85mmol)及びジイソプロピルアミン(5.84mL,41.68mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)の撹拌溶液に、窒素下−40℃で30分以上かけてn−ブチルリチウム(2.5M n−ヘキサン溶液,31.76mL,79.4mmol)を滴下した。混合物を氷浴中0℃に昇温した。この混合物に、1,2−ジブロモエタン(5.13mL,59.55mmol)のTHF(10ml)溶液を滴下した。次いで、反応混合物を、薄茶色懸濁液としてそのまま室温で48時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml次いで200ml)を慎重に加えた。混合物を酢酸(4x75ml)で抽出した。有機物をまとめて、食塩水(1x150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、次いで真空下で濃縮し、4gの橙薄茶色固体を得た。この物質を、二回目の反応の生成物と組み合わせた。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(100gシリカ,石油エーテル:酢酸エチル100:0〜40:60グラジエントで溶出)で精製し、目的生成物6.31g(89%)を得た。
M/Z[M+H]+:178.2
1H−NMR:
1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ9.18(s,1H),6.88−6.59(m,3H),1.76(m,J=4.4,4.0Hz,2H),1.53(m,J=4.3Hz,2H).
N−[[2−(クロロメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル]メチル]カルバメート
tert−ブチルN−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル]メチル]カルバメート(WO2010/103306に示された手順に従い得られるもの;960mg,2.48mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.29mL,7.43mmol)を加え、この懸濁液をN2下で5分間攪拌した。この懸濁液を、氷浴を用いて0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.25mL,3.22mmol)を5分かけて滴下した。氷浴を除去して反応を室温に昇温した。N2下で終夜攪拌した。水(8ml)を混合物に滴下し、溶媒を真空下で除去した。さらに、水(60ml)を加えて、残渣を酢酸エチル(1x75ml)次いで(3x25ml)で抽出した。有機相をまとめて、クエン酸溶液(1x35ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x60ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、1.015gの暗色粘着性粗物質を得た。
tert−ブチルN−[(2−[(6’−フルオロ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−1’−イルメチル]−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアジル)メチル]カルバメート
準備例4の6’−フルオロ−1,2−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−2’−オン(487.44mg,2.75mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、窒素下0℃で、一度に、水素化ナトリウム(0.11mL,2.75mmol)を加えた。加えた後、冷浴を除去し、濁った溶液を室温で1時間攪拌した。この混合物に、準備例5で得られた粗N−[[2−(クロロメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル]メチル]カルバメート(1015.mg,2.5mmol;さらに精製することなく用いた)のDMF(4ml)溶液を室温で5分かけて滴下した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応を水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(3x75ml)で抽出した。まとめた有機物を、水(1x100ml)、食塩水(120ml)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(25gシリカ)で精製し、石油エーテル:酢酸エチル(100:0から0:100のグラジエント)で溶出した。フラクションを含む生成物を真空下で留去し、石油エーテル/酢酸エチル(4:1)(10ml)でさらに粉末化し、ろ過し、真空下で乾燥し、ベージュ色固体として1030mg(75%)の目的生成物を得た。
M/Z[M+H]+:547.0
1H−NMR:
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.34(t,J=6.3Hz,1H),7.22−7.12(m,2H),7.06(dd,J=8.2,5.4Hz,1H),6.81(ddd,J=10.3,8.3,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.35(t,J=7.7Hz,2H),4.19(d,J=5.9Hz,2H),2.33(ddd,J=16.6,7.8,4.2Hz,2H),1.84(dd,J=10.2,5.9Hz,2H),1.68(q,J=3.9,3.4Hz,2H),1.58(q,J=4.2,3.8Hz,2H),1.38(s,9H).
13C−NMR:
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.08,163.27,161.32,148.40,143.05,142.96,142.59,134.48,133.84,127.54,125.29,125.27,123.52,119.10,119.03,118.96,109.63,109.22,109.04,99.69,99.46,77.24,77.19,76.99,76.73,44.85,42.73,38.22,31.23,30.99,28.42,26.68,22.65,22.62,22.60,19.56.
