JP2016525551A - 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年7月25日に提出された米国特許仮出願第61/858,402号に対する利益を主張し、その内容は参照により全体が本明細書に組込まれる。
(VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2; (VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VH*-L3-VL*)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VL*-L3-VH*)2; (VL-CL)2:(MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL)2:(MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2;又は (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2、ここでVL及びVHは、IgGに含まれる、第1特異性のL及びH可変ドメインを表し;VL*及びVH*は、scFvに含まれる、第2特異性の可変ドメインを表し;L1は、マスキング部分(MM)及び切断可能部分(CM)を連結するリンカーペプチドであり;L2は、切断可能部分(CM)及び抗体を連結するリンカーペプチドであり;L3は、scFvの可変ドメインを連結するリンカーペプチドであり;L4は、第2特異性の抗体に、第1特異性の抗体を有するリンカーペプチドであり;CLは、L鎖不変ドメインであり;そしてCH1、CH2、CH3は、H鎖不変ドメインである。前記第1及び第2特異性は、何れかの抗原又はエピトープに対して存在することができる。
(VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2; (VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VH*-L3-VL*)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VL*-L3-VH*)2; (VL-CL)2:(MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL)2:(MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*)2:(MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*)2:(MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*)2:(MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*)2:(MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2:(VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2:(VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2:(VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; or (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2、ここでVL及びVHは、IgGに含まれる、第1特異性のL及びH鎖可変ドメインを表し;VL*及びVH*は、scFvに含まれる、第2特異性の可変ドメインを表し;L1は、マスキング部分(MM)及び切断可能部分(CM)を連結するリンカーペプチドであり;L2は、切断可能部分(CM)及び抗体を連結するリンカーペプチドであり;L3はscFvの可変ドメインを連結するリンカーペプチドであり;L4は、第2特異性の抗体に、第1特異性の抗体を連結するリンカーペプチドであり;CLはL鎖不変ドメインであり;そしてCH1、CH2、CH3はH鎖不変ドメインである。第1及び第2特異性は何れかの抗原又はエピトープに対してであり得る。追加の構造体は、次のもの(但し、それらだけには限定されない)を含む:
(VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL-L4-VH*-L3-VL*)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL--L4-VL*-L3-VH*)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL-L4-VH*-L3-VL*)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; or (MM-L1-CM-L2-VL-CL--L4-VL*-L3-VH*)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2。
特にことわらない限り、本開示に関連して使用される科学技術用語は、当業者により通常、理解される意味を有するであろう。さらに、文脈により必要とされない限り、単数形の用語は、複数形も含み、そして複数形の用語は単数形も含むであろう。一般的に、本明細書に記載される細胞及び組織培養、分子生物学、及びタンパク質及びオリゴ−又はポリヌクレオチド化学及びハイブリダイゼーションに関連して及びそれらの技法に関連して使用される命名法は、当業界において良く知られており、そして通常使用されるものである。組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養及び形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)に関しては、標準技法が使用される。酵素反応及び精製技法は、製造業者の仕様に従って、又は当核技術分野において通常に達成されるようにして、又は本明細書に記載されるようにして、実施される。前述の技法及び手順は、一般的に、当業界において良く知られている従来の技法に従って、及び本明細書を通して引用され、そして議論される種々の一般的な及びより具体的な参考文献に記載されるようにして実施される。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照のこと。本明細書に記載される、分析化学、合成有機化学、及び医薬品及び製薬化学に関連して使用される命名法、及びそれらの実験手順及び技法は、良く知られており、そして一般的に当業界において使用される。化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤化及び送達、及び患者の治療についての標準技法が用いられる。
