JP2021527042A - 腫瘍微小環境活性化薬物・結合剤コンジュゲート、及びそれに関連する使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(i)細胞表面特徴が結合剤・薬物コンジュゲートによって結合されると緩慢な内部移行を受ける、組織の病態における標的細胞上の細胞表面特徴に結合する細胞結合部分;
(ii)薬物部分は遊離薬物部分と関連する結合剤・薬物コンジュゲートの一部が結合剤・薬物コンジュゲートから遊離されると少なくとも2倍減衰する薬理学的効果についてのEC50を有する、標的細胞に近接するバイスタンダー細胞に対して薬理学的効果を有する薬物部分;
(iii)リンカー部分が疾患組織にて細胞外に存在する酵素によって切断可能な基質認識配列を含み、酵素の存在下でリンカー部分は切断され、遊離薬物部分を遊離することができる、ポリペプチド結合剤部分を薬物部分に共有結合するリンカー部分。
CBMは、出現ごとに同一でもよいし、または異なっていてもよい細胞結合部分を表し;
L1はスペーサーまたは結合を表し;
SRSは基質認識配列を表し;
L2は自壊牲のリンカーまたは結合を表し;
DMは薬物部分を表し;
mは1〜6の整数を表し;且つ
nは1〜500、さらに好ましくは1〜100、1〜10、または1〜5の整数を表す。
R2は、Hまたは(C1−C6)アルキルを表し、好ましくはHであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルを表し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、さらに好ましくはメチルであり;
R4は存在しない、または(C1−C6)アルキル、−OH、−NH2、もしくはハロゲンを表し;
XはOまたはSであり;且つ
−NH−は、L2は自壊型リンカーである場合L2の一部である、またはL2が結合である場合DMの一部であるアミンを表す。
L1はスペーサーまたは結合を表し;
SRSは、腫瘍の細胞外空間で発現される細胞外プロテアーゼの基質認識配列を表し;
L2は自壊牲のリンカーまたは結合を表し;
DMは薬物部分を表し;
mは1〜6の、好ましくは1、2、または3の整数を表し;且つ
nは1〜500の、さらに好ましくは1〜100、1〜10または1〜5の整数を表す。
(i)腫瘍内の2つの異なる細胞型上の2つの異なる細胞表面タンパク質に選択的に結合する2以上の異なる結合ドメインポリペプチド配列を含むポリペプチド、及び
(ii)ポリペプチドに付加された1以上の薬物コンジュゲート部分、薬物コンジュゲート部分は式で表され、
L1はスペーサーまたは結合を表し;
SRSは、腫瘍の細胞外空間で発現される細胞外プロテアーゼの基質認識配列を表し;
L2は自壊牲のリンカーまたは結合を表し;
DMは薬物部分を表し;
mは1〜6の、好ましくは1、2、または3の整数を表し;且つ
nは1〜500、さらに好ましくは1〜100、1〜10、または1〜5の整数を表す。
FR1−(Xaa)n−FR2−(Xaa)m−FR3(I)
式中、
FR1は、MIPGGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA(配列番号1)によって表されるポリペプチド配列、またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するポリペプチド配列であり;
FR2は、GTNYYIKVRA GDNKYMHLKV FKSL(配列番号2)によって表されるポリペプチド配列、またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するポリペプチド配列であり;
FR3は、EDLVLTGYQV DKNKDDELTG F(配列番号3)によって表されるポリペプチド配列、またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するポリペプチド配列であり;且つ、
Xaaは出現ごとに個別にアミノ酸残基であり;且つ、
n及びmはそれぞれ独立して3〜20の整数である。
MIP−Xaa1−GLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA−(Xaa)n−Xaa2−TNYYIKVRAGDNKYMHLKVF−Xaa3−Xaa4−Xaa5−(Xaa)m−Xaa6−D−Xaa7−VLTGYQVDKNKDDELTGF(配列番号4)
式中、
Xaaは出現ごとに個別にアミノ酸残基であり;
n及びmはそれぞれ独立して3〜20の整数であり;
Xaa1はGly、Ala、Val、Arg、Lys、Asp、またはGluであり;
Xaa2はGly、Ala、Val、SerまたはThrであり;
Xaa3はArg、Lys、Asn、Gln、Ser、またはThrであり;
Xaa4はGly、Ala、Val、Ser、またはThrであり;
Xaa5はAla、Val、Ile、Leu、GlyまたはProであり;
Xaa6はGly、Ala、Val、Asp、またはGluであり;且つ、
Xaa7はAla、Val、Ile、Leu、Arg、またはLysである。
MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA−(Xaa)n−STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP−(Xaa)m−ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF(配列番号5)
式中、Xaaは出現ごとに個別にアミノ酸残基であり;且つ、n及びmはそれぞれ独立して3〜20の整数である。
−aa1−aa2−aa3−Gly−Pro−aa4−aa5−Trp−aa6−(II)
式中、
aa1は塩基性側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa2はアミノ酸残基、好ましくは中性の極性または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖、さらに好ましくは小さな脂肪族側鎖、中性極性側鎖または塩基性または酸性の側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa3は、芳香族または塩基性の側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa4は、中性の極性または非極性の側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖、好ましくは、中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa5は、中性極性または荷電(酸性または塩基性)または小さな脂肪族または芳香族の側鎖;好ましくは中性極性側鎖または荷電側鎖を持つアミノ酸残基を表し;且つ
aa6は、芳香族または酸性の側鎖を持つアミノ酸残基を表す。
−aa1−aa2−aa3−Phe−Pro−aa4−aa5−Phe−Trp− (III)
式中、
aa1は、塩基性側鎖または芳香族側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa2はアミノ酸残基、好ましくは中性の極性または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖、さらに好ましくは小さな脂肪族側鎖、中性極性側鎖または塩基性または酸性の側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa3は、芳香族または塩基性の側鎖を持つアミノ酸残基、好ましくはPhe、Tyr、Trp、Lys、ArgまたはHis、さらに好ましくはPhe、Tyr、TrpまたはHis、一層さらに好ましくはTyr、TrpまたはHisを表し;
aa4は、中性の極性側鎖または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖、好ましくは、中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくはAla、Pro、Ile、Gln、Thr、Asp、Glu、Lys、ArgまたはHis、一層さらに好ましくはGln、Lys、Arg、His、AspまたはGluを表し;且つ
aa5は、中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または小さな脂肪族または芳香族の側鎖;好ましくは中性極性側鎖または荷電側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくは、Ser、Thr、Asn、Gln、Asp、Glu、ArgまたはHis、一層さらに好ましくは、Ser、Asn、Gln、Asp、GluまたはArgを表す。
−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15−(IV)
式中、
aa7は、中性の極性側鎖または非極性側鎖または酸性側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa8は、アミノ酸残基、好ましくは中性の極性側鎖または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa9は、アミノ酸残基、好ましくは中性の極性側鎖または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは中性極性側鎖または酸性側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa10は、アミノ酸残基、好ましくは中性の極性側鎖または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは中性極性側鎖または塩基性または酸性の側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa11は、アミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または非極性脂肪族側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは中性極性側鎖または塩基性または酸性の側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa12は、アミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または非極性脂肪族側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは酸性側鎖を持つアミノ酸残基をし;
aa13は、アミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または非極性脂肪族側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは酸性側鎖を持つアミノ酸残基を表し;
aa14は、アミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基を表し;且つ
aa15は、アミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または中性非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基を表す。
本発明の態様の1つは以下を含む結合剤・薬物コンジュゲートに関する:
(i)細胞表面特徴が結合剤・薬物コンジュゲートによって結合されると緩慢な内部移行を受ける、組織の病態における標的細胞上の細胞表面特徴に結合する細胞結合部分;
(ii)薬物部分が、遊離薬物部分に関連する結合剤・薬物コンジュゲートの一部が結合剤・薬物コンジュゲートから遊離されると少なくとも2倍減衰する薬理学的効果についてのEC50を有する、標的細胞に近接するバイスタンダー細胞に対して薬理学的効果を有する薬物部分;及び
(iii)リンカー部分が疾患組織の細胞外に存在する酵素によって切断可能な基質認識配列を含み、酵素の存在下でリンカー部分は切断され、遊離薬物部分を遊離することができる、ポリペプチド結合剤部分を薬物部分に共有結合するリンカー部分。
本発明の理解を円滑にするために、多数の用語及び語句を下記に定義する。
「ステフィンポリペプチド」という用語は、複数のシスタチン様配列を含有するタンパク質を含むファミリーであるシスタチンスーパーファミリーのタンパク質の亜群を指す。
「ポリペプチド」、及び「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は本明細書では相互交換可能に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖状であっても分岐状であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されていてもよい。これらの用語は、自然に、または介入、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、もしくは任意の他の操作または修飾、例えば、標識成分とのコンジュゲーションにより修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。定義の範囲内に含まれるのはまた、例えば、アミノ酸(例えば、非天然アミノ酸等を含む)の1以上の類似体、及び当該技術分野で既知の他の修飾を含有するポリペプチドである。
「チェックポイント分子」は、組織及び/または免疫細胞によって発現され、チェックポイント分子の発現レベルに応じて免疫反応の有効性を低下させるタンパク質を指す。これらのタンパク質が遮断されると、免疫系の「ブレーキ」が解放され、例えば、T細胞はがん細胞をさらに効果的に殺傷することができる。T細胞またはがん細胞に見られるチェックポイントタンパク質の例には、PD−1/PD−L1及びCTLA−4/B7−1/B7−2、PD−L2、NKG2A、KIR、LAG−3、TIM−3、CD96、VISTA及びTIGITが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を増殖、サイトカイン産生(例えば、IL−2)、及び/または標的細胞殺傷のような下流のT細胞エフェクター機能に変換する能力の障害も含まれる。
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その骨格内に30以下の炭素原子(例えば、直鎖用にC1〜C30、分岐鎖用にC3〜C30)、例えば、20以下の炭素原子を有する。同様に、特定のシクロアルキルは、その環構造中に3〜10の炭素原子を有し、例えば、環構造中に5、6または7の炭素を有する。本明細書及びクレームの全体を通して使用されるような「アルキル」(または「低級アルキル」)は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の双方を含むことが意図される。
本発明の一の態様は、(i)腫瘍内の細胞上で上方調節される、そうでなければ選択的に表示されるタンパク質のような細胞表面特徴に結合する抗体、抗体断片、非抗体足場または他のポリペプチド実体のような細胞結合部分と、(ii)薬物コンジュゲート部分が式で表される、それに付加された1以上の薬物コンジュゲート部分とを含む結合剤・薬物コンジュゲートを提供する。
L1はスペーサーまたは結合を表し;
SRSは、腫瘍の細胞外空間で発現される細胞外プロテアーゼの基質認識配列を表し;
L2は自壊牲のリンカーまたは結合を表し;
DMは薬物部分を表し;
mは1〜6の、好ましくは1、2、または3の整数を表し;且つ
nは1〜500、さらに好ましくは1〜100、1〜10、または1〜5の整数を表す。
特定の実施形態では、基質認識配列は、結合部分が向けられている細胞が存在する組織において発現される酵素によって切断される部分(通常、ペプチド部分またはペプチジル部分)である。「標的細胞の近傍で選択的に切断可能な切断部位」によって我々は、疾患組織から離れた遊離の薬物部分の遊離を減らすために標的細胞の近傍で選択的に存在する薬剤によってのみ切断できる部位の意味を包含する。好ましくは、基質認識配列を切断する酵素は、標的細胞の近傍の外側の酵素の濃度よりも少なくとも5倍または10倍高い濃度で、さらに好ましくは、少なくとも100倍または500倍または1000倍高い濃度で標的細胞の近傍に存在する。最も好ましくは、基質認識配列を切断する酵素は、標的細胞の近傍にのみ見いだされる。例えば、標的細胞が特定の腫瘍細胞(例えば、乳房腫瘍細胞)である場合、基質認識配列は、特定の腫瘍(例えば、乳房腫瘍)に選択的に存在するが、特定の腫瘍(例えば、乳房腫瘍)の近傍の外側にはその酵素は存在しない酵素によって切断されるものであってもよい。
MER047225)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047226)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047227)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047230)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047232)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047233)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047234)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047236)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047238)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047239)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047240)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047242)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047243)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047249)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047251)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047252)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047254)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047255)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047263)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047265)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047266)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047267)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047268)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047269)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047272)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047273)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047274)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047275)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047276)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047279)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047280)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047281)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047282)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047284)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047285)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047289)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047290)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047294)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047295)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047298)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047300)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047302)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047304)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047305)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047306)