トリメチル−[2−(ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルメトキシ)エチル]シラン
水素化ナトリウム60%鉱油分散体(1.34g,33.52mmol)を、0℃で1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.3g,27.93mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に少しずつ加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。その後、2−(クロロメトキシ)エチル−トリメチルシラン(5.93mL,33.52mmol)を、滴下し、10℃未満の反応内部温度を維持した。反応混合物を室温にゆっくり昇温した。1時間後にLCMSが、Rt=5.18分(100−500MW,7分の方法)(m/z 249[M+H]+)に存在する期待生成物と共に反応の完結を示した。反応を水(200ml)でクエンチし、EtOAc(200ml)に抽出した。有機層を、食塩水(3x100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で留去し、緑黄色油状物として粗生成物(8.31g)を得、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ,50g)で精製し、DCM:MeOH(100:0〜97:3)で溶出し、2つのバッチ中、青白い油状物(4.13g)及び透明油状物(3.35g)として目的生成物を得た。
1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
トリメチル−[2−(ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルメトキシ)エチル]シラン(3.36g,13.51mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液を、ピリジニウムブロミドペルブロミド(10.5g,32.83mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)の攪拌懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水(100ml)でクエンチし、EtOAc(2x100ml)に抽出した。有機層を食塩水(2x100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去し、金色の油状物として期待生成物の3,3−ジブロモ−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(4.92g)を得た。
1’−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’−オン
1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(1.22g,4.61mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム60%鉱油分散体(461.42mg,11.54mmol)を加え、反応を0℃で30分間攪拌した。次いで、1,2−ジブロモエタン(0.42mL,4.84mmol)を加え、反応混合物を室温にゆっくり終夜昇温した。LCMSが、Rt=4.62分(7分の方法)(m/z290.9[MH]+)に存在する期待生成物と共に反応の不完結(SM:生成物の比〜1:2)を示した。反応を、水(50ml)でクエンチし、EtOAc(100ml)に抽出し、有機層を食塩水(3x50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で留去し、橙色油状物として粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(50g)で精製し、石油エーテル:EtOAC(75:25〜50:50)で溶出し、透明油状物として生成物(679mg)を得、出発原料(231mg)を回収した。
LCMS−生成物 Rt=4.72分 m/z 290.9[MH]+
スピロ(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3,1’−シクロプロパン)−2−オン
1’−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)スピロ(シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン)−2’−オン(210.mg,0.72mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.9mL,24.81mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。LCMSが、Rt=0.67分(7分の方法)(m/z190.9[MH]+)に存在するSEM基がRCH2OHに開裂した中間体を示した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.19mL,2.89mmol)で処理して、反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSが、Rt=0.88分(100−500MW,7分の方法)(m/z 161[MH]+)に存在する期待生成物と共に、反応の完結を示した。反応混合物を、飽和NaHCO3水で希釈し、ジクロロメタン(5x50ml)で抽出し、有機物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、白色固体として粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ,10g)で精製し、DCM:MeOH(100:0〜95:5)で溶出し、白色固体として最終生成物(102mg)を得た。
tert−ブチルN−[[2−[(2’−オキソ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−1’−イル)メチル]−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート
スピロ[1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3,1’−シクロプロパン]−2−オン(準備例10,98.mg,0.6100mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%鉱油分散体)(36.71mg,0.92mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。次いで、tert−ブチルN−[[2−(クロロメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート(準備例5,248.31mg,0.6100mmol)を加え、反応を週末(便宜上)室温に昇温した。LCMSが、Rt=3.20分(7分の方法)(m/z 530[MH]+)に存在する期待される中間体を示すとともに、反応が基本的に完結したことを示した。
tert−ブチルN−[[1−イソペンチル−2−[(2’−オキソ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−1’−イル)メチル]ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート
0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のスピロ[1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3,1’−シクロプロパン]−2−オン(準備例10,90.mg,0.5600mmol)に、水素化ナトリウム(60%鉱油分散体)(29.22mg,0.7300mmol)を加え、反応混合物をその温度で1時間攪拌した。tert−ブチルN−[[2−(クロロメチル)−1−イソペンチル−ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート(WO2010/103306に示された手順に従って得られるもの,205.6mg,0.5600mmol)を加え、反応混合物を室温に終夜ゆっくりと昇温した。LCMSは、期待生成物(Rt=3.24分 m/z 490)の存在に加え、未反応のRHS(Rt=0.88分 m/z 161)及び不純物(Rt=2.37分 m/z 508)を示す。
スピロ[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3,1’−シクロプロパン]−2−オン
