TW202221030A - 血清白蛋白結合多肽 - Google Patents

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Abstract

本發明在一些實施例中提供胱抑蛋白(stefin)多肽(AFFIMER ®多肽)之經重組工程改造之變異體，該變異體結合至人類血清白蛋白及延長多肽之半衰期。於一些實施例中，本文中亦提供包含多肽之組合物，使用多肽之方法，及製備多肽之方法。

Description

血清白蛋白結合多肽
人類血清白蛋白為存在於人類血漿中之主要蛋白質。其表示健康人類中之總蛋白質含量之約50%。人類白蛋白為小球狀蛋白質(分子量：66.5 kDa)，由以三個重複同源域(位點I、II及III)組織之585個胺基酸之單鏈組成。各域包含兩個分開子域(A及B)。人類血清白蛋白為小分子及蛋白質之宿主之載體，調節腫脹壓力，並執行身體之主要抗氧化。通常，其用於增強藥物遞送及維持細胞培養。
於一些態樣中，本文中提供基於結合至血清白蛋白(例如，人類血清白蛋白(HSA))之胱抑蛋白(stefin)多肽(AFFIMER ®多肽)之經重組工程改造之變異體的半衰期延長平臺。已開發具有一系列結合親和力之一系列人類血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽(稱作抗HSA AFFIMER ®多肽)。此等抗HSA AFFIMER ®多肽與其他物種，諸如小鼠及食蟹猴交叉反應。已於活體內藥物動力學(PK)研究中顯示，此等多肽為以可控方式延長其所結合(例如，呈單一遺傳融合)之任何其他AFFIMER ®多肽之血清半衰期，該等多肽可(例如)於細菌細胞(例如，大腸桿菌( Escherichia coli))中製備。本文中提供之結合血清白蛋白之AFFIMER ®多肽亦可用於延長其他多肽(諸如治療性蛋白質)之半衰期。
因此，本發明之一些態樣提供結合至血清白蛋白，諸如人類血清白蛋白(HSA)之AFFIMER ®多肽。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4下以1x10 -6M或更小之K d結合至HSA，及在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少一半對數之K d結合至HSA。
於一些實施例中，該多等肽在pH 7.4下以1x10 -7M或更小之K d結合至HSA，在pH 7.4下1x10 -8M或更小之K d，或在pH 7.4下1x10 -9M或更小之K d。於一些實施例中，該等多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少一個對數值，小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少1.5個對數值，小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少2個對數值，或小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少2.5個對數值之K d結合至HSA。
於一些實施例中，該等多肽具有大於10小時、大於24小時、大於48小時、大於72小時、大於96小時、大於120小時、大於144小時、大於168小時、大於192小時、大於216小時、大於240小時、大於264小時、大於288小時、大於312小時、大於336小時或大於360小時之於人類患者中之血清半衰期。
於一些實施例中，該等多肽具有大於50%、大於60%、大於70%、或大於80%之HSA之血清半衰期的於人類患者中之血清半衰期。
於一些實施例中，該等多肽包含於通式(I)中表示之胺基酸序列：FR1-(Xaa) n-FR2-(Xaa) m-FR3 (I)，其中FR1為與MIPGGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA (SEQ ID NO: 1)具有至少70%同一性之胺基酸序列；FR2為與GTNYYIKVRA GDNKYMHLKV FKSL (SEQ ID NO: 2)具有至少70%同一性之胺基酸序列；FR3為與EDLVLTGYQV DKNKDDELTG F (SEQ ID NO: 3)具有至少70%同一性之胺基酸序列；且Xaa每次出現時個別地為胺基酸，n為3至20之整數，且m為3至20之整數。於一些實施例中，FR1與SEQ ID NO: 1具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性。於一些實施例中，FR1包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列。於一些實施例中，FR2與SEQ ID NO: 2具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性。於一些實施例中，FR2包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。於一些實施例中，FR3與SEQ ID NO: 3具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性。於一些實施例中，FR3包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。
於一些實施例中，本文中提供之AFFIMER ®多肽之胺基酸序列以通式(II)表示： MIP-Xaa1-GLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa) n-Xaa2-TNYYIKVRAGDNKYMHLKVF-Xaa3-Xaa4-Xaa5-(Xaa) m-Xaa6-D-Xaa7-VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 166) (II)，其中Xaa每次出現時個別地為胺基酸；n為3至20之整數，且m為3至20之整數；Xaa1為Gly、Ala、Val、Arg、Lys、Asp或Glu；Xaa2為Gly、Ala、Val、Ser或Thr；Xaa3為Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr；Xaa4為Gly、Ala、Val、Ser或Thr； Xaa5為Ala、Val、Ile、Leu、Gly或Pro；Xaa6為Gly、Ala、Val、Asp或Glu；且Xaa7為Ala、Val、Ile、Leu、Arg或Lys。
於一些實施例中，本文中提供之AFFIMER ®多肽之胺基酸序列以通式(III)表示： MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa)n-STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP-(Xaa)m-ADR VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 167) (III)， 其中Xaa每次出現時個別地為胺基酸；n為3至20之整數，且m為3至20之整數。
於一些實施例中，(Xaa) n由式(IV)表示： aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (SEQ ID NO: 180) (IV)，其中aa1為選自D、G、N及V之胺基酸；aa2為選自W、Y、H及F之胺基酸；aa3為選自W、Y、G、W及F之胺基酸；aa4為選自Q、A及P之胺基酸；aa5為選自A、Q、E、R及S之胺基酸；aa6為選自K、R及Y之胺基酸；aa7為選自W及Q之胺基酸；aa8為選自P及H之胺基酸；且aa9為選自H、G及Q之胺基酸。
於一些實施例中，(Xaa) n為與SEQ ID NO: 4至55中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n為SEQ ID NO: 4至55中任一者之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n為與SEQ ID NO: 22、24、26、35、40、41及45中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n為選自SEQ ID NO: 22、24、26、35、40、41及45中任一者之胺基酸序列之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) m由式(IV)表示： aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (SEQ ID NO: 181) (IV)，其中aa1為選自Y、F、W及N之胺基酸；aa2為選自K、P、H、A及T之胺基酸；aa3為選自V、N、G、Q、A及F之胺基酸；aa4為選自H、T、Y、W、K、V及R之胺基酸；aa5為選自Q、S、G、P及N之胺基酸；aa6為選自S、Y、E、L、K及T之胺基酸；aa7為選自S、D、V及K之胺基酸；aa8為選自G、L、S、P、H、D及R之胺基酸；且aa9為選自G、Q、E及A之胺基酸。
於一些實施例中，(Xaa) m為與SEQ ID NO: 57-108中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m為SEQ ID NO: 57-108中任一者之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m為與SEQ ID NO: 75、77、79、88、93、94及98中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m為選自SEQ ID NO: 75、77、79、88、93、94及98中任一者之胺基酸序列之胺基酸序列。
於一些實施例中，該胺基酸序列與SEQ ID NO: 110-116及138中任一者之胺基酸序列具有至少70%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，該胺基酸序列包含SEQ ID NO: 110-116及138中任一者之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) n由式(IV)表示： aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (IV)，其中aa1為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa2為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa3為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa4為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa5為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa6為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa7為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa8為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；且aa9為具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸。
於一些實施例中，(Xaa) m由式(IV)表示： aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (IV)，其中aa1為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa2為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa3為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa4為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa5為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa6為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa7為具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸；aa8為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；且aa9為具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸。
於一些實施例中，該具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸係選自半胱胺酸(C或Cys)及甘胺酸(G或Gly)；該具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸係選自丙胺酸(A或Ala)、異白胺酸(I或Ile)、白胺酸(L或Leu)、甲硫胺酸(M或Met)、苯丙胺酸(F或Phe)、脯胺酸(P或Pro)、色胺酸(W或Trp)及纈胺酸(V或Val)；該具有中性極性親水性側鏈之胺基酸係選自天冬胺酸(N或Asn)、麩醯胺酸(Q或Gln)、絲胺酸(S或Ser)、蘇胺酸(T或Thr)及酪胺酸(Y或Tyr)；該具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸係選自精胺酸(R或Arg)、組胺酸(H或His)及離胺酸(K或Lys)；及該具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸係選自天冬胺酸(D或Asp)及麩胺酸(E或Glu)。