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047307)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047310)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047311)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047314)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047318)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047320)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047321)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047322)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047326)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047327)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047330)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047333)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047362)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047366)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047369)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047370)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047371)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047375)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047376)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047381)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047383)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047384)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047385)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047388)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047389)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047391)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047394)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047396)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047400)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047401)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047403)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047406)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047407)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047410)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047411)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047413)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047414)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047416)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047417)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047420)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047423)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047424)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047428)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047429)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047431)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047434)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047439)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047442)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047445)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047449)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047450)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047452)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047455)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047457)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047458)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047459)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047463)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047468)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047469)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047470)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047476)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047478)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047483)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047488)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047489)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047490)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047493)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047494)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047495)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047496)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047497)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047499)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047502)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047504)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047511)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047513)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047514)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047515)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047516)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047520)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047533)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047537)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047569)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047570)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047584)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047603)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047604)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047606)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047609)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047616)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047619)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047648)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047649)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER047662)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER048004)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER048018)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER048019)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER048023)、サブファミリーA2A非ペプチダーゼホモログ(MER048037)、サブファミリーA2A未割り当てペプチダーゼ(MER047164)、サブファミリーA2A未割り当てペプチダーゼ(MER047231)、サブファミリーA2A未割り当てペプチダーゼ(MER047386)、皮膚AspArtICプロテアーゼ(MER057097)、プレセニリン1(MER005221)、プレセニリン2(MER005223)、インパス1ペプチダーゼ(MER019701)、インパス1ペプチダーゼ(MER184722)、インパス4ペプチダーゼ(MER019715)、インパス2ペプチダーゼ(MER019708)、インパス5ペプチダーゼ(MER019712)、インパス3ペプチダーゼ(MER019711)、考えられるファミリーA22偽遺伝子(Homo sapiens第18染色体)(MER029974)、考えられるファミリーA22偽遺伝子(Homo sapiens第11染色体)(M
ER023159)、CAテプシンV(MER004437)、CAテプシンX(MER004508)、CAテプシンF(MER004980)、CAテプシンL(MER000622)、CAテプシンS(MER000633)、CAテプシンO(MER001690)、CAテプシンK(MER000644)、CAテプシンW(MER003756)、CAテプシンH(MER000629)、CAテプシンB(MER000686)、ジペプチジル−ペプチダーゼI(MER001937)、ブレオマイシンヒドロラーゼ(動物)(MER002481)、尿細管間質性腎炎抗原(MER016137)、尿細管間質性腎炎抗原−関連するタンパク質(MER021799)、CAテプシンL−様偽遺伝子1(Homo sapiens)(MER002789)、CAテプシンB−様偽遺伝子(第4染色体、Homo sapiens)(MER029469)、CAテプシンB−様偽遺伝子(染色体1、Homo sapiens)(MER029457)、CTSLL2g.p.(Homo sapiens)(MER005210)、CTSLL3gp(Homo 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sapiens第2染色体)(MER029970)、マーネーム−AA168タンパク質(MER021886)、COP9シグナロソームサブユニット6(MER030137)、26Sプロテアソーム非ATPアーゼ調節サブユニット7(MER030134)、真核生物翻訳開始因子3サブユニット5(MER030133)、1FP38ペプチダーゼホモログ(MER030132)、スーパーファミリーM67A非ペプチダーゼホモログ(MER191181)、スーパーファミリーM67A未割り当てペプチダーゼ(MER191144)、グランザイムB(Homo sapiens型)(MER000168)、テスチシン(MER005212)、トリプターゼベータ(MER000136)、カリクレイン関連ペプチダーゼ5(MER005544)、コリン(MER005881)、カリクレイン関連ペプチダーゼ12(MER006038)、DESC1ペプチダーゼ(MER006298)、トリプターゼガンマ1(MER011036)、カリクレイン関連ペプチダーゼ14(MER011038)、ヒアルロナン結合ペプチダーゼ(MER003612)、膜貫通ペプチダーゼ、セリン4(MER011104)、腸管セリンペプチダーゼ(げっ歯類)(MER016130)、副腎分泌セリンペプチダーゼ(MER003734)、トリプターゼデルタ1(Homo sapiens)(MER005948)、マトリプターゼ−3(MER029902)、マラプシン(MER006119)、トリプターゼ−6(MER006118)、オボキマーゼ−1ドメイン1(MER099182)、膜貫通ペプチダーゼ、セリン3(MER005926)、カリクレイン関連ペプチダーゼ15(MER000064)、マーネーム−AA031ペプチダーゼ(MER014054)、TMPRSS13ペプチダーゼ(MER014226)、マーネーム−AA038ペプチダーゼ(MER062848)、マーネーム−AA204ペプチダーゼ(MER029980)、カチオン性トリプシン(Homo 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314)、グルタミン−フルクトース−6−リン酸トランスアミナーゼ1(MER003322)、グルタミン:フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(MER012158)、マーネーム−AA144タンパク質(MER021319)、アスパラギン合成酵素(MER033254)、ファミリーC44非ペプチダーゼホモログ(MER159286)、ファミリーC44未割り当てペプチダーゼ(MER185625)ファミリーC44未割り当てペプチダーゼ(MER185626)、セクレニン1(MER045376)、セクレニン2(MER064573)、セクレニン3(MER064582)、酸セラミダーゼ前駆体(MER100794)、N−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ前駆体(MER141667)、プロテアソーム触媒サブユニット1(MER000556)、プロテアソーム触媒サブユニット2(MER002625)、プロテアソーム触媒サブユニット3(MER002149)、プロテアソーム触媒サブユニット1i(MER000552)、プロテアソーム触媒サブユニット2i(MER001515)、プロテアソーム触媒サブユニット3i(MER000555)、プロテアソーム触媒サブユニット5t(MER026203)、タンパク質セリンキナーゼc17(MER026497)、プロテアソームサブユニットアルファ6(MER000557)、プロテアソームサブユニットアルファ2(MER000550)、プロテアソームサブユニットアルファ4(MER000554)、プロテアソームサブユニットアルファ7(MER033250)、プロテアソームサブユニットアルファ5(MER000558)、プロテアソームサブユニットアルファ1(MER000549)、プロテアソームサブユニットアルファ3(MER000553)、プロテアソームサブユニットXAPC7(MER004372)、プロテアソームサブユニットベータ3(MER001710)、プロテアソームサブユニットベータ2(MER002676)、プロテアソームサブユニットベータ1(MER000551)、プロテアソームサブユニットベータ4(MER001711)、マーネーム−AA230ペプチダーゼホモログ(Homo sapiens)(MER047329)、マーネーム−AA231偽遺伝子(Homo 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sapiens)(MER160094)、ファミリーC56非ペプチダーゼホモログ(MER177016)、ファミリーC56非ペプチダーゼホモログ(MER176613)、ファミリーC56非ペプチダーゼホモログ(MER176918)、EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(MER037230)、CD97抗原(ヒト型)(MER037286)、EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様3(MER037288)、EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様1(MER037278)、EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様4(MER037294)、カドヘリンEGF LAG7回貫通型G型受容体2前駆体(Homo sapiens)(MER045397)、Gpr64(Mus musculus)型タンパク質(MER123205)、GPR56(Homo sapiens)型タンパク質(MER122057)、ラトロフィリン2(MER122199)、ラトロフィリン−1(MER126380)、ラトロフィリン3(MER124612)、プロトカドヘリンFlamingo2(MER124239)、ETLタンパク質(MER126267)、Gタンパク質−共役受容体112(MER126114)、7回膜貫通らせん受容体(MER125448)、Gpr114タンパク質(MER159320)、GPR126血管誘導性Gタンパク質−共役受容体(MER140015)、GPR125(Homo sapiens)型タンパク質(MER159279)、GPR116(Homo sapiens)型G−タンパク質共役受容体(MER159280)、GPR128(Homo sapiens)型G−タンパク質共役受容体(MER162015)、GPR133(Homo 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Aタンパク質(MER004227)、ジペプチジル−ペプチダーゼ8(MER013484)、ジペプチジル−ペプチダーゼ9(MER004923)、FLJ1推定ペプチダーゼ(MER017240)、マーネーム−AA194推定ペプチダーゼ(MER017353)、マーネーム−AA195推定ペプチダーゼ(MER017367)、マーネーム−AA196推定ペプチダーゼ(MER017368)、マーネーム−AA197推定ペプチダーゼ(MER017371)、C14orf29タンパク質(MER033244)、仮定上のタンパク質(MER033245)、仮定上のエステラーゼ/リパーゼ/チオエステラーゼ(MER047309)、タンパク質bat5(MER037840)、仮定上のタンパク質flj40219(MER033212)、仮定上のタンパク質flj37464(MER033240)、仮定上のタンパク質flj33678(MER033241)、ジペプチジルペプチダーゼホモログDPP6(MER000403)、ジペプチジルペプチダーゼホモログDPP10(MER005988)、Mus musculus第20染色体オープンリーディングフレーム135に類似するタンパク質(MER037845)、キヌレニンホルムアミダーゼ(MER046020)、サイログロブリン前駆体(MER011604)、アセチルコリンエステラーゼ(MER033188)、コリンエステラーゼ(MER033198)、カルボキシルエステラーゼD1(MER033213)、肝臓カルボキシルエステラーゼ(MER033220)、カルボキシルエステラーゼ3(MER033224)、カルボキシルエステラーゼ2(MER033226)、胆汁塩依存性リパーゼ(MER033227)、カルボキシルエステラーゼ−関連タンパク質(MER033231)、ニューロリギン3(MER033232)、ニューロリギン4、X−連鎖(MER033235)、ニューロリギン4、Y−連鎖(MER033236)、エステラーゼD(MER043126)、アリールアセトアミドデアセチラーゼ(MER033237)、KIAA1363様タンパク質(MER033242)、ホルモン−感受性リパーゼ(MER033274)、ニューロリギン1(MER033280)、ニューロリギン2(MER033283)、ファミリーS9非ペプチダーゼホモログ(MER212939)、ファミリーS9非ペプチダーゼホモログ(MER211490)、スーパーファミリーS9C未割り当てペプチダーゼ(MER192341)、ファミリーS9未割り当てペプチダーゼ(MER209181)、ファミリーS9未割り当てペプチダーゼ(MER200434)、ファミリーS9未割り当てペプチダーゼ(MER209507)、ファミリーS9未割り当てペプチダーゼ(MER209142)、セリンカルボキシペプチダーゼA(MER000430)、卵黄形成性カルボキシペプチダーゼ様タンパク質(MER005492)、RISCペプチダーゼ(MER010960)、ファミリーS15未割り当てペプチダーゼ(MER199442)、ファミリーS15未割り当てペプチダーゼ(MER200437)、ファミリーS15未割り当てペプチダーゼ(MER212825)、リソソームPro−Xaaカルボキシペプチダーゼ(MER000446)、ジペプチジル−ペプチダーゼII(MER004952)、胸腺特異的セリンペプチダーゼ(MER005538)、エポキシドヒドロラーゼ様推定ペプチダーゼ(MER031