1,3−ジヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オン塩酸塩(767.mg,4.49mmol)及びジイソプロピルアミン(2.52mL,17.98mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)の赤色懸濁液を、ドライアイス/アセトニトリル浴を用いてN2下で−40℃に冷却した。シリンジを介してn−ブチルリチウム溶液(9.5mL,23.75mmol)を60分かけて滴下した。加え終わった後、ドライアイス/アセトニトリル浴を、氷浴に取り換え、反応温度を0℃とした後、1,2−ジブロモエタン(0.77mL,9.0mmol)のTHF(5ml)溶液を90分かけて滴下し、さらにTHF(15ml)を加え、赤色懸濁液とした。反応混合物を室温にゆっくりと昇温し(氷浴を除去することなく)、18:30から終夜そのまま室温で攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(60ml)を慎重に加え、相を分離した。暗赤色の粘性の水相を、EtOAc(5x60ml)で抽出した。有機物をまとめ、食塩水(1x50ml)で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、シンターでろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗ベージュ色固体物質(250mg)をシリカに吸着させ、10gの予めパック詰めしたバイオタージカートリッジを用いてクロマトグラフ(DCM90%とDCM/MeOH/NH3(9:1:0.2)10%の混合液からこの混合液の100%へのさらなる勾配での勾配溶離)に付した。生成物を含むフラクションを回収し、まとめ、真空下で濃縮し、黄茶色固体として77mgの生成物を得た。
tert−ブチルN−[[1−イソペンチル−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’−イル)メチル]ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート
スピロ[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3,1’−シクロプロパン]−2−オン(準備例13,77.04mg,0.4800mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、氷浴を用いて0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%鉱油分散体)(22.74mg,0.5700mmol)を一度に加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。tert−ブチルN−[[2−(クロロメチル)−1−イソペンチル−ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート(160.mg,0.4400mmol)、tert−ブチルN−[[2−(クロロメチル)−1−イソペンチル−ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート(160.mg,0.4400mmol)のDMF(1ml)溶液を、1時間ゆっくり滴下し、反応混合物をそのまま室温で終夜攪拌した。H2O(3ml)を加え、n−ヘプタン(4x12ml)を用いて粗物質を減圧下で濃縮し、できる限り多くのDMFを除去した。H2O(60ml)を加え、粗生成物を、EtOAc(5x20ml)を用いて抽出した。有機物を分離し、まとめ、食塩水(1x50ml)で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、シンターでろ過し、真空下で濃縮し、粗物質を得、エーテル(2x7ml)で粉末化した。得られた固体をシリカに吸着し、10gの予めパック詰めしたバイオタージカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、DCM100%及びDCM/MeOH/NH3(9:1:0.2)混合液0%から60%の勾配で溶出した。フラクションを濃縮して得られた固体を、5gのグレイスカラムを用いて精製(100%EtOAc及びEtOAc/MeOH(95:5)混合液0%から100%への増加勾配による勾配溶離)した。これにより、白色固体として標題化合物(62mg)を得た。
2−(クロロメチル)−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
2−クロロ−1,1,1−トリエトキシ−エタン(2.17mL,12.66mmol)及び3−アミノ−4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)ベンゾニトリル(275.mg,1.27mmol)の混合物を、80℃に1時間加熱した。LCMSが生成物及び中間体を示した。過剰な試薬を真空下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO210g,溶離液:石油エーテル中20%EtOAcから100%EtOAc)で精製した。回収した二番目のフラクションからベージュ色固体として目的生成物(100mg)を得た。
2−[(6’−フルオロ−2’−オキソ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)メチル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
6’−フルオロ[スピロシクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(準備例3,128.5mg,0.7300mmol)及び2−(クロロメチル)−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル(準備例15,200.mg,0.7300mmol)及び炭酸セシウム(354.5mg,1.09mmol)のアセトニトリル(10mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を水(20ml)中で攪拌し、懸濁液をろ過し、灰色固体を得、次いで、Et2Oで粉末化し、固体をろ過した(228mg)。
N−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)テトラヒドロピラン−4−アミン
5−クロロ−2−フルオロニトロベンゼン(3.5g,19.94mmol)、テトラヒドロピラン−4−アミン(2.29ml,21.93mmol)及び炭酸カリウム(5.51g,39.88mmol)のMeCN(100mL)の混合物を、25℃で週末攪拌し、次いで、LCMSが反応の完結を示すまで50℃に加熱した。反応混合物をろ過し、EtOAcで洗浄し、濃縮し、乾燥し、橙色固体(5.1g)を得た。
4−クロロ−N1−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンゼン−1,2−ジアミン
炭酸カリウム(16.48g,119.21mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(27.67g,158.95mmol)の水(30mL)溶液を、N−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)テトラヒドロピラン−4−アミン(5.1g,19.87mmol)のアセトニトリル(70ml)及び水(30ml)溶液に滴下し、反応混合物を室温で約48時間攪拌した。
5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンゾイミダゾール
4−クロロ−N1−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンゼン−1,2−ジアミン(1.g,4.41mmol)及び2−クロロ酢酸(0.63g,6.62mmol)の4M HCl(50mL)の混合物を、LCMSが完結を示すまで(72時間)60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した析出物をろ過して回収し、H2O(2x50ml)で洗浄した。白色残渣を飽和NaHCO3溶液で処理して、生成物をEtOAc(3x100ml)(わずかに不溶解性)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を留去し、薄茶色固体(658mg,N2006−173−1)を得た。
4−(((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−3−ニトロベンゾニトリル