於一些實施例中，本文中提供之AFFIMER ®多肽之胺基酸序列以通式(III)表示： MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa)n-STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP-(Xaa)m-ADR VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 167) (III)， 其中(Xaa) n為選自SEQ ID NO: 4至55中任一者或SEQ ID NO: 22、24、26、35、40、41及45中任一者之胺基酸序列之胺基酸序列及/或(Xaa) m為選自SEQ ID NO: 57-108中任一者或SEQ ID NO: 75、77、79、88、93、94及98中任一者之胺基酸序列之胺基酸序列。
於一些實施例中，該等多肽之胺基酸序列包含視情況可用於化學結合之半胱胺酸，及視情況其中該半胱胺酸位於該多肽之C-端或N-端。
於一些實施例中，該等多肽進一步包含通過醯胺鍵共價連接以形成連續融合蛋白之異源多肽。
於一些實施例中，該異源多肽包括治療性多肽。
於一些實施例中，該治療性多肽係選自由激素、細胞激素、趨化因子、生長因子、止血活性多肽、酵素及毒素組成之群。於一些實施例中，該治療性多肽為激素、細胞激素、趨化因子、生長因子、止血活性多肽、酵素或毒素之拮抗劑。
於一些實施例中，該治療性多肽係選自由受體陷阱(receptor trap)及受體配位體組成之群。於一些實施例中，該治療性多肽為受體陷阱或受體配位體之拮抗劑。
於一些實施例中，該治療性多肽序列係選自由血管生成劑及抗血管生成劑組成之群。於一些實施例中，該治療性多肽為血管生成劑或抗血管生成劑之拮抗劑。
於一些實施例中，該治療性多肽序列為神經傳遞質，例如，神經肽Y。
於一些實施例中，該治療性多肽序列為紅血球生成刺激劑，例如，紅血球生成素或紅血球生成素擬似物。
於一些實施例中，該治療性多肽為腸泌素(incretin)。例如，該腸泌素可為升糖素、胃抑制肽(GIP)、升糖素樣肽-1 (GLP-1)、升糖素樣肽-2 (GLP-2)、肽YY (PYY)及胃泌酸調節素(OXM)。
為進一步說明，於一些實施例中，本發明之治療性蛋白質除了至少一個HSA結合AFFIMER ®序列外包含紅血球生成素(EPO)多肽序列，諸如SEQ ID NO:133中所示
SEQ ID NO: 133 APPRLICDSR VLERYLLEAK EAENITTGCA EHCSLNENIT VPDTKVNFYA WKRMEVGQQA VEVWQGLALL SEAVLRGQAL LVNSSQPWEP LQLHVDKAVS GLRSLTTLLR ALGAQEAISP PDAASAAPLR TITADTFRKL FRVYSNFLRG KLKLYTGEAC RTGD
用於示例性XT/EPO融合之多肽序列係如SEQ ID NO: 134所示，其中該第一加底線序列為分泌信號序列及該第二加底線序列為(G 4S) n連接之EPO多肽序列：
SEQ ID NO: 134 MPLLLLLPLL WAGALAIPRGLSEA KPATPEIQEI VDKVKPQLEE KTNETYGKLE AVQYKTQVLA NFFQRRWPGS TNYYIKVRAG DNKYMHLKVF NGPWKFRNTD RGADRVLTGY QVDKNKDDEL TGFAAAGGRA EQKLISEEDL GAA GGGGSGG GGSGGGGSGG GGSAPTSSSA PPRLICDSRV LERYLLEAKE AENITTGCAE HCSLNENITV PDTKVNFYAW KRMEVGQQAV EVWQGLALLS EAVLRGQALL VNSSQPWEPL QLHVDKAVSG LRSLTTLLRA LGAQEAISPP DAASAAPLRT ITADTFRKLF RVYSNFLRGK LKLYTGEACR TGD
於一些實施例中，使用EPO之變異體序列，其中可用作醣基化位點之一或多個胺基酸殘基經不用作醣基化位點之胺基酸殘基置換。例如，SEQ ID NO: 133之胺基酸殘基Asn24、Asn38、Asn83及Serl26中之一或多者可(諸如)經除了Asn或Ser之胺基酸殘基改變，例如，經Ala置換。示例性XT/變異體EPO融合之多肽序列係如SEQ ID NO: 135所示，其中該第一加底線序列為分泌信號序列及該第二加底線序列為(G 4S) n連接之變異體EPO多肽序列：
SEQ ID NO: 135 MPLLLLLPLL WAGALAIPRGLSEA KPATPEIQEI VDKVKPQLEE KTNETYGKLE AVQYKTQVLA NFFQRRWPGS TNYYIKVRAG DNKYMHLKVF NGPWKFRNTD RGADRVLTGY QVDKNKDDEL TGFAAAGGRA EQKLISEEDL GAA GGGGSGG GGSGGGGSGG GGSAPTSSSA PPRLICDSRV LERYLLEAKE AEAITTGCAE HCSLNEAITV PDTKVNFYAW KRMEVGQQAV EVWQGLALLS EAVLRGQALL VASSQPWEPL QLHVDKAVSG LRSLTTLLRA LGAQEAISPP DAASAAPLRT ITADTFRKLF RVYSNFLRGK LKLYTGEACR TGD
作為腸泌素-XT融合之實例，用於杜拉糖肽(dulaglutide)或艾塞那肽(exendin)-4之GLP-1類似物可用於創建具有HSA結合AFFIMER ®序列(諸如SEQ ID NO: 136或137中所示)之融合蛋白，其中該第一加底線序列為分泌信號序列及該第二加底線序列為(G 4S) n連接之分開GLP-1變異體多肽序列及HSA結合AFFIMER ®多肽序列：
SEQ ID NO: 136 MPLLLLLPLL WAGALAHGEG TFTSDVSSYL LEEQAAKEFI AWLVK GGGGS GGGGSGGGGS GGGGSIPRGL SEAKPATPEI QEIVDKVKPQ LEEKTNETYG KLEAVQYKTQ VLANFFQRRW PGSTNYYIKV RAGDNKYMHL KVFNGPWKFR NTDRGADRVL TGYQVDKNKD DELTGFAAAG GRAEQKLISE EDLGAA
SEQ ID NO: 137 MPLLLLLPLL WAGALAHGEG TFTSDLSKQM EEEAVRLFIE WLKNGGPSSG APPPSHGEGT FTSDVSSYLL EEQAAKEFIA WLVK GGGGSG GGGSGGGGSG GGGSIPRGLS EAKPATPEIQ EIVDKVKPQL EEKTNETYGK LEAVQYKTQV LANFFQRRWP GSTNYYIKVR AGDNKYMHLK VFNGPWKFRN TDRGADRVLT GYQVDKNKDD ELTGFAAAGG RAEQKLISEE DLGAA
於一些實施例中，該等多肽延長異源多肽於活體內之血清半衰期。例如，該異源多肽可具有大於不連接至AFFIMER ®多肽之異源多肽之半衰期至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少30倍之延長之半衰期。
本發明之其他態樣提供(例如)用於於人類患者中之治療性用途之醫藥製劑，其包含本文中所述之AFFIMER ®多肽中之任一者，及醫藥上可接受之賦形劑(例如，載劑、緩衝劑及/或鹽等)。
本發明之另外態樣提供聚核苷酸，其包含編碼本文中所述之AFFIMER ®多肽之序列。
於一些實施例中，該編碼多肽之序列以可操作方式連接至轉錄調節序列。該轉錄調節序列可為(例如)啟動子或增強子。其他轉錄調節序列於本文中經考慮。
於一些實施例中，聚核苷酸進一步包含複製起源、微型染色體維持元件(MME)及/或核定位元件。於一些實施例中，聚核苷酸進一步包含利用該編碼該多肽之序列以可操作方式連接及轉錄之聚腺苷酸化信號序列。於一些實施例中，聚核苷酸進一步包含至少一個內含子序列。於一些實施例中，聚核苷酸進一步包含經該編碼該多肽之序列轉錄之至少一個核糖體結合位點。
於一些實施例中，聚核苷酸為去氧核糖核酸(DNA)。於一些實施例中，聚核苷酸為核糖核酸(RNA)。
本發明之另外態樣提供病毒載體、質體及/或微環，其包含本文中所述之AFFIMER ®多肽。
本發明之另外態樣提供方法，其包括向患有自體免疫性疾病之個體投與治療上有效量之本文中所述之AFFIMER ®多肽。
於一些實施例中，本發明提供融合蛋白，其包含本文中所述多肽中之任一者。於一些實施例中，該融合蛋白進一步包含連接子。於一些實施例中，該連接子為剛性連接子。於一些實施例中，該剛性連接子包含SEQ ID NO: 161之序列。於一些實施例中，該連接子為可撓性連接子。於一些實施例中，該可撓性連接子包含SEQ ID NO: 165之序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含本文中所述多肽中之任兩者。
於一些實施例中，該融合蛋白進一步包含治療性分子。於一些實施例中，該治療性分子為治療性多肽。於一些實施例中，該治療性多肽係選自激素、細胞激素、趨化因子、生長因子、止血活性多肽、酵素及毒素，或選自激素、細胞激素、趨化因子、生長因子、止血活性多肽、酵素及毒素之拮抗劑。
於一些實施例中，該多肽包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列。於一些實施例中，該多肽包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列。於一些實施例中，該多肽包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
相關申請案本申請案主張2021年7月30日申請之US 63/059,026根據35 U.S.C. § 119(e)之權益，其全文係以引用的方式併入本文中。
本發明係基於AFFIMER ®多肽之產生，該等多肽結合至人類血清白蛋白(HSA)以可控方式延長其所結合之任何其他治療性分子(例如，治療性AFFIMER ®多肽、蛋白質、核酸或藥物)之血清半衰期。本文中實驗數據證實，AFFIMER ®多肽之血清半衰期可藉由於活體內結合至白蛋白顯著增加。
基於已經工程改造以穩定顯示創建結合表面之兩個環之天然產生之蛋白質(胱抑素(cystatin))，本發明之血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽提供優於抗體、抗體片段及其他非抗體分子結合蛋白之許多優點。一者為AFFIMER ®多肽自身之小尺寸。以其單體形式，其為約14 kDa，或抗體大小之1/10。此小尺寸提供特定言之於不良血管化及/或纖維化標靶組織(如腫瘤)中之增加的組織滲透之更大潛力。AFFIMER ®多肽具有簡單蛋白質結構(相對於多域抗體)，及因為AFFIMER ®多肽不需要二硫鍵或針對功能之其他轉譯後修飾，此等多肽可於原核及真核系統中製造。
使用AFFIMER ®多肽之庫(諸如隨附實例中所述之噬菌體呈現技術)以及定點誘變，可產生具有針對治療用途之理想範圍之可調結合動力學之AFFIMER ®多肽。例如，AFFIMER ®多肽可具有對HSA之高親和力，諸如針對單體AFFIMER ®多肽，個位數奈莫耳或更低K d，及於多價形式中皮莫耳K d及抗體親抗原性。可產生具有對HSA之緊密結合動力學之AFFIMER ®多肽，諸如10 -4至10 -5(s-1)範圍之慢K off速率，其使標靶組織定位受益。
本發明之血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽包括具有精緻選擇性之AFFIMER ®多肽。
此外，該等血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽可容易形式化，其允許諸如容易產生及製造之Fc融合、全抗體融合及線性多聚體之形式。
缺乏對二硫鍵及轉譯後修飾之需要亦允許蛋白質之許多實施例，包括待藉由會引入患者組織之基因遞送構築體之表現治療上遞送之血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽，包含全身遞送(諸如自肌肉組織表現)蛋白質或局部遞送(諸如通過腫瘤內基因遞送)蛋白質之形式。
AFFIMER ®多肽(亦簡單稱作AFFIMER ®)為小的高度穩定多肽(例如，蛋白質)，其為胱抑蛋白多肽之經重組工程改造之變異體。因此，本文中術語「AFFIMER ®多肽」可與術語「胱抑蛋白多肽之經重組工程改造之變異體」互換使用。胱抑蛋白多肽為胱抑素劑超家族(包含含有多個類胱抑素劑序列之蛋白質之家族)中之蛋白質的亞群。該胱抑素劑家族之胱抑蛋白亞群為相對小的(約100個胺基酸)單域蛋白。其不接受已知轉譯後修飾，及缺少二硫鍵，這表明其將能於寬範圍之細胞外及細胞內環境中同等折疊。胱抑蛋白 A為98個胺基酸之單體單鏈單域蛋白。已解析胱抑蛋白 A之結構，這促進胱抑蛋白 A合理突變成AFFIMER ®多肽。胱抑素劑之唯一已知生物活性為組織蛋白酶活性之抑制，使能對經工程改造之蛋白質之殘留生物活性進行詳盡測試。
