JP2017504578A - gpA33及びCD3に結合二重特異性1価ダイアボディ、並びにその使用 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
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Abstract
Description
本出願は、米国特許出願第61/869,528号(2013年8月23日出願;係属中)、米国特許出願第61/907,691号(2013年11月22日出願;係属中)、並びに欧州特許出願第13198859号(2013年12月20日出願)に対する優先権を主張するものであり、上述の特許出願はそれぞれ、参照によりその全体が本出願に援用される。
本出願は、連邦規則法典第37巻第1.821節以下による1つ又は複数の配列表を含み、これらの配列表は、書類及びコンピュータ可読媒体の両方において開示されており、上記書類及びコンピュータ可読型開示は、参照によりその全体が本出願に援用される。
結腸直腸癌は、西欧諸国の最も一般的な悪性腫瘍であり、癌による死亡の主な原因である(非特許文献1)。大腸癌に対する潜在的に有用なターゲットは、43kDの膜貫通糖タンパク質A33である(gpA33)(非特許文献2、3)。gpA33は、最初のヒト膵臓癌由来細胞株ASPC1に対するモノクローナルマウス抗体の培養を通じて発見された。ある抗体(MAb A33)は、43kDaの表面細胞タンパク質と反応することが発見されたため、「gpA33」と命名された(非特許文献4)。
CD3は、4つの別個の鎖で構成されたT細胞補助受容体である(非特許文献21、22)。
完全な未修飾抗体(例えばIgG)の、抗原のエピトープに結合する能力は、免疫グロブリン軽鎖及び重鎖上の可変ドメイン(即ちそれぞれVL及びVHドメイン)の存在に左右される。ダイアボディの設計は、単鎖Fv構造(scFv)に基づく(例えば非特許文献27、特許文献1、2、非特許文献28、29、特許文献3、非特許文献30〜34参照)。
A.第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、CD3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD3)(配列番号5)を含むサブドメイン(1A)、及びgpA33に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHgpA33)(配列番号27)を含むサブドメイン(1B)を含み、サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、ドメイン2はKコイルドメイン(配列番号4)又はEコイルドメイン(配列番号3)であり、またドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によってドメイン1から分離されている、ドメイン2と
を含み、
B.第2のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、gpA33に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLgpA33)(配列番号26)を含むサブドメイン(1A)、及びCD3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD3)(配列番号25)を含むサブドメイン(1B)を含み、サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、ドメイン2はEコイルドメイン(配列番号3)又はKコイルドメイン(配列番号4)であり、またドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によってドメイン1から分離されており、かつ第1のポリペプチド鎖のドメイン2及び第2のポリペプチド鎖のドメイン2は、両方がEコイルドメインではなく、又は両方がKコイルドメインではない、ドメイン2と
を含み、
(a)第1のポリペプチド鎖のVLドメイン及び第2のポリペプチド鎖のVHドメインは、CD3のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成し、
(b)第2のポリペプチド鎖のVLドメイン及び第1のポリペプチド鎖のVHドメインは、gpA33のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成する。
A.第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、gpA33に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLgpA33)(配列番号26)を含むサブドメイン(1A)、及びCD3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD3)(配列番号25)を含むサブドメイン(1B)を含み、サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、ドメイン2はEコイルドメイン(配列番号3)又はKコイルドメイン(配列番号4)であり、またドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によってドメイン1から分離されている、ドメイン2と、
iii.ドメイン3であって、システイン含有ペプチド(ペプチド1)(配列番号39)を含むサブドメイン(3A)、及びIgG免疫グロブリンFcドメインのCH2ドメイン及びCH3ドメインを有する、IgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(3B)を含み、ドメイン3及びドメイン2はスペーサペプチド(リンカー5)(配列番号33)によって互いから分離されている、ドメイン3と
を含み、