還流冷却器を備えたフラスコ中で、trans−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(2.70g,17.80ミリモル)をイソ−プロパノール(15ml)に懸濁した。この攪拌懸濁液に、トリエチルアミン(4.40ml,31.49ミリモル)をゆっくり加え、続いて4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル(2.50g,13.69ミリモル)をゆっくり加えた。得られた黄色懸濁液を65℃で36時間加熱し、室温に冷却し、その後、水(10ml)を反応混合物に加えた。得られた析出物をろ取し、水及びイソ−プロパノールで順次洗浄し、黄色結晶質固体として4−(((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−3−ニトロベンゾニトリル(3.28g,12.55ミリモル,92%)を得た。得られた固体を、さらに熱エタノールから再結晶により精製した。
3−アミノ−4−(((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル
窒素でフラッシュしたフラスコに、準備例20の4−(((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−3−ニトロベンゾニトリル(1.31g,5.01ミリモル)、10%パラジウム炭素(0.131g)及びメタノール(40ml)を順次加えた。次いで、フラスコを水素でフラッシュし、反応混合物をそのまま水素雰囲気(水素風船)下で攪拌した。3時間後、Pd/C10%をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール/アンモニア,200/8/1)により、オフ白色結晶質固体として、3−アミノ−4−(((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル(0.253g,1.09ミリモル,22%)を得た。
2−(クロロメチル)−1−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル
還流冷却器を備えたフラスコ中で、2−クロロ−1,1,1−トリエトキシエタン(544μl,2.85ミリモル)を、準備例21の3−アミノ−4−(((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾニトリル(0.220g,0.95ミリモル)のエタノール(10ml)溶液に一度に加えた。得られた溶液を70℃で24時間加熱し、その後、さらに2−クロロ−1,1,1−トリエトキシエタン(544μl,2.85ミリモル)を加え、さらに24時間加熱し続けた。得られた溶液を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。シリカクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール/アンモニア,200/8/1)により、白色結晶質固体として2−(クロロメチル)−1−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(0.251g,0.86ミリモル,91%)を得た。
2−((6’−フルオロ−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)メチル)−1−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル
準備例4の6’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(0.084g,0.475ミリモル)のアセトニトリル(5ml)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(142μl,0.95ミリモル)及び準備例22の2−(クロロメチル)−1−((1’R,4’R)−4’−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(0.165g,0.57ミリモル)を順次加えた。得られた懸濁液を90℃で2時間加熱した。得られた深紫色溶液を、室温に冷却し、その後、水(20ml)を加えた。得られた析出物をろ取し、水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)で精製し、白色結晶質固体として2−((6’−フルオロ−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)メチル)−1−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(0.165g,0.38ミリモル,67%)を得た。
1’−{[5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}−6’−フルオロ−1’,2’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−2’−オン
準備例6のtert−ブチルN−[(2−[(6’−フルオロ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ[スピロシクロプロパン−1,3’−インドール]−1’−イルメチル]−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアジル)メチル]カルバメート(1030mg,1.88mmol)のジクロロメタン(3.5mL)溶液に、窒素下で、塩化水素溶液(Et2O中2M)(12.54mL,25.08mmol)を加えた。おおよそ直ちに桃色/白色固体析出物が形成し、不均一の混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下室温で濃縮し、さらに3x20mlのDCMで共沸した。粗生成物を超音波処理し、ジエチルエーテル(2x15ml次いで3x10ml)で粉末化した。溶媒をデカンテーションにより除去し、さらに10mlエーテルで粉末化した。混合物をろ過し、乾燥し、オフ白色固体として865mgの目的生成物の粗HCl塩(粗収率95%)を得た。
M/Z[M+H]+:447.10
1H−NMR:
1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ7.56(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.19−7.12(m,1H),7.06(dd,J=8.3,5.3Hz,1H),6.85−6.76(m,1H),5.28(s,2H),4.35(t,J=7.5Hz,2H),3.77(s,2H),2.32(dt,J=21.6,8.1Hz,2H),1.83(p,J=8.1Hz,2H),1.67(q,J=3.9,3.4Hz,2H),1.57(q,J=4.2,3.7Hz,2H).
1’−{[5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}−6’フルオロ−1’,2’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−2’−オン塩酸塩
実施例1の1’−{[5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}−6’フルオロ−1’,2’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−2’−オン(539.mg,1.21mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、塩化水素ジエチルエーテル溶液2.0M(0.6mL,1.21mmol)を滴下し、反応混合物を30分間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で留去した。残渣を20mlMeOHに溶解し、真空下室温で濃縮し、さらに40℃で乾燥し、HCl塩として生成物を得た。
M/Z[M+H]+:447.05
1H−NMR:
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.36(s,3H),7.77(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.15(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.08(dd,J=8.3,5.4Hz,1H),6.82(ddd,J=10.5,8.3,2.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.41(t,J=7.7Hz,2H),4.09(q,J=5.8Hz,2H),2.43−2.26(m,2H),1.87(p,J=8.0Hz,2H),1.63(dq,J=54.6,4.2Hz,4H).