AFFIMER ®多肽顯示兩個肽環及N-端序列，其可全部經隨機化以與單株抗體相似方式以高親和力及特異性結合至所需標靶蛋白。兩個肽藉由胱抑蛋白 A蛋白支架之穩定化局限該等肽可採取之可能構型，從而與游離肽之庫相比，增加結合親和力及特異性。此等經工程改造之非抗體結合蛋白經設計以模擬單株抗體於不同應用中之分子識別特性。可進行胱抑蛋白 A多肽序列之其他部分之變化，此等變化改善此等親和試劑之性質，諸如增加穩定性，例如，使其跨一系列溫度及pH穩健。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽包含源自胱抑蛋白 A之序列，其與胱抑蛋白 A野生型序列，諸如人類胱抑蛋白 A共用實質同一性。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽具有與對應於人類胱抑蛋白 A之序列共用至少25%、35%、45%、55%或60%同一性之胺基酸序列。例如，AFFIMER ®多肽可具有共用至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少94%、至少95%同一性之胺基酸序列，例如，其中該等序列變化不會不利影響支架結合至所需標靶之能力，且例如，該等序列變化不恢復或產生生物功能，諸如藉由野生型胱抑蛋白 A加工之彼等功能，但是該等序列變化於本文中所述之突變變化中廢除。
人類血清白蛋白結合 AFFIMER ® 多肽本發明之一個態樣提供結合人類血清白蛋白(HSA)之AFFIMER ®多肽(稱作抗HSA AFFIMER ®多肽)。人類血清白蛋白(HSA)為藉由 ALB基因編碼之蛋白質。HSA為具有約20天之血清半衰期之585個胺基酸多肽(約67 kDa)及主要負責維持膠體滲透血壓、血液pH及許多內源及外源配位體之運輸及分佈。HSA具有三個結構同源域(域I、II及III)，幾乎完全呈α-雙螺旋構型，及藉由17個二硫鍵橋高度穩定。代表性HSA序列由UniProtKB Primary寄存編號P02768提供及可包含其其他人類同功異型物。
抗HSA AFFIMER ®多肽包括AFFIMER ®多肽，其中溶劑可及環中之至少一者係來自具有使AFFIMER ®多肽能選擇性及於一些實施例中，以10 -6M或更小之K d結合HSA之胺基酸序列之野生型胱抑蛋白 A蛋白質。
於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -9M至1x10 -6M之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -6M或更小之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -7M或更小之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -8M或更小之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -9M或更小之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4下以1x10 -9M至1x10 -6M之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4下以1x10 -6M或更小之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4下以1x10 -7M或更小之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4下以1x10 -8M或更小之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4下以1x10 -9M或更小之K d結合至HSA。
於一些實施例中，該等多肽在pH 5.8至6.2下以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d半個對數值至2.5個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 5.8至6.2下以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d至少半個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 5.8至6.2下以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d至少一個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 5.8至6.2下以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d至少1.5個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 5.8至6.2下以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d至少2個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 5.8至6.2下以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d至少2.5個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d半個至2.5個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少半個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少一個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少1.5個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少2個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少2.5個對數值之K d結合至HSA。
於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於10小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於24小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於48小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於72小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於96小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於120小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於144小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於168小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於192小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於216小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於240小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於264小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於288小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於312小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於336小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於360小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有24至360小時、48至360小時、72至360小時、96至360小時、或120至360小時之血清半衰期。
於一些實施例中，該等多肽具有大於50%、大於60%、大於70%或大於80%之HSA之血清半衰期的於人類患者中之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽具有50%至80%、50%至90%、或50%至100%之HSA之血清半衰期的於人類患者中之血清半衰期。
於一些實施例中，該抗HSA AFFIMER ®多肽係源自具有主鏈序列之野生型人類胱抑蛋白 A蛋白且其中環2 (指定(Xaa) n)及環4 (指定(Xaa) m)中之一者或二者經替代環序列(Xaa) n及(Xaa) m置換，以具有通式(I)： FR1-(Xaa)n-FR2-(Xaa)m-FR3 (I)， 其中FR1為與MIPGGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA (SEQ ID NO: 1)具有至少70%同一性之胺基酸序列；FR2為與GTNYYIKVRA GDNKYMHLKV FKSL (SEQ ID NO: 2)具有至少70%同一性之胺基酸序列；FR3為與EDLVLTGYQV DKNKDDELTG F (SEQ ID NO: 3)具有至少70%同一性之胺基酸序列；Xaa每次出現時個別地為胺基酸；且n為3至20之整數，且m為3至20之整數。
於一些實施例中，FR1為與SEQ ID NO: 1具有80%至98%、82%至98%、84%至98%、86%至98%、88%至98%、90%至98%、92%至98%、94%至98%、或96%至98%同源之多肽序列。於一些實施例中，FR1為與SEQ ID NO: 1具有80%、82%、84%、86%、88%、90%、92%、94%、96%或95%同源之多肽序列。於一些實施例中，FR1為SEQ ID NO: 1之多肽序列。於一些實施例中，FR2為與SEQ ID NO: 2具有至少80%至96%、84%至96%、88%至96%、或92%至96%同源之多肽序列。於一些實施例中，FR2為與SEQ ID NO: 2具有至少80%、84%、88%、92%或96%同源之多肽序列。於一些實施例中，FR2為與SEQ ID NO: 2具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同一性之多肽序列。於一些實施例中，FR2為SEQ ID NO: 2之多肽序列。於一些實施例中，FR3為與SEQ ID NO: 3具有至少80%至95%、85%至95%、或90%至95%同源之多肽序列。於一些實施例中，FR3為與SEQ ID NO: 3具有至少80%、85%、90%或95%同源之多肽序列。於一些實施例中，FR3為SEQ ID NO: 3之多肽序列。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含以通式(II)表示之胺基酸序列： MIP-Xaa1-GLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa) n-Xaa2-TNYYIKVRAGDNKYMHLKVF-Xaa3-Xaa4-Xaa5-(Xaa) m-Xaa6-D-Xaa7-VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 166) (II)， 其中Xaa每次出現時個別地為胺基酸；n為3至20之整數；且m為3至20之整數；Xaa1為Gly、Ala、Val、Arg、Lys、Asp或Glu；Xaa2為Gly、Ala、Val、 Ser或Thr；Xaa3為Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr；Xaa4為Gly、Ala、Val、Ser或Thr；Xaa5為Ala、Val、Ile、Leu、Gly或Pro；Xaa6為Gly、Ala、Val、Asp或Glu；且Xaa7為Ala、Val、Ile、Leu、Arg或Lys。
於一些實施例中，Xaa1為Gly、Ala、Arg或Lys。於一些實施例中，Xaa1為Gly或Arg。於一些實施例中，Xaa2為Gly、Ala、Val、Ser或Thr。於一些實施例中，Xaa2為Gly或Ser。於一些實施例中，Xaa3為Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr。於一些實施例中，Xaa3為Arg、Lys、Asn或Gln。於一些實施例中，Xaa3為Lys或Asn。於一些實施例中，Xaa4為Gly、Ala、Val、Ser或Thr。於一些實施例中，Xaa4為Gly或Ser。於一些實施例中，Xaa5為Ala、Val、Ile、Leu、Gly或Pro。於一些實施例中，Xaa5為Ile、Leu或Pro。於一些實施例中，Xaa5為Leu或Pro。於一些實施例中，Xaa6為Gly、Ala、Val、Asp或Glu。於一些實施例中，Xaa6為Ala、Val、Asp或Glu。於一些實施例中，Xaa6為Ala或Glu。於一些實施例中，Xaa7為Ala、Val、Ile、Leu、Arg或Lys。於一些實施例中，Xaa7為Ile、Leu或Arg。於一些實施例中，Xaa7為Leu或Arg。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含以通式(III)表示之胺基酸序列： MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa)n-STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP-(Xaa)m-ADR VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 167) (III)， 其中Xaa每次出現時個別地為胺基酸；n為3至20之整數；且m為3至20之整數。於一些實施例中，n為3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。於一些實施例中，n為8至10、7至11、6至12、5至13、4至14、或3至15。於一些實施例中，m為3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。於一些實施例中，m為8至10、7至11、6至12、5至13、4至14、或3至15。
