JP2017501120A5

JP2017501120A5 -

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Publication number: JP2017501120A5
Application number: JP2016529961A
Authority: JP
Filing date: 2014-11-12
Publication date: 2017-12-21
Anticipated expiration: 2034-11-12

Description

他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに記載されてきたが、前述の説明は、本発明を例証することを意図したものであって、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、添付の特許請求の範囲内である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ａ）パラジウム触媒および塩基の存在下において、化合物（Ｘ）

またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）

と反応させることにより、化合物（Ｚ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ ^１およびＸ ^２の各々は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
該パラジウム触媒は、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体を含み、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
該塩基は、ホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、
方法。
（項目２）
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源をＸＰｈｏｓと混合することによってインサイチュで調製される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源が、Ｐｄ _２（ｄｂａ） _３、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２、ＰｄＣｌ _２またはそれらの任意の組み合わせを含み、ｄｂａが、ジベンジリデンアセトンであり、ＯＡｃが、アセテートである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（ＯＡｃ） _２およびＸＰｈｏｓを混合することによってインサイチュで調製される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｘ ^１およびＸ ^２の各々が、−Ｆである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
Ｘ ^１が、−Ｃｌであり、Ｘ ^２が、−Ｆである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記塩基が、Ｎａ _２ＣＯ _３、Ｋ _２ＣＯ _３、Ｋ _３ＰＯ _４またはＮａ _３ＰＯ _４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記塩基が、Ｋ _２ＣＯ _３またはＫ _３ＰＯ _４から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
工程（ａ）が、水、および２−メチルＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの任意の組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
工程（ｂ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
工程（ｂ）が、ＴＨＦを含む溶媒系において、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨで処理する工程を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
（ｃ）化合物（Ｆ）

またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）

と反応させることにより、化合物（Ｈ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒ ^１は、Ｃ _１−４アルキルである、工程；および
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
（ｅ）化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシベンジルである、工程；および
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ _２と反応させることにより、化合物（Ｆ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
（ｇ）化合物（Ａ）

をキニン

および
Ｒ ^１ −ＯＨと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）

との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ ^１は、Ｃ _１−４アルキルである、工程；（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、項目１２または１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記エピマー化工程が、化合物（Ｃ−１）をＣ _１−６アルコキシドで処理する工程を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｃ _１ − _６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ ^１が、エチルである、項目１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｓ）

またはその薬学的に許容され得る塩を水素化することにより、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含み、ここで、Ｐｈは、フェニルであり、該パラジウム触媒は、炭素担持Ｐｄ（０）（Ｐｄ（０）／Ｃ）、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ） _２またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
化合物（Ｒ）

をＳ−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミノリチウムと反応させることにより、化合物（Ｓ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
（ｊ）アルミニウム触媒の存在下において、１，３−シクロヘキサジエンをＣＨ≡ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ ^１と反応させることにより、化合物（Ｑ）

を形成する工程であって、ここで、Ｒ ^１は、Ｃ _１−４アルキルである、工程、および
（ｋ）化合物（Ｑ）を水素化することにより、化合物（Ｒ）

を形成する工程
をさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ ^１が、エチルである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記アルミニウム触媒が、ＥｔＡｌＣｌ _２、Ｅｔ _２ＡｌＣｌ、ＡｌＣｌ _３とトリオクチルアルミニウムとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
化合物（Ｒ）の前記水素化が、Ｒｈ（Ｉ）触媒または被毒化Ｐｄ（０）触媒の存在下において、化合物（Ｒ）をＨ _２と反応させる工程を含む、項目２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｒｈ（Ｉ）触媒が、（ＰＰｈ _３） _３ＲｈＣｌ、（ＰＰｈ _３） _３ＲｈＣｌとプロピオル酸エチルとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、Ｐｈは、フェニルである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記被毒化Ｐｄ（０）触媒が、ＣａＣＯ _３担持鉛被毒化Ｐｄ（０）触媒（Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ _３）を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）

をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）

を形成する工程をさらに含む、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒が、Ｐｄ（Ｐｈ _３Ｐ） _４である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
化合物（Ｎ）

を、Ｂｒ _２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤で処理することにより、化合物（Ｏ）を形成する工程をさらに含む、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
（ｌ）化合物（Ｊ）

またはその薬学的に許容され得る塩をヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることにより、化合物（Ｋ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ ^３は、ＢｒまたはＩである、工程；
（ｍ）化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、ＴＭＳは、トリメチルシリルである、工程；
（ｎ）化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容され得る塩をＣ _１−６アルコキシド塩基と反応させることにより、化合物（Ｐ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｏ）化合物（Ｐ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせと反応させることにより、化合物（Ｍ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程
をさらに含む、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｃ _１−６アルコキシド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、Ｐｄ（Ｐｈ _３Ｐ） _４、Ｐｄ（ＰＰｈ _３） _２Ｃｌ _２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ） _２Ｃｌ _２もしくはそれらの任意の組み合わせを含むパラジウム触媒、ハロゲン化銅（Ｉ）触媒またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、項目２９〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、ＣｕＩ、Ｐｄ（Ｐｈ _３Ｐ） _４、Ｐｄ（ＰＰｈ _３） _２Ｃｌ _２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ） _２Ｃｌ _２またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記トシル化工程ｘｉｖ）が、化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をＴｓＣｌと反応させることによって行われる、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｉ _２、ＩＣｌ、Ｎ−ヨードスクシンイミドを含むヨウ素化剤と反応され、Ｘ ^３が、Ｉである、項目２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ヨウ素化剤が、Ｉ _２である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｂｒ _２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤と反応され、Ｘ ^３が、Ｂｒである、項目２９〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記臭素化剤が、Ｂｒ _２である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
（ｑ）ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ _３との混合物を含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）

またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒは、Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _５−６シクロアルキルであり、Ｘ ^３は、ＢｒまたはＩである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程
をさらに含む、項目２７〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記第３級ホスフィンリガンドＰＲ _３が、Ｐ（ ^ｔＢｕ） _３、ＰＣｙ _３、Ｐ（ｉ−Ｐｒ） _３、Ｐ（Ｂｕ _３）、ＰＥｔ _３、ＰＭｅ _３またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ ^ｔＢｕ） _３を含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において、前記脱保護工程（ｂ）の後の化合物（１）をＨＣｌで処理することにより、化合物（１）のＨＣｌ塩を形成する工程をさらに含み、ここで、該有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、項目１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記溶媒系の有機溶媒が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記溶媒系が、水およびアセトン、または水およびイソプロパノールを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）

をキニン

およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）

との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）

を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルである、工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ _２と反応させることにより、化合物（Ｆ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｃ）化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）

と反応させることにより、化合物（Ｈ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ａ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）

と反応させることにより、化合物（Ｚ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ ^１およびＸ ^２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ ^１は、独立して、エチルである、
方法。
（項目４５）
工程（ｈ）の前記パラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記カーボネート塩基が、Ｎａ _２ＣＯ _３、Ｋ _２ＣＯ _３またはそれらの組み合わせを含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ _３ＰＯ _４、Ｎａ _３ＰＯ _４またはそれらの組み合わせを含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
カーボネート塩基が、Ｋ _２ＣＯ _３を含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ _３ＰＯ _４を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記塩基が、Ｋ _２ＣＯ _３を含む、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
脱保護工程（ｉ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、項目４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
Ｘ ^１およびＸ ^２の各々が、−Ｆである、項目４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
Ｘ ^１が、−Ｃｌであり、Ｘ ^２が、−Ｆである、項目４４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
工程（ｃ）の前記エピマー化が、化合物（Ｃ−１）をＣ _１−６アルコキシドで処理する工程を含む、項目４４〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記Ｃ _１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ｑ）第１のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）