1’−((5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
tert−ブチルN−[[2−[(2’−オキソ[スピロシクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−1’−イル)メチル]−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート(準備例11,184.mg,0.35mmol)のジクロロメタン(4mL)懸濁液を、トリフルオロ酢酸(1.86mL,24.32mmol)で処理し、得られた溶液をそのまま室温で1時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をSCX−2カートリッジで精製し、まずはMeOH次いで2MのNH3のMeOH溶液で溶出した。生成物を含むフラクションを、まとめ、真空下で留去し、さらに、カラムクロマトグラフィー(バイオタージ,10g)で精製し、DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2〜90:10:1)で溶出した。生成物を含むフラクションをまとめ、溶媒を留去し、白色固体を得、さらに真空のピストル中、真空下40℃で乾燥し、生成物(113mg)を得た。
1’−((5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
スピロ[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3,1’−シクロプロパン]−2−オン(30.mg,0.1900mmol,準備例13)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(8.99mg,0.2200mmol)を加え、0℃で5分間攪拌し、さらに室温で10分間攪拌し、その後、5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンゾイミダゾール(53.41mg,0.1900mmol,準備例19)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を加えた。
1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)[スピロシクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
tert−ブチルN−[[1−イソペンチル−2−[(2’−オキソ[スピロシクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−1’−イル)メチル]ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート(準備例12,115.mg,0.2300mmol)のジクロロメタン(3mL)の懸濁液を、トリフルオロ酢酸(1.26mL,16.44mmol)で処理し、得られた溶液をそのまま室温で1時間攪拌した。LCMSが、Rt:1.24分(m/z:390[MH]+)に存在する生成物を示した。揮発成分を、減圧下で除去し、残渣をSCX−2カートリッジで精製し、まずはMeOH、次いで2MのNH3のMeOH溶液で溶出した。生成物を含むフラクションをまとめ、真空下で留去し、さらにカラムクロマトグラフィー(バイオタージ,10g)で精製し、DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2〜90:10:1)で溶出した。生成物を含むフラクションをまとめ、溶媒を留去し、白色固体を得、さらに真空ピストル中、真空下、40℃で乾燥し、生成物(60mg)を得た。
LCMS Rt:0.51−0.69分 m/z:390[M+H]+LCMS−MDAP:Rt=10.77分 m/z390[MH]+
1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
tert−ブチルN−[[1−イソペンチル−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’−イル)メチル]ベンゾイミダゾール−5−イル]メチル]カルバメート(準備例14,62mg,0.1300mmol)のジクロロメタン(2mL)の懸濁液を、トリフルオロ酢酸(0.68mL,8.86mmol)で処理し、得られた溶液を、そのまま室温で1時間攪拌した。揮発成分を、減圧下で除去し、残渣をSCX−2カートリッジで精製し、まずはMeOH、次いで2MのNH3のMeOH溶液で溶出した。生成物を含むフラクションを、まとめ、真空下で留去し、さらにカラムクロマトグラフィー(バイオタージ,5g)で精製し、0%から100%のDCM:MeOH:NH3(98:2:0.2)の混合液で溶出した。生成物を含むフラクションを、まとめ、溶媒を留去し、白色固体を得た。さらにエーテルで粉末化(3x6ml)し、さらなる不純物を除去し、ほぼ純粋な標題化合物(60mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H),8.24(d,J=4.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=4.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.26(t,J=8.2Hz,2H),3.79(s,2H),1.85(q,J=4.0Hz,2H),1.71(q,J=4.3,3.9Hz,2H),1.68−1.58(m,1H),1.46(q,J=7.5Hz,2H),0.92(d,J=6.5Hz,7H).
