ES2843173T3 - Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe - Google Patents

Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe Download PDF

Info

Publication number
ES2843173T3
ES2843173T3 ES18164040T ES18164040T ES2843173T3 ES 2843173 T3 ES2843173 T3 ES 2843173T3 ES 18164040 T ES18164040 T ES 18164040T ES 18164040 T ES18164040 T ES 18164040T ES 2843173 T3 ES2843173 T3 ES 2843173T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
influenza
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
quinine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18164040T
Other languages
English (en)
Inventor
Gerald J Tanoury
William Nugent
Vadims Dvornikovs
Peter Rose
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2843173T3 publication Critical patent/ES2843173T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/04—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing carboxylic acids or their salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/44—Allylic alkylation, amination, alkoxylation or analogues
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Un método para preparar el compuesto (C) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es etilo, que comprende: (g) hacer reaccionar el compuesto (A) **(Ver fórmula)** con quinina **(Ver fórmula)** y alcohol etílico para formar un aducto de la quinina y del compuesto (C-1) **(Ver fórmula)** (h) romper el aducto de quinina y de compuesto (C-1) tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (i) epimerizar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para formar el compuesto (C): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe
Referencia cruzada a solicitud relacionada
La presente solicitud PCT reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos n.° 61/903.893, presentada el 13 de noviembre de 2013.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procesos y a intermedios para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de la replicación del virus de la gripe.
Antecedentes de la invención
La gripe se extiende por todo el mundo en epidemias estacionales, causando la muerte de cientos de miles anualmente y en años pandémicos, de millones. Por ejemplo, en el siglo XX se produjeron tres pandemias de gripe y mataron a decenas de millones de personas, estando cada una de estas pandemias causada por la aparición de una nueva cepa del virus en seres humanos. Normalmente, estas nuevas cepas son el resultado de la dispersión de un virus de la gripe conocido de otra especie animal a seres humanos.
La gripe se transmite principalmente de persona a persona mediante microgotas grandes cargadas de virus que se generan cuando las personas infectadas tosen o estornudan; estas grandes microgotas pueden asentarse en las superficies mucosas del tracto respiratorio superior de individuos susceptibles que se encuentran cerca de las personas infectadas (por ejemplo, a menos de 1,8 metros (6 pies)). La transmisión también puede producirse por el contacto directo o indirecto con secreciones respiratorias, tal como tocando superficies contaminadas con virus de la gripe y después tocando los ojos, la nariz o la boca. Los adultos pueden transmitir la gripe a otros desde 1 día antes de que comiencen los síntomas hasta aproximadamente 5 días después de que se inicien dichos síntomas. Los niños pequeños y las personas con sistemas inmunitarios debilitados pueden permanecer infecciosos durante 10 o más días después del inicio de los síntomas.
Los virus de la gripe son virus de ARN de la familia Orthomyxoviridae, que comprende cinco géneros: virus Influenza A, virus Influenza B, virus Influenza C, virus ISA y virus Thogoto.
El género de virus Influenza A tiene una especie, el virus de la gripe A. Las aves acuáticas salvajes son los hospedadores naturales para una gran variedad de gripe A. Ocasionalmente, los virus se transmiten a otras especies y entonces pueden causar brotes epidémicos devastadores en las aves de corral domésticas u ocasionar pandemias de gripe humana. Los virus de tipo A son los patógenos humanos más virulentos entre los tres tipos de gripe y provocan la enfermedad más grave. El virus de la gripe A puede subdividirse en diferentes serotipos, basándose en la respuesta de anticuerpo frente a estos virus. Los serotipos que se han confirmado en seres humanos, ordenados por el número de muertes pandémicas humanas conocidas son los siguientes: H1N1 (que causó la gripe española en 1918), H2N2 (que causó la gripe asiática en 1957), H3N2 (que causó la gripe de Hong Kong en 1968), H5N1 (una amenaza pandémica en la estación de gripe de 2007-2008), H7N7 (que tiene un potencial zoonótico infrecuente), H1N2 (endémico en seres humanos y cerdos), H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7.
El género de virus Influenza B tiene una especie, el virus de la gripe B. La gripe B infecta de manera prácticamente exclusiva a seres humanos y es menos común que la gripe A. El otro único animal que se sabe que es susceptible a la infección por gripe B es la foca. Este tipo de gripe muta con una frecuencia 2-3 veces menor que el tipo A y por consiguiente, tiene menos diversidad genética, con un único serotipo de gripe B. A consecuencia de esta ausencia de diversidad antigénica, normalmente se adquiere a una edad temprana un grado de inmunidad frente a la gripe B. Sin embargo, la gripe B muta lo suficiente como para imposibilitar una inmunidad de larga duración. Esta reducida tasa de cambio antigénico, combinada con su intervalo de hospedadores limitado (deriva antigénica inhibidora entre especies cruzadas), asegura que no se produzcan pandemias de gripe B.