614)、Loc328574様タンパク質(MER033246)、アブヒドロラーゼドメイン−含有タンパク質4(MER031616)、エポキシドヒドロラーゼ(MER000432)、中胚葉特異的転写物タンパク質(MER199890)、中胚葉特異的転写物タンパク質(MER017123)、細胞質エポキシドヒドロラーゼ(MER029997)、細胞質エポキシドヒドロラーゼ(MER213866)、仮定上のタンパク質FLJ22408(MER031608)に類似する、CGI−58推定ペプチダーゼ(MER030163)、Williams−Beuren症候群重大領域タンパク質21エポキシドヒドロラーゼ(MER031610)、エポキシドヒドロラーゼ(MER031612)、仮定上のタンパク質flj22408(エポキシドヒドロラーゼ)(MER031617)、モノグリセリドリパーゼ(MER033247)、仮定上のタンパク質(MER033249)、バラシクロビルヒドロラーゼ(MER033259)、Ccg1−相互作用因子b(MER210738)、グリコシルアスパラギナーゼ前駆体(MER003299)、イソアスパルチルジペプチダーゼ(スレオニン型)(MER031622).タスパーゼ−1(MER016969)、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ5(哺乳類型)(MER001977)、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ1(哺乳類型)(MER001629)、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ2(Homo sapiens)(MER001976)、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ様タンパク質4(MER002721).ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ様タンパク質3(MER016970).ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ1前駆体(Homo sapiens)(MER026204)に類似する.ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ1前駆体(Homo sapiens)(MER026205)に類似する.マーネーム−AA211推定ペプチダーゼ(MER026207).ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ6(MER159283).ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼホモログ、(第2染色体、Homo sapiens)(MER037241).ポリシスチン−1(MER126824)、KIAA1879タンパク質(MER159329).多発性嚢胞腎1様3(MER172554).ガンマ−グルタミルヒドロラーゼ(MER002963).グアニン5”−モノリン酸合成酵素(MER043387).カルバモイル−リン酸シンターゼ(Homo sapiens型)(MER078640).ジヒドロ−オロターゼ(N−末端ユニット)(Homo sapiens型)(MER060647).DJ−1推定ペプチダーゼ(MER003390)。マーネーム−AA100推定ペプチダーゼ(MER014802)。マーネーム−AA101非ペプチダーゼホモログ(MER014803)。KIAA0361タンパク質(Homo sapiens型)(MER042827)。FLJ34283タンパク質(Homo sapiens)(MER044553)。非ペプチダーゼ相同染色体21オープンリーディングフレーム33(Homo sapiens)(MER160094)。ファミリーC56非ペプチダーゼホモログ(MER177016)、ファミリーC56非ペプチダーゼホモログ(MER176613)。ファミリーC56非ペプチダーゼホモログ(MER176918)。ムチン様ホルモン受容体様2(MER037230)を含有するEGF様モジュール。CD97抗原(ヒト型)(MER037286)。ムチン様ホルモン受容体様3(MER037288)を含有するEGF様モジュール。ムチン様ホルモン受容体様1(MER037278)を含有するEGF様モジュール。ムチン様ホルモン受容体様4(MER037294)を含有するEGF様モジュール。カドヘリンEGFLAG 7パスG型受容体2前駆体(Homo sapiens)(MER045397)、Gpr64(Mus musculus)型タンパク質(MER123205)。GPR56(Homo sapiens)型タンパク質(MER122057)。ラトロフィリン2(MER122199)。ラトロフィリン−1(MER126380)。ラトロフィリン3(MER124612)。プロトカドヘリンフラミンゴ2(MER124239)。ETLタンパク質(MER126267)。Gタンパク質共役型受容体112(MER126114)。7回膜貫通らせん受容体(MER125448)。Gpr114タンパク質(MER159320)。GPR126血管誘導性Gタンパク質共役型受容体(MER140015)。GPR125(Homo sapiens)型タンパク質(MER159279)。GPR116(Homo sapiens)型Gタンパク質共役型受容体(MER159280)。GPR128(Homo sapiens)型Gタンパク質共役型受容体(MER162015)。GPR133 (Homo sapiens)−型タンパク質(MER159334)GPR110G−タンパク質共役受容体(MER159277)、GPR97タンパク質(MER159322)、KPG_006タンパク質(MER161773)KPG_008タンパク質(MER161835)、KPG_009タンパク質(MER159335)、未割り当てホモログ(MER166269)、GPR113タンパク質(MER159352)、脳特異的血管新生阻害剤2(MER159746)、PIDD自己プロセッシングタンパク質ユニット1(MER020001)、PIDD自己プロセッシングタンパク質ユニット2(MER063690)、MUC1自己切断ムチン(MER074260)、デストログリカン(MER054741)、プロタンパク質変換酵素9(MER022416)、部位−1ペプチダーゼ(MER001948)、フリン(MER000375)、プロタンパク質変換酵素1(MER000376)、プロタンパク質変換酵素2(MER000377)、プロタンパク質変換酵素4(MER028255)、PACE4プロタンパク質変換酵素(MER000383)、プロタンパク質変換酵素5(MER002578)、プロタンパク質変換酵素7(MER002984)、トリペプチジル−ペプチダーゼII(MER000355)、サブファミリーS8A非ペプチダーゼホモログ(MER201339)、サブファミリーS8A非ペプチダーゼホモログ(MER191613)、サブファミリーS8A未割り当てペプチダーゼ(MER191611)、サブファミリーS8A未割り当てペプチダーゼ(MER191612)、サブファミリーS8A未割り当てペプチダーゼ(MER191614)、トリペプチジル−ペプチダーゼI(MER003575)、プロリルオリゴペプチダーゼ(MER000393)、ジペプチジル−ペプチダーゼIV(真核生物)(MER000401)、アシルアミノアシル−ペプチダーゼ(MER000408)、線維芽細胞活性化タンパク質アルファサブユニット(MER000399)、PREPLAタンパク質(MER004227)、ジペプチジル−ペプチダーゼ8(MER013484)、ジペプチジル−ペプチダーゼ9(MER004923)、FLJ1推定上のペプチダーゼ(MER017240)、マーネーム−AA194推定上のペプチダーゼ(MER017353)、マーネーム−AA195推定上のペプチダーゼ(MER017367)、マーネーム−AA196推定上のペプチダーゼ(MER017368)、マーネーム−AA197推定上のペプチダーゼ(MER017371)、C14orf29タンパク質(MER033244)、仮定上のタンパク質(MER033245)、仮定上のエステラーゼ/リパーゼ/チオエステラーゼ(MER047309)、タンパク質BAt5(MER037840)、仮定上のタンパク質flj40219(MER033212)、仮定上のタンパク質flj37464(MER033240)、仮定上のタンパク質flj33678(MER033241)、ジペプチジルペプチダーゼホモログDPP6(MER000403)、ジペプチジルペプチダーゼホモログDPP10(MER005988)、Musmusculus第20染色体オープンリーディングフレーム135(MER037845)に類似するタンパク質、キヌレニンホルムアミダーゼ(MER046020)、サイログロブリン前駆体(MER011604)、アセチルコリンエステラーゼ(MER033188)、コリンエステラーゼ(MER033198)、カルボキシルエステラーゼD1(MER033213)、肝臓カルボキシルエステラーゼ(MER033220)、カルボキシルエステラーゼ3(MER033224)、カルボキシルエステラーゼ2(MER033226)、胆汁塩依存性リパーゼ(MER033227)、カルボキシルエステラーゼ−関連するタンパク質(MER033231)、ニューロリギン3(MER033232)、ニューロリギン4、X−連鎖(MER033235)、ニューロリギン4、Y−連鎖(MER033236)、エステラーゼD(MER043126)、アリールアセトアミドデアセチラーゼ(MER033237)、KIAA1363−様タンパク質(MER033242)、ホルモン感受性リパーゼ(MER033274)、ニューロリギン1(MER033280)、ニューロリギン2(MER033283)、ファミリーS9非ペプチダーゼホモログ(MER212939)、ファミリーS9非ペプチダーゼホモログ(MER211490)、サブファミリーS9C未割り当てペプチダーゼ(MER192341)、ファミリーS9未割り当てペプチダーゼ(MER209181)、ファミリーS9未割り当てペプチダーゼ(MER200434)、ファミリーS9未割り当てペプチダーゼ(MER209507)、ファミリーS9未割り当てペプチダーゼ(MER209142)、セリンカルボキシペプチダーゼA(MER000430)、卵黄形成性カルボキシペプチダーゼ−様タンパク質(MER005492)、RISCペプチダーゼ(MER010960)、ファミリーS15未割り当てペプチダーゼ(MER199442)、ファミリーS15未割り当てペプチダーゼ(MER200437)、ファミリーS15未割り当てペプチダーゼ(MER212825)、リソソームPro−Xaaカルボキシペプチダーゼ(MER000446)、ジペプチジル−ペプチダーゼII(MER004952)、胸腺特異的セリンペプチダーゼ(MER005538)、エポキシドヒドロラーゼ−様推定上のペプチダーゼ(MER031614)、LoC328574−様タンパク質(MER033246)、ABヒドロラーゼドメイン−含有タンパク質4(MER031616)、エポキシドヒドロラーゼ(MER000432)、中胚葉特異的転写物タンパク質(MER199890)、中胚葉特異的転写物タンパク質(MER017123)、細胞質ICエポキシドヒドロラーゼ(MER029997)、細胞質ICエポキシドヒドロラーゼ(MER213866)、仮定上のタンパク質FLJ22408(MER031608)に類似する、CGI−58推定上のペプチダーゼ(MER030163)、WilliAms−Beuren症候群重要領域タンパク質21エポキシドヒドロラーゼ(MER031610)、エポキシドヒドロラーゼ(MER031612)、仮定上のタンパク質flj22408(エポキシドヒドロラーゼ)(MER031617)、モノグリセリドリパーゼ(MER033247)、仮定上のタンパク質(MER033249)、バラシクロビルヒドロラーゼ(MER033259)、CCg1−相互作用因子b(MER210738)から成る群から選択されるヒトプロテアーゼの1つまたは精選亜群によって選択的に切断可能であるように設計される基質認識配列が利用されてもよい。
−ADAMSまたはADAMTS、例えば、ADAM8、ADAM9、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17/TACE、ADAMDEC1、ADAMTS1、ADAMTS4またはADAMTS5。
−アスパラギン酸プロテアーゼ、例えば、BACEまたはレニン。
−アスパラギン酸カテプシン(細胞外空間での細胞溶解によって上方調節されるまたは遊離される程度まで)、例えば、カテプシンDまたはカテプシンE。
−カスパーゼ(細胞外空間での細胞溶解によって上方調節されるまたは遊離される程度まで)、例えば、カスパーゼ1、カスパーゼ2、カスパーゼ3、カスパーゼ4、カスパーゼ5、カスパーゼ6、カスパーゼ7、カスパーゼ8、カスパーゼ9、カスパーゼ10またはカスパーゼ14。
−システインカテプシン、例えば、カテプシンB、カテプシンC、カテプシンK、カテプシンL、カテプシンS、カテプシンV/L2、カテプシンX/Z/P。
−システインプロテイナーゼ、例えば、クルジパイン、レグマインまたはオツバイン−2。
−KLK、例えば、KLK4、KLK5、KLK6、KLK7、KLK8、KLK10、KLK11、KLK13、またはKLK14。
−メタロプロテイナーゼ、例えば、メプリン、ネプリライシン、PSMAまたはBMP−1、
−MMP、例えば、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP19、MMP20、MMP23、MMP24、MMP26、MMP27。
−セリンプロテアーゼ、例えば、活性化プロテインC、カテプシンA、カテプシンG、キマーゼ、凝固因子プロテアーゼ(例えば、FVIIa、FIXa、FXa、FXIa、FXIIa)、エラスターゼ、グランザイムB、グアニジノベンゾアターゼ、HtrA1、ヒト好中球エラスターゼ、ラクトフェリン、マラプシン、NS3/4A、PACE4、プラスミン、PSA、tPA、トロンビン、トリプターゼまたはuPA。
−II型膜貫通型セリンプロテアーゼ(TTSP)、例えば、DESC1、DPP−4、FAP、ヘプシン、マトリプターゼ−2、MT−SP1/マトリプターゼ、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4。
R2は、Hまたは(C1−C6)アルキルを表し、好ましくはHであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルを表し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、さらに好ましくはメチルであり;
R4は存在しない、または(C1−C6)アルキル、−OH、−NH2、もしくはハロゲンを表し;
XはOまたはSを表し;且つ
−NH−は、L2が自壊型リンカーである場合L2の一部であり、またはL2が結合である場合DMの一部であるアミンを表す。
本発明の結合剤・薬物コンジュゲートは、薬物部分に共有結合した複素環自壊部分と切断可能な基質認識配列部分とを採用することができる。自壊部分は、2つの間隔を置いた化学部分を一緒に共有結合して通常安定な分子にすることができ、酵素的切断によってその分子から前記間隔を置いた化学部分の1つを遊離し;前記酵素的切断に続いて、二官能性化学基の残りから自発的に切断して、前記間隔を置いた化学部分の他方を遊離する二官能性化学基として定義されてもよい。本発明によれば、自壊部分は、その末端の一方で、スペーサーユニットを介して直接的または間接的に、アミド結合によってリガンドに共有結合され、その末端の他方で、薬物からぶら下がっている化学反応部位(官能基)に共有結合される。自壊部分による薬物部分の誘導体化は、薬物が切断されるまで薬物を薬理学的活性が低いものにしてもよく(例えば、毒性が低くなる)、または全く活性がないものにしてもよい。
UはO、S、またはNR6であり;
QはCR4またはNであり;
式II及びIIIについてはQ、V1及びV2の少なくとも一方がNであるという条件で、V1、V2及びV3は独立してCR4またはNであり;
Tは前記薬物部分からぶら下がっているNH、NR6、OまたはSであり;
R1、R2、R3及びR4は独立してH、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、−N(R5)3 +、C1−C8アルキルハライド、カルボキシレート、サルフェート、スルファメート、スルホネート、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロ置換アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8置換アルキニル、C6〜C20アリール、C6〜C20置換アリール、C1〜C20複素環、及びC1〜C20置換複素環から選択され;またはR2及びR3は一緒になって、カルボニル(=O)もしくは3〜7の炭素原子のスピロ炭素環を形成し;
R5及びR6は独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2−C8置換アルキニル、C6〜C20アリール、C6〜C20置換アリール、C1〜C20複素環、及びC1〜C20置換複素環から選択され;
その際、C1〜C8置換アルキル、C2−C8置換アルケニル、C2−C8置換アルキニル、C6−C20置換アリール、及びC2−C20置換複素環は独立して、F、Cl、Br、I、OH、−N(R5)2、−N(R5)3 +、C1〜C8アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、C1〜C8アルキルスルホネート、C1〜C8アルキルアミノ、4−ジアルキルアミノピリジニウム、C1〜C8アルキルヒドロキシル、C1〜C8アルキルチオール、−SO2R5、−S(=O)R5、−SR5、−SO2N(R5)2、−C(=O)R5、−CO2R5、−C(=O)N(R5)2、−CN、−N3、−NO2、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8トリフルオロアルキル、C1〜C8アルキル、C3〜C12炭素環、C6〜C20アリール、C2〜C20複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、及びホスフェートから選択される1以上の置換基で置換される。
広範囲の薬物実体を主題の結合剤・薬物コンジュゲートの薬物部分、DMとして使用することができる。
特定の実施形態では、本発明の方法で使用するためのイムノDASH阻害剤は一般式で表され、
AはN及びCα炭素を含む4〜8員環の複素環を表し;
ZはCまたはNを表し;
Wは−CN、−CH=NR5、または以下を表し;
R’2は存在しない、または環Aの1以上の置換を表し、そのそれぞれは独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、ホルメートまたはケトン)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R7であることができ;
XがNである場合、R’3は水素を表し、XがCである場合、R’3は水素またはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、ホルメートまたはケトン)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R7を表し;
R4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−(CH2)m−R3、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−低級アルキル、−(CH2)n−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−低級アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R3、−C(O)C(O)NH2、または−C(O)C(O)OR8を表し;