B.第2のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、CD3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD3)(配列番号5)を含むサブドメイン(1A)、及びgpA33に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHgpA33)(配列番号27)を含むサブドメイン(1B)を含み、サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、ドメイン2はKコイルドメイン(配列番号4)又はEコイルドメイン(配列番号3)であり、またドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によってドメイン1から分離されており、かつ第1のポリペプチド鎖のドメイン2及び第2のポリペプチド鎖のドメイン2は、両方がEコイルドメインではなく、又は両方がKコイルドメインではない、ドメイン2と
を含み、
C.第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって、ドメイン3を含み、ドメイン3は、
(1)システイン含有ペプチド(ペプチド1)(配列番号39)を含むサブドメイン(3A)、及び
(2)IgG免疫グロブリンFcドメインのCH2ドメイン及びCH3ドメインを有する、IgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(3B)を含み、
かつ、
(a)第1及び第3のポリペプチド鎖のIgGのFcドメインのポリペプチド部分は、IgGのFcドメインを形成し、
(b)第1のポリペプチド鎖のVLドメイン及び第2のポリペプチド鎖のVHドメインは、CD3のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成し、
(c)第2のポリペプチド鎖のVLドメイン及び第1のポリペプチド鎖のVHドメインは、gpA33のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成する。
A.第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン3であって、システイン含有ペプチド(ペプチド1)(配列番号39)を含むサブドメイン(3A)、及びIgG免疫グロブリンFcドメインのCH2ドメイン及びCH3ドメインを有する、IgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(3B)を含む、ドメイン3と
ii.ドメイン1であって、gpA33に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLgpA33)(配列番号26)を含むサブドメイン(1A)、及びCD3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD3)(配列番号25)を含むサブドメイン(1B)を含み、サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されており、ドメイン1及びドメイン3はスペーサペプチド(リンカー4)(配列番号38)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
iii.ドメイン2であって、ドメイン2はEコイルドメイン(配列番号3)又はKコイルドメイン(配列番号4)であり、またドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によってドメイン1から分離されている、ドメイン2と、
を含み、
B.第2のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、CD3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD3)(配列番号5)を含むサブドメイン(1A)、及びgpA33に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHgpA33)(配列番号27)を含むサブドメイン(1B)を含み、サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、ドメイン2はKコイルドメイン(配列番号4)又はEコイルドメイン(配列番号3)であり、またドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によってドメイン1から分離されており、かつ第1のポリペプチド鎖のドメイン2及び第2のポリペプチド鎖のドメイン2は、両方がEコイルドメインではなく、又は両方がKコイルドメインではない、ドメイン2と
を含み、
C.第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって、ドメイン3を含み、ドメイン3は、
(1)システイン含有ペプチド(ペプチド1)(配列番号39)を含むサブドメイン(3A)、及び
(2)IgG免疫グロブリンFcドメインのCH2ドメイン及びCH3ドメインを有する、IgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(3B)を含み、
かつ、
(a)第1及び第3のポリペプチド鎖のIgGのFcドメインのポリペプチド部分は、IgGのFcドメインを形成し、
(b)第1のポリペプチド鎖のVLドメイン及び第2のポリペプチド鎖のVHドメインは、CD3のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成し、
(c)第2のポリペプチド鎖のVLドメイン及び第1のポリペプチド鎖のVHドメインは、gpA33のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成する。
(1)配列番号28のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチド鎖、及び配列番号30のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖、又は