を形成する工程；
（ｔ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）

を形成する工程；
（ａ）第２のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）：

またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）と反応させることにより、化合物（Ｚ）：

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み、ここで、Ｘ ^１およびＸ ^２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｘ ^３は、−Ｂｒであり；Ｔｓは、トシルである、方法。
（項目５５）
工程（ｅ）の前記第２のパラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記ホスフェート塩基が、Ｋ _３ＰＯ _４を含み、前記カーボネート塩基が、Ｋ _２ＣＯ _３を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
工程（ｆ）の前記脱保護が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、項目５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
工程（ａ）の前記第１のパラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ _３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _５−６シクロアルキルである、項目５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ ^ｔＢｕ） _３を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
Ｘ ^１およびＸ ^２の各々が、−Ｆである、項目５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
Ｘ ^１が、−Ｃｌであり、Ｘ ^２が、−Ｆである、項目５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
化合物（２）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（２）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）

をキニン

およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：

との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ−１）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を、ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはｔｅｒｔ−アミレートから選択されるＣ _１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで、ベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）

を形成する工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ _２と反応させることにより、化合物（Ｆ）

のＨＣｌ塩を形成する工程；
（ｒ）化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を化合物（Ｇ）

と反応させることにより、化合物（Ｈ）

を形成する工程；
（ｈ−１）化合物（Ｈ）を加水分解することにより、化合物（Ｘ−２）

を形成する工程；
（ｌ）化合物（Ｊ）：

をヨウ素化するかまたは臭素化することにより、化合物（Ｋ）

を形成する工程；
（ｑ−１）化合物（Ｋ）をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）

を形成する工程；
（ｊ）化合物（Ｌ）をＣ _１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｍ）

を形成する工程；
（ｋ）化合物（Ｍ）をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程；
（ｔ）Ｐｄ（Ｐｈ _３Ｐ） _４の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ−２）

を形成する工程；
（ｎ）パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびＫ _２ＣＯ _３またはＫ _３ＰＯ _４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において、化合物（Ｘ−２）を化合物（Ｙ−２）と反応させることにより、化合物（Ｚ−２）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｏ）化合物（Ｚ−２）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（２）その薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルであり；
ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ ^１は、独立して、エチルであり；
各Ｘ ^１は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ ^２は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ ^３は、独立して、ＢｒまたはＩである、
方法。
（項目６３）
化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）

をキニン

との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ ^１は、エチルである、工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含む、方法。
（項目６４）
エピマー化工程（ｃ）が、化合物（Ｃ−１）をＣ _１−６アルコキシドで処理する工程を含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記Ｃ _１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
化合物（Ｎ）を調製する方法であって、該方法は、
（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ ^１は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｘ ^３は、−Ｂｒである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程
を含む、方法。
（項目６７）
工程（ａ）の前記パラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ _３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ _１−６アルキルまたはＣ _５−６シクロアルキルである、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（ ^ｔＢｕ） _３を含む、項目６７に記載の方法。

Claims

化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ａ）パラジウム触媒および塩基の存在下において、化合物（Ｘ）

またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）

と反応させることにより、化合物（Ｚ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ^１およびＸ^２の各々は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
該パラジウム触媒は、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体を含み、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
該塩基は、ホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、
方法。
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源をＸＰｈｏｓと混合することによってインサイチュで調製される、請求項１に記載の方法。
前記Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）源が、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２またはそれらの任意の組み合わせを含み、ｄｂａが、ジベンジリデンアセトンであり、ＯＡｃが、アセテートである、請求項２に記載の方法。
前記パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体が、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２およびＸＰｈｏｓを混合することによってインサイチュで調製される、請求項３に記載の方法。
Ｘ^１およびＸ^２の各々が、−Ｆである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
Ｘ^１が、−Ｃｌであり、Ｘ^２が、−Ｆである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４またはＮａ_３ＰＯ_４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３またはＫ_３ＰＯ_４から選択される、請求項７に記載の方法。
工程（ａ）が、水、および２−メチルＴＨＦもしくはＴＨＦまたはそれらの任意の組み合わせから選択される有機溶媒を含む溶媒系において行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｂ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｂ）が、ＴＨＦを含む溶媒系において、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩をＬｉＯＨで処理する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
（ｃ）化合物（Ｆ）

またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）

と反応させることにより、化合物（Ｈ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルである、工程；および
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（ｅ）化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシベンジルである、工程；および
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ_２と反応させることにより、化合物（Ｆ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
（ｇ）化合物（Ａ）

をキニン

および
Ｒ^１−ＯＨと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）

との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルである、工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
をさらに含む、請求項１２または１３のいずれかに記載の方法。
前記エピマー化工程が、化合物（Ｃ−１）をＣ_１−６アルコキシドで処理する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
前記Ｃ_１−_６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１５に記載の方法。
Ｒ^１が、エチルである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｓ）

またはその薬学的に許容され得る塩を水素化することにより、化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含み、ここで、Ｐｈは、フェニルであり、該パラジウム触媒は、炭素担持Ｐｄ（０）（Ｐｄ（０）／Ｃ）、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
化合物（Ｒ）

をＳ−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミノリチウムと反応させることにより、化合物（Ｓ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
（ｊ）アルミニウム触媒の存在下において、１，３−シクロヘキサジエンをＣＨ≡ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１と反応させることにより、化合物（Ｑ）

を形成する工程であって、ここで、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルである、工程、および
（ｋ）化合物（Ｑ）を水素化することにより、化合物（Ｒ）

を形成する工程
をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
Ｒ^１が、エチルである、請求項２０に記載の方法。
前記アルミニウム触媒が、ＥｔＡｌＣｌ_２、Ｅｔ_２ＡｌＣｌ、ＡｌＣｌ_３とトリオクチルアルミニウムとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２０または２１に記載の方法。
化合物（Ｑ）の前記水素化が、Ｒｈ（Ｉ）触媒または被毒化Ｐｄ（０）触媒の存在下において、化合物（Ｑ）をＨ_２と反応させる工程を含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
前記Ｒｈ（Ｉ）触媒が、（ＰＰｈ_３）_３ＲｈＣｌ、（ＰＰｈ_３）_３ＲｈＣｌとプロピオル酸エチルとの混合物またはそれらの任意の組み合わせを含み、ここで、Ｐｈは、フェニルである、請求項２３に記載の方法。
前記被毒化Ｐｄ（０）触媒が、ＣａＣＯ_３担持鉛被毒化Ｐｄ（０）触媒（Ｐｄ（Ｐｂ）／ＣａＣＯ_３）を含む、請求項２３に記載の方法。
ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）

をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）

を形成する工程をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
前記ホスフィンリガンドを含むパラジウム触媒が、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４である、請求項２６に記載の方法。
化合物（Ｎ）

を、Ｂｒ_２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤で処理することにより、化合物（Ｏ）を形成する工程をさらに含む、請求項２６または２７に記載の方法。
（ｌ）化合物（Ｊ）

またはその薬学的に許容され得る塩をヨウ素化剤または臭素化剤と反応させることにより、化合物（Ｋ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ^３は、ＢｒまたはＩである、工程；
（ｍ）化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、ＴＭＳは、トリメチルシリルである、工程；
（ｎ）化合物（Ｌ）またはその薬学的に許容され得る塩をＣ_１−６アルコキシド塩基と反応させることにより、化合物（Ｐ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｏ）化合物（Ｐ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせと反応させることにより、化合物（Ｍ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程
をさらに含む、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
前記Ｃ_１−６アルコキシド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２もしくはそれらの任意の組み合わせを含むパラジウム触媒、ハロゲン化銅（Ｉ）触媒またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、請求項２９〜３０のいずれか１項に記載の方法。
化合物（Ｋ）またはその薬学的に許容され得る塩とトリメチルシリルアセチレンとの前記反応が、ＣｕＩ、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２またはそれらの任意の組み合わせの存在下において行われる、請求項３１に記載の方法。
前記トシル化工程（ｐ）が、化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をＴｓＣｌと反応させることによって行われる、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｉ_２、ＩＣｌ、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはそれらの任意の組み合わせを含むヨウ素化剤と反応され、Ｘ^３が、Ｉである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
前記ヨウ素化剤が、Ｉ_２である、請求項３４に記載の方法。
化合物（Ｊ）またはその薬学的に許容され得る塩が、Ｂｒ_２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはそれらの任意の組み合わせを含む臭素化剤と反応され、Ｘ^３が、Ｂｒである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
前記臭素化剤が、Ｂｒ_２である、請求項３６に記載の方法。
（ｑ）ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ_３との混合物を含むパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）

またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｒは、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_５−６シクロアルキルであり、Ｘ^３は、ＢｒまたはＩである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程
をさらに含む、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
前記第３級ホスフィンリガンドＰＲ_３が、Ｐ（^ｔＢｕ）_３、ＰＣｙ_３、Ｐ（ｉ−Ｐｒ）_３、Ｐ（Ｂｕ_３）、ＰＥｔ_３、ＰＭｅ_３またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の方法。
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（^ｔＢｕ）_３を含む、請求項３９に記載の方法。
水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において、前記脱保護工程（ｂ）の後の化合物（１）をＨＣｌで処理することにより、化合物（１）のＨＣｌ塩を形成する工程をさらに含み、ここで、該有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
前記溶媒系の有機溶媒が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
前記溶媒系が、水およびアセトン、または水およびイソプロパノールを含む、請求項４２に記載の方法。
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）

をキニン

およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）

との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩をジフェニルホスホリルアジドおよびベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）

を形成する工程であって、ここで、Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルである、工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ_２と反応させることにより、化合物（Ｆ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｃ）化合物（Ｆ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｇ）

と反応させることにより、化合物（Ｈ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｄ）化合物（Ｈ）またはその薬学的に許容され得る塩を加水分解することにより、化合物（Ｘ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ａ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）

と反応させることにより、化合物（Ｚ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ^１は、独立して、エチルである、
方法。
工程（ａ）の前記パラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、請求項４４に記載の方法。
前記カーボネート塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３またはそれらの組み合わせを含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４またはそれらの組み合わせを含む、請求項４５に記載の方法。
カーボネート塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３を含み、前記ホスフェート塩基が、Ｋ_３ＰＯ_４を含む、請求項４６に記載の方法。
前記塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３を含む、請求項４５に記載の方法。
脱保護工程（ｂ）が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
Ｘ^１およびＸ^２の各々が、−Ｆである、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
Ｘ^１が、−Ｃｌであり、Ｘ^２が、−Ｆである、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｉ）の前記エピマー化が、化合物（Ｃ−１）をＣ_１−６アルコキシドで処理する工程を含む、請求項４４〜５１のいずれか１項に記載の方法。
前記Ｃ_１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５２に記載の方法。
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ｑ）第１のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）

またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）

を形成する工程；
（ｔ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ）

を形成する工程；
（ａ）第２のパラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｘ）：

またはその薬学的に許容され得る塩を化合物（Ｙ）と反応させることにより、化合物（Ｚ）：

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｂ）化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み、ここで、Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり；Ｘ^３は、−Ｂｒであり；Ｔｓは、トシルである、方法。
工程（ａ）の前記第２のパラジウム触媒が、パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびホスフェート塩基またはカーボネート塩基を含み、ここで、ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである、請求項５４に記載の方法。
前記ホスフェート塩基が、Ｋ_３ＰＯ_４を含み、前記カーボネート塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３を含む、請求項５５に記載の方法。
工程（ｂ）の前記脱保護が、化合物（Ｚ）またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはそれらの任意の組み合わせを含む無機水酸化物で処理する工程を含む、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｑ）の前記第１のパラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ_３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_５−６シクロアルキルである、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（^ｔＢｕ）_３を含む、請求項５８に記載の方法。
Ｘ^１およびＸ^２の各々が、−Ｆである、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
Ｘ^１が、−Ｃｌであり、Ｘ^２が、−Ｆである、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
化合物（２）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、ここで、化合物（２）は、以下の構造式：