於一些實施例中，(Xaa) n由式(IV)表示： aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (IV)， 其中aa1為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa2為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa3為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa4為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa5為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa6為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa7為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa8為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；且aa9為具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸。
於一些實施例中，(Xaa) m由式(V)表示： aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (V)， 其中aa1為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa2為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa3為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa4為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa5為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa6為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa7為具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸；aa8為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；且aa9為具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸。
具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸之實例包括半胱胺酸(Cys)及甘胺酸(Gly)。於一些實施例中，具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸為Cys。於一些實施例中，具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸為Gly。
具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸之實例包括丙胺酸(Ala)、異白胺酸(Ile)、白胺酸(Leu)、甲硫胺酸(Met)、苯丙胺酸(Phe)、脯胺酸(Pro)、色胺酸(Trp)及纈胺酸(Val)。於一些實施例中，具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸為Ala。於一些實施例中，具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸為Ile。於一些實施例中，具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸為Leu。於一些實施例中，具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸為Met。於一些實施例中，具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸為Phe。於一些實施例中，具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸為Pro。於一些實施例中，具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸為Trp。於一些實施例中，具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸為Val。
具有中性極性親水性側鏈之胺基酸之實例包括天冬醯胺(Asn)、麩醯胺酸(Gln)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)及酪胺酸(Tyr)。於一些實施例中，具有中性極性親水性側鏈之胺基酸為Asn。於一些實施例中，具有中性極性親水性側鏈之胺基酸為Gln。於一些實施例中，具有中性極性親水性側鏈之胺基酸為Ser。於一些實施例中，具有中性極性親水性側鏈之胺基酸為Thr。於一些實施例中，具有中性極性親水性側鏈之胺基酸為Tyr。
具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸之實例包括精胺酸(Arg)、組胺酸(His)及離胺酸(Lys)。於一些實施例中，具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸為Arg。於一些實施例中，具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸為His。於一些實施例中，具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸為Lys。
具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸之實例包括天冬胺酸(Asp)及麩胺酸(Glu)。於一些實施例中，具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸為Asp。於一些實施例中，具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸為Glu。
於一些實施例中，(Xaa) n由式(IV)表示： aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (SEQ ID NO: 180) (IV)， 其中aa1為選自Asp、Gly、Asn及Val之胺基酸；aa2為選自Trp、Tyr、His及Phe之胺基酸；aa3為選自Trp、Tyr、Gly、Trp及Phe之胺基酸；aa4為選自Gln、Ala及Pro之胺基酸；aa5為選自Ala、Gln、Glu、Arg及Ser之胺基酸；aa6為選自Lys、Arg及Tyr之胺基酸；aa7為選自Trp及Gln之胺基酸；aa8為選自Pro及His之胺基酸；及/或aa9為選自His、Gly及Gln之胺基酸。於一些實施例中，aa1為Asp。於一些實施例中，aa1為Gly。於一些實施例中，aa1為Asn。於一些實施例中，aa2為Trp。於一些實施例中，aa2為Tyr。於一些實施例中，aa2為His。於一些實施例中，aa2為Phe。於一些實施例中，aa3為Trp。於一些實施例中，aa3為Tyr。於一些實施例中，aa3為Gly。於一些實施例中，aa3為Trp。於一些實施例中，aa3為Phe。於一些實施例中，aa4為Gln。於一些實施例中，aa4為Ala。於一些實施例中，aa4為Pro。於一些實施例中，aa5為Ala。於一些實施例中，aa5為Gln。於一些實施例中，aa5為Glu。於一些實施例中，aa5為Arg。於一些實施例中，aa5為Ser。於一些實施例中，aa6為Lys。於一些實施例中，aa6為Arg。於一些實施例中，aa6為Tyr。於一些實施例中，aa7為Trp。於一些實施例中，aa7為Gln。於一些實施例中，aa8為Pro。於一些實施例中，aa8為His。於一些實施例中，aa9為His。於一些實施例中，aa9為Gly。於一些實施例中，aa9為Gln。
於一些實施例中，(Xaa) m由式(IV)表示： aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (SEQ ID NO: 181) (IV)， 其中aa1為選自Tyr、Phe、Trp及Asn之胺基酸；aa2為選自Lys、Pro、His、Ala及Thr之胺基酸；aa3為選自Val、Asn、Gly、Gln、Ala及Phe之胺基酸；aa4為選自His、Thr、Lys、Trp、Lys、Val及Arg之胺基酸；aa5為選自Gln、Ser、Gly、Pro及Asn之胺基酸；aa6為選自Ser、Tyr、Glu、Leu、Lys及Thr之胺基酸；aa7為選自Ser、Asp、Val及Lys之胺基酸；aa8為選自Gly、Leu、Ser、Pro、His、Asp及Arg之胺基酸；及/或aa9為選自Gly、Gln、Glu及Ala之胺基酸。於一些實施例中，aa1為Tyr。於一些實施例中，aa1為Phe。於一些實施例中，aa1為Trp。於一些實施例中，aa1為Asn。於一些實施例中，aa2為Lys。於一些實施例中，aa2為Pro。於一些實施例中，aa2為His。於一些實施例中，aa2為Ala。於一些實施例中，aa2為Thr。於一些實施例中，aa3為Val。於一些實施例中，aa3為Asn。於一些實施例中，aa3為Gly。於一些實施例中，aa3為Gln。於一些實施例中，aa3為Ala。於一些實施例中，aa3為Phe。於一些實施例中，aa4為His。於一些實施例中，aa4為Thr。於一些實施例中，aa4為Lys。於一些實施例中，aa4為Trp。於一些實施例中，aa4為Lys。於一些實施例中，aa4為Val。於一些實施例中，aa4為Arg。於一些實施例中，aa5為Gln。於一些實施例中，aa5為Ser。於一些實施例中，aa5為Gly。於一些實施例中，aa5為Pro。於一些實施例中，aa5為Asn。於一些實施例中，aa6為Ser。於一些實施例中，aa6為Tyr。於一些實施例中，aa6為Glu。於一些實施例中，aa6為Leu。於一些實施例中，aa6為Lys。於一些實施例中，aa6為Thr。於一些實施例中，aa7為Ser。於一些實施例中，aa7為Asp。於一些實施例中，aa7為Val。於一些實施例中，aa7為Lys。於一些實施例中，aa8為Gly。於一些實施例中，aa8為Leu。於一些實施例中，aa8為Ser。於一些實施例中，aa8為Pro。於一些實施例中，aa8為His。於一些實施例中，aa8為Asp。於一些實施例中，aa8為Arg。於一些實施例中，aa9為Gly。於一些實施例中，aa9為Gln。於一些實施例中，aa9為Glu。於一些實施例中，aa9為Ala。
於一些實施例中，(Xaa) n由式(V)表示： Asn-aa1-aa2-Gln-Gln-Arg-Arg-Trp-Pro-Gly   (SEQ ID NO: 179) (V)， 其中aa1為選自Trp及Phe之胺基酸；且aa2為選自Tyr及Phe之胺基酸。於一些實施例中，aa1為Trp。於一些實施例中，aa1為Phe。於一些實施例中，aa2為Tyr。於一些實施例中，aa2為Phe。
於一些實施例中，(Xaa) n由式(VI)表示： aa1-aa2-Trp-aa3-aa4-Lys-Trp-Pro-aa5 (VI)， 其中aa1為選自Asp及Gly之胺基酸；aa2為選自Trp、Tyr及Phe之胺基酸；aa3為選自Gln及Ala之胺基酸；aa4為選自Ala及Ser之胺基酸；且aa5為選自His及Gly之胺基酸。於一些實施例中，aa1為Asp。於一些實施例中，aa1為Gly。於一些實施例中，aa2為Trp。於一些實施例中，aa2為Tyr。於一些實施例中，aa2為Phe。於一些實施例中，aa3為Gln。於一些實施例中，aa3為Ala。於一些實施例中，aa4為Ala。於一些實施例中，aa4為Ser。於一些實施例中，aa5為His。於一些實施例中，aa5為Gly。
於一些實施例中，(Xaa) n由式(VII)表示： aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-Trp-Pro-Gly (VII)， 其中aa1為選自Gly及Asn之胺基酸；aa2為選自Tyr、Phe、Trp及His之胺基酸；aa3為選自Trp、Tyr及Phe之胺基酸；aa4為選自Ala及Gln之胺基酸；aa5為選自Ala、Ser、Gln及Arg之胺基酸；且aa6為選自Lys、Arg及Tyr之胺基酸。於一些實施例中，aa1為Gly。於一些實施例中，aa1為Asn。於一些實施例中，aa2為Tyr。於一些實施例中，aa2為Phe。於一些實施例中，aa2為Trp。於一些實施例中，aa2為His。於一些實施例中，aa3為Trp。於一些實施例中，aa3為Tyr。於一些實施例中，aa3為Phe。於一些實施例中，aa4為Ala。於一些實施例中，aa4為Gln。於一些實施例中，aa5為Ala。於一些實施例中，aa5為Ser。於一些實施例中，aa5為Gln。於一些實施例中，aa5為Arg。於一些實施例中，aa6為Lys。於一些實施例中，aa6為Arg。於一些實施例中，aa6為Tyr。