1’−((5−(アミノメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−6’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン
2−[(6’−フルオロ−2’−オキソ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)メチル]−1−テトラヒドロピラン−4−イル−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル(準備例16,100mg,0.2400mmol)を、THF/NH3(6/0.5ml)の混合液に溶解し、1mL/分、20bar、45℃でH−Cube中のNi−Raの小さなカートリッジに溶液を約45分間通して水素化した。溶媒を留去し、白色固体として標題化合物(105mg)を得た。
LCMS−MDAP Rt:10.68 m/z:421[M+H]
1’−((5−(アミノメチル)−1−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−6’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン
窒素でフラッシュしたフラスコに、2−((6’−フルオロ−2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−1’−イル)メチル)−1−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(0.139g,0.32ミリモル)、10%パラジウム炭素(0.014g)、メタノール(4ml)及び37%塩酸(159μl,1.615ミリモル)を順次加えた。フラスコを水素でフラッシュし、水素雰囲気下で3時間攪拌した。水(10ml)を反応混合物に加え、触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。水(20ml)と酢酸エチル(10mL)で残渣を分配し、続いて、水相を酢酸エチル(2x10ml)で抽出した。30%アンモニア水溶液を用いて水層をpH=10にし、得られた懸濁液を酢酸エチル(4x20ml)で抽出した。まとめた有機抽出物を、食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体として1’−((5−(アミノメチル)−1−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−6’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(0.117g,0.27ミリモル,84%)を得た。得られた固体を、熱エタノールからの再結晶によりさらに精製した。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.12(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.07(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,5.3Hz,1H),6.77(ddd,J=10.4,8.2,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.65(d,J=4.5Hz,1H),4.41(tt,J=12.3,4.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.61(dp,J=15.6,5.3,4.6Hz,1H),2.19(qd,J=12.6,3.3Hz,2H),1.92−1.84(m,2H),1.68(q,J=3.8Hz,2H),1.56(dt,J=8.4,3.8Hz,4H),1.36−1.26(m,2H).
以下のプロトコルに従って、化合物をRSV融合アッセイ及びプラーク減少アッセイに付した。
HEK293T/17細胞を、T75培養フラスコ中、使用前に37℃に昇温した10%FBS及び1xペニシリン−ストレプトマイシンを含むダルベッコ培地で培養した。まず3mlのPBSで簡単に洗浄し、続いて、37℃で3TrypLEを用いて4分間インキュベーションすることにより、細胞を継代した。次いで、7mlの培地をフラスコに加え、フラスコの底をピペッティング(x3)することにより細胞を分散した。2つのさらなるT75フラスコそれぞれに15mlの新鮮培地中2x106細胞を播種した。
培地をVirkonに廃棄し、プレートを1ウェルあたり100ul PBSで洗浄した。20ul/ウェルの溶解バッファーを各ウェルに加え、室温で5分間振盪しながらインキュベートした。ルシフェリンをLAABに加え、1:50に希釈し、ワーキングルシフェリンバッファーを得た。100μlワーキングルシフェリンバッファーを各ウェルに加え、発光をすぐに測定した。
培地をVirkonに廃棄し、100ul SFM+20ul CellTitre−Blue溶液を各ウェルに加えた。プレートを37℃、5%CO2で2時間インキュベートした。レゾルフィン蛍光を590nmで測定した。
Vero細胞を、1ウェルあたり4x104細胞の濃度で3%FCSを補った100μLの体積のOptimemの96ウェルプレートに播種した。加湿5%CO2雰囲気下、37℃で終夜インキュベーションした後、細胞の単層は、およそ90%融合性であり得る。抗ウイルス化合物を、U底96ウェルプレート中、予熱した血清を含まない(SF)Optimemで滴定した。DMSO溶液中の化合物について、まず、100%DMSOで滴定を行い、各濃度を、SF培地中4%DMSOの2x最終濃度それぞれに加え、その後、ウイルス(ウイルスを伴う2%最終DMSO)と混合した。次いで、培地を細胞から除去し、PBS(100μl/ウェル)に置き換えた。RSV株を解凍し、SF Optimem培地で希釈し、4000PFU/mLlとした。同じ体積のウイルスを滴定プレート上の化合物に加えた。PBSを細胞から除去し、次いで、ウイルス/化合物溶液(50μL/ウェル)で接種した。37℃+5%CO2の加湿インキュベーター中で細胞を2時間インキュベートし、感染させた。接種材料を除去し、培地(Optimem+1%FCS)を細胞(100μl/ウェル)に加えた。次いで、37℃+5%CO2の加湿インキュベーター中で細胞を48時間インキュベートした。