本開示の典型的な多重特異性抗体及び/又は多重特異性活性化可能抗体は例えば、本明細書に提供される実施例に示されるそれら、及びそれらの変異体を包含する。
本明細書において提供される多重特異性活性化可能抗体及び多重特異性活性化可能抗体組成物は、第1標的及び/又は第1エピトープを特異的に結合する第1抗体又はその抗体フラグメント(集合的には、本開示を通してAB1と称される)、及び第2標的及び/又は第2エピトープを特異的に結合する第2抗体又はその抗体フラグメント(集合的には、本開示を通してAB2と称される)を少なくとも含み、ここでABの少なくとも1つはマスキング部分(MM)により修飾されている。いくつかの実施形態によれば、多重特異性活性化可能抗体における各ABは、それ自体のマスキング部分により修飾される。
(MM)−(AB)
(AB)−(MM)
(MM)−L−(AB)
(AB)−L−(MM)
(MM)−(CM)−(AB)
(AB)−(CM)−(MM)
(MM)−L1−(CM)−(AB)
(MM)−(CM)−L2−(AB)
(MM)−L1−(CM)−L2−(AB)
本開示はまた、細胞毒性剤、例えば毒素(例えば、細菌、菌類、植物又は動物起源の酵素的活性毒素、又はそのフラグメント)、又は放射性同位体(すなわち、放射性接合体)に接合される、多重特異性抗体及び/又は多重特異性活性化可能抗体を含む免疫接合体にも関連する。適切な細胞毒性剤は、例えばドラスタチン及びその誘導体(例えば、アウリスタチンE、AFP、MMAD、MMAF、MMAE)を含む。例えば、細胞毒性剤は、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)である。いくつかの実施形態によれば、前記剤は、モノメチルアウリスタチンD(MMAD)である。いくつかの実施形態によれば、前記剤は、表4に列挙される群から選択された剤である。いくつかの実施形態によれば、剤はドラスタチンである。いくつかの実施形態によれば、剤はアウリスタチン又はその誘導体である。いくつかの実施形態によれば、剤は、アウリスタチンE又はその誘導体である。いくつかの実施形態によれば、剤はモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である。いくつかの実施形態によれば、剤はメイタンシノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態によれば、剤はDM1又はDM4である。いくつかの実施形態によれば、剤はデュオカルマイシン又はその誘導体である。いくつかの実施形態によれば、剤はカリケアマイシン又はその誘導体である。いくつかの実施形態によれば、剤は、ピロロベンゾジアゼピンである。
W−(CH2)n−Q
ここで、Wは、−N−CH2−又は−CH2−のいずれかであり;
Qは、アミノ酸、ペプチドであり;そして
nは、0−20の整数である。
W−(CH2)n−Q
ここで、Wは、−N−CH2−又は−CH2−のいずれかであり;
Qは、アミノ酸、ペプチドであり;そして
nは、0−20の整数である。
本開示はまた、非結合立体部分(NB)、又は非結合立体部分のための結合パートナー(BP)を含む多重特異性活性化可能抗体を提供し、ここでBPは、多重特異性活性化可能抗体にNBをリクルートするか、又は他方では、引き付ける。本明細書に提供される多重特異性活性化可能抗体は例えば、非結合立体部分(AB)、切断可能胃リンカー(CL)及び第1標的又はエピトープを結合する少なくとも第1抗体又は抗体フラグメント(AB1)を含む多重特異性活性化可能抗体;非結合立体部分(BP)のための結合パートナー、CL及びAB1を含む多重特異性活性化可能抗体;及びNBがリクルートされているBP、CL、及び第1標的又はエピトープを結合するAB1を含む多重特異性活性化可能抗体を包含する。NBがCL及びAB1に共有結合されているか、又はCL及びAB1に共有結合されるBPとの相互作用により会合される多重特異性活性化可能抗体は、「NB−含有多重特異性活性化可能抗体」として、本明細書において言及される。活性化可能又はスイッチング可能とは、活性化可能抗体が、阻害された、マスキングされた、又は切断されていない状態下にある場合、標的への結合の第1レベル(第1コンホメーション)、及び阻害されていない、マスキングされていない、及び/又は切断された状態下にある場合、標的への結合の第2レベル(すなわち、第2コンホメーション)を示し、ここで標的結合の第2レベルは、結合の第1レベルよりも大きいことを意味する。多重特異性活性化可能抗体組成物は、従来の抗体療法に比べて、高められた生物学的利用能及びより良好な生体分布を示すことができる。
本開示に従っての治療実態の投与が、改善された伝達、送達、耐性及び同様のものを提供するために製剤中に組込まれる、適切な担体、賦形剤及び他の剤と共に投与されるであろうことは理解されるであろう。多数の適切な製剤は、全ての薬剤師に知られている処方に見出される得る:Blaug, Seymour による、Remington’s Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)), 特に 、Chapter 87。それらの製剤は例えば、粉末、ペースト、軟膏、ジェリー、ワックス、オイル、脂質、脂質(カチオン又はアニオン性)含有小胞(例えば、リポフェクチン(登録商標))、DNA接合体、無水吸収性ペースト、水中油及び油中水エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル及び半固体混合物含有カーボワックスを包含する。前述の混合物の何れでも、本開示に従っての治療及び療法において適切であるが、但し、製剤中の活性成分は、製剤により不活性化されず、そして製剤は投与経路と生理学的に適合し、且つ許容できるべきである。