(2)配列番号35のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチド鎖、及び配列番号30のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖
を含み、第1及び第2のポリペプチド鎖は、ジスルフィド結合によって互いに共有結合する。
(1)配列番号42のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチド鎖、配列番号44のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖、及び配列番号46のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖、又は
(2)配列番号48のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチド鎖、配列番号28のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖、及び配列番号46のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖
を含み、第1及び第2のポリペプチド鎖は、第1のジスルフィド結合によって互いに共有結合し、第1及び第3のポリペプチド鎖は、第2のジスルフィド結合によって互いに共有結合する。
(1)抗ヒトgpA33抗体の軽鎖のCDR1(配列番号14)、CDR2(配列番号15)及びCDR3(配列番号16)、
(2)抗ヒトgpA33抗体の重鎖のCDR1(配列番号18)、CDR2(配列番号19)及びCDR3(配列番号20)、又は
(3)(1)及び(2)の両方
を含む。
A.gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディ
本発明のgpA33×CD3二重特異性1価Fcダイアボディの一実施形態は、第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖からなり、そられの配列は、gpA33及びCD3の両方と同時に結合できる共有結合性複合体を形成するために互いに共有結合することが可能である。
EVAALEKEVAALEKEVAALEKEVAALEK
を含むように設計され、2つのポリペプチド鎖のうちの他方は、残基がpH7では正の荷電を形成するヘテロ二量体促進性「Kコイル」ドメイン(配列番号4):
KVAALKEKVAALKEKVAALKEKVAALKE
を含むように設計される。このような荷電されたドメインの存在は、第一のポリペプチドと第二のポリペプチドとの間の会合を促進し、これによってヘテロ二量体化が助長される。第一および第二のポリペプチド鎖で使用されるコイルが異なっており、これによってこれらのポリペプチド鎖の間のヘテロ二量体化が助長される限りは、どちらのコイルがどちらの鎖に提供されるかは重要ではない。
「DART−1」と称する、好ましいgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディの第1及び第2のポリペプチド鎖は、以下の配列を有するポリペプチドドメインを含む。
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「DART−2」と称する、第2の好ましいgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディの第1及び第2のポリペプチド鎖は、以下の配列を有するポリペプドドメインを含む。
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本発明の他の実施形態において、gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディはアルブミン結合ドメイン(ABD)を含むことができる(ABD含有gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディ)。
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さらに他の実施形態において、本発明は、IgG Fcドメインを有するgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディを提供する。このようなダイアボディは、「gpA33×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ」と引用することもある。本発明のFcダイアボディのFcドメインは、完全なFc領域(例えば、完全なIgGのFc領域)であっても、または完全なFc領域のフラグメントのみであってもよい。本発明の二重特異性の一価のFcダイアボディのFcドメインは、1つ以上のFc受容体(例えば、FcγR(単数または複数))に結合する能力を保有し得、さらに好ましくはこのようなFcドメインは、FcγRIA(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16a)またはFcγRIIIB(CD16b)に対する結合の低下(野性型Fc領域によって示される結合に対して)を生じるか、またはこのようなFcドメインがこのような受容体(単数または複数)に結合する能力を実質的に取り除く。本発明の二重特異性の一価のFcダイアボディのFcドメインは、完全なFc領域のいくつかのもしくは全てのCH2ドメインおよび/またはいくつかのもしくは全てのCH3ドメインを含んでもよいし、あるいは改変体CH2および/または改変体CH3の配列(これは、例えば、完全なFc領域のCH2もしくはCH3ドメインに対して、1つ以上の挿入および/または1つ以上の欠失を含んでもよい)を含んでもよい。本発明の二重特異性の一価のFcダイアボディのFcドメインは、非−Fcポリペプチド部分を含んでもよく、または天然ではない完全なFc領域の一部を含んでもよく、またはCH2および/もしくはCH3ドメインの天然には存在しない方向性を含んでもよい(例えば、2つのCH2ドメインもしくは2つのCH3ドメイン、またはN末端からC末端方向へ向かって、CH2ドメインに連結されたCH3ドメインなど)。