於一些實施例中，(Xaa) n由式(IX)表示： Gly-aa1-aa2-Ala-aa3-aa4-Trp-Pro-Gly (IX)， 其中aa1為選自Tyr、Phe及His之胺基酸；aa2為選自Trp及Tyr之胺基酸；aa3為選自Ala、Ser及Arg之胺基酸；且aa4為選自Lys及Tyr之胺基酸。於一些實施例中，aa1為Tyr。於一些實施例中，aa1為Phe。於一些實施例中，aa1為His。於一些實施例中，aa2為Trp。於一些實施例中，aa2為Tyr。於一些實施例中，aa3為Ala。於一些實施例中，aa3為Ser。於一些實施例中，aa3為Arg。於一些實施例中，aa4為Lys。於一些實施例中，aa4為Tyr。
於一些實施例中，(Xaa) n由式(X)表示： aa1-aa2-aa3-Gln-aa4-aa5-Trp-Pro-aa6 (X)， 其中aa1為選自Asp及Asn之胺基酸；aa2為選自Trp及Phe之胺基酸；aa3為選自Trp、Tyr及Phe之胺基酸；aa4為選自Ala、Gln及Arg之胺基酸；aa5為選自Lys及Arg之胺基酸；且aa6為選自His及Gly之胺基酸。於一些實施例中，aa1為Asp。於一些實施例中，aa1為Asn。於一些實施例中，aa2為Trp。於一些實施例中，aa2為Phe。於一些實施例中，aa3為Trp。於一些實施例中，aa3為Tyr。於一些實施例中，aa3為Phe。於一些實施例中，aa4為Ala。於一些實施例中，aa4為Gln。於一些實施例中，aa4為Arg。於一些實施例中，aa5為Lys。於一些實施例中，aa5為Arg。於一些實施例中，aa6為His。於一些實施例中，aa6為Gly。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含選自SEQ ID NO: 4-56( 表 1)中任一者之環2胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含選自SEQ ID NO: 57-109( 表 1)中任一者之環4胺基酸序列。 表 1. HSA AFFIMER ® 環序列之實例
名稱 環 2 SEQ ID NO: 環 4 SEQ ID NO:
HSA-00 WTQPKNEHH 4 RFKYFAHYQ 57
HSA-01 HLKHTDAQP 5 FHDFWHRRW 58
HSA-02 HDQDVLHAW 6 DWYHYWWEV 59
HSA-03 KFHRQEWAD 7 STRSIHVTT 60
HSA-04 PEDFWDPEH 8 KQHHHYLDK 61
HSA-05 VVRTTGHVV 9 HSAQDREIP 62
HSA-06 YWWFCTGQS 10 WVQSGYNSQ 63
HSA-07 IHHRQARSL 11 AVFWGKWSD 64
HSA-08 SHRRRAYIW 12 QSFDKPWTT 65
HSA-09 WDSHHWRAP 13 HYPLKYSFE 66
HSA-10 DKRVKYGQ 14 WHHPWHRNR 67
HSA-11 SDWVYALQL 15 DPWWAWVVW 68
HSA-12 FWWFWY 16 FDNQDLIQY 69
HSA-13 VRDWPWNTF 17 EKKNWYKWD 70
HSA-14 QKKRDEDYI 18 DRHKSRWGI 71
HSA-15 GVHEEPRKL 19 LNPFTPSVT 72
HSA-16 EWWQKHWPS 20 YKGALLNHD 73
HSA-17 NFFQRRWPG 21 WKFRNTERG 74
HSA-18 DWWQAKWPH 22 YKVHQSSGG 75
HSA-19 GIWQSRWPG 23 FHPIAGRPW 76
HSA-20 GYWAAKWPG 24 FPNTSYDLQ 77
HSA-21 GFYADHWPG 25 FAHYNLKSG 78
HSA-22 NWYQQRWPG 26 WHNYGESSG 79
HSA-23 GFYARHWPG 27 KFYYADHQW 80
HSA-24 DFWKAHWPG 28 YTHADPHSQ 81
HSA-25 DFYSVRWPG 29 FGVPQLGAG 82
HSA-26 YWAANHASK 30 YSGFPFAGF 83
HSA-27 IKRLEHWEY 31 WFSWPYTPL 84
HSA-28 EWDSPWSEN 32 YYHPSIQST 85
HSA-29 KHKNLRWPF 33 FLGWKDTVV 86
HSA-30 RHFPKQTNW 34 DWWKWWWAK 87
HSA-31 VWGPEYQHQ 35 NAGWPLVPE 88
HSA-32 TWKNNGQDV 36 YALDPFGGK 89
HSA-33 ATWLNYYLP 37 GYKFWGVSD 90
HSA-34 DQESLFLNN 38 QGKQYILLR 91
HSA-35 GFYAQHWPD 39 YKRHSAHDY 92
HSA-36 GHYARYWPG 40 WAQKSKVHQ 93
HSA-37 GFWASKWPG 41 FTAVSKKDA 94
HSA-38 GFWQRKWPN 42 WGDKENIWF 95
HSA-39 VWPADNDLK 43 WSGHPWVQK 96
HSA-40 HWAWTSPGY 44 YADYPLSPK 97
HSA-41 NFFQRRWPG 45 WKFRNTDRG 98
HSA-42 HHSHRLKGQ 46 QTVATHYHY 99
HSA-43 YQNTIFLSI 47 WHAKHLLSH 100
HSA-44 FQDQFTWSQ 48 SGIKKADSV 101
HSA-45 GEPHWPWQA 49 KANLINVKS 102
HSA-46 ADPRHPWVE 50 WKSHVEVRS 103
HSA-47 FHKRFQSQG 51 WVTQKYIIQ 104
HSA-48 EWWQNRWPN 52 WEHAKDWPT 105
HSA-49 EWYQTRWPG 53 FHSKVLDKA 106
HSA-50 EFWQRHWPG 54 YGAQKQAVW 107
HSA-51 KFYERHWPG 55 FSASHFTSQ 108
共有 GWWQRRWPG 56 X 1X 2AX 3KX 4DX 5Q 109
於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 4-55中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 4-55中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 4-55中任一項之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 22、24、26、35、40、41及45中任一項之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 22之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 26之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 22之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 26之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 22、24、26、35、40、41及45中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 22之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 26之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 22、24、26、35、40、41及45中任一者之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 57-108中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 57-108中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含SEQ ID NO: 57-108中任一者之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 75、77、79、88、93、94及98中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 75、77、79、88、93、94及98中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含SEQ ID NO: 75、77、79、88、93、94及98中任一者之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含選自SEQ ID NO: 110-116及138 ( 表 2)中任一者之胺基酸序列。 表 2. HSA AFFIMER ® 多肽序列之實例
名稱 序列 SEQ ID NO:
HSA-18 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA DWWQAKWPH STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP YKVHQSSGG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 110
HSA-20 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA GYWAAKWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP FPNTSYDLQ ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 111
HSA-22 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NWYQQRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WHNYGESSG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 112
HSA-31 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA VWGPEYQHQ STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP NAGWPLVPE ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 113
HSA-36 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA GHYARYWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WAQKSKVHQ ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 114
HSA-37 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA GFWASKWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP FTAVSKKDA ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 115
HSA-41 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 116
HSA-41 CQ MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAAAGGRAEQKLISEEDLGCAENLYFQGGAAGHHHHHH 138
HSA-41 x9 甘胺酸環 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPGGGGGGGGGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 141
HSA-41環4缺失 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 142
HSA-41 N50A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAAFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 143
HSA-41 F51A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANAFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 144
HSA-41 F52A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFAQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 145
HSA-41 Q53A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFARRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 146
HSA-41 R54A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQARWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 147