El género de virus Influenza C tiene una especie, el virus de la gripe C, que infecta a seres humanos y cerdos y puede provocar una enfermedad grave y epidemias locales. Sin embargo, la gripe B es menos común que los otros tipos y parece que normalmente causa una enfermedad leve en niños.
Los virus de la gripe A, B y C tienen una estructura muy similar. La partícula vírica tiene un diámetro de 80-120 nanómetros y normalmente es vagamente esférica, aunque pueden producirse formas filamentosas. De manera infrecuente para un virus, su genoma no es un solo trozo de ácido nucleico; en cambio, contiene siete u ocho trozos de ARN de sentido negativo segmentado. El genoma de Influenza A codifica 11 proteínas: hemaglutinina (HA), neuraminidasa (NA), nucleoproteína (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA, PB1, PB1-F2 y PB2.
HA y NA son glucoproteínas grandes en la parte externa de las partículas víricas. La HA es una lectina que media la unión del virusa células diana y la entrada del genoma vírico en la célula diana, mientras que la NA está implicada en la liberación de la progenie de virus de las células infectadas, escindiendo azúcares que se unen a las partículas víricas maduras. Por tanto, estas proteínas han sido las dianas para fármacos antivíricos. Además, son antígenos contra lo que pueden generarse anticuerpos. Los virus de la gripe A se clasifican en subtipos basándose en la respuesta de anticuerpos a HA y NA, formando la base de las distinciones H y N (véase lo anterior) en, por ejemplo, H5N1.
La gripe produce costes directos a causa de la falta de productividad y el tratamiento médico asociado, así como costes indirectos de las medidas preventivas. En los Estados Unidos, la gripe es responsable de un coste total de más de 10 mil millones de dólares al año, aunque se ha estimado que una futura pandemia podría provocar costes directos e indirectos de cientos de miles de millones de dólares. Los costes preventivos también son elevados. Los gobiernos en todo el mundo han gastado miles de millones de dólares estadounidenses preparándose y elaborando plantes para una pandemia de gripe aviar H5N1, con costes asociados con la compra de fármacos y vacunas, así como desarrollando simulacros de desastres y estrategias para controles fronterizos mejorados.
Las opciones actuales para el tratamiento de la gripe incluyen vacunación y quimioterapia o quimioprofilaxis con medicaciones antivíricas. Normalmente se recomienda la vacunación con una vacuna contra la gripe para los grupos de alto riesgo, tales como niños y ancianos o en personas que tienen asma, diabetes o enfermedad cardíaca. Sin embargo, es posible contraer la gripe aun estando vacunado. La vacuna se reformula en cada estación para unas cuantas cepas específicas de la gripe pero no es posible que incluya todas las cepas que infectan de manera activa a personas en el mundo para dicha estación. Los fabricantes pueden tardar seis meses en formular y producir los millones de dosis necesarias para lidiar con las epidemias estacionales; ocasionalmente, una cepa nueva o pasada por alto se vuelve prominente durante ese tiempo e infecta a personas aunque se hayan vacunado (como por la gripe de Fuji H3N2 en la estación de gripe de 2003-2004). También es posible infectarse justo antes de la vacunación y enfermar con la misma cepa que se supone que previene la vacuna, ya que puede tardarse varias semanas en que la vacuna sea eficaz.
Además, la eficacia de estas vacunas de la gripe es variable. Debido a la alta tasa de mutación del virus, una vacuna concreta para la gripe normalmente confiere protección durante poco más de unos años. Una vacuna formulada para un año puede ser ineficaz al año siguiente, ya que el virus de la gripe cambia rápidamente con el paso del tiempo y adquieren dominancia diferentes cepas.
Asimismo, debido a la ausencia de enzimas de corrección de fallos en el ARN, la ARN polimerasa dependiente de ARN del ARNv de la gripe produce un solo error de inserción de nucleótidos aproximadamente cada 10 mil nucleótidos, que es la longitud aproximada del ARNv de la gripe. Por lo tanto, prácticamente cada virus de la gripe recién producido es un mutante por deriva antigénica. La separación del genoma en ocho segmentos de ARNv permite el mezclado o la reorganización de los ARNv en caso de que una sola célula se haya infectado por más de una estirpe vírica. El rápido cambio en la genética del virus produce cambios antigénicos y permite al virus infectar nuevas especies hospedadoras y superar rápidamente la inmunidad protectora.
También se han usado fármacos antivíricos para tratar la gripe, siendo particularmente eficaces los inhibidores de neuraminidasa, pero los virus pueden desarrollar resistencia a los fármacos antivíricos convencionales.