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(X1)(X2)X3、−(CH2)m−R7、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−、アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−アルキル、−(CH2)n−S−アルケニル、−(CH2)n−S−アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R7、−C(O)C(O)NH2、または−C(O)C(O)OR’7を表し;
R6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R7を表し;
R7は、各出現ごとに、置換または非置換のアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R’7は、各出現ごとに、水素、または置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;且つ
Y1及びY2は独立して、または一緒にOH、またはY1とY2が環構造にて5〜8の原子を有する環(例えば、ピナコール等)を介して接続されている環状誘導体を含む、ヒドロキシル基に加水分解することができる基であることができ;
R50はOまたはSを表し;
R51は、N3、SH2NH2、NO2、またはO−R’7を表し;
R52は、水素、低級アルキル、アミン、OR’7、または薬学的に許容される塩を表し、またはR51とR52が結合しているリン原子と一緒になって環構造にて5〜8の原子を有する複素環を完成し;
X1はハロゲンを表し;
X2及びX3はそれぞれ水素またはハロゲンを表し;
mはゼロ、または1〜8の範囲の整数であり;且つ
nは1〜8の範囲の整数である。
R’1は、C末端に結合したアミノ酸残基もしくはアミノ酸類似体、またはC末端に結合したペプチドまたはペプチド類似体を表し、そのアミン末端はL1と共有結合を形成し、または、L1が結合である場合、基質認識配列と共有結合を形成し;且つ
R11及びR12はそれぞれ独立して水素、アルキル、もしくは薬学的に許容される塩を表し、またはR11及びR12は、それらが結合しているO−B−O原子と一緒になって環構造に5〜8の原子を有する複素環を完成させる。
環ZはN及びCα炭素を含む4〜10員環の複素環を表し;
Wは−CN、−CH=NR4、標的の活性部位残基と反応する官能基、または以下を表し;
X2は、H、ハロゲン、または低級アルキルであり;
Y1及びY2は独立してOHである、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能な基を表す、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能な5〜8員環を形成し;
R1は出現ごとに独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−CF3、−(CH2)m−R3、−(CH2)mOH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R3、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、または−(CH2)n−S−(CH2)m−R3を表し;
R2は各出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)m−R3、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アルケニル、−C(=O)−アルキニル、または−C(=O)−(CH2)m−R3を表し;
R3は各出現ごとに、水素、または置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−(CH2)m−R3、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−低級アルキル、−(CH2)n−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−低級アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R3、−C(O)C(O)NH2、または−C(O)C(O)OR8を表し;
R5はOまたはSを表し;
R6はN3、SH、NH2、NO2またはOR8を表し;
R7は、水素、低級アルキル、アミン、OR8、もしくは薬学的に許容される塩を表し、またはR5及びR6はそれらが結合しているリン原子と一緒になって環構造に5〜8の原子を有する複素環を完成させ;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルを表し;
R10は存在しない、またはそれらが付加されている環Zに対する1〜3の置換を表し、そのそれぞれが独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、ホルメート、またはケトン)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、イソシアノ、チオシアナト、イソチオシアナト、シアナト、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−C(O)OH、−O−低級アルキル−C(O)OH、−グアニジニル;−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R3、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R3であることができ;
nは0、1、2、または3であり;且つ
mは0、1、2、または3である。
環AはNを含む3〜10員環の環構造を表し;
環ZはN及びCα炭素を含む4〜10員環の複素環を表し;
Wは−CN、−CH=NR4、標的の活性部位残基と反応する官能基、または以下を表し;
X1はハロゲンを表し;
Y1及びY2は独立してOHである、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能である基を表す、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能である5〜8員環を形成し;
R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−CF3、−(CH2)m−R3、−(CH2)mOH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R3、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、または−(CH2)n−S−(CH2)m−R3を表し;
R2は各出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)m−R3、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アルケニル、−C(=O)−アルキニル、または−C(=O)−(CH2)m−R3を表し;
R3は各出現ごとに、水素、または置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−(CH2)m−R3、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−低級アルキル、−(CH2)n−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−低級アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R3、−C(O)C(O)NH2、または−C(O)C(O)OR8を表し;
R5はOまたはSを表し;
R6は、N3、SH、NH2、NO2、またはOR8を表し;
R7は、水素、低級アルキル、アミン、OR8、または薬学的に許容される塩を表し、またはR5及びR6はそれらが結合しているリン原子と一緒になって環構造に5〜8の原子を有する複素環を完成させ;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルを表し;
R9及びR10はそれぞれ独立して存在しない、またはそれらが付加される環Aもしくは環Zに対する1〜3の置換を表し、そのそれぞれは独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、ギ酸、またはケトン)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、イソシアノ、チオシアナト、イソチオシアナト、シアナト、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R3、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R3であることができ;
nは0、1、2、または3であり;且つ
mは0、1、2、または3である。
環Aは3〜10員環の環構造を表し;
環ZはN及びCα炭素を含む4〜10員環の複素環を表し;
Wは−CN、−CH=NR4、標的の活性部位残基と反応する官能基、または以下を表し;
X1はハロゲンを表し;
Y1及びY2は独立してOHである、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能である基を表す、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能である5〜8員環を形成し;
R1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−CF3、−(CH2)m−R3、−(CH2)mOH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R3、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、または−(CH2)n−S−(CH2)m−R3を表し;
R2は各出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)m−R3、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アルケニル、−C(=O)−アルキニル、または−C(=O)−(CH2)m−R3を表し;
R3は各出現ごとに、水素、または置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−(CH2)m−R3、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−低級アルキル、−(CH2)n−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−低級アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R3、−C(O)C(O)NH2、または−C(O)C(O)OR8を表し;
R5はOまたはSを表し;
R6は、N3、SH、NH2、NO2、またはO−R’8を表し;
R7は、水素、低級アルキル、アミン、OR8、または薬学的に許容される塩を表し、またはR5及びR6はそれらが結合しているリン原子と一緒になって環構造に5〜8の原子を持つ複素環を完成させ;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルを表し;
R9及びR10は、それぞれ独立して存在しない、またはそれらが付加される環Aもしくは環Zへの1、2、または3の置換を表し、そのそれぞれは独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、ホルメート、またはケトン)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、イソシアノ、チオシアナト、イソチオシアナト、シアナト、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−C(O)OH、−O−低級アルキル−C(O)OH、−グアニジニル;−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R3、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R3であることができ;
nは0、1、2、または3であり;
mは0、1、2、または3である。
環Aは、R1aの各出現とともに、7〜12員環の多環式環構造を表し;
環ZはN及びCα炭素を含む4〜10員環の複素環を表し;
Wは−CN、−CH=NR4、標的の活性部位残基と反応する官能基、または以下を表し;
X1はハロゲンを表し;
YはCまたはNであり;
Y1及びY2は独立してOHであり、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能である基を表し、またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロン酸に加水分解可能である5〜8員環を形成し;
R1aは、低級アルキル、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)m−;−(CH2)m−N−(CH2)m−;または−(CH2)m−S−(CH2)m−を表し;
R2は各出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−(CH2)m−R3、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アルケニル、−C(=O)−アルキニル、または−C(=O)−(CH2)m−R3を表し;
R3は、各出現ごとに、水素、または置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R4は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−(CH2)m−R3、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−低級アルキル、−(CH2)n−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−低級アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R3、−C(O)C(O)NH2、または−C(O)C(O)OR8を表し;
R5はOまたはSを表し;
R6は、N3、SH、NH2、NO2、またはOR8を表し;
R7は、水素、低級アルキル、アミン、OR8、または薬学的に許容される塩を表し、またはR5及びR6はそれらが結合しているリン原子と一緒になって環構造に5〜8の原子を有する複素環を完成させ;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルを表し;
R9及びR10は、それぞれ独立して存在しない、またはそれらが付加される環Aもしくは環Zへの1、2、または3の置換を表し、そのそれぞれは独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル(例えば、カルボキシル、エステル、ホルメート、またはケトン)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、イソシアノ、チオシアナト、イソチオシアナト、シアナト、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−C(O)OH、−O−低級アルキル−C(O)OH、−グアニジニル;−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R3、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R3であることができ;
nは0、1、2、または3であり、
mは0、1、2、または3であり;且つ
pは1、2、または3である。
STINGアゴニストの非限定的な例には、一般式の1つで表されるアゴニストが挙げられ、
X1及びX2は独立して、OまたはSであり、好ましくは同じであり(O、OまたはS、S);
X3及びX4は独立して、例えばグアニンまたはグアニン類似体のようなプリン、またはピリミジンであり、その際、波線はL1への共有結合部位を示し、またはL1が結合である場合、基板認識配列への共有結合部位を示し;
R1及びR2は独立して、H、ヒドロキシル、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、または1〜18の炭素及び0〜3のヘテロ原子の任意で置換された直鎖アルキル、1〜9の炭素の任意で置換されたアルケニル、1〜9の炭素の任意で置換されたアルキニル、または任意で置換されたアリールであり、その際、置換(複数可)は、存在する場合、C1〜6アルキル直鎖または分枝鎖、ベンジル、ハロゲン、トリハロメチル、C1〜6アルコキシ、−NO2、−NH2、−OH、=O、−COOR’または−OR’から成る群から独立して選択されてもよく、その際、R1及びR2は双方ともHではなく;
R’はHまたは低級アルキル、−CH2OH、または−CONH2である。
「トール様受容体(TLR)アゴニスト」の例には、TLR1/2アゴニスト、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト(例えば、ポリ:C)、TLR4アゴニスト(例えば、S型リポ多糖、パクリタキセル、リピドA、モノホスホリルリピドA)、TLR5アゴニスト(例えば、フラジェリン)、TLR6/2アゴニスト(例えば、MALP−2)、TLR7アゴニスト、TLR7/8アゴニスト(例えば、ガルジキモド、イミキモド、ロキソリビン、及びレシキモド(R848))、TLR7/9アゴニスト(例えば、硫酸ヒドロキシクロロキン)、TLR8アゴニスト(例えば、モトリモド(VTX−2337))、TLR9アゴニスト(例えば、CPG−ODN)、及びTLR11アゴニスト(例えば、プロフィリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
XはCH2、O、SまたはN、好ましくはCH2、OまたはNであり、さらに好ましくはCH2またはOであり;
nは0(NからOへの直接結合)、または1〜5の整数、好ましくは1または2であり;
zは1〜5の整数であり;
mは1〜20、好ましくは1〜16の整数であり;
pは0(環からXへの直接結合)、または1〜5の整数、好ましくは1または2であり;且つ
qは1〜5の整数、好ましくは1または2である。
前記免疫刺激アゴニストがRIG−1アゴニストであり、RIG−1アゴニストがKIN700、KIN1148、KIN600、KIN500、KIN100、KIN101、KIN400、KIN2000、またはSB−9200である、先行する実施形態のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
特定の実施形態では、薬物部分はアントラサイクリンまたはその誘導体であり、好ましくは腫瘍細胞の免疫原性細胞死を誘導することができるドキソルビシンまたは他の類似体である。
Rcは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、または(C1−C6)アルカノイルオキシ(C1−C6)アルキル、特にメチル、ヒドロキシメチル、ジエトキシアセトキシメチル、またはブチリルオキシメチルを表し;
Rdは、水素、ヒドロキシル、または(C1−C6)アルコキシ、特にメトキシを表し;
Re及びRfの一方は水素原子を表し;他方は、水素原子またはヒドロキシ基またはテトラヒドロピラニル−2−イルオキシ(OTHP)基を表す。
特定の実施形態では、疾患組織は腫瘍である。特定の実施形態では、結合剤・薬物コンジュゲートの細胞結合部分は腫瘍細胞上の細胞表面タンパク質に結合するように選択される。他の実施形態では、結合剤・薬物コンジュゲートの細胞結合部分は、マクロファージ上、単球由来サプレッサー細胞(MDSC)、樹状細胞、線維芽細胞、T細胞、NK細胞、肥満細胞、顆粒球、好酸球及びB細胞の細胞表面タンパク質に結合するように選択される。
特定の実施形態では、細胞結合部分はPD−L1に結合するアフィマーである。アフィマーは、ステフィンAに基づく足場であり、ステフィンA、好ましくは哺乳類のステフィンA、さらに好ましくはヒトのステフィンAに由来する配列を有することを意味する。本出願の態様の1つは、溶媒にアクセス可能なループの1以上が好ましくは選択的に、且つ好ましくは10−6M以下のKdでPD−L1を結合する能力を有するアフィマーを提供するアミノ酸配列を持つ野生型ステフィンAタンパク質に由来するアフィマーを含む、PD−L1を結合するアフィマー(「抗PD−L1アフィマー」とも呼ばれる)を提供する。
FR1−(Xaa)n−FR2−(Xaa)m−FR3(I)
式中、
FR1は、MIPGGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA(配列番号1)によって表されるポリペプチド配列、またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するポリペプチド配列であり;
FR2は、GTNYYIKVRA GDNKYMHLKV FKSL(配列番号2)によって表されるポリペプチド配列またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するポリペプチド配列であり;
FR3は、EDLVLTGYQV DKNKDDELTG F(配列番号3)によって表されるポリペプチド配列またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するポリペプチド配列であり;
Xaaは、出現ごとに個別にアミノ酸残基であり、n及びmはそれぞれ独立して3〜20の整数である。
MIP−Xaa1−GLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA−(Xaa)n−Xaa2−TNYYIKVRAGDNKYMHLKVF−Xaa3−Xaa4−Xaa5−(Xaa)m−Xaa6−D−Xaa7−VLTGYQVDKNKDDELTGF
式中、