また、薬剤師に良く知られている、製剤、賦形剤及び担体に関連する追加の情報については、またBaldrick P. “Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance.” Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. “Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.” Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000), Charman WN “Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.” J Pharm Sci.89(8):967-78 (2000), Powell et al. “Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998)及びこそこにおける引用文献を参照のこと。
本開示に従っての治療実態の投与が、改善された伝達、送達、耐性及び同様のものを提供するために製剤中に組込まれる、適切な担体、賦形剤及び他の剤と共に投与されるであろうことは理解されるであろう。多数の適切な製剤は、全ての薬剤師に知られている処方に見出される得る:Blaug, Seymour による、Remington’s Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)), 特に 、Chapter 87。それらの製剤は例えば、粉末、ペースト、軟膏、ジェリー、ワックス、オイル、脂質、脂質(カチオン又はアニオン性)含有小胞(例えば、リポフェクチン(登録商標))、DNA接合体、無水吸収性ペースト、水中油及び油中水エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル及び半固体混合物含有カーボワックスを包含する。前述の混合物の何れでも、本開示に従っての治療及び療法において適切であるが、但し、製剤中の活性成分は、製剤により不活性化されず、そして製剤は投与経路と生理学的に適合し、且つ許容できるべきである。また、薬剤師に良く知られている、製剤、賦形剤及び担体に関連する追加の情報については、またBaldrick P. “Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance.” Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. “Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.” Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000), Charman WN “Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.” J Pharm Sci.89(8):967-78 (2000), Powell et al. “Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998)及びこそこにおける引用文献を参照のこと。
この実施例は、抗−Jagged−CD3、抗−Jagged−CTLA−4、抗−EGFR−CD3 及び 抗−EGFR −CTLA−4多重特異性抗体の構成、発現及び精製を示す。
完全ヒトIgGを、一時的にトランスフェクトされたHEK−293細胞から発現した。表10に示される、明確なH鎖及びL鎖発現ベクターによる同時トランスフェクションは、多重特異性活性化可能抗体の発現を可能にした。
図13に示されるように、ELISA−結合実験は、抗−EGFR多重特異性活性化可能抗体3954−1204−C225v5−OKT3 及び抗−Jagged多重特異性活性化可能抗体V342−1204−4D11v2−OKT3がヒトCD3εを特異的に結合することを示した。ヒトCD3ε(NovoProtein, カタログ番号C578)を、96−ウェルELISAプレートのウェルに吸着した。精製された抗−EGFR多重特異性活性化可能抗体3954−1204−C225v5−CTLA−4、抗−EGFR多重特異性活性化可能抗体 3954−1204−C225v5−OKT3、抗−Jagged多重特異性活性化可能抗体V342−1204−4D11v2−CTLA−4、 又は抗−Jagged 多重特異性活性化可能抗体V342−1204−4D11v2−OKT3を、プレートに適用し、そして結合を可能にした。結合された抗体を、抗−ヒトIgG−HRP接合体(Fab specific, Sigma, St Louis, MO; カタログ番号A0293-1ML)により可視化し、そして発色性基質TMBにより展開した。
活性化
多重特異性抗体及び多重特異性活性化可能抗体を、PBSに希釈し、0.8mg/mlの最終濃度にした。組換えヒトuPA (R&D Systems, カタログ番号1310-SE)を添加し、700nMの最終濃度にし、そして37℃で約20時間インキュベートした。ダイジェストアリコートを除き、そして下記のようにしてSDS−PAGE分析のために調製し、そして結合ELISAアッセイでの分析のために、PBS、0.05%Tween20及び10mg/mlのウシ血清アルブミンにより、100nMに希釈した。
図15におけるパネルAは、抗−EGFR 多重特異性活性化可能抗体3954−1204−C225v5−CTLA−4が、C225v5 (3 nM)又はC225v5−CTLA−4 (0.33 nM)に比べて、低い親和性(Kd=12.8nM)でEGFRに結合した(ELISAによれば)ことを示す。しかしながら、uPAにより活性化されると、抗−EGFR 多重特異性活性化可能抗体3954−1204−C225v5−CTLA−4は、C225v5 (3 nM)又はC225v5−CTLA−4 (0.33 nM)に比べて、類似する親和性(0.45nM)で、EGFRに結合した。重要なことには、uPAは、H鎖のカルボキシル末端に融合された抗−CTLA4 scFvを切断しなかった:図15のパネルにBに示されるように、uPA処理は、ヒトCTLA4への結合の効果を有さなかった。