Por tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos para tratar infecciones por gripe, tal como de fármacos con una ventana de tratamiento ampliada y/o una sensibilidad reducida al título vírico. Además, se necesitan métodos para preparar dichos fármacos de manera eficaz. El documento US 4349552 divulga la síntesis del producto intermedio ácido D,L-6-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-2-en-5-carboxílico, que es útil para preparar dichos fármacos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere en general a un método de preparación del compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo onde R1 es etilo,
Figure imgf000003_0001
(C)
donde el método comprende:
(g) hacer reaccionar el compuesto (A)
Figure imgf000004_0001
con quinina
Figure imgf000004_0002
y alcohol etílico para formar un aducto de la quinina y del compuesto (C-1),
Figure imgf000004_0003
donde R1 etilo;
h) romper el aducto de la quinina y del compuesto (C-1) tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000004_0004
(i) epimerizar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para formar el compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
En otra realización, la invención se refiere a un método para preparar el compuesto (C):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es etilo, que comprende:
(g) hacer reaccionar el compuesto (A)
Figure imgf000004_0005
con quinina
Figure imgf000005_0001
y alcohol etílico para formar un aducto de quinina y de compuesto (C-1)
Figure imgf000005_0002
(h) romper el aducto de la quinina y del compuesto (C-1) tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(i-1) hacer reaccionar el compuesto (C-1) con un alcóxido C1-6 seleccionado entre ferc-butóxido o ferc-amilato para formar el compuesto (C)
Figure imgf000005_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000005_0004
Descripción detallada de la invención
I. ABREVIATURAS UTILIZADAS COMUNMENTE
ACN acetonitrilo
tBuOAc acetato de ferc-butilo
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCM diclorometano
EtOAc acetato de etilo
IPAc acetato de iso-propilo
MIBK metil iso-butil cetona
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
PG grupo protector
LG grupo saliente
Ac acetilo
TMS trimetilsililo
TBS ferc-butildimetilsililo
TIPS tri-/so-propilsililo
TBDPS ferc-butildifenilsililo
TOM tri-/so-propilsililoximetilo
DMP peryodinano de Dess-Martin
IBX ácido 2-yodoxibenzoico
DMF dimetilformamida
MTBE metil-ferc-butiléter
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
d.e. exceso diastereomérico
e.e. exceso enantiomérico
r.d. relación diastereomérica
DMSO dimetilsulfóxido
TCA ácido tricloroacético
ATP adenosina trifosfato
EtOH etanol
Ph fenilo
Me metilo
Et etilo
Bu butilo
DEAD dietilazodicarboxilato
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
DTT ditiotreitol
MOPS ácido 4-morfolinapropanosulfónico
RMN resonancia magnética nuclear
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
CLEM cromatografía líquida-espectrometría de masas
TLC cromatografía de capa fina
Tr tiempo de retención
HOBt hidroxibenzotriazol
Ms mesilo
Ts tosilo
Tf trifilo
Bs besilo
Ns nosilo
Cbz carboxibencilo
Moz p-metoxibencilcarbonilo
Boc ferc-butiloxicarbonilo
Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
Bz benzoílo
Bn bencilo
PMB p-metoxibencilo
ABC área bajo la curva
DMPM 3,4-dimetoxibencilo
PMP p-metoxifenilo
XRPD difracción de rayos X de polvo
II. PREPARACION DE LOS COMPUESTOS
El método de la invención se refiere a la preparación del compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se muestra en el esquema 4 a continuación.
Esquema 4:
Figure imgf000007_0001
La preparación del compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende: (g) hacer reaccionar el compuesto (A ):
Figure imgf000007_0002
con quinina:
Figure imgf000007_0003
y R1OH para formar un aducto de quinina y de compuesto (C-1):
Figure imgf000007_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (h) romper el aducto tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es etilo y epimerizar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al compuesto (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La epimerización del compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede realizarse empleando cualquier condición adecuada conocida en la técnica. Normalmente, esta se realiza tratándolo con una base, tal como un alcóxido. En una realización específica, se emplea un alcóxido C1-6 (por ejemplo, alcóxido C1-6 de metal alcalino, (por ejemplo, sodio o potasio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio)). En otra realización específica, se emplea un ferc-butóxido (por ejemplo, ferc-butóxido de potasio) o un ferc-amilato (por ejemplo, ferc-amilato de potasio).
Sin pretender quedar ligado a una teoría en particular, el aducto de quinina y de compuesto (C) que tiene etilo para R1 precipita de la mezcla de reacción de quinina y el compuesto (A), el cual puede proporcionar el compuesto (C) en una forma enantioméricamente pura al 99 %.
Los compuestos descritos en el presente documento se definen en el presente documento por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Donde se menciona un compuesto tanto por un estructura química como por un nombre químico y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto.
Los expertos en la materia apreciarán que en los procesos de la presente invención determinados grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Por tanto, la preparación de los compuestos descritos anteriormente puede incluir, en diversas etapas, la adición y eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry." editado por J. W. F.
McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis," 3a edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley Interscience y "Protecting Groups," 3a edición, P. J. Kocienski, Thieme (2005).
Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001. Las expresiones "grupo protector" y "grupo proteccionista", como se usan en el presente documento, son intercambiables y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En determinadas realizaciones, un grupo protector tiene una o más o específicamente todas las características siguientes: a) se agrega de forma selectiva a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a las reacciones que tienen lugar en uno o más de los otros sitios reactivos y c) se elimina de forma selectiva con buen rendimiento mediante reactivos que no atacan al grupo funcional desprotegido regenerado. Como entenderán los expertos en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos del compuesto. En otros casos, los reactivos también pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Se detallan ejemplos de grupos protectores en Greene, T. W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro. El término "grupo protector de nitrógeno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas para un grupo protector anterior y algunos grupos protectores de nitrógeno a modo de ejemplo también se detallan en el capítulo 7 en Greene, T. W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
Los compuestos descritos en el presente documento se definen por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Donde se menciona un compuesto tanto por un estructura química como por un nombre químico y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto.
En una realización, los compuestos de acuerdo con la presente invención se proporcionan en forma de un enantiómero individual al menos un 95 %, al menos un 97 % y al menos un 99 % libre del correspondiente enantiómero.
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (+) al menos un 95 % libre del correspondiente enantiómero (-).
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (+) al menos un 97 % libre del correspondiente enantiómero (-).
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (+) al menos un 99 % libre del correspondiente enantiómero (-).
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (-) al menos un 95 % libre del correspondiente enantiómero (+).
En una realización adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (-) al menos un 97 % libre del correspondiente enantiómero (+).
En una realización más los compuestos de acuerdo con la presente invención están en forma del enantiómero (-) al menos un 99 % libre del correspondiente enantiómero (+).
VII. Ejemplos
Preparación de los compuestos 8a y 9a
Figure imgf000009_0001
Compuesto 8a: Se añadieron anhídrido 7a (24,6 kg, Apex) y quinina (49,2 kg, Buchler) a un reactor seguido de la adición de PhMe anhidro (795,1 kg). Después se enfrió el reactor a -16 °C y se añadió EtOH (anhidro, 41,4 kg) a un caudal tal que mantuviera la temperatura interna del reactor a < -12 °C. La temperatura máxima de reacción registrada para este experimento fue de -16 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a -16 °C. Se retiró una muestra y se filtró. El sólido se secó y se evaluó por RMN 1H que mostró que no quedaba anhídrido. Los contenidos del reactor se filtraron. El reactor y la posterior torta húmeda se lavaron con PhMe (anhidro, 20 kg). El sólido resultante se puso en un secador de bandeja a < 45 °C con un barrido con N2 durante al menos 48 h. En este experimento, la temperatura real fue de 44 °C y el vacío fue de -30 inHG (101,59 kPa). El material se muestreó después de un secado de 2,5 días y mostró un 3 % de PhMe por RMN. Después de 8 h más, la cantidad de PhMe analizada mostró el mismo 3 % de PhMe presente y el secado se detuvo. El peso del sólido de color blanco fue de 57,7 kg, rendimiento del 76 %. La RMN 1H mostró consistencia con la estructura y el análisis quiral por SFC mostró d.e. del material >99 %.
Compuesto 9a: El reactor se cargó con sal de quinina 8a (57,7 kg) y PhMe (250,5 kg, Aldrich ACS grade, >99,5 %) y se puso en marcha el agitador. Los contenidos se enfriaron a <15 °C y se trataron con HCl 6 N (se trataron 18 kg de H2O con 21,4 kg de HCl conc.) mientras se mantuvo la temperatura a <25 °C. La mezcla se agitó durante 40 min. y se inspeccionó de manera visual para verificar que no hubiera sólidos presentes. Se detuvo la agitación y se dejó que se sedimentaran las fases y se separaron las fases. Las fases acuosas se extrajeron de nuevo con PhMe (160 kg; la cantidad normalmente usada era mucho menos de, calc. 43 kg. Sin embargo, para una agitación eficiente debido al mínimo volumen, se añadió más PhMe. Las fases orgánicas se combinaron. Se muestra la fase orgánica y se lleva a cabo análisis de HPLC para asegurar que el producto está presente; ensayo solo a título informativo. Las fases orgánicas se enfriaron a <5 °C (0-5 °C) y se añadió sulfato sódico (anhidro, 53,1 kg) con agitación durante 8 h (en este caso 12 h). Los contenidos del reactor que contenían la fase orgánica se pasaron a través de un filtro que contenía sulfato sódico (31 kg, anhidro) y dentro de un reactor limpio y seco. El reactor se aclaró con PhMe (57,4 kg), que se pasó a través del filtro dentro del reactor 201. Se puso en marcha el agitador y se añadió una cantidad adicional de PhMe (44 kg) y la mezcla de reacción se enfrió a -20 °C. A esta temperatura se añadió una solución en PhMe de terc-pentóxido de potasio durante 2 h mientras se mantenía la temperatura entre -15 y -22 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente -20 °C durante otros 30 min antes de ser muestreada. El muestreo se realizó eliminando una alícuota con enfriamiento inmediato en HCl 6 N.