Xaaは出現ごとに個別にアミノ酸残基であり;n及びmはそれぞれ独立して3〜20の整数であり;Xaa1は、Gly、Ala、Val、Arg、Lys、Asp、またはGlu、さらに好ましくはGly、Ala、ArgまたはLys、一層さらに好ましくはGlyまたはArgであり;Xaa2はGly、Ala、Val、SerまたはThr、さらに好ましくはGlyまたはSerであり;Xaa3は、Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr、さらに好ましくはArg、Lys、AsnまたはGln、一層さらに好ましくはLysまたはAsnであり;Xaa4はGly、Ala、Val、SerまたはThr、さらに好ましくはGlyまたはSerであり;Xaa5は、Ala、Val、Ile、Leu、Gly、またはPro、さらに好ましくはIle、Leu、またはPro、一層さらに好ましくはLeuまたはProであり;Xaa6は、Gly、Ala、Val、Asp、またはGlu、さらに好ましくはAla、Val、Asp、またはGlu、一層さらに好ましくはAlaまたはGluであり;Xaa7は、Ala、Val、Ile、Leu、ArgまたはLys、さらに好ましくはIle、LeuまたはArg、一層さらに好ましくはLeuまたはArgである。
MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA−(Xaa)n−STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP−(Xaa)m−ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF
式中、Xaaは出現ごとに個別にアミノ酸残基であり;n及びmはそれぞれ独立して3〜20の整数である。
−aa1−aa2−aa3−Gly−Pro−aa4−aa5−Trp−aa6− (II)
式中、
aa1は、塩基性側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくはLys、ArgまたはHis、一層さらに好ましくはLysまたはArgを表し;
aa2はアミノ酸残基、好ましくは中性の極性または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖、さらに好ましくは小さな脂肪族側鎖、中性極性側鎖または塩基性または酸性側鎖を持つアミノ酸残基、一層さらに好ましくは、Ala、Pro、Ile、Gln、Thr、Asp、Glu、Lys、ArgまたはHis、一層さらに好ましくは、Ala、Gln、AspまたはGluを表し;
aa3は、芳香族側鎖または塩基性側鎖を持つアミノ酸残基、好ましくはPhe、Tyr、Trp、Lys、ArgまたはHis、さらに好ましくはPhe、Tyr、Trp、一層さらに好ましくはHisまたはTyr、TrpまたはHisを表し;
aa4は、中性の極性または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖、好ましくは、中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくは、Ala、Pro、Ile、Gln、Thr、Asp、Glu、Lys、ArgまたはHis、一層さらに好ましくは、Gln、Lys、Arg、His、AspまたはGluを表し;
aa5は、中性極性または荷電(酸性または塩基性)または小さな脂肪族の側鎖または芳香族側鎖、好ましくは、中性極性側鎖または荷電側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくは、Ser、Thr、Asn、Gln、Asp、Glu、ArgまたはHis、一層さらに好ましくは、Ser、Asn、Gln、Asp、GluまたはArgを表し;且つ
aa6は、芳香族側鎖または酸性側鎖を持つアミノ酸残基、好ましくはPhe、Tyr、Trp、AspまたはGlu、さらに好ましくは、TrpまたはAsp;そして一層さらに好ましくはTrpを表す。
−aa1−aa2−aa3−Phe−Pro−aa4−aa5−Phe−Trp− (III)
式中、
aa1は、塩基性側鎖または芳香族側鎖を持つアミノ酸残基、好ましくはLys、Arg、His、Ser、Thr、AsnまたはGln、さらに好ましくはLys、Arg、His、AsnまたはGln、一層さらに好ましくはLysまたはAsnを表し;
aa2はアミノ酸残基、好ましくは中性の極性または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖、さらに好ましくは小さな脂肪族側鎖、中性極性側鎖または酸性または塩基性側鎖を持つアミノ酸残基、一層さらに好ましくはAla、Pro、Ile、Gln、Thr、Asp、Glu、Lys、ArgまたはHis、一層さらに好ましくはAla、Gln、AspまたはGluを表し;
aa3は、芳香族側鎖または塩基性側鎖を持つアミノ酸残基、好ましくはPhe、Tyr、Trp、Lys、ArgまたはHis、さらに好ましくはPhe、Tyr、TrpまたはHis、一層さらに好ましくはTyr、TrpまたはHisを表し;
aa4は、中性の極性側鎖もしくは非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖、好ましくは、中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくはAla、Pro、Ile、Gln、Thr、Asp、Glu、Lys、ArgまたはHis、一層さらに好ましくはGln、Lys、Arg、His、AspまたはGluを表し;且つ
aa5は、中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または小さな脂肪族または芳香族の側鎖;好ましくは中性極性側鎖または荷電側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくは、Ser、Thr、Asn、Gln、Asp、Glu、ArgまたはHis、一層さらに好ましくは、Ser、Asn、Gln、Asp、GluまたはArgを表す。
−aa7−aa8−aa9−aa10−aa11−aa12−aa13−aa14−aa15− (IV)
式中、
aa7は、中性の極性側鎖または非極性側鎖または酸性側鎖を持つアミノ酸残基、好ましくは、Gly、Ala、Val、Pro、Trp、Gln、Ser、AspまたはGlu、一層さらに好ましくは、Gly、Ala、Trp、Gln、Ser、AspまたはGluを表し;
aa8は、アミノ酸残基、好ましくは中性の極性または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくはAsp、Glu、Lys、Arg、His、Gln、Ser、Thr、Asn、Ala、Val、Pro、Gly、TyrまたはPhe、一層さらに好ましくはAsp、Glu、Lys、Arg、HisまたはGlnを表し;
aa9はアミノ酸残基、好ましくは中性の極性または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは中性極性側鎖または酸性側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくはGln、Ser、Thr、Asn、Asp、Glu、Arg、Lys、Gly、Leu、ProまたはTyr、一層さらに好ましくはGln、ThrまたはAspを表し;
aa10は、アミノ酸残基、好ましくは中性の極性または非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは中性極性側鎖または塩基性または酸性側鎖を持つアミノ酸残基、好ましくは、Asp、Glu、Arg、His、Lys、Ser、Gln、Asn、Ala、Leu、Tyr、Trp、ProまたはGly、一層さらに好ましくは、Asp、Glu、His、Gln、Asn、Leu、TrpまたはGlyを表し;
aa11は、アミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または非極性脂肪族側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは中性極性側鎖または塩基性または酸性側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくは、Asp、Glu、Ser、Thr、Gln、Arg、Lys、His、Val、Ile、TyrまたはGly、一層さらに好ましくは、Asp、Glu、Ser、Thr、Gln、LysまたはHisを表し;
aa12は、アミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または非極性脂肪族側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは酸性側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくはAsp、Glu、Ser、Thr、Gln、Asn、Lys、Arg、Val、Leu、Ile、Trp、Tyr、PheまたはGly、一層さらに好ましくはAsp、Glu、Ser、Tyr、Trp、ArgまたはLysを表し;
aa13は、アミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖または非極性脂肪族側鎖または芳香族側鎖、さらに好ましくは酸性側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくはSer、Thr、Gln、Asn、Val、Ile、Leu、Gly、Pro、Asp、Glu、His、Arg、Trp、TyrまたはPhe、一層さらに好ましくはSer、Thr、Gln、Asn、Val、Ile、Leu、Gly、AspまたはGluを表し;
aa14はアミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくはAla、Ile、Trp、Pro、Asp、Glu、Arg、Lys、His、Ser、Thr、GlnまたはAsn、一層さらに好ましくはAla、Pro、Asp、Glu、Arg、Lys、Ser、GlnまたはAsnを表し;且つ
aa15はアミノ酸残基、好ましくは中性極性側鎖または中性非極性側鎖または荷電(酸性または塩基性)側鎖を持つアミノ酸残基、さらに好ましくはHis、Arg、Lys、Asp、Ser、Thr、Gln、Asn、Ala、Val、Leu、GlyまたはPhe、一層さらに好ましくはHis、Arg、Lys、Asp、Ser、Thr、GlnまたはAsnを表す。
いくつかの実施形態では、アフィマーポリペプチドはアフィマーポリペプチドの生物活性を調節する追加の挿入、置換または欠失をさらに含んでもよい。例えば、付加、置換、または欠失は、修飾されたアフィマーの1以上の特性または活性を調節してもよい。例えば、付加、置換または欠失は、例えば、PD−1に結合する及びそれを阻害するためにアフィマーポリペプチドに対する親和性を調節してもよく、循環半減期を調節してもよく、治療半減期を調節してもよく、アフィマーポリペプチドの安定性を調節してもよく、プロテアーゼによる切断を調節してもよく、用量を調節してもよく、遊離または生物利用効率を調節してもよく、精製を円滑にしてもよく、脱アミド化を減らしてもよく、貯蔵寿命を改善してもよく、または投与の特定の経路を改善もしくは変更してもよい。同様に、アフィマーポリペプチドは、プロテアーゼ切断配列、反応性基、抗体結合ドメイン(FLAGまたはポリ−Hisを含むが、これらに限定されない)または他の親和性ベースの配列(FLAG、ポリ−His、GSTを含むが、これらに限定されない)またはポリペプチドの検出、精製もしくは他の形質を改善する連結分子(ビオチンを含むが、これに限定されない)を含んでもよい。
特定の実施形態では、結合剤・薬物コンジュゲートは、非経口治療投与のような投与経路に最適である半減期及び/またはPKの特性を有さなくてもよい。「半減期」という用語は、本発明の結合剤・薬物コンジュゲートのような物質が、その薬理学的または生理学的な活性または濃度の半分を失うのにかかる時間の量を指す。生物学的半減期は、物質の排除、排泄、分解(例えば、酵素的)、または身体の特定の臓器もしくは組織での吸収及び濃縮によって影響を受け得る。いくつかの実施形態では、生物学的半減期は、物質の血漿濃度がその定常状態レベルの半分に達するのにかかる時間を決定することによって評価することができる(「血漿半減期」)。この欠点に対処するために、他のタンパク質治療薬の場合に使用されてきた半減期延長のための様々な一般的な戦略があり、それには、結合剤・薬物コンジュゲートの一部としての半減期延長部分の組み込みが含まれる。
薬理学的なアフィマー配列の半減期が長い天然のタンパク質またはタンパク質ドメインへの遺伝子融合(例えば、Fc融合、トランスフェリン[Tf]融合、またはアルブミン融合)。例えば、Beck et al.(2011),”Therapeutic Fc−fusion proteins and peptides as successful alternatives to antibodies.MAbs.3:1−2;Czajkowsky et al.(2012),”Fc−fusion proteins:new developments and future perspectives.EMBO Mol.Med.4:1015−28;Huang et al.(2009),”Receptor−Fc fusion therapeutics,traps,and Mimetibody technology”,Curr.Opin.Biotechnol.2009;20:692−9;Keefe et al.(2013),”Transferrin fusion protein therapies:acetylcholine receptor−transferrin fusion protein as a model.In:Schmidt S,editor.Fusion protein technologies for biopharmaceuticals:applications and challenges.Hoboken:Wiley;p.345−56;Weimer et al.(2013),”Recombinant albumin fusion proteins.In:Schmidt S,editor.Fusion protein technologies for biopharmaceuticals:applications and challenges.Hoboken:Wiley;2013.p.297−323;Walker et al.(2013),”Albumin−binding fusion proteins in the development of novel long−acting therapeutics.In:Schmidt S,editor.Fusion protein technologies for biopharmaceuticals:applications and challenges.Hoboken:Wiley;2013.p.325−43を参照のこと。
薬理学的なアフィマー配列の不活性ポリペプチド、例えば、XTEN(組換えPEGまたは「rPEG」としても知られる)、ホモアミノ酸ポリマー(HAP;HAP化)、プロリン・アラニン・セリンポリマー(PAS;PAS化)、またはエラスチン様ペプチド(ELP;ELP化)への遺伝子融合。例えば、Schellenberger et al.(2009),”A recombinant polypeptide extends the in vivo half−life of peptides and proteins in a tunable manner.Nat.Biotechnol.2009;27:1186−90;Schlapschy et al.Fusion of a recombinant antibody fragment with a homo−amino−acid polymer:effects on biophysical properties and prolonged plasma half−life.Protein Eng.Des.Sel.2007;20:273−84;Schlapschy(2013),PASylation:a biological alternative to PEGylation for extending the plasma halflife of pharmaceutically active proteins.Protein Eng.Des.Sel.26:489−501.Floss et al.(2012),”Elastin−like polypeptides revolutionize recombinant protein expression and their biomedical application.Trends Biotechnol.28:37−45.Floss et al.”ELP−fusion technology for biopharmaceuticals.In:Schmidt S,editor.Fusion protein technologies for biopharmaceuticals:application and challenges.Hoboken:Wiley;2013.p.372−98を参照のこと。
薬理学的に活性があるペプチドまたはタンパク質を反復化学的部分、例えば、PEG(PEG化)またはヒアルロン酸に化学的にコンジュゲートすることによって流体力学的半径を増加させること。例えば、Caliceti et al.(2003),”Pharmacokinetic and biodistribution properties of poly(ethylene glycol)−protein conjugates”,Adv.Drug Delivery Rev.55:1261−77;Jevsevar et al.(2010),PEGylation of therapeutic proteins.Biotechnol.J.5:113−28;Kontermann,(2009),”Strategies to extend plasma half−lives of recombinant antibodies”,BioDrugs.23:93−109;Kang et al.(2009),”Emerging PEGylated drugs”,Expert Opin.Emerg.Drugs.14:363−80;及びMero et al.(2013),”Conjugation of hyaluronan to proteins”,Carb.Polymers.92:2163−70を参照のこと。
ポリシアル化によって薬理学的に活性があるペプチドまたはタンパク質を融合することの、または、代わりに、(b)ヒトCGbサブユニットのような天然タンパク質の半減期を延長することが知られている負に荷電した高度にシアル化されたペプチド(例えば、カルボキシ末端ペプチド[CTP;絨毛性ゴナドトロピン(CG)b鎖])を生物学的薬剤候補に融合することの負電荷を大幅に増加させること。例えば、Gregoriadis et al.(2005),”Improving the therapeutic efficacy of peptides and proteins:a role for polysialic acids”,Int.J.Pharm.2005;300:125−30;Duijkers et al.”Single dose pharmacokinetics and effects on follicular growth and serum hormones of a long−acting recombinant FSH preparation (FSHCTP) in healthy pituitary−suppressed females”,(2002),Hum.Reprod.17:1987−93;及びFares et al.”Design of a longacting follitropin agonist by fusing the C−terminal sequence of the chorionic gonadotropin beta subunit to the follitropin beta subunit”,(1992),Proc.Natl.Acad.Sci.USA.89:4304−8.35;及びFares,”Half−life extension through O−glycosylation.を参照のこと。
ペプチドまたはタンパク質結合ドメインの生物活性タンパク質への結合を介して、例えば、HSA、ヒトIgG、トランスフェリンまたはフィブロネクチンのような正常に長い半減期のタンパク質に非共有結合すること。例えば、Andersen et al.(2011),”Extending half−life by indirect targeting of the neonatal Fc receptor(FcRn) using a minimal albumin binding domain”,J.Biol.Chem.286:5234−41;O’Connor−Semmes et al.(2014),”GSK2374697,a novel albumin−binding domain antibody(albudAb),extends systemic exposure of extendin−4:first study in humans−PK/PD and safety”,Clin.Pharmacol.Ther.2014;96:704−12.Sockolosky et al. (2014),”Fusion of a short peptide that binds immunoglobulin G to a recombinant protein substantially increases its plasma half−life in mice”,PLoS.One.2014;9:e102566.を参照のこと。
いくつかの実施形態では、アフィマーポリペプチドは、免疫グロブリンFcドメイン(「Fcドメイン」)、またはその断片または変異体、例えば機能的Fc領域との融合タンパク質の一部であってもよい。この文脈において、アフィマー・Fc融合タンパク質として作成された結合剤・薬物コンジュゲートのようなFc融合体(「Fc−融合体」)は、ペプチド骨格(直接的または間接的に)を介して免疫グロブリンのFc領域に共有結合した1以上のアフィマー配列を含むポリペプチドである。Fc融合体は、例えば、抗体のFc領域(エフェクター機能及び薬物動態を促進する)及び同じポリペプチドの一部としてのアフィマー配列を含んでもよい。免疫グロブリンFc領域はまた1以上のアフィマーに間接的に連結されてもよい。様々なリンカーが当該技術分野で知られており、任意で、アフィマー配列を含むポリペプチドにFcを連結してFc融合体を生成するのに使用することができる。特定の実施形態では、Fc融合体を二量体化してFc融合ホモ二量体を形成する、または同一でないFcドメインを使用してFc融合ヘテロ二量体を形成することができる。
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号93)
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPS;