この実施例は、追加の多重特異性抗体及び多重特異性活性化可能抗体の配列を提供する。
この実施例は、本開示の多重特異性抗体のT細胞に結合する能力を示す。
この実施例は、T細胞及び標的抗原含有細胞の両者に結合する(また、本明細書においては、同時結合すると称する)、本開示の多重特異性抗体の能力を示す。
この実施例は、標的−依存性態様でT細胞を活性化する、本開示の多重特異性抗体の能力を実証する。
この実施例は、一次CD8陽性(CD8+)T細胞を活性化する、本開示の多重特異性抗体の能力を示す。
この実施例は、T細胞−指図された標的−依存性細胞溶解を誘発する、本開示の多重特異性抗体の能力を実証する。
この実施例は、CD8+T細胞のT細胞−指図された、標的−依存性活性化及び標的細胞の死滅化を誘発する多重特異性抗体の能力を実証する。
この実施例は、EGFR−発現細胞系のパネルを死滅するためにT細胞を動員する、本開示の多重特異性抗体の能力を実証する。
この実施例は、本開示の多重特異性活性化可能抗体によるEGFR結合が、本開示の多重特異性抗体によるEGFR結合に比べて、減衰されることを実証した。この実施例はまた、プロテアーゼ切断部分を含む多重特異性活性化可能抗体のEGFR結合が、そのようなプロテアーゼによる多重特異性活性化可能抗体の切断に基いて、復元されることも実証する。
この実施例は、多重特異性活性化可能抗体、活性化された多重特異性活性化可能抗体、 a及び多重特異性抗体が、すべての実施形態で、それぞれ、CD3+T細胞に結合できることを実証する。
この実施例は、本開示の多重特異性活性化可能抗体による標的−依存性T−細胞活性化が、本開示の多重特異性抗体により示される活性化に比べて減衰されることを実証する。この実施例はまた、プロテアーゼ切断部分を含む多重特異性活性化可能抗体による標的−依存性T−細胞活性化が、そのようなプロテアーゼによる多重特異性活性化可能抗体の切断に基いて回復されることを実証する。
この実施例は、本開示の多重特異性活性化可能抗体による標的細胞の標的−依存性T−細胞活性化及び死滅化が、本開示の多重特異性抗体により示される活性化に比べて、減衰されることを実証する。この実施例は、また、プロテアーゼ切断部分を含む、多重特異性活性化可能抗体による標的細胞の標的−依存性T−細胞活性化及び死滅化が、そのようなプロテアーゼによる多重特異性活性化可能抗体の切断に基いて回復されることも実証する。
本発明はその詳細な説明と併せて説明して来たが、前述の説明は例示であって、特許請求の範囲を限定するものではない。他の側面、利点及び修飾は、添付の特許請求の範囲内である。
Claims (72)
- 活性化された状態で、2つ以上の標的、2つ以上のエピトープ、又は2つ以上の標的及び2つ以上のエピトープの組合せを結合する多重特異性活性化可能抗体であって、
第1標的又はエピトープを特異的に結合する、少なくとも第1抗体又はその抗原結合フラグメント(AB1);
第2標的又はエピトープを特異的に結合する、第2抗体又はその抗原結合フラグメント(AB2);
前記多重特異性活性化可能抗体が未切断状態にある場合、前記AB1のその標的への結合を阻害する少なくとも第1マスキング部分(MM1);及び
前記AB1にカップリングされる少なくとも第1切断部分(CM1)、ここで前記CM1はプロテアーゼのための基質として機能するポリペプチドである
を含む、抗体。 - 前記MM1が、AB1のその標的又はエピトープへの結合のための平衡解離定数よりも大きい、AB1への結合のための平衡解離定数を有する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記MM1が、前記多重特異性活性化可能抗体が切断された状態にある場合、その標的又はエピトープへの結合のために、前記AB1を妨害しないか、又は前記AB1と競争しない、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記プロテアーゼが組織において前記第1標的又はエピトープと共局在され、そして前記プロテアーゼが、前記多重特異性活性化可能抗体がプロテアーゼに暴露される場合、前記多重特異性活性化可能抗体におけるCMを切断する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 未切断状態下での前記多重特異性活性化可能抗体の少なくとも一部が、以下のN−末端からC−末端の構造配置:MM1−CM1−AB1又は AB1−CM1−MM1を有する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記多重特異性活性化可能抗体が、MM1とCM1との間に結合ペプチドを含む、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記多重特異性活性化可能抗体が、CM1とAB1との間に結合ペプチドを含む、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記多重特異性活性化可能抗体が、第1結合ペプチド(LP1)及び第2結合ペプチド(LP2)を含み、そして未切断状態下での前記多重特異性活性化可能抗体が、以下のN−末端からC−末端への構造配置:MM1−LP1−CM1−LP2−AB1又はAB1−LP2−CM1−LP1−MM1を有する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記2種の結合ペプチドがお互い同一である必要はない、請求項8に記載の多重特異性活性化可能。