HSA-41 R55A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRAWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 148
HSA-41 W56A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRAPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 149
HSA-41 P57A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWAGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 150
HSA-41 G58A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPASTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 151
HSA-41 W83A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPAKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 152
HSA-41 K84A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWAFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 153
HSA-41 F85A​ MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKARNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 154
HSA-41 R86A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFANTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 155
HSA-41 N87A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRATDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 156
HSA-41 T88A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNADRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 157
HSA-41 D89A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTARGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 158
HSA-41 R90A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDAGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 159
HSA-41 G91A MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRAADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 160
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 110-116及138中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 111之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 113之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 114之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 115之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 116之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 111之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 113之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 114之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 115之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 116之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 110-116及138中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含SEQ ID NO: 110-116及138中任一者之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 111之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 113之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 114之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 115之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 116之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，本文中提供之抗HSA AFFIMER ®多肽連接至另一分子及延長該分子(例如，治療性多肽)之半衰期。本文中提供具有一系列結合親和力之一系列抗HSA AFFIMER ®多肽，例如，與其他物種，諸如小鼠及食蟹猴(cyno)交叉反應之多肽。於一些實施例中，此等抗HSA AFFIMER ®多肽組成稱作AFFIMER XT ™平臺者。已於活體內藥物動力學(PK)研究中顯示，此等抗HSA AFFIMER ®多肽以可控方式延長其以單一基因融合結合之任何其他AFFIMER ®治療劑(例如，於大腸桿菌中製備)之血清半衰期。AFFIMER XT ™亦可用於延長其他肽或蛋白質治療劑之半衰期。
術語半衰期係指物質諸如治療性AFFIMER ®多肽失去其藥理學或生理學活性或濃度之一半所花時間的量。生物半衰期可受物質之消除、排泄、降解(例如，酶促降解)，或於身體之某些器官或組織中之吸收及濃度影響。生物半衰期可(例如)藉由測定物質之血漿濃度達到其穩態水準之一半花費之時間來評估(「血漿半衰期」)。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽延長分子(例如，治療性多肽)於活體內之血清半衰期。例如，抗HSA AFFIMER ®多肽可相對於不連接至抗HSA AFFIMER ®多肽之分子之半衰期延長分子之半衰期至少1.2倍。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽相對於不連接至抗HSA AFFIMER ®多肽之分子之半衰期延長分子之半衰期至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍或至少30倍。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽相對於不連接至抗HSA AFFIMER ®多肽之分子之半衰期延長分子之半衰期1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、2倍至5倍、2倍至10倍、3倍至5倍、3倍至10倍、15倍至5倍、4倍至10倍、或5倍至10倍。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽於活體內投與後相對於不連接至抗HSA AFFIMER ®多肽之分子之半衰期延長分子之半衰期至少6小時、至少12小時、至少24小時、至少48小時、至少72小時、至少96小時，例如，至少1週。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽具有延長之血清半衰期及包含選自SEQ ID NO: 117-127、139及140中任一者之胺基酸序列( 表 3)。 表 3. 半衰期延長線性融合 AFFIMER ® 多肽序列之實例
名稱 序列 SEQ ID NO:
AVA04-236 XT7 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA KEHGPDSWW STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP QEKNQWVEE ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 117
AVA04-236 XT8 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA KEHGPDSWW STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP QEKNQWVEE ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 118
AVA04-261 XT9 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA HAYGPRDWD STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP PADHVLEEA ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 119
AVA04-261 XT10 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA HAYGPRDWD STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP PADHVLEEA ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 120
AVA04-269 XT11 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA KEYGPEEWW STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP GDYEQVLIH ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 121
AVA04-269 XT12 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA KEYGPEEWW STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP GDYEQVLIH ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 122
AVA04-251 XT14 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 123
AVA04-251 XT15 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 124
AVA04-251 XT16 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 125
AVA04-251 XT14 cys MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFC 126
AVA04-182 XT20 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA FALPEFEYM STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP PMIRRKNEV ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA FALPEFEYM STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP PMIRRKNEV ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 127
SQT gly XT28 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA GGGGGGGGG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP GGGGGGGGG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA GGGGGGGGG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP GGGGGGGGG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 128