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGSS;
EPKSSGSTHTCPPCPAPELLGGSS;
DKTHTCPPCPAPELLGGPS及び
DKTHTCPPCPAPELLGGSS。
他の実施形態では、結合剤・薬物コンジュゲートは、少なくとも1つのアフィマー配列に加えて、アルブミン配列またはアルブミン断片を含む融合タンパク質である。他の実施形態では、結合剤・薬物コンジュゲートは、アフィマーを含むポリペプチド配列への組み込み以外の化学的結合を介してアルブミン配列またはアルブミン断片にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片は、ヒト血清アルブミン(HSA)、ヒト血清アルブミン変異体、またはヒト血清アルブミン断片である。HSAに匹敵するアルブミン血清タンパク質は、例えば、カニクイザル、ウシ、イヌ、ウサギ、及びラットに見いだされる。非ヒト種のうちで、ウシ血清アルブミン(BSA)はHSAに最も構造的に類似している。例えば、Kosa et al.,(2007),J.Pharm.Sci.96(11):3117−24.を参照のこと。本開示は、カニクイザル血清アルブミンまたはウシ血清アルブミンに由来するアルブミン配列を含むが、これらに限定されない、非ヒト種由来のアルブミンの使用を企図する。
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL(配列番号111)
特定の実施形態では、結合剤・薬物コンジュゲートは、アフィマーポリペプチド配列との融合タンパク質(ポリペプチドも含む場合)の一部としての、または隣接するポリペプチド鎖の一部ではない部位を介して化学的にコンジュゲートされた血清結合部分を含むことができる。
多種多様な高分子ポリマー及び他の分子を、本開示のポリペプチドを含有するアフィマーに連結して、得られる結合剤・薬物コンジュゲートの生物学的特性を調節することができ、及び/または結合剤・薬物コンジュゲートに新しい生物学的特性を提供することができる。これらの高分子ポリマーは、天然にコードされたアミノ酸を介して、非天然にコードされたアミノ酸、または天然もしくは非天然のアミノ酸の任意の官能置換基、また天然もしくは非天然アミノ酸に付加された任意の置換基もしくは官能基を介してアフィマー含有ポリペプチドに連結することができる。ポリマーの分子量は、約100Da〜約100,000Da以上の間を含むがこれらに限定されない広い範囲であってもよい。ポリマーの分子量は、100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、2,000Da、1,000Da、900Da、800Da、700Da、600Da、500Da、400Da、300Da、200Da、及び100Daを含むが、これらに限定されない約100Da〜約100,000Daの間であってもよい。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約100Da〜約50,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約100Da〜約40,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約1,000Da〜約40,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約5,000Da〜約40,000Daの間である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約10,000Da〜約40,000Daの間である。
XO−(CH2CH2O)n−CH2CH2−
または
XO−(CH2CH2O)n−
式中、nは2〜10,000であり、XはH、またはC1〜4アルキル、保護基、または末端官能基を含むが、これらに限定されない末端修飾である。場合によっては、本開示のポリペプチドで使用されるPEGは、一方の末端がヒドロキシまたはメトキシで終結している、すなわち、XはHまたはCH3(「メトキシPEG」)である。
特定の実施形態では、結合剤・薬物コンジュゲートは、例えば、第1の抗PD−L1アフィマーポリペプチドと、少なくとも1つの追加の結合ドメインとを含む多重特異性ポリペプチドである。追加の結合ドメインは、例示するために、第2のアフィマーポリペプチド配列(第1のアフィマーポリペプチド配列と同じまたは異なっていてもよい)、抗体またはその断片、または他の抗原結合ポリペプチド、受容体のリガンド結合部分(例えば、受容体トラップポリペプチド)、受容体結合リガンド(例えば、サイトカイン、成長因子等)、操作されたT細胞受容体、酵素またはその触媒断片、またはいくつかを付与する他のポリペプチド配列の中から選択されるポリペプチド配列であってもよい。
MPLLLLLPLLWAGALAQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAAAHFPEHFWSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPQPADMSAEFADRVLTGYQVDKNKDDELTGF(配列番号112)
MPLLLLLPLLWAGALAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号113)
MPLLLLLPLLWAGALAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTGETYGKLEAVQYKTQVLAREGRQDWVLSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWVPFPHQQLADRVLTGYQVDKNKDDELTGF(配列番号114)
MPLLLLLPLLWAGALADIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号115)
MPLLLLLPLLWAGALAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAEAAAKEAAAKEAAAKIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTGETYGKLEAVQYKTQVLAREGRQDWVLSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWVPFPHQQLADRVLTGYQVDKNKDDELTGF(配列番号116)
いくつかの実施形態では、細胞結合部分はPD−L1のPD−1及びB7−1双方への結合を阻害するPD−L1結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、PD−L1結合アンタゴニストは、抗PD−L1抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD−L1抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD−L1抗体は、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2の断片から成る群から選択されるような抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗PD−L1抗体はヒト化抗体またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、PD−L1結合アンタゴニストはYW243.55.S70、MPDL3280A、MDX−1105、及びMEDI4736から成る群から選択される。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS
または
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQG TLVTVSSASTKと、
及び以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRとを含む抗PD−L1抗体またはその断片である。
本発明の結合剤・薬物コンジュゲートは、がんの免疫療法のような治療上の処置方法を含むが、これらに限定されない様々な応用に有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載されている結合剤・薬物コンジュゲートは、免疫応答を活性化すること、促進すること、増やすこと、及び/または増強すること、腫瘍増殖を阻害すること、腫瘍体積を減らすこと、腫瘍退縮を誘導すること、腫瘍細胞アポトーシスを増やすこと、及び/または腫瘍の腫瘍形成能を低下させることについて有用である。特定の実施形態では、本発明のポリペプチドまたは薬剤はウイルスのような病原体に対する免疫療法にも有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載されている結合剤・薬物コンジュゲートは、ウイルス感染を阻害すること、ウイルス感染を減らすこと、ウイルス感染細胞のアポトーシスを増やすこと及び/またはウイルスに感染した細胞の殺傷を増やすことについて有用である。使用方法は、試験管内、生体外、または生体内での方法であってもよい。
特定の実施形態では、結合剤・薬物コンジュゲートは、PGE2産生を阻害する薬剤と併用して投与される。PGE2合成の過程には、細胞膜からアラキドン酸を動員するホスホリパーゼA2(PLA2)ファミリーのメンバー、アラキドン酸をプロスタグランジンH2(PGH2)に変換するシクロオキシゲナーゼ(構成的に活性があるCox1及び誘導性のCox2)、及びPGE2の最終製剤に必要であるプロスタグランジンEシンターゼ(PGES)が関与する。PGE2合成の速度とその結果生じる炎症過程は、AAの局所的な利用可能性のような追加の要因によって影響を受け得る一方で、ほとんどの生理的状態ではPGE2合成の速度はCox2の局所的な発現と活性によって制御される。
特定の好ましい実施形態では、主題の結合剤・薬物コンジュゲートは1以上のプロスタグランジン(PG)合成阻害剤と併用して投与される。一般にPGの合成または特定の種類のPGの合成を阻害する因子。PG合成阻害剤には、PG合成経路の2つの重要な酵素であるCox−1とCox−2の非選択的阻害剤、及びCox−2にさらに特異的で毒性が低いと考えられているCox−2の選択的阻害剤が挙げられる。非選択的PG阻害剤の例にはアスピリン、インドメタシン、またはイブプロフェン(Advil、Motrin)が挙げられる。Cox−2選択的阻害剤の例には、セレコキシブ(Celebrex)及びロフェコキシブ(Vioxx)が挙げられる。Cox−1特異的阻害剤の例はスリンダク(Clinoril)である。プロスタグランジン合成を抑制する他の薬物には、ステロイド(例:ヒドロコルチゾン、コルチゾール、プレドニゾン、またはデキサメタゾン)及びアセトアミノフェン(Tylenol、Panadol)が挙げられ、これらは抗炎症薬、解熱薬、及び鎮痛薬として一般的に使用されている。最も一般的に使用される選択的Cox2阻害剤の例には、セレコキシブ、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。
Z1は、部分的不飽和または不飽和のヘテロシクリル及び部分的不飽和または不飽和の炭素環から成る群から選択され;
R24は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから成る群から選択され、その際、R24は置換可能な位置にて、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される1以上のラジカルによって任意で置換され;
R25はメチルまたはアミノから成る群から選択され;且つ
R26は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択されるラジカルから成る群から選択される。
特定の実施形態では、PGE2阻害剤は、単に例示するために、アラキドニルトリフルオロメチルケトンのような細胞質型ホスホリパーゼA2(cPLA2)の阻害剤である。
本発明のペプチド、例えば、PD−L1結合成分は、例えば、一般に、しかし排他的にではなく、9アミノ酸の同じ長さの2つのランダムループを持つアフィマーのライブラリーからの選択によって同定されてもよい。
AVA04アフィマーの親和性はフローサイトメトリーを用いて決定した。
−細胞の調製:
MDA−MB−231細胞(ATCC)を分離し、0.25x10e6個の細胞/ml、80mlに希釈する。
200ulの細胞浮遊液(50000個の細胞)をすべてのウェル、4プレートにピペットで入れる。
300gで5分間遠心分離し、上清を捨てる。
細胞を200ulのPBSに再浮遊させる。300gで5分間遠心分離し、上清を捨てる。
−アフィマー及び対照の希釈及び染色:
表に従ってアフィマーと抗体の希釈液を作成する(3.5nMからのアテゾリズマブ、Invivogen及び500nMからのアフィマー)
別の希釈プレートで:
A1、B1、A2及びB2のウェルにて60ulの染色緩衝液
横列A及びBの4〜12のウェルへの60ul染色緩衝液
横列C〜Hの2〜12のウェルへの60ul染色緩衝液
1.ウェルA3及びB3での3.5nMからの100ulアテゾリズマブ(InVivogen)
30ulをA3とB3のウェルからA4とB4などにA12とB12まで移す。
2.上記の表に従って、100ulのアフィマー希釈液を対応する縦列1のウェルにピペットで移す。
20ulを1のウェルから2、2から3などから12まで移す。
希釈プレートのウェルから細胞を含むアッセイプレートにおける対応するウェルに50ulをピペットで移し、よく混合する。
+5℃で60分間インキュベートする。
−洗浄:
150ul/ウェルのPBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
もう一度繰り返す。
−抗シスタチンによる染色:
50ul/ウェルの染色緩衝液をA1〜A12、及びB2〜B12のウェルにピペットで移す。
染色緩衝液での抗シスタチン抗体の1:15の希釈液22000ulを作る:1467ulのAb+20533ulの染色緩衝液。50ul/ウェルをB1及び横列C〜Hのウェルにピペットで入れる。+5℃で40分間インキュベートする。
−洗浄:
150ul/ウェルのPBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
もう一度繰り返す。
−二次Agによる染色:
AF488抗ヒトIgG(Biolegend)の1:100の希釈液5000ulを作る:50ulの抗ヒトIgG+4950ulの染色緩衝液
50ul/ウェルを横列A及びBの2〜12のウェルにピペットで入れる。
染色緩衝液での抗ヤギAF488(Biolegend)抗体の1:500希釈液25000ulを作る:50ulのAb+24950ulの染色緩衝液。
50ul/ウェルをB1及び横列C〜Hのウェルにピペットで入れる。
+5℃で30分間インキュベートする
150ul/ウェルのPBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
−生細胞及び死細胞の染色:
染色緩衝液でのL/D染色ゾンビアクア(Biolegend)の1:500の希釈液25000ulを作る:50ulのL/D染色液+24950ulの染色緩衝液。
アッセイプレートのすべてのウェルに50ulをピペットで入れる。
+5℃で10分間インキュベートする
150ul/ウェルのPBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
もう一度繰り返す。
−固定手順:
100ul/ウェルの固定緩衝液を加える。
+5℃で10分間インキュベートする。
100ul/ウェル PBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
細胞を100ul染色緩衝液に再浮遊させ、+5℃で保存する。
−細胞の調製:
H441細胞を分離し、0.25×10e6個の細胞/mlに希釈する、85ml。
200ulの細胞浮遊液(50000個の細胞)をすべてのウェル、4プレートにピペットで入れる。
300gで5分間遠心分離し、上清を捨てる。
−洗浄:
EDTAを含む200ulのPBSにて細胞を再浮遊させる。
300gで5分間遠心分離し、上清を捨てる。
−アフィマー及び対照の希釈及び染色:
対応する希釈プレートのウェルから50ulを、細胞を含むアッセイプレートにおける対応するウェルにピペットで移し、よく混合する。
+5℃で120分インキュベートする
−洗浄:
150ul/ウェルのEDTAを伴ったPBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
もう一度繰り返す。
−抗シスタチンによる染色:
50ul/ウェルの染色緩衝液を横列Aのウェルにピペットで入れる。
抗シスタチン抗体(50ug/mlストック)の染色緩衝液での1:15の希釈液18000ulを作る:1200ulのAb+16800ulの染色緩衝液。
50ul/ウェルを横列B〜Hのウェルにピペットで入れる。
LabGuruは複数を示したが、冷凍庫にストックはない。代わりに、このアッセイではBAF1407を使用する必要があった。
+5℃で40分間インキュベートする。
−洗浄:
150ul/ウェルのEDTAを伴ったPBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
もう一度繰り返す。
−二次Agによる染色:
AF488抗ヒトIgGの1:100希釈液3000ulを作る:30ulの抗ヒトIgG+2970ulの染色緩衝液
50ul/ウェルを横列Aの2から12のウェルにピペットで入れる。
抗ヤギAF488(Biolegend)抗体の染色緩衝液での1:500希釈液18000ulを作る:36ulのAb+18mlの染色緩衝液。
50ul/ウェルを横列B〜Hのウェルにピペットで入れる。
50ulの染色緩衝液をすべてのプレートのA1にピペットで入れる。
+5℃で30分間インキュベートする
150ul/ウェルのEDTAを伴ったPBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
−生細胞及び死細胞の染色:
L/D染色ゾンビアクア(Biolegend)の染色緩衝液での1:500希釈液22mlを作る:44ulのL/D染色+22mlの染色緩衝液。
アッセイプレートのすべてのウェルに50ulをピペットで入れる。
+5℃で10分間インキュベートする
150ul/ウェルのEDTAを伴ったPBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
もう一度繰り返す。
−固定手順:
100ul/ウェルの固定緩衝液を加える。
+5℃で10分間インキュベートする。
100ul/ウェルのEDTAを伴ったPBSを加え、300gで5分間遠心分離する。上清を捨てる。
細胞を100ul染色緩衝液に再浮遊させ、+5℃で保存する。
浮遊液HEK細胞(Expi293F細胞株;Thermo)の一過性の形質移入は、製造元のプロトコールに従ってExpifectamine試薬(Thermo)を用いてアフィマーFc融合構築物(AVA04−251Fc及びAVA04−182Fc;上記の表を参照、それぞれ図5A及び1Aの概略図)で実施した。形質移入の7日後に20,000gで1時間遠心分離し、0.45μmでろ過することによって上清を回収した。タンパク質は、AKTA Xpress(GE Healthcare)でのMAbSelectSureHiTrapカラムを用いて親和性精製した。樹脂を5カラム容量(CV)の蒸留水で洗浄し、5CVの1×PBSで平衡化した。次いで、上清を5mL/分の流量で流し、続いて10CVの1×PBSで洗浄した。結合したタンパク質を5CVの0.1MグリシンpH2.8で溶出した後、Centripure脱塩カラム(empBiotechGmbH)を用いた1×PBSへの緩衝液交換が続いた。HiLoad26/600Superdex200pgカラム(GE Healthcare)を用いた分取サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって、第2段階の精製を行い、AKTA Xpress(GE Healthcare)にて2.6mL/分の流速にて1xPBSで流した。分析SECは、MAbPacSEC−1(Thermo)またはYarra−3000のカラム(Phenomenex)を用いて行い、1xPBSにて0.8mL/分でUltimate3000 HPLC(Thermo)にて流した。AVA04−182Fc(配列番号118)及びAVA04−251Fc(配列番号117)の最終タンパク質バッチは>95%純度(それぞれ図1C及び4A)を示した。Nanodrop(Thermo)A280の読み取り値を使用してタンパク質収量を推定し、生成物をNovex(商標)20XBolt(商標)MESSDSランニング緩衝液(Thermo)におけるSDS−PAGE Bolt Bis Trisと4〜12%ゲル(Thermo)にて200Vで泳動したが、還元緩衝液にて試料を加熱した。ゲル上のタンパク質バンドをQuick Commassie(Generon)で染色した。PageRuler染色済みタンパク質分子量マーカー(Thermo)をゲル上で流して融合タンパク質の分子量を推定した(図1B及び5B)。
Biacore T200動態解析は、ランニング緩衝液HBS−EP+(GE Healthcare)と、10mM酢酸ナトリウム、pH4.0にてアミンカップリング試薬(GE Healthcare)を用いてヒトまたはマウスのPD−L1Fc(R&D Systems)で不動化されたSeries SセンサーCM5チップとを用いて実施した。アフィマーFc融合体の単一サイクル動態濃度滴定を30μL/分の流速で実行した。PD−L1Fcを不動化した表面を3〜5mMのNaOHで20〜30秒間再生した(GE Healthcare)。データブランクを差し引き、1:1のLangmuir結合モデル(BIAcore評価ソフトウェア;GE Healthcare)に適合させて見かけのKD値を算出した。AVA04−182Fc融合タンパク質はマルチサイクル動態を用いて36.1pMでのKdを有することが示された(図2)。AVA04−251Fcは単一サイクル動態で測定し23.4pMのKd(図6)を有する。