そのような変更された結合を媒介できるFc変異及び突然変異型は、当該分野で周知であり、位置234および235のアミノ酸置換、位置265のアミノ酸置換、または位置297のアミノ酸置換を含む(例えば、参照によって本明細書に援用される、米国特許第5,624,821号を参照)。好ましい実施形態では、CH2ドメインおよびCH3ドメインは、位置234でアラニンによる置換、および位置235でアラニンによる置換を含む。
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「DART−2w/Fcバージョン1」と称する、gpA33×CD3二重特異性1価Fcダイアボディの第1、第2及び第3のポリペプチド鎖は、以下の配列を有するポリペプチドドメインを含む。
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「DART−2w/Fcバージョン2」と称する、gpA33×CD3二重特異性1価Fcダイアボディの第1、第2及び第3のポリペプチド鎖は、以下の配列を有するポリペプチドドメインを含む。その他の違いとしては、DART−2w/Fcバージョン1は、ポリペプチド鎖のCH2およびCH3の配列の位置がDART−2w/Fcバージョン2と異なり、これらの配列がDART−2w/Fcバージョン1ではVL及びVH配列のC末端側に配置されているのに対し、DART−2w/Fcバージョン2ではVL及びVH配列のN末端側に配置されている。
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本発明の組成物は、医薬組成物の製造に使用できるバルク薬剤組成物(例えば不純又は非滅菌組成物)、及び単位剤形の調製に使用できる医薬組成物(即ち被験体又は患者への投与に好適な組成物)を含む。これらの組成物は、予防的又は治療的有効量の上記のgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディ又はgpA33×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ及び追加の治療剤、又はこのような作用剤と薬学的に許容可能なキャリアとの組み合わせを含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明の1つ又は複数の分子と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む。
本発明のgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディ又はgpA33×CD3二重特異性1価Fcダイアボディは、gpA33の発現に関連する又はgpA33の発現を特徴とするいずれの疾患又は状態を治療する能力を有する。従って、このような分子を含む医薬組成物は、限定するものではないが、結腸癌、大腸癌、及び膵臓癌の診断又は治療において採用してよい。
本発明の組成物は、有効量の医薬組成物を被験体に投与することによる、疾患、障害又は感染症に関連する1つ又は複数の症状の治療、予防及び改善のために提供できる。好ましい態様では、上記組成物は実質的に精製される(即ち上記組成物の効果を制限する、又は望ましくない副作用を生成する物質を実質的に含まない)。ある具体的実施形態では、被験体は動物、好ましくは非霊長類(例えばウシ属、ウマ科、ネコ科、イヌ科、齧歯類等)又は霊長類(例えばカニクイザル等のサル、ヒト等)といった哺乳類である。ある好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
ヒトgpA33に特異的に結合できるマウスモノクローナル抗体をキメラ化およびヒト化した。元のマウス抗体のVL及びVH鎖は、それぞれ配列番号13及び17の配列を有する。ヒト化抗体のVL及びVH鎖は、それぞれ配列番号の配列26及び27を有する。
表2は、発現及び精製後の好ましいgpA33×CD3ダイアボディ及びgpA33×CD3Fcダイアボディのポリペプチド鎖の配列のリストを含む。例示的なgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディ、DART−1及びDART−2、並びに例示的なgpA33×CD3二重特異性1価Fcダイアボディ(DART‐2w/Fc)による同時結合の検出結果から判断して、ダイアボディは、gpA33及びCD3に同時に結合できることが分かった。さらに、対照二重特異性1価ダイアボディ(「対照DART」)を産生した。対照DARTは、CD3及びFITCに対して二重特異性1価であり、CD3及びFITCに同時に結合できることが分かった。
本発明のgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディの癌を治療する能力は、大腸癌又は膵臓癌細胞をgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディDART−1及びヒトPBMC(E:T=25:1)又は活性化したヒトT細胞(E:T=10:1)のいずれかの存在下でインキュベートすることによって示される。gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディDART−1は、50%の最大活性(EC50)を達成するために必要なサブng/mLから1ng/mLの範囲の濃度を用いて、潜在的な再指向殺滅能力を呈した。対照的に、gpA33陰性癌細胞株(例えば、HCT116)を採用した時は、細胞毒性は観察されなかった。調査の結果を図4A(大腸癌幹様細胞(結腸CSCL細胞))、図4B(Colo205大腸細胞)、及び図4C(ASPC−1膵臓癌細胞)に示す。結果を表3にまとめる。