AVA04-251 BH    MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 129
AVA04-251 BH cys MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFC 130
HSA-41 BK MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 131
HSA-41 DI MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 132
AVA04-251 XT60 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLADWWQAKWPHSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYKVHQSSGGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 139
AVA04-251 XT61 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLADWWQAKWPHSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYKVHQSSGGADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 140
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 117-127、139及140中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 117之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 119之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 120之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 121之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 122之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 123之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 124之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 125之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 126之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 127之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有至少80%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 117之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 119之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 120之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 121之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 122之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 123之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 124之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 125之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 126之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 127之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有至少90%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 117-127、139及140中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含SEQ ID NO: 117-127、139及140中任一者之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 117之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 119之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 120之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 121之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 122之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 123之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 124之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 125之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 126之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 127之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。
多肽多肽為任何長度之胺基酸(天然產生或非天然產生，例如，胺基酸類似物)之聚合物。除非另有指定，否則本文中術語「多肽」及「肽」可互換使用。蛋白質為多肽之一個實例。應瞭解，多肽可係直鏈或分支鏈，其可包含天然產生及/或非天然產生之(例如，經修飾之)胺基酸，及/或其可包含非胺基酸(例如，散佈在聚合物中)。如本文中所提供，多肽可(例如)經由二硫鍵形成、醣基化、脂化、乙醯化、磷酸化或與標記組分結合來修飾(例如，天然或非天然)。於一些實例中，多肽可含有胺基酸(包括例如非天然胺基酸)之至少一種類似物及/或其他修飾。
胺基酸(亦稱作胺基酸殘基)參與多肽之肽鍵。一般而言，本文中用於指定胺基酸所用之縮寫係基於IUPAC-IUB生物化學命名委員會之建議(參見Biochemistry (1972) 11:1726-1732)。例如，Met、Ile、Leu、Ala及Gly各自表示甲硫胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸及甘胺酸之「殘基」。殘基為源自對應α-胺基酸之藉由消除羧基之OH部分及α-胺基之H部分之基團。胺基酸側鏈為排除--CH(NH2)COOH部分之胺基酸之部分，如由K. D. Kopple，「Peptides and Amino Acids」，W. A. Benjamin Inc., New York and Amsterdam, 1966，第2及33頁所定義。
於一些實施例中，本文中所用之胺基酸為(例如)於蛋白質中發現之天然產生之胺基酸，或含有胺基及羧基之此等胺基酸之天然產生之合成代謝或分解代謝產物。胺基酸側鏈之實例包括選自下列胺基酸之彼等之側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、離胺酸、精胺酸、脯胺酸、組胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸，及已經識別為肽基多醣細菌細胞壁之成分之彼等胺基酸及胺基酸類似物。
具有鹼性側鏈之胺基酸包括Arg、Lys及His。具有酸性側鏈之胺基酸包括Glu及Asp。具有中性極性側鏈之胺基酸包括Ser、Thr、Asn、Gln、Cys及Tyr。具有中性非極性側鏈之胺基酸包括Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Pro、Trp及Phe。具有非極性脂族側鏈之胺基酸包括Gly、Ala、Val、Ile及Leu。具有疏水性側鏈之胺基酸包括Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr及Trp。具有小的疏水性側鏈之胺基酸包括Ala及Val。具有芳族側鏈之胺基酸包括Tyr、Trp及Phe。
術語胺基酸包含本文中提及之任何特定胺基酸之類似物、衍生物及同類；例如，AFFIMER ®多肽(特定言之，若藉由化學合成產生)可包含胺基酸類似物，諸如，例如，氰基丙胺酸、刀豆胺酸、黎豆胺酸、正白胺酸、3-磷酸絲胺酸、高絲胺酸、二羥基-苯基丙胺酸、5-羥基色胺酸、1-甲基組胺酸、3-甲基組胺酸、二胺基庚二酸、鳥胺酸或二胺基丁酸。本文中適宜之具有側鏈之其他天然產生之胺基酸代謝物或前驅體將由熟習此項技術者識別及包含於本發明之範圍內。
當胺基酸之結構容許立體異構形式時，本文中亦包含此等胺基酸之(D)及(L)立體異構體。本文中胺基酸之構型藉由適宜符號(D)、(L)或(DL)指定；此外，當不指定構型時，胺基酸或殘基可具有構型(D)、(L)或(DL)。應注意，本發明化合物中之一些之結構包含不對稱碳原子。因此，應瞭解，自此不對稱性產生之異構體包含於本發明之範圍內。此等異構體可呈實質上純形式藉由經典分離技術及藉由空間控制合成獲得。出於本發明之目的，除非明確相反指定，否則命名之胺基酸應解釋為包含(D)或(L)立體異構體二者。
於兩種或更多種核酸或多肽之背景下，同一性百分比係指當針對最大一致比較及比對(若必要，則引入空隙)時，相同(相同/ 100%同一性)或具有指定百分比(例如，至少70%同一性)之相同核苷酸或胺基酸殘基之兩種或更多種序列或子序列，不考慮任何保守胺基酸取代作為序列同一性之部分。同一性百分比可使用序列比較軟體或演算法或藉由視覺檢查量測。可用於獲得胺基酸或核苷酸序列之比對之各種演算法及軟體係此項技術中熟知。此等包括(但不限於) BLAST、ALIGN、Megalign、BestFit、GCG Wisconsin包及其變型。於一些實施例中，本發明之兩種核酸或多肽係實質上相同，意指當針對最大一致比較及比對時，其具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%，及於一些實施例中，至少95%、96%、97%、98%、99%核苷酸或胺基酸殘基同一性，如使用序列比較演算法或藉由視覺檢查所量測。於一些實施例中，同一性在胺基酸序列之區域上存在，該區域長度為至少約10個殘基，至少約20個殘基，至少約40至60個殘基，至少約60至80個殘基或介於其中之任何整數值。於一些實施例中，同一性在較60至80個殘基更長區域，諸如至少約80至100個殘基上存在，及於一些實施例中，序列在正在比較序列(諸如標靶蛋白或抗體之編碼區)之全長上實質上相同。於一些實施例中，同一性在核苷酸序列之區域上存在，該區域為長度至少約10個鹼基、至少約20個鹼基、至少約40至60個鹼基、至少約60至80個鹼基或介於其中之任何整數值。於一些實施例中，同一性在較60至80個鹼基更長區域，諸如至少約80至1000個鹼基或更多上存在，及於一些實施例中，序列在正在比較序列(諸如編碼所關注蛋白質之核苷酸序列)之全長上實質上相同。
保守胺基酸取代為其中一個胺基酸殘基經具有相似側鏈之另一胺基酸殘基置換者。具有相似側鏈之胺基酸殘基之家族已於此項技術中一般定義，包括鹼性側鏈(例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如，天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如，蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。例如，苯丙胺酸經酪胺酸取代為保守取代。一般而言，本發明之多肽、可溶性蛋白質及/或抗體之序列中之保守取代不廢除含有胺基酸序列之多肽、可溶性蛋白質或抗體與標靶結合位點之結合。識別不消除結合之胺基酸保守取代之方法係此項技術中熟知。
本文中，應瞭解，經分離分子(例如，多肽(例如，可溶性蛋白質、抗體等)、聚核苷酸(例如，載體)、細胞或其他組合物)係呈自然中未發現之形式。經分離分子(例如)已經純化至自然中不可能之程度。
於一些實施例中，經分離分子(例如，多肽(例如，可溶性蛋白質、抗體等)、聚核苷酸(例如，載體)、細胞或其他組合物)係實質上純，其係指至少50%純(例如，不含50%之與分子之未經純化形式相關聯之污染物)、至少90%純、至少95%純、至少98%純或至少99%純之經分離分子。 包含多肽融合物之結合物