アフィマーFc融合体の競合阻害は、抗マウスPD−L1抗体10F9.G2と比較して酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって評価した(図3)。ヒトまたはマウスのPD−1Fc(R&D Systems)を0.5μg/mLでプレートにコーティングした。プレートをプレートウォッシャーによって150μLの洗浄緩衝液(PBS、0.1%TWEEN(登録商標)20)で2回洗浄し、PBS中の5%カゼイン(Sigma)によって室温(25±1°C)で90分間飽和した。前述のようにプレートを洗浄した。次いで、アフィマー及び対照(PD−1Fc;ブランク)を2つ組で希釈し、1μg/mLのマウスPD−L1Fc(R&D Systems)または30ng/mLのヒトPD−L1(R&D Systems)と共に30分間予備インキュベートし、次いで室温(25±1℃)で90分間プレートに負荷した。前述のようにプレートを3回洗浄した。次いで、ビオチン化ポリクローナル抗体抗ヒトPD−L1(R&D Systems)を希釈緩衝液で希釈し、室温(25±1℃)で90分間インキュベートした。前述のようにプレートを3回洗浄し、ストレプトアビジンHRPを室温(25±1℃)で30分間インキュベートした。プレートを洗浄し、基質(TMB,Pierce Thermo−Scientific)をプレートに10分間加えた。酸性溶液を用いて反応を停止させ、プレートを450〜630nmで読み取った。次いで、IC50は補間非線形4パラメータ適合標準曲線を用いて算出した。
T細胞応答を調節するAVA04−182Fcの能力を評価するために、マウス混合リンパ球反応(MLR)アッセイを実施した。このMLRアッセイでは、1匹のC57BL/6マウスの骨髄からBMDC(骨髄樹状細胞)を生成し、GM−CSFの存在下で7日間培養した。次いで、細胞を、ネガティブ選択を用いてBalb/cマウス脾臓から単離された同種CD4+T細胞と共培養した。MLRアッセイは、試験生成物(AVA04−182Fc、SQTglyFc[配列番号120;PD−L1を標的としないアフィマーFc融合体]、アベルマブとそのアイソタイプ対照、HuIgG1)及び対照(抗マウスPD−L1クローン10F9.G2とそのアイソタイプ対照、ラットIgG2b)の存在下または非存在下で実施した。試験生成物は3つの濃度(700、70、及び7nM)で評価され、対照は1つの濃度(70nM)で評価された。培養3日後、細胞培養上清を回収し、インターフェロンγ(IFNγ)及びインターロイキン−2(IL−2)の分泌をELISAを用いて評価した。抗マウスPD−L1及びアベルマブは、そのアイソタイプ対照と比べてIL−2(データは示さず)及びIFNγの分泌で増加を誘導した(図4)。同様に、AVA04−182Fc処理は、SQTGlyFcと比べて、調べたすべての濃度でIL−2(データは示さず)及びIFNγの分泌の増加をもたらした(図4)。
PD−1/PD−L1細胞ベースのアッセイ(Promega)は製造元の指示に従って実施した。簡単に説明すると、ヒトPD−1を発現しているJurkatT細胞と、NFAT応答エレメント(NFAT−RE)によって駆動されるルシフェラーゼレポーターとを、ヒトPD−L1と抗原に依存しない方法で同族TCRを活性化するように設計された操作された細胞表面タンパク質とを発現しているPD−L1 aAPC/CHO−K1細胞と共に共培養した。共培養すると、PD−1/PD−L1の相互作用はTCRシグナル伝達およびNFAT−REが介在する発光を阻害する。抗PD−L1アフィマーAVA04−251Fcの添加は、PD−1/PD−L1の相互作用を遮断し、抑制性シグナルを放出し、TCRの活性化及びNFAT−REが介在する発光を生じる(図7)。Bio−Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)及びClariostarプレートリーダー(BMG LabTech)でのシグナル読み取りを使用して生物発光シグナルを検出し、且つ定量した。
マレイミド6323(マレイミド[MAL]−活性化PEG8リンカー・Val・ボロPro[VbP]プロドラッグ)の化学構造及び合成スキームをそれぞれ図9及び図10に示す。
HATU(0.8g、2.1mmol)、DIEA(0.8mL、4.6mmol)及びH−Val−ボロPro−pn.HCl(化合物2,845mg、2.2mmol)を氷水浴冷却下の無水DMF(8mL)におけるN−Boc−D−Ala−Pro−OH(化合物1,572mg、2mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空にて濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)で溶解し、0.1NのKHSO4(3×20mL)、5%NaHCO3(3×20mL)、ブライン(20mL)で順次洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、N−Boc−D−Ala−L−Pro−L−Val−L−ボロPro−pnを得、次いでそれを氷水冷却下のジオキサン(20mL)における4NのHClの溶液に加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空にて濃縮した。残留物を真空にてジクロロメタン(3×30mL)と共蒸発させて完全に乾燥させた。このようにして化合物3が白色粉末として得られた(2工程で1.0g、92%)。
N−Fmoc−Ser(OtBu)−D−Ala−L−Pro−L−Val−L−ボロPro−pnは、N−Fmoc−Ser−(OtBu)−OHと化合物3を上述と同じ方法でカップリングすることによって調製した。次いで、FmocをDMF中のピペリジンの20%によって除去した。得られた混合物を真空にて濃縮し、残留物を完全に乾燥するまで真空中にてジクロロメタン(3×30mL)と共蒸発させて、粗精製化合物4を得て、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。
MAL−dPEG8−Ser(OtBu)−D−Ala−L−Pro−L−Val−L−ボロPro−pnは、MAL−dPEG8−酸を0.2mmolのスケールにて上述と同じ方法で粗精製化合物4とカップリングすることによって調製した。次いで、DCM中50%のTFAによってOtBuを除去した。得られた混合物を真空にて濃縮し、残留物を完全に乾燥するまで真空にてジクロロメタン(3×10mL)と共蒸発させて、粗精製のMAL−dPEG8−Ser−D−Ala−L−Pro−L−Val−L−ボロPro−pnを得、ヘキサン・アセトニトリル・水にてpHB(OH)2と反応させてピナンジオール基を除去することによって、それをさらに脱保護した。水層を分離し、次いで水中の20%〜25%のアセトニトリル(0.1%TFAを含む)で溶出するセミ分取HPLCによって精製した。所望の画分を回収し、凍結乾燥して、良好な無色の結晶として化合物6323を得た(最後の3つの工程で40mg、19%)。
6325(NHS活性化PEG8リンカー・VbPプロドラッグ)の化学構造及び合成スキームをそれぞれ図11及び図12に示す。
DSC(71mg、0.275mmol)及びDIEA(0.1mL、0.58mmol)を氷水浴冷却下で無水DMF(1.5mL)中の化合物1(51mg、0.25mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで氷水浴冷却下pH7.8のリン酸緩衝液(5mL)におけるNH2−dPEG(登録商標)8−酸(110mg、0.25mmol)の別の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで2%〜98%アセトニトリル水溶液(0.1%TFAを含む)で溶出するセミ分取HPLCによって精製した。所望の画分を回収し、凍結乾燥して、化合物2(2工程で120mg、77%)を得た。
HATU(30mg、0.08mmol)、DIEA(28μL、0.16mmol)及び化合物3(53mg、0.08mmol;化合物6323の合成から;実施例8)を氷水浴冷却下の無水DMF(1.5mL)中の化合物2(50mg、0.08mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで20%〜98%のアセトニトリル水溶液(0.1%TFAを含む)で溶出するセミ分取HPLCによって精製した。所望の画分を回収し、凍結乾燥して化合物4(80mg、79%)を得た。
氷水浴冷却下で、化合物4(80mg、0.063mmol)のDCM(0.5mL)溶液にTFA(1.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を真空にてジクロロメタン(3×10mL)と共蒸発させて完全に乾燥させ、次いで水・アセトニトリル・ヘキサンの混合物(2:1:2、3.0mL)に溶解した。PhB(OH)2(8mg、0.065mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空にて濃縮した。残留物を、20%〜98%のアセトニトリル水溶液(0.1%TFAを含む)で溶出するセミ分取HPLCによって精製した。所望の画分を回収し、凍結乾燥して化合物5(57mg、88%)を得た。
DSC(15.5mg、0.06mmol)及びTEA(30μL、0.21mmol)を、氷水浴冷却下で化合物5(57mg、0.056mmol)の無水DMF(1.5mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで5%〜98%アセトニトリル水溶液(0.1%TFAを含む)で溶出するセミ分取HPLCによって精製した。所望の画分を回収し、凍結乾燥して白色の粉末として化合物6325(24mg、53%)を得た。
AVA04−251 BH cys・6323プロドラッグの合成スキームを図13に示す。
AVA04−182Fc・6325プロドラッグの合成スキームを図14に示す。
0日目に動物あたり1×106個のMB49細胞をマウス(n=10/群、C57BL/6)に右脇腹に皮下接種した。AVA04−182Fc及びSQTgly Fc対照(PD−L1を標的としないアフィマーFc融合体)を10日間にわたって3回IP経路を介した10mg/kg及び20mg/kgで調べた。VbP(20g;Tufts University)は、平均腫瘍体積が60mm3に達したときに、無作為化後から出発して週5日、経口で4週間投与した。
ヒト化PD−L1MC38腫瘍細胞株(マウスPD−L1細胞外ドメインが同等のヒトドメインに置き換えられた;CrownBio Inc)をマウス(n=8/群、C57BL/6)に右脇腹領域で皮下接種した。腫瘍が80mm3になったらAVA04−251Fc及び関連する対照(SQTgly Fc)をIP経路を介して注入した。処理は10mg/kgの用量(AVA04−251Fc及びその対照、SQTgly Fc)で週2回、3週間施行した。VbP(Tufts University)は0.02mg/マウスで週5回(2日間休み)経口投与した。全体として、腫瘍増殖阻害は双方の処理で示された(図17)。AVA04−251Fcで処理したマウスはすべて、対照と比較して腫瘍サイズが縮小した。VbPによる処理後、単剤療法と比較して、13日目に腫瘍増殖の回避を示したマウスはいなかった。
ヒトPD−L1を発現する腫瘍に対して抗PD−L1アフィマーを向けることは、蛍光イメージングを使用して経時的に追跡されたIR色素結合アフィマーの生体内分布に基づいてマウス異種移植モデルで評価した。AVA04−251FcはNHS化学によってIR色素800CW(LI−COR)にコンジュゲートし、タンパク質上のアクセス可能なアミノ基を修飾した。AVA04−251Fc(PBS中1mg/mL)をIR色素800CW(4mg/mL水中)と共に4:1の色素:タンパク質の化学量論にて暗条件、室温で2時間(約23℃)インキュベートした。製造元の指示書に従って5mLのZeba Spin脱塩カラム(MWCO7000;Pierce)を用いて色素結合アフィマー(AVA04−251Fc−800)から遊離色素を分離した。色素:タンパク質の比は、次の式に従って280nm及び780nmでの吸光度に基づいて算出した。
0.03は280nmでのIR色素800CWの吸光度の補正係数であり、ε色素及びεタンパク質は、それぞれAVA04−251Fcについての色素(270,000M−1cm−1)及びタンパク質(115000M−1cm−1)のモル吸光係数である。
組換えヒト線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(rhFAPα)によるアフィマー・リンカー・VbPプロドラッグの切断後の生物学的に活性があるVbPの遊離の動態を、LC−MS/MSによる遊離されたVbPの経時的な定量に基づいて調べた。
VbPの最大耐量(MTD)の10倍、すなわち、SDラットの少なくとも20パーセントを殺すVbPの用量の10倍に相当する用量で皮下投与された代表的なリンカー・VbPプロドラッグの生体内での安全性の比較がスプラーグドーリー(SD)ラットで確立された。
アフィマー・リンカー・VbPプロドラッグは、FAPαによって切断されてVbPを遊離するように設計されている。VbPは、NLRP1及びCARD8インフラマソームにおけるカスパーゼ−1の活性化によってマクロファージにてピロトーシスを誘導する(1〜3)が、VbPがプロドラッグコンジュゲートに組み込まれると、FAPαで切断可能なリンカーとのペプチド結合にバリンのアミノ基が関与するのでそうすることが阻止される。マクロファージにてピロトーシスを誘導するアフィマー・リンカー・ VbPの能力がFAPαの切断に厳密に依存することを実証するために、AVA04−182FcのプロドラッグコンジュゲートをrhFAPαの存在下及び非存在下でのピロトーシスの試験管内アッセイで調べた。
マクロファージでは、VbPはNLRP1インフラマソームへのカスパーゼ−1の動員を誘導し、その結果、プロカスパーゼ−1を酵素的に活性があるカスパーゼ−1に処理し、次いでプロIL−1を成熟した生物学的に活性がある、その後分泌される形態に処理することが示されている(3、6)。成熟したIL−1βは、オートクリンとパラクリンの双方の方法で作用し、転写レベルで種々のサイトカインの発現を誘導することができる(7)。マウスでは、VbPの投与はサイトカインの発現の増加と関連しており、G−CSFの血清濃度の上昇はこの効果の強力なマーカーであることが示されている(8、9)。生体内でのVbPの生物活性のマーカーとしてG−CSFの有効性は、casp−1−/−及びNlrp1b−/−ノックアウトマウスにおける血清G−CSF応答の完全な喪失によって支持されている(1、5)。Cys修飾した6323プロドラッグでは、VbPはバリンのアミノ基を含むペプチド結合によってFAPα切断可能なリンカーに連結され、その結果、VbPはFAPα切断によって遊離されるまで生物学的に不活性である。正常マウス(10)の組織及び血液中に存在するFAPα酵素活性の有意なレベルは、生体マーカーとしてのG−CSFの血清濃度を用いて内在性のFAPαによって生体内で活性化される能力についてプロドラッグが調べられるようにする。
本発明の結合剤・薬物コンジュゲートに組み込むことができるイムノDASH阻害剤の合成は、HATU等のようなカップリング試薬を使用するカップリング反応と、それに続く必要に応じて、例えば、必要に応じて、BCl3法またはHCl−pHB(OH)2法のような試薬を使用する脱保護とを含んでもよい。一部の標的化合物は、Discovery C18 569226−U RP−HPLCカラムを備えたVarianセミ分取システムを用いたRP−HPLCによって精製した。移動相は通常、水(0.1%TFA)とアセトニトリル(0.08%TFA)を勾配濃度で混合して作成した。化合物のコード、構造、及び特性を表1に示す。
合成スキーム:i.MeI、K2CO3;ii.TrisylN3、KHMDS;iii.H2/Pd−C、Boc2O;iv.KOH;v.KMnO4;vi.L−ボロPro−pn、HATU、DIEA;vii.HCl次いでphB(OH)2。
以下の表は、列3〜7にて、DPP8、DPP9、DPP4、DPP2、FAP(線維芽細胞活性化タンパク質)及びPREPの無細胞調製物について決定された阻害性IC50を提供している。これらのIC50値(nM)は、以下の実施例4に記述されているプロトコールに従って決定された。計算される場合、表はまた、以下の実施例3に記載されているプロトコールに従って、全細胞におけるDPP8及びDPP9の阻害のための細胞内IC50(「IIC50」)も提供している。特定の例では、表は、細胞培養においてマクロファージのピロトーシスを誘導するためのIC50も提供している。
293T細胞は低レベルの内在性DPP8/9を発現しているが、DPP IV、DPP II、またはFAPを発現していないので、これによって、他のバックグラウンドDPP活性から干渉されずに細胞内DPP8/9の評価が可能になる。(Danilova,O.et al.(2007),Bioorg.Med.Chem.Lett.17,507−510;Wang,X.M.et al.(2005),Hepatology,42,935−945)この情報は化合物の細胞浸透性の評価を可能にする。
−293T細胞(ATCC、カタログ番号CRL−11268)
−2mMのL−グルタミン(VWR、カタログ番号45000−676)、10mMのHEPES(VWR、カタログ番号45000−690)、1mMのピルビン酸ナトリウム(VWR、カタログ番号45000−710)、4500mg/Lのグルコース(VWR、カタログ番号45001−116)、1×ペニシリン・ストレプトマイシン(VWR、カタログ番号45000−652)によって補完したフェノールレッドを含まないRPMI1640細胞培養培地(VWR、カタログ番号45000−410)
−阻害剤またはプロドラッグ
−4000×基質溶液(DMSO中の100mMのAla−Pro−AFC(Bachem、カタログ番号I−1680))
−96ウェル黒色透明底プレート(BD Biosciences、カタログ番号353948)
計装
−プレート振盪器
−Molecular Devices SpectraMax(登録商標)M2eマイクロプレートリーダー
プロトコール
アッセイの手順
75cm2以上のフラスコから細胞をトリプシン処理して遠心分離し、PBSで洗浄し、RPMI1640に再浮遊させる。得られた浮遊液中の細胞を数え、75μLあたり100,000個の細胞になるように容量を調整する。96ウェル黒色透明底プレートの縦列1の横列A〜Cに100μLのRPMI1640のみを加える。縦列2〜10の残りのウェルに75μLの細胞浮遊液を加える。プレートを37℃で一晩平衡化する。
1.アッセイ用の化合物を調製するには、DMSOに溶解する、または環化が疑われる場合は、pH2.0の水(0.01NのHCl)に溶解して最終濃度を100mMにする。pH2.0のストックについては、室温で最低4時間、最高一晩インキュベートする。これから、RPMI1640で4mMストックを調製する。阻害剤がこの濃度で不溶性の場合は、100mMストックを1:10で10mMまで希釈する。このストックを使用して、上記に記載されているように0.4mMストックを調製する。各希釈試料のpHは、細胞培養培地のpH(pH7〜8)であることを確認する必要がある。
1.蛍光値をy値としてPrismに直接取り込む。x値である阻害剤濃度については、アッセイでの希釈を説明するために、希釈プレートの濃度を必ず4で割ること。x値は、Prismに取り込む前にログ値に変換する必要がある。阻害剤なしのウェル(横列H)の濃度は、−14(10〜14Mに等しい)として入力する必要がある。
このアッセイは、組換えヒトジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)、ジペプチジルペプチダーゼ8(DPP8)、ジペプチジルペプチダーゼ9(DPP9)、ジペプチジルペプチダーゼII、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)またはプロリルオリゴペプチダーゼ(PREP)に対する種々の阻害剤のIC50を決定するのに使用されてもよい。
酵素
−組換えヒトDPPIV(R&D Systems、カタログ番号1180−SE)
−組換えヒトDPP8(Enzo Life Sciences、カタログ番号BML−SE527)
−組換えヒトDPP9(R&D Systems、カタログ番号5419−SE)
−組換えヒトDPPII(R&D Systems、カタログ番号3438−SE)
−組換えヒトFAP(R&D Systems、カタログ番号3715−SE)
−組換えヒトPREP(R&D Systems、カタログ番号4308−SE)
アッセイ緩衝液
−25mMのTris、pH8.0(DPPIV及びDPP9)
−50mMのTris、pH7.5(DPP8)
−25mMのMES、pH6.0(DPPII)
−50mMのTris、140mMのNaCl、pH7.5(FAP)
−25mMのTris、0.25MのNaCl、pH7.5(PREP)
基質
−4000×基質溶液(DMSO、DPPIV、DPP8及びDPP9における100mMのGly−Pro−AMC(VWR、カタログ番号100042−646))
−4000×基質溶液(DMSO、DPPIIにおける100mMのLys−Pro−AMC(Bachem、カタログ番号I−1745))
−100×基質溶液(DMSO、FAP及びPREPにおける2.5mMのZ−Gly−Pro−AMC(VWR、カタログ番号I−1145.0050BA))
一般材料
−化合物
−96ウェル黒色透明底プレート(Costar、カタログ番号3603)
計装
−プレート振盪器
−Molecular Devices SpectraMax(登録商標)M2eマイクロプレートリーダー
プロトコール
1.アッセイ用の化合物を調製するには、それをDMSOに溶解する、または環化が疑われる場合は、pH2.0の水(0.01NのHCl)に溶解して最終濃度を100mMにする。pH2.0のストックについては、室温で最低4時間、最高一晩インキュベートする。これから、50mMのTrisでpH7.4の1mMストックを準備する。阻害剤がこの濃度で不溶性の場合は、100mMストックを希釈する1:10で10mMまで希釈する。このストックを使用して、上記に記載されているように0.1mMストックを準備する。
1.ウェルA1、B1、C1のブランクの値を平均し、残りのウェルからこれを差し引く。得られた蛍光値をy値としてPrismに取り込む。x値である化合物濃度については、アッセイプレートでの希釈を説明するために、必ず希釈プレートの濃度を10.5で割ること。これらは、Prismに取り込む前にログ値に変換する必要がある。
1.Okondo MC,Rao SD,Taabazuing CY,Chui AJ,Poplawski SE,Johnson DC,Bachovchin DA.Inhibition of Dpp8/9 Activates the Nlrp1b Inflammasome.Cell Chem.Biol.2018;25(3):262−7,e5.pub,2018/02/06.doi:10.1016/j.chembiol.2017.12.013.PubMed.PMID:29396289;PMCID:PMC5856610.