によって表され、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）

をキニン

およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）：

との付加物を形成する工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ−１）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を、ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはｔｅｒｔ−アミレートから選択されるＣ_１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｅ）化合物（Ｃ）をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで、ベンジルアルコールと反応させることにより、化合物（Ｄ）

を形成する工程；
（ｆ）炭素担持Ｐｄ触媒（Ｐｄ（０）／Ｃ）の存在下において、化合物（Ｄ）またはその薬学的に許容され得る塩をＨ_２と反応させることにより、化合物（Ｆ）

のＨＣｌ塩を形成する工程；
（ｒ）化合物（Ｆ）のＨＣｌ塩を化合物（Ｇ）

と反応させることにより、化合物（Ｈ）

を形成する工程；
（ｈ−１）化合物（Ｈ）を加水分解することにより、化合物（Ｘ−２）

を形成する工程；
（ｌ）化合物（Ｊ）：

をヨウ素化するかまたは臭素化することにより、化合物（Ｋ）

を形成する工程；
（ｑ−１）化合物（Ｋ）をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、化合物（Ｌ）

を形成する工程；
（ｊ）化合物（Ｌ）をＣ_１−６アルコキシドと反応させることにより、化合物（Ｍ）

を形成する工程；
（ｋ）化合物（Ｍ）をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程；
（ｓ）化合物（Ｎ）を臭素化することにより、化合物（Ｏ）

を形成する工程；
（ｔ）Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４の存在下において、化合物（Ｏ）をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより、化合物（Ｙ−２）

を形成する工程；
（ｎ）パラジウム−ＸＰｈｏｓ錯体およびＫ_２ＣＯ_３またはＫ_３ＰＯ_４から選択されるホスフェート塩基またはカーボネート塩基の存在下において、化合物（Ｘ−２）を化合物（Ｙ−２）と反応させることにより、化合物（Ｚ−２）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；および
（ｏ）化合物（Ｚ−２）またはその薬学的に許容され得る塩のＴｓ基を脱保護することにより、化合物（２）その薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含み；
ここで：
Ｃｂｚは、カルボキシルベンジルであり；
ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；
Ｔｓは、トシルであり；
各Ｒ^１は、独立して、エチルであり；
各Ｘ^１は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ^２は、独立して、Ｆであり；
各Ｘ^３は、独立して、ＢｒまたはＩである、
方法。
化合物（Ｃ）またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、該方法は、
（ｇ）化合物（Ａ）

をキニン

およびエチルアルコールと反応させることにより、キニンと化合物（Ｃ−１）

との付加物を形成する工程であって、ここで、Ｒ^１は、エチルである、工程；
（ｈ）キニンと化合物（Ｃ−１）との該付加物をＨＣｌで処理することによって該付加物を分割することにより、化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程；
（ｉ）化合物（Ｃ−１）またはその薬学的に許容され得る塩をエピマー化することにより、化合物（Ｃ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含む、方法。
エピマー化工程（ｉ）が、化合物（Ｃ−１）をＣ_１−６アルコキシドで処理する工程を含む、請求項６３に記載の方法。
前記Ｃ_１−６アルコキシドが、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−アミレートまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項６４に記載の方法。
化合物（Ｎ）を調製する方法であって、該方法は、
（ｑ）パラジウム触媒の存在下において、化合物（Ｋ）

またはその薬学的に許容され得る塩をアセトアルデヒドと反応させることにより、化合物（Ｍ）

またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程であって、ここで、Ｘ^１は、独立して、−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｘ^３は、−Ｂｒである、工程；および
（ｐ）化合物（Ｍ）またはその薬学的に許容され得る塩をトシル化することにより、化合物（Ｎ）

を形成する工程
を含む、方法。
工程（ｑ）の前記パラジウム触媒が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと第３級ホスフィンリガンドＰＲ_３との混合物を含み、ここで、Ｒは、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_５−６シクロアルキルである、請求項６６に記載の方法。
前記第３級ホスフィンリガンドが、Ｐ（^ｔＢｕ）_３を含む、請求項６７に記載の方法。