本発明のダイアボディの癌を治療する能力をさらに実証するために、癌細胞(colo205又はASPC−1)の存在下又は不存在下で、gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディDART‐1と共に休止ヒトT細胞をインキュベートした。gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディ(DART‐1)媒介性再指向殺滅プロセス中のT細胞活性化を特性決定するために、再指向殺滅アッセイからのT細胞を、T細胞活性化マーカCD25に関して染色し、FACSで分析した。CD25は、CD8(図5A〜5B)及びCD4(図5D〜5E)T細胞中において用量依存的に発現増加され、これはgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディが、再配向殺滅のプロセスにおいてT細胞活性化を誘発することを示している。対照的に、標的細胞の不在時、CD8(図5C)及びCD4(図5F)T細胞の活性化は発生せず(図5パネルC)、これは、gpA33×CD3ダイアボディが、標的細胞の不在時にT細胞を活性化させないことを示している。同様に、CD8又はCD4T細胞は、標的細胞及び対照二重特異性1価ダイアボディ(対照DART)を用いてインキュベートした場合に活性化されず(それぞれ、図5A〜5B及び図5D〜5F)、これは、gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディを用いてT細胞及び標的細胞を架橋する必要があることを示している。
上述したとおり、gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディDART−1は、マウスモノクローナル抗体のVLgpA33及びVHgpA33ドメインを含むが、gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディDART−2は、同一のマウス抗体のヒト化VLgpA33及びヒト化VHgpA33ドメインを含む。
ヒト化VLgpA33及びVHgpA33ドメインのT細胞をgpA33発現癌細胞へのターゲッティングを促進する能力を実証するため、休止T細胞(LDHアッセイ;E:T=10:1)が存在し、DART−1、DART−2又は対照二重特異性1価ダイアボディ(対照DART)のいずれかの存在下でgpA33を発現する癌細胞をインキュベートした。この分析の結果(図6A〜6Dに示す)は、DART−1及びDART−2が、SW948結腸直腸腺癌細胞(図6A)及びcolo205細胞(図6B)について同等の細胞毒性を媒介したことを実証している。DART−1及びDART−2は、ホタルルシフェラーゼ遺伝子(luc2)が安定に導入されたルシフェラーゼ発現Colo205細胞株(Colo205−Luc)について、発光の減少が測定されたことから、両方とも細胞毒性を媒介した(図6C)。DART−1及びDART−2は、gpA33陰性癌細胞株HCT116について、いずれも細胞毒性を媒介しなかった(図6D)。表4に示すように、DART−1及びDART−2は、複数の腫瘍細胞株に対して類似の同等な生物活性を呈した。
上述したとおり、gpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディDART−2のヒト化VLgpA33及びヒト化VHgpA33ドメインは、ヒトT細胞の存在下において、gpA33発現癌細胞の細胞毒性を媒介する。本発明のgpA33×CD3二重特異性1価ダイアボディのVLgpA33及びVHgpA33ドメインは、予想外にもカニクイザルT細胞のCD3とも結合する能力があり、それらの細胞をgpA33発現細胞の殺滅に再指向することが分かった。
本発明のgpA33×CD3ダイアボディの癌の治療を提供するインビボ能力を実証するため、活性化T細胞と共にcolo205細胞が免疫不全NSG(NOD SCIDガンマ)マウスに共埋入(co-implanted)された(Agliano, A. et al. (2008) “Human Acute Leukemia Cells Injected In NOD/Ltsz-Scid/IL-2Rgamma Null Mice Generate A Faster And More Efficient Disease Compared To Other NOD/Scid-Related Strains,” Int. J. Cancer 123(9):2222-2227、Sanchez, P.V. et al. (2009) “A Robust Xenotransplantation Model For Acute Myeloid Leukemia,” Leukemia 23(11):2109-2117、Racki, W.J. et al. (2010) “NOD-Scid IL2rgamma(Null) Mouse Model Of Human Skin Transplantation And Allograft Rejection,” Transplantation 89(5):527-536、Choi, B. et al. (2011) “Human B Cell Development And Antibody Production In Humanized NOD/SCID/IL-2Rγ(Null) (NSG) Mice Conditioned By Busulfan,” J. Clin. Immunol. 31(2):253-264、Sartelet, H. et al. (2012) “Description Of A New Xenograft Model Of Metastatic Neuroblastoma Using NOD/SCID/Il2rg Null (NSG) Mice,” In Vivo 26(1):19-29、Spranger, S. et al. (2012) “NOD/scid IL-2Rg(null) Mice: A Preclinical Model System To Evaluate Human Dendritic Cell-Based Vaccine Strategies in vivo,” J. Transl. Med. 10:30、von Bonin, M. et al. (2013) “in vivo Expansion Of Co-Transplanted T Cells Impacts On Tumor Re-Initiating Activity Of Human Acute Myeloid Leukemia In NSG Mice,” PLoS One. 8(4):e60680)。