- 各LP1及びLP2が、約1〜約20個の長さのアミノ酸のペプチドである。請求項8に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記MM1が、約2〜約40個の長さのアミノ酸のポリペプチドである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記MM1ポリペプチド配列が前記第1標的の配列と異なり、そして前記MM1ポリペプチド配列が、前記AB1の何れかの天然の結合パートナーと50%以下の同一である、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記CM1が、15個までの長さのアミノ酸のポリペプチドである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記AB1及び/又はAB2の抗原結合フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab′)2フラグメント、scFv,scab、dAb、単一ドメインH鎖抗体、及び単一ドメインL鎖抗体から成る群から選択される、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記CM1が、表3に列挙されるプロテアーゼから選択されるプロテアーゼのための基質である、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記多重特異性活性化可能抗体が未切断状態にある場合、AB2のその標的への結合を阻害する第2マスキング成分(MM2)、及び前記AB2にカップリングされる第2切断可能部分(CM2)を含み、ここで前記CM2が第2プロテアーゼのための基質として機能するポリペプチドである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- CM2が、15個以下の長さのアミノ酸のポリペプチドである、請求項16に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記第2プロテアーゼが組織において前記第2標的又はエピトープと共局在され、そして前記第プロテアーゼが、前記多重特異性活性化可能抗体が第2プロテアーゼに暴露される場合、前記多重特異性活性化可能抗体におけるCM2を切断する、請求項16に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記第1プロテアーゼ及び第2プロテアーゼが、組織において、第1標的又はエピトープ及び第2標的又はエピトープと共局在される、請求項18に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記第1プロテアーゼ及び前記第2プロテアーゼが、同じプロテアーゼである、請求項18に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- CM1及びCM2が、同じプロテアーゼのための異なった基質である、請求項20に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記プロテアーゼが、表3に示されるプロテアーゼから成る群から選択される、請求項20又は21に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記第1プロテアーゼ及び第2プロテアーゼが、異なったプロテアーゼである、請求項18に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記第1プロテアーゼ及び第2プロテアーゼが、表3に示されるプロテアーゼから成る群から選択される異なったプロテアーゼである、請求項23に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つに接合される剤を含む、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記剤が、治療剤、抗腫瘍剤、トキシン又はそのフラグメント、検出可能部分、又は診断剤である、請求項25に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記剤が、AB1及びAB2の少なくとも1つに、リンカーを介して接合される、請求項25に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記リンカーが切断可能リンカーである、請求項27に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記リンカーが非切断可能リンカーである、請求項27に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、標的化抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、免疫エフェクター細胞動員抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、白血球動員抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、T−細胞動員抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、NK−細胞動員抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、マクロファージ動員抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、単核細胞動員抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記多重特異性活性化可能抗体が、(a)標的化抗体又はその抗原結合フラグメント、及び(b)免疫エフェクター細胞動員抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記多重特異性活性化可能抗体が、(a)標的化抗体又はその抗原結合フラグメント、及び(b)T−細胞動員抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記多重特異性活性化可能抗体、少なくとも2つの標的化抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、scFvである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記標的化抗体がIgGであり、そして免疫エフェクター細胞動員抗体がscFvである、請求項37に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記標的化抗体がIgGであり、そしてT−細胞動員抗体がscFvである、請求項38に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、抗−CD3イプシロンscFvである、