Habiendo conseguido la proporción diana (96:4 (trans:cis), se cargó el reactor con ácido acético (2,8 kg) durante 6 min. La temperatura se mantuvo a -20 °C. La temperatura se ajustó después a -5 °C y se añadió HCl acuoso 2 N (65,7 kg de agua tratada con 15,4 kg de HCl conc.). Los contenidos se calentaron a 5 °C /- 5 °C, se agitaron durante 45 min antes de calentar a 20 °C /- 5 °C con agitación durante 15 min. Se detuvo el agitador y se dejaron sedimentar las fases. La capa acuosa se eliminó. La fase orgánica se lavó con agua (48 kg, potable), se agitó durante 15 min y se dejaron sedimentar las fases (al menos 15 min) y la capa acuosa se eliminó y se añadió a la capa acuosa. 1/3 de una solución tampón (50 l) que se preparó (7,9 kg de NaH2PO4, 1,3 kg de Na2HPO4 y 143,6 kg de agua) se añadió a la fase orgánica y se agitó durante al menos 15 min. Se detuvo la agitación y se dejaron separar las fases durante al menos 15 min. La capa inferior se descartó. Otra porción de la solución tamponada (50 l) se usó para lavar la capa orgánica como se ha descrito anteriormente. El lavado se realizó una tercera vez tal como se ha descrito anteriormente.
Se inició la destilación al vacío de la fase de PhMe (150 l) a 42 °C/-13,9 psig (95,84 kPa) y se destiló hasta un aceite de aproximadamente 20 l de volumen. Después de una reducción sustancial en volumen la mezcla se transfirió a un recipiente inferior para completar la destilación. Se añadieron heptanos (13,7 kg) y la mezcla se calentó a 40 /- 5 °C durante 30 min, después los contenidos se enfriaron a 0-5 °C durante 1,5 h. Los sólidos se filtraron y el reactor se lavó con aproximadamente 14 kg de heptanos enfriados (0-5 °C). Los sólidos se dejaron secar al vacío antes de colocarlos en el horno a <40 °C al vacío hasta que el LOD fue de <1 %. 15,3 kg, 64 %, 96 % de pureza por HPLC. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 811,45 (s a, 1H), 6,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,25 (t, J= 12 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz), 1,12 (m, 1H).
OTRAS REALIZACIONES
Cabe destacar que aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar el compuesto (C)
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es etilo, que comprende:
(g) hacer reaccionar el compuesto (A)
Figure imgf000011_0002
con quinina
Figure imgf000011_0003
y alcohol etílico para formar un aducto de la quinina y del compuesto (C-1)
Figure imgf000011_0004
(h) romper el aducto de quinina y de compuesto (C-1) tratando el aducto con HCl para formar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(i) epimerizar el compuesto (C-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para formar el compuesto (C):
Figure imgf000011_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000011_0006
2. El método de la reivindicación 1, en donde la etapa de epimerización (i) incluye tratar el compuesto (C-1) con un alcóxido C1-6.
3. El método de la reivindicación 2, en donde el alcóxido Ci-6 comprende terc-butóxido, terc-amilato o cualquier combinación de los mismos.
ES18164040T 2013-11-13 2014-11-12 Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe Active ES2843173T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361903893P 2013-11-13 2013-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2843173T3 true ES2843173T3 (es) 2021-07-16

Family

ID=51952044

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14802788.1T Active ES2684755T3 (es) 2013-11-13 2014-11-12 Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe
ES18164040T Active ES2843173T3 (es) 2013-11-13 2014-11-12 Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14802788.1T Active ES2684755T3 (es) 2013-11-13 2014-11-12 Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe

Country Status (24)

Country Link
US (3) US10023569B2 (es)
EP (3) EP3068782B1 (es)
JP (3) JP6618901B2 (es)
KR (1) KR102338461B1 (es)
CN (2) CN108276278B (es)
AU (3) AU2014348752C1 (es)
BR (1) BR112016010576B1 (es)
CA (1) CA2930297C (es)
CY (1) CY1121074T1 (es)
DK (2) DK3068782T3 (es)
ES (2) ES2684755T3 (es)
HR (2) HRP20181272T1 (es)
HU (2) HUE052178T2 (es)
IL (2) IL245586B (es)
LT (2) LT3421468T (es)
MX (1) MX2016006200A (es)
PL (1) PL3068782T3 (es)
PT (1) PT3068782T (es)
RS (1) RS57541B1 (es)
RU (2) RU2019104421A (es)
SG (1) SG10201804021TA (es)
SI (2) SI3068782T1 (es)
WO (1) WO2015073481A1 (es)
ZA (1) ZA201603132B (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101702609B1 (ko) 2009-06-17 2017-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2019-04-17 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа
NZ719729A (en) 2013-11-13 2022-04-29 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US10717732B2 (en) * 2015-12-09 2020-07-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
US10501444B2 (en) 2016-08-16 2019-12-10 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
US10647693B2 (en) 2016-08-30 2020-05-12 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
JP7034162B2 (ja) 2016-12-15 2022-03-11 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド インフルエンザウイルス複製の阻害剤及びその使用
US11098042B2 (en) 2017-01-05 2021-08-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
WO2018157830A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN110637022B (zh) * 2017-04-24 2022-09-16 共晶制药公司 可作为流感病毒复制抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物
JP2021520363A (ja) * 2018-04-06 2021-08-19 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 結晶形態のピモジビル塩酸塩半水和物を調製するための等温反応性結晶化方法
WO2020256820A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Formulations of azaindole compounds