(図8)。
IgG Fcドメインを有するgpA33×CD3ダイアボディのバージョン1(DART−2w/Fcバージョン1)の効能を実証するため、マウスは、様々な投薬量レベルで上述のDART−2w/Fcバージョン1を7日間(浸透圧ポンプを使用して)注入された。ポンプ注入から48時間後(すなわち、定常状態となったDART−2w/Fcバージョン1の循環濃度の存在下)、Colo205腫瘍細胞及びT細胞の混合物をマウスに皮下埋入し、腫瘍成長の程度を監視した。表6は、研究の設計をまとめたものであり、各グループは8匹のメスのマウスが含まれる。
カニクイザルのCD3に結合する本発明のダイアボディのVLCD3 及びVHCD3ドメインの能力は、本発明のダイアボディのインビボ薬物動態を測定するために、このような動物の使用を可能にする。
ヒト及びカニクイザルのCD3受容体の可溶性バージョンに結合するgpA33×CD3二重特異性Fcダイアボディ(DART−2w/Fcバージョン1)が、BIAcore3000バイオセンサ(GE, Healthcare )でSPR分析された。受容体は、製造元が推奨した手順に従って、CM5センサーチップ上に固定化した。要約すると、センサーチップ表面上のカルボキシル基は、0.2MのN‐エチル‐N‐(3ジエチルアミノ‐プロピル)カルボジイミド、及び0.05MのN‐ヒドロキシ‐スクシンイミドを含有する溶液の注射によって活性化された。可溶性CD3受容体(1μg/ml)を、10mMの酢酸ナトリウム(pH5.0、流量5μL/分)中で、活性化されたCM5表面全体に亘って注射し、続いて不活性化のために1Mエタノールアミンを注射した。
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K
Claims (18)
- gpA33のエピトープ及びCD3のエピトープに特異的に結合できる、二重特異性1価ダイアボディであって、前記二重特異性1価ダイアボディは、互いに共有結合した第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含み、
A.第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、CD3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD3)(配列番号5)を含むサブドメイン(1A)、及びgpA33に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHgpA33)(配列番号27)を含むサブドメイン(1B)を含み、前記サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、前記ドメイン2はKコイルドメイン(配列番号4)又はEコイルドメイン(配列番号3)であり、また前記ドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によって前記ドメイン1から分離されている、ドメイン2と
を含み、
B.第2のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、gpA33に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLgpA33)(配列番号26)を含むサブドメイン(1A)、及びCD3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD3)(配列番号25)を含むサブドメイン(1B)を含み、前記サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、前記ドメイン2はEコイルドメイン(配列番号3)又はKコイルドメイン(配列番号4)であり、また前記ドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によって前記ドメイン1から分離されており、かつ前記第1のポリペプチド鎖の前記ドメイン2及び前記第2のポリペプチド鎖の前記ドメイン2は、両方がEコイルドメインではなく、又は両方がKコイルドメインではない、ドメイン2と
を含み、
(a)前記第1のポリペプチド鎖の前記VLドメイン及び前記第2のポリペプチド鎖の前記VHドメインは、CD3のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成し、
(b)前記第2のポリペプチド鎖の前記VLドメイン及び前記第1のポリペプチド鎖の前記VHドメインは、gpA33のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成する、ダイアボディ。 - 前記第1のポリペプチド鎖は、アルブミン結合ドメイン(配列番号34)を含み、前記アルブミン結合ドメインが、前記ドメイン2のC末端に配置され、リンカー3(配列番号32)によって前記ドメイン2から分離されている、請求項1に記載のダイアボディ。
- gpA33のエピトープ及びCD3のエピトープに特異的に結合でき、IgGのFcドメインを保有する、二重特異性1価Fcダイアボディに関し、前記二重特異性1価Fcダイアボディは、第1のポリペプチド鎖、第2のポリペプチド鎖及び第3のポリペプチド鎖を含み、前記第1及び第2のポリペプチド鎖は互いに共有結合され、前記第1及び第3のポリペプチド鎖は互いに共有結合され、
A.第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、gpA33に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLgpA33)(配列番号26)を含むサブドメイン(1A)、及びCD3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD3)(配列番号25)を含むサブドメイン(1B)を含み、前記サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、前記ドメイン2はEコイルドメイン(配列番号3)又はKコイルドメイン(配列番号4)であり、また前記ドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によって前記ドメイン1から分離されている、ドメイン2と、