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記抗−CD3イプシロンscFvがOKT3に由来する、請求項43に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1が、表1における標的群から選択される標的に結合する抗体であるか、又はその抗体に由来する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、抗−Jagged抗体又は抗−EGFR抗体であるか、又はその抗体に由来する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、抗−EGFR抗体であるか、又はその抗体に由来する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、抗−Jagged抗体であるか、又はその抗体に由来する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1の少なくとも1つが抗−Jagged抗体又は抗−EGFR抗体であるか、又はその抗体に由来し、そしてAB2の少なくとも1つが抗−CD3イプシロンscFvであるか、又はそれに由来する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1の少なくとも1つが抗−EGFR抗体であるか、又はその抗体に由来し、そしてAB2の少なくとも1つが抗−CD3イプシロンscFvであるか、又はそれに由来する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1の少なくとも1つが抗−Jagged抗体であるか、又はその抗体に由来し、そしてAB2の少なくとも1つが抗−CD3イプシロンscFvであるか、又はそれに由来する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、表7に示されるアミノ酸配列の少なくとも1部を含む、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1及びAB2の少なくとも1つが、配列番号290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、314、336で示されるようなアミノ酸配列、又はその何れかの組合せの少なくとも一部を含む、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1が第1標的を結合し、そしてAB2が第2標的に結合し、そして前記第1標的及び第2標的が異なっている、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- AB1が第1エピトープを結合し、そしてAB2が第2エピトープを結合する、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記第1エピトープ及び第2エピトープが同じ標的上に存在する、請求項55に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 前記第1エピトープ及び第2エピトープが異なった標的上に存在する、請求項55に記載の多重特異性活性化可能抗体。
- 請求項1に記載される多重特異性活性化可能抗体をコードする、単離核酸分子。
- 請求項58に記載の単離核酸分子を含むベクター。
- 多重特異性活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、請求項58に記載の核酸分子を含む細胞を培養することによる、多重特異性活性化可能抗体の製造方法。
- 配列番号242、244、248、250、270、272、274、278、280、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、314、 336で示されるような配列、又はその何れかの組合せを含む、2つ以上の標的を結合する、単離された多重特異性抗体。
- 前記抗体に結合される剤を含む、請求項61に記載の抗体。
- 前記剤が、治療剤、抗腫瘍剤、トキシン又はそのフラグメント、検出可能部分、又は診断剤である、請求項61に記載の抗体。
- 前記剤が、リンカーを介して抗体に接合される、請求項61に記載の抗体。
- 前記リンカーが切断可能リンカーである、請求項64に記載の抗体。
- 前記リンカーが非切断可能リンカーである、請求項64に記載の抗体。
- 多重特異性活性化可能抗体の製造方法であって、
(a)多重特異性活性化可能抗体をコードする核酸コンストラクトを含む細胞を、多重特異性活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で培養し、ここで前記活性化可能抗体が、第1標的又はエピトープを特異的に結合する、少なくとも第1抗体又はその抗原結合フラグメント(AB1)、第2標的又はエピトープを特異的に結合する、第2抗体又はその抗原結合フラグメント(AB2)、前記多重特異性活性化可能抗体が未切断状態にある場合、前記AB1のその標的への結合を阻害する少なくとも第1マスキング部分(MM1)、及び前記AB1にカップリングされる少なくとも第1切断部分(CM1)を含み、そして
(b)前記活性化可能抗体を回収する
ことを含む、方法。 - 前記CM1が、プロテアーゼのための基質として機能するポリペプチドである、請求項67に記載の方法。
- 前記CM1は前記活性化可能抗体に位置し、結果的に、未切断状態下で、前記MM1は第1標的又は第1エピトープへのAB1の特異的結合を妨害し、そして切断された状態下で、MM1は第1標的又は第1エピトープへのAB1の特異的結合を、妨害しないか、又はそれと競争しない、請求項67に記載の方法。
- 対象における障害に関連する臨床学的徴候の症状を緩和するための方法であって、請求項1に記載の多重特異性活性化可能抗体、又は請求項61に記載の多重特異性抗体を、前記障害に関連する臨床学的徴候の症状を緩和するために十分な量、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項70に記載の方法。
- 前記障害が癌である、請求項70に記載の方法。
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