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本明細書に記述されている刊行物、特許及び特許出願はすべて、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、具体的に且つ個別に参照によって組み込まれるように指示されているかのような同程度に参照によって本明細書に組み込まれる。
Claims (84)
- (i)細胞表面特徴が結合剤・薬物コンジュゲートが結合すると緩慢な内部移行を受ける、組織の病態において標的細胞上の前記細胞表面特徴に結合する細胞結合部分と、(ii)薬物部分が遊離薬物部分と関連する前記結合剤・薬物コンジュゲートの一部が前記結合剤・薬物コンジュゲートから遊離されると少なくとも10倍減衰する薬理学的効果についてのEC50を有する、前記標的細胞に近接するバイスタンダー細胞に対して薬理学的効果を有する前記薬物部分と、(iii)ポリペプチド結合剤部分を前記薬物部分に共有結合するリンカー部分とを含む結合剤・薬物コンジュゲートであって、前記リンカー部分は疾患組織の細胞外に存在する酵素によって切断可能な基質認識配列を含み、前記酵素の存在下で前記リンカー部分は切断され、遊離薬物部分を遊離する、前記結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記疾患組織が腫瘍である、請求項1に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記標的細胞が腫瘍細胞である、請求項1または2に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記標的細胞がマクロファージ、単球由来サプレッサー細胞(MDSC)、樹状細胞、線維芽細胞、T細胞、NK細胞、肥満細胞、顆粒球、好酸球、B細胞または血管内皮細胞である、請求項1または2に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記結合剤・薬物コンジュゲートが、前記標的細胞上の前記表面特徴と結合すると、少なくとも6時間、さらに好ましくは少なくとも10、12、14、16、18、20、24、36、48または60時間の内部移行半減期を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記細胞表面特徴が、組織の健常状態由来の正常細胞と比べて、前記疾患組織における前記標的細胞によって選択的に発現されるタンパク質である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記細胞表面特徴がチェックポイントタンパク質または共刺激受容体である、請求項2、3、または4に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記表面特徴が、CTLA−4、PD−1、LAG−3、BTLA、KIR、TIM−3、PD−L1、PD−L2、B7−H3、B7−H4、HVEM、GAL9、CD160、VISTA、BTNL2、TIGIT、PVR、BTN1A1、BTN2A2、BTN3A2及びCSF−1R、さらに好ましくはCTLA−4、PD−1、LAG−3、TIM−3、BTLA、VISTA、HVEM、TIGIT、PVR、PD−L1及びCD160から成る群から選択されるチェックポイントタンパク質であり、且つ前記結合剤部分はチェックポイントアンタゴニストである、請求項7に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記表面特徴が、4−1BB、4−1BB−L、OX40、OX40−L、GITR、CD28、CD40、CD40−L、ICOS、ICOS−L、LIGHT、及びCD27、さらに好ましくは4−1BB、OX40、GITR、CD40及びICOSから成る群から選択される共刺激受容体またはリガンドであり、前記結合剤部分は共刺激アゴニストである、請求項7に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記細胞結合部分が、例えば、ヒト化抗体、ヒト抗体、もしくはキメラ抗体のような抗体である、またはFab、F(ab)2、F(ab’)、F(ab’)2、F(ab’)3、Fd、Fv、ジスルフィド結合Fv、dAbまたはsdAb(またはナノボディ)、CDR、scFv、(scFv)2、ジ−scFv、ビ−scFv、tascFv(タンデムscFv)、AVIBODY(例えば、ジアボディ、トリアボディ、テトラボディ)、T細胞エンゲージャー(BiTE)、scFv−Fc、Fcab、mAb2、小型モジュール免疫医薬品(SMIP)、ゲンマブ/ユニボディまたはデュオボディ、V−NARドメイン、IgNAR、ミニボディ、IgGACH2、DVD−Ig、プロボディ、イントラボディ、または多重特異性抗体のような、前記細胞表面特徴を結合するその抗原結合部分を含む、請求項1〜9に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記結合剤部分が、例えば、アフィボディ、アフィマー、アフィリン、アンチカリン、アトリマー、アビマー、DARPin、FN3足場(例えば、アドネクチン及びセンチリン)、フィノマー、クニッツドメイン、ナノフィチン、プロネクチン、オボディ、トリボディ、アビマー、二環式ペプチド、Cys−ノットから成る群から選択されるような非抗体足場である、請求項1〜9に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- L1が6−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル及びマレイミドメチルシクロヘキサン−1−カルボキシレートのような炭化水素(直鎖または環状)である、またはL1がN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート、N−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエートである、またはL1が、ポリ(エチレングリコール)のようなポリエーテルである、請求項12に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記基質認識配列がプロテアーゼ、好ましくはセリンプロテアーゼ、金属プロテアーゼまたはシステインプロテアーゼによって切断される、先行請求項のいずれかに記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記プロテアーゼが、患者の前記組織の前記健常状態よりも少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、またはさらに100倍高いレベルで患者の前記組織の前記病態において細胞外に存在する、請求項16に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記プロテアーゼが、患者の他の組織よりも少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、またはさらに100倍高いレベルで前記患者の前記組織の前記病態にて細胞外に存在する、請求項16に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記プロテアーゼが、膜結合型マトリックスメタロプロテイナーゼ(例えば、MMP14〜17及びMMP24〜25)及び分泌型マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP1〜13及びMMP18〜23及びMMP26〜28)から選択される、好ましくはMMP1、MMP2、MMP3、MMP4、MMP9、MMP11、MMP13、MMP14、MMP17またはMMP19、さらに好ましくはMMP2、MMP9またはMMP14であるマトリックスメタロプロテイナーゼである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記プロテアーゼがAディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ(ADAM)、またはトロンボスポンジンモチーフを伴ったAディスインテグリンもしくはメタロプロテイナーゼ(ADAMTS)である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記プロテアーゼが、レグマイン、マトリプターゼ(MT−SP1)、好中球エラスターゼ、TMPRSS、トロンビン、u型プラスミノーゲンアクチベーター(uPA、ウロキナーゼとも呼ばれる)、PSMAまたはCD10(CALLA)である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記プロテアーゼが、ポストプロリン切断プロテアーゼ、例えば、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAPα)である、請求項1〜18のいずれかに記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 基質認識配列が、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAPα)によって切断され、且つ以下によって表され、
R2は、Hまたは(C1−C6)アルキルを表し、好ましくはHであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルを表し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、さらに好ましくはメチルであり;
R4は存在しない、または(C1−C6)アルキル、−OH、−NH2、またはハロゲンを表し;
XはOまたはSであり;且つ
−NH−は、L2が自壊型リンカーである場合L2の一部である、またはL2が結合である場合DMの一部であるアミンを表す、請求項12〜15のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。 - L2が、−NH−(CH2)4−C(=O)−、−NH−(CH2)3−C(=O)−、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)及び2,4−ビス(ヒドロキシメチル)アニリンから成る群から選択される自壊型リンカーである、請求項12〜15または23のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分の前記薬理学的効果が、細胞透過性である前記遊離薬物部分に依存するのに対して、前記結合剤・薬物コンジュゲートの一部である前記薬物部分は実質的に細胞不透過性である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分の前記薬理学的効果が、L1への共有結合によって実質的に弱められる、請求項1〜24のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が免疫調節剤である、請求項1〜26に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が免疫活性化剤である、請求項27に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記遊離薬物部分が自然免疫経路を誘導する、請求項27に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫調節剤が、DPP8及びDPP9の酵素活性を阻害し、且つマクロファージのピロトーシスを誘導するイムノDASH阻害剤である、請求項27、28、または29に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫活性化剤がSTINGアゴニストである、請求項27、28、または29に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫活性化剤がRIG−1アゴニストである、請求項27、28、または29に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫活性化剤が、TLR1/2アゴニスト、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR6/2アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR7/8アゴニスト、TLR7/9アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR9アゴニスト、及びTLR11アゴニストから成る群から選択される、好ましくはTLR3アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR7/8アゴニスト、及びTLR9アゴニストから成る群から選択されるようなトール様受容体(TLR)アゴニストである、請求項27、28、または29に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が癌関連線維芽細胞(CAF)に対して細胞傷害性である、請求項1〜26に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が腫瘍関連マクロファージをM1マクロファージに向けて極性化する、またはM2マクロファージの免疫抑制活性を阻害する、請求項1〜26に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分がT細胞プライミング及び/または樹状細胞の輸送を加速する、請求項1〜26に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が、免疫抑制機能またはリンパ節及び/または腫瘍微小環境への移動を遮断することにより、Treg細胞を阻害するまたは枯渇させる、請求項1〜26に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記結合剤・薬物コンジュゲートの治療指数が、全身性に与えられた場合の前記遊離薬物部分の前記治療指数よりも少なくとも5倍大きい、さらに好ましくは少なくとも10、20、30、40、50、75、またはさらに100倍大きい、請求項1〜26に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫調節剤が、5000amu未満、好ましくは2500amu未満の分子量を有する低分子阻害剤である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記アフィマー配列がPD−L1結合部分である、請求項40に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記PD−L1結合部分が、1×10−6M以下のKdでPD−L1に結合し、且つ、それが結合するPD−L1のPD−1との相互作用を阻害するアフィマーポリペプチド配列である、請求項41に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記PD−L1結合アフィマーポリペプチドが一般式(I)で 表されるアミノ酸配列を有し、
FR1−(Xaa)n−FR2−(Xaa)m−FR3 (I)
式中、
FR1は、MIPGGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA(配列番号1)によって表されるポリペプチド配列、またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するポリペプチド配列であり;
FR2は、GTNYYIKVRA GDNKYMHLKV FKSL(配列番号2)によって表されるポリペプチド配列またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するポリペプチド配列であり;
FR3は、EDLVLTGYQV DKNKDDELTG F(配列番号3)によって表されるポリペプチド配列またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するポリペプチド配列であり;且つ、
Xaaは出現ごとに個別にアミノ酸残基であり;且つ、
n及びmはそれぞれ独立して3〜20の整数である、請求項41または42に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。 - 前記PD−L1結合アフィマーポリペプチドが一般式で表されるアミノ酸配列を有し、
MIP−Xaa1−GLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA−(Xaa)n−Xaa2−TNYYIKVRAGDNKYMHLKVF−Xaa3−Xaa4−Xaa5−(Xaa)m−Xaa6−D−Xaa7−VLTGYQVDKNKDDELTGF(配列番号4)
式中、
Xaaは出現ごとに個別にアミノ酸残基であり;
n及びmはそれぞれ独立して3〜20の整数であり;
Xaa1はGly、Ala、Val、Arg、Lys、Asp、またはGluであり;
Xaa2はGly、Ala、Val、SerまたはThrであり;
Xaa3はArg、Lys、Asn、Gln、Ser、またはThrであり;
Xaa4はGly、Ala、Val、Ser、またはThrであり;
Xaa5はAla、Val、Ile、Leu、GlyまたはProであり;
Xaa6はGly、Ala、Val、Asp、またはGluであり;且つ、
Xaa7はAla、Val、Ile、Leu、Arg、またはLysである、請求項41または42に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。 - 前記PD−L1結合アフィマーポリペプチドが一般式で表されるアミノ酸配列を有し、
MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA−(Xaa)n−STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP−(Xaa)m−ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF(配列番号5)
式中、
Xaaは出現ごとに個別にアミノ酸残基であり;且つ、
n及びmはそれぞれ独立して3〜20の整数である、請求項41または42に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。 - 前記PD−L1結合アフィマーポリペプチドが、配列番号76〜84から選択されるアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を有する、先行請求項のいずれかに記載のタンパク質。
- 少なくとも薬物コンジュゲート部分が、前記アフィマー配列に導入されたシステインのチオール側鎖を介して前記アフィマー配列に、好ましくはFR1、FR2及び/またはFR3に対応する前記アフィマー配列領域の一部に付加される、請求項41〜46のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- PD−L1への前記アフィマーの結合が(a)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加させる、(b)MLRアッセイにてインターフェロン−γ産生を増加させる、及び/または(c)MLRアッセイにてインターロイキン−2(IL−2)分泌を増加させる、請求項41〜47のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記アフィマーが、Fcドメインまたはその一部、アルブミンタンパク質またはその一部、アルブミン結合ポリペプチド部分、トランスフェリンまたはその一部、トランスフェリン結合ポリペプチド部分、フィブロネクチンまたはその一部、またはフィブロネクチン結合ポリペプチド部分から成る群から選択される半減期延長ポリペプチド部分を含む融合タンパク質の一部である、請求項41〜48のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- L1が6−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル及びマレイミドメチルシクロヘキサン−1−カルボキシレートのような炭化水素(直鎖または環状)である、またはL1がN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート、N−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエートである、またはL1が、ポリ(エチレングリコール)のようなポリエーテルである、請求項41〜49のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記基質認識配列がセリンプロテアーゼ、金属プロテアーゼまたはシステインプロテアーゼによって切断される、請求項41〜52のいずれかに記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記プロテアーゼが、患者の非腫瘍組織よりも少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、またはさらに100倍高いレベルで前記患者の前記腫瘍組織にて細胞外に存在する、請求項53に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記プロテアーゼが、患者の他の組織よりも少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、またはさらに100倍高いレベルで前記患者の前記腫瘍組織にて細胞外に存在する、請求項53に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- プロテアーゼが、膜結合型マトリックスメタロプロテイナーゼ(例えば、MMP14〜17及びMMP24〜25)及び分泌型マトリックスメタロプロテイナーゼ(例えば、MMP1〜13及びMMP18〜23及びMMP26〜28)から選択される、好ましくはMMP1、MMP2、MMP3、MMP4、MMP9、MMP11、MMP13、MMP14、MMP17またはMMP19、さらに好ましくはMMP2、MMP9またはMMP14である、マトリックスメタロプロテイナーゼである、請求項41〜55のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- プロテアーゼがAディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ(ADAM)、またはトロンボスポンジンモチーフを伴うAディスインテグリンまたはメタロプロテイナーゼ(ADAMTS)である、請求項41〜55のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- プロテアーゼが、レグマイン、マトリプターゼ(MT−SP1)、好中球エラスターゼ、TMPRSS、トロンビン、u型プラスミノーゲンアクチベーター(uPA、ウロキナーゼとも呼ばれる)、PSMAまたはCD10(CALLA)である、請求項41〜55のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- プロテアーゼが、ポストプロリン切断プロテアーゼ、例えば、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAPα)である、請求項41〜55のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 基質認識配列が線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAPα)によって切断され、且つ以下によって表され、
R2は、Hまたは(C1−C6)アルキルを表し、好ましくはHであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルを表し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、さらに好ましくはメチルであり;
R4は存在しない、または(C1−C6)アルキル、−OH、−NH2、もしくはハロゲンを表し;
XはOまたはSであり;且つ
−NH−は、L2が自壊型リンカーである場合L2の一部であり、またはL2が結合である場合DMの一部であるアミンを表す、請求項41〜55のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。 - L2が、−NH−(CH2)4−C(=O)−、−NH−(CH2)3−C(=O)−、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)及び2,4−ビス(ヒドロキシメチル)アニリンから成る群から選択される自壊型リンカーである、請求項41〜55または60のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分の前記薬理学的効果が細胞透過性である遊離薬物部分に依存するのに対して、結合剤・薬物コンジュゲートの一部である場合、前記薬物部分は実質的に細胞不透過性である、請求項41〜61のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分の前記薬理学的効果が、L1への共有結合によって実質的に弱められる、請求項41〜61のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が免疫調節剤である、請求項41〜61に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が免疫活性化剤である、請求項64に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記遊離薬物部分が自然免疫経路を誘導する、請求項64に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫調節剤が、DPP8及びDPP9の酵素活性を阻害し、且つマクロファージのピロトーシスを誘導するイムノDASH阻害剤である、請求項64〜66のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫調節剤がSTINGアゴニストである、請求項64〜66のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫調節剤がRIG−1アゴニストである、請求項64〜66のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫調節剤が、TLR1/2アゴニスト、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR6/2アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR7/8アゴニスト、TLR7/9アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR9アゴニスト、及びTLR11アゴニストから成る群から選択される、好ましくはTLR3アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR7/8アゴニスト、及びTLR9アゴニストから成る群から選択されるようなトール様受容体(TLR)アゴニストである、請求項64〜66のいずれか1項に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が癌関連線維芽細胞(CAF)に対して細胞傷害性である、請求項41〜61に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が腫瘍関連マクロファージをM1マクロファージに向かって極性化する、またはM2マクロファージの免疫抑制活性を阻害する、請求項41〜61に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分がT細胞プライミング及び/または樹状細胞の輸送を加速する、請求項41〜61に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が、免疫抑制機能またはリンパ節及び/または腫瘍微小環境への移動を遮断することによってTreg細胞を阻害するまたは枯渇させる、請求項41〜61に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記結合剤・薬物コンジュゲートの治療指数が、全身性に与えられた場合の遊離薬物部分の治療指数よりも少なくとも5倍大きい、さらに好ましくは少なくとも10、20、30、40、50、75、またはさらに100倍大きい、請求項41〜61に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- 前記免疫調節剤が5000amu未満、好ましくは2500amu未満の分子量を有する低分子阻害剤である、請求項41〜75に記載の結合剤・薬物コンジュゲート。
- PD−L1阻害剤/PD−L1結合ポリペプチドと自然免疫応答の無菌誘導物質であるそれにコンジュゲートした薬物部分とを含む自然免疫刺激因子(例えば、イムノDASH阻害剤、STINGアゴニスト、TRL7/8アゴニストまたはRIG−1アゴニスト)の組み合わせであって、前記PD−L1結合ポリペプチドが患者の他の組織と比べて腫瘍内での前記PD−L1阻害剤/自然免疫刺激因子の蓄積を引き起こし、且つ前記薬物部分が患者の他の組織と比べて腫瘍微小環境内にて前記PD−L1結合ポリペプチドから選択的に遊離される、前記PD−L1阻害剤/自然免疫刺激因子の組み合わせ。
- ヒト患者にて治療用途に好適な医薬製剤であって、(i)請求項1〜76のいずれかに記載の結合剤・薬物コンジュゲートまたは請求項77に記載のPD−L1阻害剤/自然免疫刺激因子の組み合わせと、(ii)1以上の薬学的に許容される賦形剤、緩衝液、塩等とを含む、前記医薬製剤。
- がんを患っている患者の治療の一部としての請求項78に記載の医薬製剤の使用。
- 前記治療が、前記患者にPGE2阻害剤を投与することを含む、請求項79に記載の医薬製剤の使用。
- AML細胞を殺傷するための結合剤・薬物コンジュゲートであって、(i)AML細胞上で選択的に発現される細胞表面特徴(例えば、CD33またはCD123)に結合する細胞結合部分(この細胞表面特徴は、前記結合剤・薬物コンジュゲートが結合するとAML細胞に内部移行する)と;(ii)遊離のイムノDASH阻害剤として前記コンジュゲートから遊離されると、AML細胞に対して毒性であるイムノDASH阻害剤部分と;(iii)前記細胞結合部分を前記I−DASH阻害剤部分に共有結合するリンカー部分とを含み;前記リンカー部分が、前記AML細胞の細胞内に存在する酵素(例えば、カテプシン)によって切断可能な基質認識配列を含み、前記細胞表面特徴に結合する際の前記AML細胞による前記結合剤・薬物コンジュゲートの内部移行は、細胞内酵素のへの前記リンカー部分の曝露及び前記リンカー部分の切断及び前記AML細胞における遊離イムノDASHG部分の細胞内遊離を生じる、前記結合剤・薬物コンジュゲート。
- AMLの治療の一部としてヒト患者における治療用途に好適な医薬製剤であって、(i)請求項80または18のいずれかに記載の結合剤・薬物コンジュゲートと、(ii)1以上の薬学的に許容される賦形剤、緩衝液、塩、等とを含む、前記医薬製剤。
- AMLを患っている患者の治療の一部としての請求項82に記載の医薬製剤の使用。
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