WO2021038480A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combinations for treating influenza virus
CN111454166B (zh) * 2019-12-30 2021-02-26 广东莱佛士制药技术有限公司 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
US4349552A (en) * 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
JPS5581865A (en) * 1978-10-30 1980-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 5-fluorouracil derivatives and their preparation
NZ221717A (en) 1986-09-10 1990-08-28 Sandoz Ltd Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions
WO1990007926A1 (en) 1989-01-20 1990-07-26 Pfizer Inc. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
EP0763035A4 (en) 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
IL143979A0 (en) 1999-01-07 2002-04-21 American Home Prod Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
ATE323482T1 (de) 1999-07-02 2006-05-15 Stuart A Lipton Verwendung von p38 mapk inhibitoren in der behandlung von augenkrankheiten
GB9919843D0 (en) 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
PT1309592E (pt) 2000-08-14 2006-07-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirazoles substituidos
CN1642973A (zh) 2000-09-06 2005-07-20 奥索-麦克尼尔药品公司 治疗变态反应的方法
NZ524682A (en) 2000-09-06 2004-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc A method for treating allergies using substituted pyrazoles
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
EA200300717A1 (ru) 2000-12-22 2003-12-25 Уайт Гетероциклилиндазольные и -азаиндазольные соединения в качестве 5-гидрокситриптамин-6-лигандов
DE60239097D1 (de) 2001-03-02 2011-03-17 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
PT1392697E (pt) 2001-03-14 2005-01-31 Wyeth Corp Antidepressivos derivados aza-heterociclilmetilo de 2,3- di-hidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolina
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
WO2002088129A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
CN1267434C (zh) 2001-04-26 2006-08-02 惠氏公司 抗抑郁的(SSSRI)7,8－二氢－3H－6,9－二氧杂－1,3－二氮杂环戊二烯并[a]萘的氮杂环基甲基衍生物
EP1381613B1 (en) 2001-04-26 2004-10-13 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-(1,4)-benzodioxans
WO2002088144A2 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth ANTIDEPRESSANT AZAHETEROCYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO[2,3-f]QUINOXALINE
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
TR200402753T4 (tr) 2001-04-30 2004-11-22 Wyeth 7,8-Dihidro-1,6,9-trioksa-3-aza-siklopenta[a]naftalen'in antidepresan azaheterosiklmetil türevleri.
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2002309769B2 (en) 2001-05-17 2008-04-17 Wyeth Processes for the synthesis of derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino-[2,3-f] quinoline
JP4541695B2 (ja) 2001-06-15 2010-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしての５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイソキサゾール
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003010169A1 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene
KR100894167B1 (ko) 2001-08-14 2009-04-22 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 신규의 바이러스 증식저해 ·살바이러스방법 및 신규의피라진뉴클레오티드 ·피라진뉴클레오시드 유사체
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
US6667322B2 (en) 2001-10-05 2003-12-23 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2003091258A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
WO2003101968A1 (fr) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrazole et composition medicinale le contenant
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
WO2004013140A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
WO2004014912A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ribapharm Inc. Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
EP1599478B1 (de) 2003-02-26 2007-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
WO2005000813A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Imclone Systems Incorporated Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors
EA011300B1 (ru) 2003-07-16 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные триазолопиримидина в качестве ингибиторов киназы гликогенсинтазы-3
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005033072A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Heterocyclic amides and sulfonamides
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
ES2398712T3 (es) 2004-03-30 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de JAK y otras proteínas quinasas
FR2868422B1 (fr) * 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
KR100476851B1 (ko) 2004-05-18 2005-03-17 (주)성신엔지니어링 중력식 섬유여과기
US20070275954A1 (en) * 2004-05-19 2007-11-29 Astrazeneca Ab Novel Fused Heterocycles and Uses Thereof
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0513916A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de pirrol-piridina cinase
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
FR2876103B1 (fr) * 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JP5002460B2 (ja) 2004-10-04 2012-08-15 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼインヒビターとして有用なラクタム化合物
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
EP1812440B1 (en) 2004-11-04 2010-09-22 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2006058074A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
DK2522365T3 (en) 2004-11-24 2017-02-06 Meda Pharmaceuticals Inc Compositions comprising azelastine and methods for its use
JP4954086B2 (ja) 2004-12-08 2012-06-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
MX2007007330A (es) 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
ES2345629T3 (es) 2005-05-16 2010-09-28 Irm Llc Derivados de pirrolopiridina como inhibidores de proteina quinasas.