細胞から培地を除去し、単層をPBSで洗浄した。PBS(100μl/ウェル)中氷冷80%アセトンを用いて細胞を−20℃で20分間固定した。固定剤を除去し、逆さにしたプレートで細胞を30分間乾燥した。ブロッキング溶液(PBS−T中の5%スキムミルク粉末)を細胞(150μL/ウェル)に加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。ブロッキング溶液を除去し、プレートをPBS−Tで1回洗浄した。ブロッキング溶液中の一次抗体を、プレート(50μl/ウェル)に加え、37℃で1時間インキュベートした。次いで、プレートをPBS−Tで3回洗浄した。ブロッキング溶液中の二次抗体をプレート(50μL/ウェル)に加え、暗所中37℃で1時間インキュベートした。プレートを上記のように洗浄し、次いで10分間乾燥した。800nMのチャンネルにて、42μMの分解能、ミディアムクオリティー及びレベル5の強度で、Odyssey Imager(Li−Cor Biosciences)でプレートをスキャンした。
得られた画像を保存し、コンピュータイメージングソフトウエアを用いてプラーク数をカウントした。Graphpad Prismソフトウエアを用いて得られた用量反応曲線[3変数log(阻害剤)対反応]から化合物のEC50値を導き出した。
肝ミクロソームの安定性、透過性、血漿タンパク質結合及び計算された分配係数/分布係数を調べるために、化合物を以下のアッセイに付した。
プールされたヒト肝ミクロソーム(プールされた男性及び女性のもの)、プールされたラット肝ミクロソーム(オスのSprague Dawleyラット)及びプールされたイヌ肝ミクロソーム(オスのビーグル犬)を、信頼できる商業的供給業者から購入し、使用前に−80℃で保存する。
NIH(アメリカ合衆国メリーランド州ロックビル)から入手したMDR1−MDCK細胞を、継代数6〜30の間で使用する。3.4x105細胞/cm2でMillipore Multiscreen Transwellプレートに細胞を播種する。細胞をDMEMで培養し、培地を3日目に交換する。4日目に、透過性試験を行う。細胞培養及びアッセイインキュベーションを、相対湿度95%、5%CO2雰囲気下、37℃で行う。アッセイの日に、37℃に昇温した所望のpHのハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で側底面及び先端面を2回すすぐことにより単層を調製する。次いで、細胞を先端区画及び側底区画両方で所望のpHのHBSSと40分間インキュベートし、生理学的パラメーターを安定させる。
試験化合物溶液(5μM、0.5%最終DMSO濃度)を、バッファー(pH7.4)及び100%種特異的血漿中で調製する。半透膜により分離した2つの区画を伴う平衡透析を用いて実験を行う。緩衝液を膜の一方に加え、血漿溶液を他方に加える。平衡化後、試料を膜の両方から採取する。標準を血漿及びバッファー中で調製し、37℃でインキュベートする。試験化合物のインキュベーションを2回行う。対照化合物を各実験に含める。
0.1Mリン酸バッファー(pH7.4)(オクタノールで飽和されたもの)を1mgの固体の試験化合物を含むバイアルに加え、溶液を混合し、およそ15分間超音波処理する。溶液をチューブに移し、遠心分離し、上清を上から抜き取り、底に任意の固体の化合物を残す。次いで、この上清を、0.2μmフィルターを通してシリンジでろ過し、初期溶液を製造する。
「Viswanadhan et al.;J.Chem.Inf.Comput.Sci.1989;29:163−172」で説明された方法を用いて、ChemAxonから入手可能なソフトウエアでLogP値を計算した。
化合物の薬物動態を、1mg/kg(IV)及び10mg/kg(PO)の投与量によりオスのSprague Dawleyラットでin vivoにて試験した。
Sprague Dawleyラットを、静脈内投与及び経口投与により実験化合物で治療した。各投与経路の3匹の動物を、化合物の投与後、10の時点での連続採血に用いた。
実施例9のプロトコルを、RV039(実施例2の化合物としてWO2013/068769で確認される1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン)に対して繰り返した。
実施例10のプロトコルを、1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン(実施例2の化合物としてWO2013/068769で確認されるもの)であるRV039に対して繰り返した。
実施例11のプロトコルを、RV039(実施例2の化合物としてWO2013/068769で確認される1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン)に対して繰り返した。RV039を1mg/kg(IV)及び5mg/kg(PO)の投与量で投与した。
以下の手順に従い、pH4の30%w/vカプチゾール(即ち、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)溶液として実施例1の化合物を製剤化する。
25mgの本発明の化合物を含む錠剤(それぞれの重さは0.15g)を、以下の通り製造する。
本発明の化合物(250g)
ラクトース(800g)
トウモロコシデンプン(415g)
タルク粉末(30g)
ステアリン酸マグネシウム(5g)
本発明の化合物 200mg
塩酸溶液0.1M又は
水酸化ナトリウム溶液0.1M適量 pH 4.0〜7.0に
滅菌水適量 10mLに
本発明の化合物 200mg
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用水適量 3.00mlに
本発明の化合物 250mg
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 2.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
香味料 0.0125mL
精製水適量 5.00mLに
次いで、安息香酸ナトリウム水溶液を溶液に加え、続いてソルビタール溶液を加え、最後に香味料を加える。体積を精製水で調整し、ウェルを混合する。
Claims (23)
- 式(I):
[式中:
XとYの一方が、N原子又は置換されたC原子であり、他方がCHであり;
Lは、単結合、C1−3アルキレン、C2−3アルケニレン又はC2−3アルキニレンであり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜10員のシクロアルキル、5〜10員のヘテロシクリル又は5〜12員のヘテロアリール(それぞれが無置換又は置換されている。)であり;