iii.ドメイン3であって、システイン含有ペプチド(ペプチド1)(配列番号39)を含むサブドメイン(3A)、及びIgG免疫グロブリンFcドメインのCH2ドメイン及びCH3ドメインを有する、IgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(3B)を含み、前記ドメイン3及び前記ドメイン2はスペーサペプチド(リンカー5)(配列番号33)によって互いから分離されている、ドメイン3と
を含み、
B.第2のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、CD3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD3)(配列番号5)を含むサブドメイン(1A)、及びgpA33に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHgpA33)(配列番号27)を含むサブドメイン(1B)を含み、前記サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、前記ドメイン2はKコイルドメイン(配列番号4)又はEコイルドメイン(配列番号3)であり、また前記ドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によって前記ドメイン1から分離されており、かつ前記第1のポリペプチド鎖の前記ドメイン2及び前記第2のポリペプチド鎖の前記ドメイン2は、両方がEコイルドメインではなく、又は両方がKコイルドメインではない、ドメイン2と
を含み、
C.第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって、ドメイン3を含み、ドメイン3は、
(1)システイン含有ペプチド(ペプチド1)(配列番号39)を含むサブドメイン(3A)、及び
(2)IgG免疫グロブリンFcドメインのCH2ドメイン及びCH3ドメインを有する、IgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(3B)を含み、
かつ、
(a)前記第1及び第3のポリペプチド鎖のIgGのFcドメインの前記ポリペプチド部分は、IgGのFcドメインを形成し、
(b)前記第1のポリペプチド鎖の前記VLドメイン及び前記第2のポリペプチド鎖の前記VHドメインは、CD3のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成し、
(c)前記第2のポリペプチド鎖の前記VLドメイン及び前記第1のポリペプチド鎖の前記VHドメインは、gpA33のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成する、ダイアボディ。 - gpA33のエピトープ及びCD3のエピトープに特異的に結合でき、IgGのFcドメインを保有する、二重特異性1価Fcダイアボディに関し、前記二重特異性1価Fcダイアボディは、第1のポリペプチド鎖、第2のポリペプチド鎖及び第3のポリペプチド鎖を含み、前記第1及び第2のポリペプチド鎖は互いに共有結合され、前記第1及び第3のポリペプチド鎖は互いに共有結合され、
A.第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン3であって、システイン含有ペプチド(ペプチド1)(配列番号39)を含むサブドメイン(3A)、及びIgG免疫グロブリンFcドメインのCH2ドメイン及びCH3ドメインを有する、IgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(3B)を含む、ドメイン3と
ii.ドメイン1であって、gpA33に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLgpA33)(配列番号26)を含むサブドメイン(1A)、及びCD3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHCD3)(配列番号25)を含むサブドメイン(1B)を含み、前記サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されており、前記ドメイン1及び前記ドメイン3はスペーサペプチド(リンカー4)(配列番号38)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
iii.ドメイン2であって、前記ドメイン2はEコイルドメイン(配列番号3)又はKコイルドメイン(配列番号4)であり、また前記ドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によって前記ドメイン1から分離されている、ドメイン2と、
を含み、
B.第2のポリペプチド鎖は、N末端からC末端の方向に、
i.ドメイン1であって、CD3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLCD3)(配列番号5)を含むサブドメイン(1A)、及びgpA33に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHgpA33)(配列番号27)を含むサブドメイン(1B)を含み、前記サブドメイン(1A)及び(1B)はペプチドリンカー(配列番号1)によって互いから分離されている、ドメイン1と、
ii.ドメイン2であって、前記ドメイン2はKコイルドメイン(配列番号4)又はEコイルドメイン(配列番号3)であり、また前記ドメイン2はペプチドリンカー(配列番号2)によって前記ドメイン1から分離されており、かつ前記第1のポリペプチド鎖の前記ドメイン2及び前記第2のポリペプチド鎖の前記ドメイン2は、両方がEコイルドメインではなく、又は両方がKコイルドメインではない、ドメイン2と
を含み、
C.第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端方向へ向かって、ドメイン3を含み、ドメイン3は、