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
RS52010B (en) 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
EP2514751A1 (en) 2005-11-15 2012-10-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azaindazoles useful as inhibitor of kinases
US20130096302A1 (en) 2005-11-22 2013-04-18 Hayley Binch Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
TWI424999B (zh) 2006-01-17 2014-02-01 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
JP5243970B2 (ja) 2006-02-14 2013-07-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なジヒドロジアゼピン
AU2007215161A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo(3,2-C) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
DE102006012617A1 (de) 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
WO2007117381A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-18 Array Biopharma Inc. 2 -aminopyridine analogs as glucokinase activators
EP2001884A1 (en) 2006-04-05 2008-12-17 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
BRPI0710866A2 (pt) 2006-04-26 2012-08-14 Hoffmann La Roche compostos farmacÊuticos
EP2402347A1 (en) 2006-04-26 2012-01-04 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
WO2007146057A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Screening method for modulators of viral transcription or replication
ES2431466T3 (es) 2006-06-30 2013-11-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de piridinonil pdk1
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
NZ575274A (en) 2006-08-08 2010-11-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pyrimidine derivative as pi3k inhibitor and use thereof
EP2057140B1 (en) 2006-08-24 2012-08-08 AstraZeneca AB Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US20130310418A1 (en) 2006-11-15 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
JP5406725B2 (ja) 2006-12-14 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物
MX2009006700A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Vertex Pharma Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas.
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
MX2009009590A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
AU2008226466B2 (en) 2007-03-09 2013-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112646A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
CN102746175B (zh) 2007-03-22 2014-01-15 武田药品工业株式会社 可用作plk1抑制剂的取代的嘧啶并二氮杂*
UA100120C2 (en) * 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
CA2683453C (en) 2007-04-05 2013-06-11 Alla Chem, Llc Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-.beta.]indoles, methods for the production and use thereof
WO2009018415A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
WO2009023269A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-pyrimido [4, 5-b[1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
ES2585110T3 (es) 2007-09-28 2016-10-03 Cyclacel Limited Derivados de pirimidina como inhibidores de proteína cinasa
KR101672554B1 (ko) 2007-10-09 2016-11-03 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리 Ｒｎａ 캡에 결합 가능한 인플루엔자 바이러스 ｐｂ２ 단백질의 가용성 단편
AU2008331733A1 (en) 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1H- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase C-theta
PE20090982A1 (es) 2007-11-05 2009-08-13 Novartis Ag Derivados de piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp)
MX2010008198A (es) 2008-02-25 2010-08-23 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasa de pirrolopirazina.
EP2262498A2 (en) 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2297200A1 (en) 2008-04-09 2011-03-23 Technion Research & Development Foundation Ltd. Anti influenza antibodies and uses thereof
CA2728830A1 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Jean-Damien Charrier Protein kinase inhibitors
MX2011000026A (es) 2008-06-23 2011-02-24 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasas.
EP2321318A1 (en) 2008-07-23 2011-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
CN102131809A (zh) 2008-07-23 2011-07-20 沃泰克斯药物股份有限公司 三环吡唑并吡啶激酶抑制剂
ES2402087T3 (es) 2008-07-23 2013-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010045188A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
JP5627675B2 (ja) 2009-05-06 2014-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ピラゾロピリジン
WO2010143207A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
KR101702609B1 (ko) 2009-06-17 2017-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
US8435980B2 (en) 2009-07-15 2013-05-07 Abbvie Inc. Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
TWI549950B (zh) 2010-04-07 2016-09-21 維泰克斯製藥公司 ３－（６－（１－（２，２－二氟苯并［ｄ］［１，３］二氧雜環戊烯－５－基）環丙烷甲醯胺基）－３－甲基吡啶－２－基）苯甲酸之固體形式
SG184870A1 (en) 2010-04-14 2012-11-29 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2563125A4 (en) * 2010-04-27 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme AZAINDOLE AS JANUSKINASE HEMMER
WO2012083122A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
RU2013132717A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
AU2011343642A1 (en) * 2010-12-16 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
DK3141548T3 (da) 2011-07-05 2020-07-06 Vertex Pharma Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af azaindoler
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
MX2014005565A (es) 2011-11-07 2014-05-30 Vertex Pharma Metodos para tratar enfermedades inflamatorias y composiciones farmaceuticas utiles para los mismos.