Zは、ハロ、C1−6ハロアルキル、ニトロ、−CN、−N(R2)2、−OR2、−SR2、−S(=O)R2、又は−S(=O)2R2であり;
各R2は、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル又はC2−6アルキニル(ここで、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、無置換又は置換されている。)であり;
mは、0又は1である。]
のベンゾイミダゾール化合物又はその医薬上許容される塩。 - XとYの一方が、N原子又はハロゲン原子で置換されたC原子であり、他方が、CHである請求項1に記載の化合物。
- XとYの一方が、N原子又はフッ素原子で置換されたCであり、他方が、CHである請求項2に記載の化合物。
- Lが、単結合又はC1−3アルキレンである前記請求項の何れか1項に記載の化合物。
- Lが、単結合又はC1アルキレンである請求項4に記載の化合物。
- R1が、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、5又は6員のシクロアルキル、5又は6員のヘテロシクリル又は5又は6員のヘテロアリール(それぞれが無置換又は置換されている。)である前記請求項の何れか1項に記載の化合物。
- R1が、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、5又は6員のシクロアルキル、又は5又は6員のヘテロシクリル(それぞれが無置換又は独立してハロゲン原子及び−OH基から選ばれる1個以上の基で置換されている。)である請求項6に記載の化合物。
- R1が、無置換又は1、2、3又は4個のハロゲン原子で置換されたC5−6アルキルであるか、R1が、1、2、3又は4個の−OH基で置換された6員シクロアルキルであるか、或いはR1が、無置換の6員ヘテロシクリルである請求項7に記載の化合物。
- Zが、−N(R2)2、−OR2、ハロゲン原子又はC1−6ハロアルキルである前記請求項の何れか1項に記載の化合物。
- Zが、−N(R2)2又はハロゲン原子である請求項9に記載の化合物。
- Zが、NH2又は塩素原子である請求項10に記載の化合物。
- 各R2が、独立して、水素又はC1−4アルキルである前記請求項の何れか1項に記載の化合物。
- mが1である前記請求項の何れか1項に記載の化合物。
- 式(I)において;
XとYの一方が、N原子又はフッ素原子で置換されたCであり、他方がCHであり;
R1が、無置換又は1、2、3又は4個のフッ素原子で置換されたC5−6アルキルであるか、R1が、無置換又は1又は2個の−OH基で置換されたシクロヘキシルであるか、或いはR1が、無置換のテトラヒドロピアンであり;
mが、1であり;
Lが、単結合又はC1アルキレンであり;
Zが、NH2又は塩素原子である
請求項1に記載の化合物。 - 1’−{[5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}−6’−フルオロ−1’,2’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−2’−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−((5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−イソペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;及び
1’−((5−(アミノメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−6’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン;
1’−((5−(アミノメチル)−1−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−6’−フルオロスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドリン]−2’−オン
及びそれらの医薬上許容される塩から選ばれる請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物、及び医薬上許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 治療によるヒト又は動物の体の治療に用いるための請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物。
- RSV感染症の治療又は予防に用いるための請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物。
- RSV感染症の治療又は予防に用いるための医薬の製造における請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物の使用。
- RSV感染症に罹患している又は感染しやすい対象の治療方法であって、請求項1〜15の何れか1項に記載の有効量の化合物を上記対象に投与することを含む方法。
- RSV感染症に罹患している又は感染しやすい対象の治療において、同時に、個別に又は連続的に用いられる
(a)請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物;及び
(b)1以上のさらなる治療剤;
を含む製品。 - さらなる治療剤が:
(i) RSVヌクレオカプシド(N)タンパク質阻害剤;
(ii) ホスホプロテイン(P)タンパク質及び/又は巨大(L)タンパク質を阻害するもののような他のタンパク質阻害剤;
(iii) Fタンパク質抗体のような抗RSVモノクローナル抗体;
(iv) 免疫調節性Toll様受容体化合物;
(v) 抗インフルエンザ及び/又は抗ライノウイルス化合物のような他の呼吸器ウイルス抗ウイルス性化合物;及び/又は
(vi) 抗炎症性化合物
である請求項20に記載の製品。 - 医薬上許容される担体又は希釈剤と共に、(a)請求項1〜15の何れか1項に定義の化合物、及び(b)請求項21又は22に定義の1以上のさらなる治療剤を含む医薬組成物。
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