(1)システイン含有ペプチド(ペプチド1)(配列番号39)を含むサブドメイン(3A)、及び
(2)IgG免疫グロブリンFcドメインのCH2ドメイン及びCH3ドメインを有する、IgGのFcドメインのポリペプチド部分を含むサブドメイン(3B)を含み、
かつ、
(a)前記第1及び第3のポリペプチド鎖のIgGのFcドメインの前記ポリペプチド部分は、IgGのFcドメインを形成し、
(b)前記第1のポリペプチド鎖の前記VLドメイン及び前記第2のポリペプチド鎖の前記VHドメインは、CD3のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成し、
(c)前記第2のポリペプチド鎖の前記VLドメイン及び前記第1のポリペプチド鎖の前記VHドメインは、gpA33のエピトープに特異的に結合できる抗原結合ドメインを形成する、ダイアボディ。 - 前記第1のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(3B)が、前記第3のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(3B)の配列とは異なる配列を含む、請求項3又は4に記載のダイアボディ。
- 前記第1のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(3B)が配列番号40のアミノ酸配列を有し、前記第3のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(3B)が配列番号41のアミノ酸配列を有する、請求項5に記載のダイアボディ。
- 前記第1のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(3B)が配列番号41のアミノ酸配列を有し、前記第3のポリペプチド鎖の前記サブドメイン(3B)が配列番号40のアミノ酸配列を有する、請求項5に記載のダイアボディ。
- 前記第1のポリペプチド鎖の前記ドメイン3及び/又は前記第3のポリペプチド鎖の前記ドメイン3が、Fcγ受容体に対する結合の変化を示す改変体CH2−CH3の配列を含む、請求項3又は4に記載のダイアボディ。
- 前記第1のポリペプチド鎖の前記ドメイン2がEコイルドメイン(配列番号3)を含み、前記第2のポリペプチド鎖の前記ドメイン2がKコイルドメイン(配列番号4)を含む、請求項1乃至8の何れか1項に記載のダイアボディ。
- 前記第1のポリペプチド鎖の前記ドメイン2がKコイルドメイン(配列番号4)を含み、前記第2のポリペプチド鎖の前記ドメイン2がEコイルドメイン(配列番号3)を含む、請求項1乃至8の何れか1項に記載のダイアボディ。
- CD3のエピトープ及びgpA33のエピトープに特異的に結合できる二重特異性1価ダイアボディに関し、前記二重特異性1価ダイアボディは、
(1)配列番号28のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチド鎖、及び配列番号30のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖、又は
(2)配列番号35のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチド鎖、及び配列番号30のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖
を含み、前記第1及び第2のポリペプチド鎖は、ジスルフィド結合によって互いに共有結合する、ダイアボディ。 - CD3のエピトープ及びgpA33のエピトープに特異的に結合できる二重特異性1価Fcダイアボディに関し、前記二重特異性1価Fcダイアボディは、
(1)配列番号42のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチド鎖、配列番号44のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖、及び配列番号46のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖、又は
(2)配列番号48のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチド鎖、配列番号28のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖、及び配列番号46のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチド鎖
を含み、前記第1及び第2のポリペプチド鎖は、第1のジスルフィド結合によって互いに共有結合し、前記第1及び第3のポリペプチド鎖は、第2のジスルフィド結合によって互いに共有結合する、ダイアボディ。 - 請求項1乃至12の何れか1項に記載のダイアボディ及び生理学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
- gpA33の発現を特徴とする癌の治療における、請求項3に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌は、大腸癌、結腸癌、胃癌又は膵臓癌である、請求項14に記載の使用。
- 請求項1乃至12の何れか1項に記載のダイアボディの何れかのポリペプチド鎖を発現する細胞。
に関し、同様に、そのような発現したポリペプチドをエンコードするポリヌクレオチドに関する。 - 請求項16に記載のポリペプチドをエンコードするポリヌクレオチド。
- 抗体又はポリペプチド部分又はそのフラグメントを発現する細胞に関し、抗体はgpA33と結合し、抗体又はポリペプチド部分又はそのフラグメントは、
(1)抗ヒトgpA33抗体の軽鎖のCDR1(配列番号14)、CDR2(配列番号15)及びCDR3(配列番号16)、
(2)抗ヒトgpA33抗体の重鎖のCDR1(配列番号18)、CDR2(配列番号19)及びCDR3(配列番号20)、又は
(3)(1)及び(2)の両方
を含む、細胞。
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