WO2013184985A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2014201332A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis
CA2921198A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotopically enriched azaindoles
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
EP3068434A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. Formulations of azaindole compounds
NZ719729A (en) 2013-11-13 2022-04-29 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2019-04-17 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
CN110603041A (zh) 2017-04-12 2019-12-20 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗流感病毒感染的组合治疗

Also Published As

Publication number Publication date
EP3421468A3 (en) 2019-02-20
CN108276278A (zh) 2018-07-13
JP2019142945A (ja) 2019-08-29
US10023569B2 (en) 2018-07-17
SI3421468T1 (sl) 2021-03-31
BR112016010576A2 (es) 2017-08-08
CN108276278B (zh) 2021-04-20
LT3421468T (lt) 2021-01-11
LT3068782T (lt) 2018-09-10
BR112016010576B1 (pt) 2022-05-24
DK3421468T3 (da) 2021-01-11
US20180282330A1 (en) 2018-10-04
KR20160084466A (ko) 2016-07-13
ZA201603132B (en) 2018-08-29
IL245586A0 (en) 2016-06-30
WO2015073481A1 (en) 2015-05-21
KR102338461B1 (ko) 2021-12-13
US20160251354A1 (en) 2016-09-01
AU2014348752C1 (en) 2019-11-21
HUE052178T2 (hu) 2021-04-28
SI3068782T1 (sl) 2018-10-30
HRP20210029T1 (hr) 2021-03-19
US11345700B2 (en) 2022-05-31
HUE038820T2 (hu) 2018-11-28
US10640501B2 (en) 2020-05-05
DK3068782T3 (en) 2018-08-13
EP3421468A2 (en) 2019-01-02
CA2930297A1 (en) 2015-05-21
JP2017501120A (ja) 2017-01-12
AU2019203656A1 (en) 2019-06-13
EP3421468B1 (en) 2020-11-04
JP6618901B2 (ja) 2019-12-11
PL3068782T3 (pl) 2018-12-31
CY1121074T1 (el) 2019-12-11
CN105849105B (zh) 2018-02-13
AU2014348752B2 (en) 2019-02-28
CA2930297C (en) 2022-04-05
EP3068782B1 (en) 2018-05-23
RU2016122903A (ru) 2017-12-18
RU2019104421A (ru) 2019-04-17
SG10201804021TA (en) 2018-07-30
MX2016006200A (es) 2016-08-08
IL245586B (en) 2020-05-31
EP3851437A2 (en) 2021-07-21
US20200207765A1 (en) 2020-07-02
CN105849105A (zh) 2016-08-10
HRP20181272T1 (hr) 2018-10-05
EP3851437A3 (en) 2021-11-03
ES2684755T3 (es) 2018-10-04
PT3068782T (pt) 2018-10-08
AU2021204970A1 (en) 2021-08-05
IL274720A (en) 2020-07-30
EP3068782A1 (en) 2016-09-21
AU2014348752A1 (en) 2016-05-26
RU2680800C1 (ru) 2019-02-27
RS57541B1 (sr) 2018-10-31
JP2021155459A (ja) 2021-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2843173T3 (es) Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe
Laursen et al. Broadly neutralizing antibodies against influenza viruses
Gu et al. Current situation of H9N2 subtype avian influenza in China
Xu et al. Isolation and identification of swine influenza recombinant A/Swine/Shandong/1/2003 (H9N2) virus
Cheng et al. Two years after pandemic influenza A/2009/H1N1: what have we learned?
Brooks et al. Antiviral activity of arbidol, a broad‐spectrum drug for use against respiratory viruses, varies according to test conditions
Zhang et al. Multiple amino acid substitutions involved in enhanced pathogenicity of LPAI H9N2 in mice
Lv et al. Amino acid substitutions in the neuraminidase protein of an H9N2 avian influenza virus affect its airborne transmission in chickens
EA201691694A1 (ru) Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк- и/или днк-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний
US10478489B2 (en) Live-attenuated vaccine having mutations in viral polymerase for the treatment and prevention of canine influenza virus
Gong et al. Potential targets and their relevant inhibitors in anti-influenza fields
Qu et al. Identification of a key amino acid in hemagglutinin that increases human-type receptor binding and transmission of an H6N2 avian influenza virus
Prokopyeva et al. Adaptation of influenza A (H1N1) pdm09 virus in experimental mouse models
Barman et al. Egg-adaptive mutations in H3N2v vaccine virus enhance egg-based production without loss of antigenicity or immunogenicity
US20160287692A1 (en) Swine influenza hemagglutinin and neuraminidase variants
WO2012060678A2 (es) Vacunas novedosas contra el virus de la influencia pandémica a/h1n1
Wohlbold et al. An H10N8 influenza virus vaccine strain and mouse challenge model based on the human isolate A/Jiangxi-Donghu/346/13
Li et al. H7N9 influenza virus-like particle based on BEVS protects chickens from lethal challenge with highly pathogenic H7N9 avian influenza virus
Virk et al. Influenza infection in human host: challenges in making a better influenza vaccine
Surichan et al. Development of influenza vaccine production capacity by the Government Pharmaceutical Organization of Thailand: addressing the threat of an influenza pandemic
Guo et al. Mouse adaptation of the H9N2 avian influenza virus causes the downregulation of genes related to innate immune responses and ubiquitin-mediated proteolysis in mice
RU2416640C1 (ru) Вакцинный штамм вируса гриппа а/17/брисбен/07/1 (h3n2) для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей
Seo et al. Immediate and broad-spectrum protection against heterologous and heterotypic lethal challenge in mice by live influenza vaccine
Smirnov et al. Influenza H5 virus escape mutants: immune protection and antibody production in mice
Meseko et al. Preventing zoonotic influenza