本文中動詞結合(與動詞連接可互換使用)係指將兩個或更多個分子(例如，多肽及/或化學部分)接合在一起，以形成另一分子。因此，一個分子(例如，抗HSA AFFIMER ®多肽)與另一分子(例如，另一AFFIMER ®多肽、藥物分子或其他治療性蛋白或核酸)結合形成結合物。兩個或更多個分子之接合可係(例如)通過非共價鍵或共價鍵。例如，抗HSA AFFIMER ®多肽直接或間接連接至化學部分或另一多肽(例如，異源多肽)形成結合物，如本文中所提供。結合物之非限制性實例包括化學結合物(例如，通過「點擊」化學或另一化學反應接合)及融合物(藉由連續肽鍵連接之兩個分子)。於一些實施例中，結合物為融合多肽，例如，融合蛋白。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽結合至兩個或更多個其他分子。例如，雙重(或多重)作用模式藥物結合物可結合至本發明之抗HSA AFFIMER ®多肽。此等雙重作用模式藥物結合物包括TMAC (腫瘤微環境活化結合物)平臺之彼等(參見，例如，avacta.com/therapeutics/tmac-affimer-drug-conjugates)。
融合多肽(例如，融合蛋白)為包含藉由包含至少兩個分離分子(例如，兩個基因)之核苷酸序列之聚核苷酸編碼之至少兩個域(例如，蛋白域)的多肽。於一些實施例中，多肽包括通過醯胺鍵共價連接(至多肽之胺基酸)以形成連續融合多肽(例如，融合蛋白)之異源多肽。於一些實施例中，異源多肽包括治療性多肽。於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽通過抗HSA AFFIMER ®多肽之C-端或N-端處之連續肽鍵結合至異源多肽。
連接子為在第一多肽(例如，作為AFFIMER ®多肽)與第二多肽(例如，另一AFFIMER ®多肽、Fc域、配位體結合域等)之間插入之分子。連接子可為任何分子，例如，一或多個核苷酸、胺基酸、化學官能基。於一些實施例中，該連接子為肽連接子(例如，兩個或更多個胺基酸)。連接子不應不利影響多肽之表現、分泌或生物活性。於一些實施例中，連接子非抗原性且不引用免疫反應。免疫反應包括來自先天免疫系統及/或適應性免疫系統之反應。因此，免疫反應可為細胞介導之反應及/或激素免疫反應。免疫反應可為(例如) T細胞反應、B細胞反應、自然殺手(NK)細胞反應、單核細胞反應及/或巨噬細胞反應。其他細胞反應於本文中經考慮。
於一些實施例中，連接子為非編碼蛋白。
於一些實施例中，結合物包含連接至治療性或診斷性分子之AFFIMER ®多肽。於一些實施例中，結合物包含連接至另一蛋白質、核酸、藥物或其他小分子或大分子之AFFIMER ®多肽。
任何結合方法可用於或容易適用於將分子與本發明之AFFIMER ®多肽接合，包括(例如)由Hunter等人，(1962) Nature 144:945；David等人，(1974) Biochemistry 13:1014；Pain等人，(1981) J. Immunol. Meth. 40:219；及Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407所述之方法。
治療劑於一些實施例中，該治療性分子係用於治療自體免疫性疾病(個體之免疫系統錯誤攻擊其身體之病狀)。自體免疫性疾病之非限制性實例包括重症肌無力、尋常型天疱瘡、視神經脊髓炎、吉蘭-巴雷二氏(Guillain-Barre)症候群、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(狼瘡)、特發性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、抗磷脂症候群(APS)、自體免疫性蕁麻疹、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、牛皮癬、古德帕斯徹氏(Goodpasture's)症候群、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、肖葛籣氏(Sjorgren’s)症候群、溶血性貧血、嗜中性白血球減少症、副腫瘤性小腦變性、副蛋白性多發性神經病、原發性膽汁性肝硬化、僵人症候群、白癜風、暖性特發性溶血性貧血、多發性硬化、1型糖尿病、橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、重症肌無力、自體免疫性血管炎、惡性貧血及脂瀉病。其他自體免疫性疾病於本文中經考慮。
於一些實施例中，該治療性分子係用於治療癌症。癌症之非限制性實例包括皮膚癌(例如，黑色素瘤或非黑色素瘤，諸如基底細胞或鱗狀細胞)、肺癌、前列腺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、膀胱癌、非霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、外分泌癌及胰癌。其他癌症於本文中經考慮。
於一些實施例中，AFFIMER ®多肽連接至治療性分子。本文中，治療性分子可用於(例如)預防及/或治療個體(諸如人類個體或其他動物個體)之疾病。如此項技術中所知，術語治療係指減輕與疾病相關聯之至少一種症狀之方法。症狀可為疾病之身體、精神或病理學顯示。與各種疾病相關聯之症狀係已知。為治療或預防特定病狀，如本文中所提供之結合物(例如，連接至治療性分子之抗HSA AFFIMER ®多肽)應以有效量投與，該量可為用於治療或預防病狀之任何量。因此，於一些實施例中，有效量為用於減輕與正在治療之特定疾病相關聯之症狀之量。例如，用於測定各種治療性分子之有效量之方法係已知。
個體可為任何動物(例如，哺乳動物)，包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物及齧齒類動物。「患者」係指人類個體。
於一些實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽連接至所關注之特定分子(例如，受體)之促效劑。於其他實施例中，抗HSA AFFIMER ®多肽連接至所關注之特定分子之拮抗劑。本文中促效劑係指結合至及活化另一分子以產生生物反應之分子。相比之下，拮抗劑阻斷促效劑之作用，及反向促效劑引起與促效劑之作用相反之作用。因此，本文中拮抗劑係指結合至另一分子及使另一分子失活或防止其活化之分子。
於一些實施例中，認為AFFIMER ®多肽係「醫藥上可接受」，及於一些實施例中，利用醫藥上可接受之賦形劑調配。若分子或其他物質/劑由或可由聯邦政府或州政府或美國藥典或其他公認之藥典中所列之管理機構批准用於動物(包括人類)，則認為其係「醫藥上可接受」。賦形劑可為與AFFIMER ®多肽組合投與之任何惰性(不活潑)無毒劑。賦形劑之非限制性實例包括緩衝劑(例如，無菌鹽水)、鹽、載劑、防腐劑、填料及著色劑。
本文中使用之治療性分子包括(例如)官方美國藥典、美國官方順勢療法藥典、官方國家處方集或其任何補充中識別之彼等，及包括(但不限於)小分子化學品/藥物、聚核苷酸(例如，RNA干擾分子，諸如miRNA、siRNA、shRNA及反義RNA)及多肽(例如，抗體)。可如本文中所提供使用之治療性分子之類別包括(但不限於)重組蛋白、抗體、細胞毒性劑、抗代謝物、烷基化劑、抗生素、生長因子(例如，促紅血球生長素、粒細胞群落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、角化細胞生長因子))、細胞激素、趨化因子、干擾素(例如，干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ)、血液因子(例如，因子VIII、因子Vila、因子IX、凝血酶、抗凝血酶)、抗有絲分裂劑、毒素、細胞凋亡劑(例如，DNA烷基化劑)、拓撲異構酶抑制劑、內質網壓力誘導劑、鉑化合物、代代謝劑、長春花生物鹼、紫杉烷、埃博黴素(epothilone)、酵素抑制劑、受體拮抗劑、酪胺酸激酶抑制劑、放射敏化劑、化療組合療法、受體陷阱、受體配位體、血管生成劑、抗血管生成劑、抗凝血劑及血栓溶解劑(例如，組織纖溶酶原活化劑、水蛭素、蛋白C)、神經傳遞質、紅血球生成刺激劑、胰島素、生長激素(例如，人類生長激素(hGH)、促卵泡激素)、代謝激素(例如，腸泌素)、重組IL-1受體拮抗劑及雙特異性T-細胞接合分子(BITEs ®)。
可連接抗人類FcRn AFFIMER ®多肽(例如，以延長分子之半衰期)之治療性分子之特定實例包括纖維母細胞生長因子21 (FGF21)、胰島素、胰島素受體肽、GIP (葡萄糖依賴性促胰島素性多肽)、骨形態生成蛋白9 (BMP-9)、胰澱素、肽YY (PYY3-36)、胰多肽(PP)、介白素21 (IL-21)、升糖素樣肽1 (GLP-1)、菌絲黴素(Plectasin)、顆粒蛋白前體(Progranulin)、骨鈣素(Osteocalcin) (OCN)、愛帕琳(Apelin)、GLP-1、艾塞那肽4、脂聯素、IL-1Ra (介白素1受體拮抗劑)、VIP (血管活性腸肽)、PACAP (腦垂體腺苷酸環化酶活化多肽)、瘦素、INGAP (胰島新生相關蛋白)、BMP (骨形態生成蛋白)及骨鈣素(OCN)。
抗體於一些實施例中，連接抗HSA AFFIMER ®多肽之異源多肽為抗體(例如，抗體之可變區)。因此，於一些實施例中，本發明提供AFFIMER ®多肽-抗體融合蛋白。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽-抗體融合蛋白包含全長抗體，該抗體包含(例如)附接至其VH及/或VL鏈(組裝抗體之至少一個鏈與AFFIMER ®多肽形成融合蛋白)中之至少一者之C-端或N-端之至少一個AFFIMER ®多肽序列。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽-抗體融合蛋白包含至少一個AFFIMER ®多肽及抗體片段之抗原結合位點或可變區。
抗體為通過至少一個抗原結合位點識別及特異性結合標靶，諸如多肽(例如，肽或蛋白質)、聚核苷酸、碳水化合物、脂質或上述中任一者之組合之免疫球蛋白分子。於一些實施例中，抗原結合位點係於免疫球蛋白分子之可變區內。抗體包括多株抗體、單株抗體、抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段)、單鏈Fv (scFv)抗體(假如彼等片段經形式化以包含Fc或其他FcγRIII結合域)、多特異性抗體、雙特異性抗體、單特異性抗體、單價抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、包含抗體(經形式化以包含Fc或其他FcγRIII結合域)之抗原結合位點之融合蛋白，及包含抗原結合位點之任何其他經修飾之免疫球蛋白分子，只要該等抗體展示所需生物活性。
抗體可為免疫球蛋白之五種主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，或其子類別(同種型) (例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)中之任一者，基於其重鏈恆定域之同一性，稱作α、δ、ε、γ及μ。
抗體之可變區可為抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區，單獨或組合。一般而言，重鏈及輕鏈之可變區各由四個框架區(FR)及亦稱作高可變區之三個互補決定區(CDR)組成。各鏈中之CDR藉由框架區緊密靠近保持在一起及與來自其他鏈之CDR促進抗體之抗原結合位點之形成。存在測定CDR之至少兩種技術：(1)基於跨物種序列可變性之方法(Kabat等人，1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，National Institutes of Health, Bethesda Md.)，及(2)基於抗原-抗體複合物之結晶學研究之方法(Al Lazikani等人，1997, J. Mol. Biol., 273:927-948)。此外，此等兩種方法之組合有時用於此項技術中以測定CDR。
人源化抗體為非人類(例如，小鼠)抗體之形式，該等抗體為含有最少非人類序列之特異性免疫球蛋白鏈、嵌合免疫球蛋白或其片段。通常，人源化抗體為人類免疫球蛋白，其中CDR之殘基經來自具有所需特異性、親和力及/或結合能力之非人類物種(例如，小鼠、大鼠、兔或倉鼠)之CDR之殘基置換。於一些實例中，人類免疫球蛋白之Fv框架區殘基經來自非人類物種之抗體之對應殘基置換。人源化抗體可經Fv框架區及/或經置換之非人類殘基內之另外殘基之取代進一步修飾以精修及最佳化抗體特異性、親和力及/或結合能力。人源化抗體可包含含有對應於非人類免疫球蛋白之所有或實質上所有CDR之可變域，然而所有或實質上所有框架區為人類免疫球蛋白序列之彼等。於一些實施例中，該等可變域包含人類免疫球蛋白序列之框架區。於一些實施例中，該等可變域包含人類免疫球蛋白共有序列之框架區。該人源化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區或域(Fc)之至少一部分，通常人類免疫球蛋白之至少一部分。通常認為人源化抗體不同於嵌合抗體。
抗原決定基(亦稱作抗原決定子)為能藉由特定抗體、特定AFFIMER ®多肽或其他特定結合域識別及特異性結合之抗原之一部分。當抗原為多肽時，抗原決定基可自連續胺基酸及由蛋白質之三級折疊並列之非連續胺基酸二者形成。自連續胺基酸形成之抗原決定基(亦稱作直鏈抗原決定基)通常在蛋白質變性後保留，然而藉由三級折疊形成之抗原決定基(亦稱作構象抗原決定基)通常在蛋白質變性後失去。抗原決定基於獨特空間構象中通常包含至少3個，及更通常，至少5、6、7、或8至10個胺基酸。
術語「特異性結合至」或「特異性針對」係指可量測及可再現相互作用，諸如在標靶與AFFIMER ®多肽、抗體或其他結合搭檔之間之結合，其決定在存在分子(包含生物分子)之異源群體下標靶之存在。例如，特異性結合至標靶之AFFIMER ®多肽為以較其結合至其他標靶更大親和力、抗體親抗原性(若多聚體形式化)，更容易地，及/或以更大持續時間結合此標靶之AFFIMER ®多肽。
可結合至本發明之抗HSA AFFIMER ®多肽之抗體之非限制性實例包括3F8、8H9、阿巴伏單抗(abagovomab)、阿昔單抗(abciximab)、阿比妥珠單抗(abituzumab)、阿澤奇單抗(abrezekimab)、阿布利尤單抗(abrilumab)、阿妥昔單抗(actoxumab)、阿達木單抗(adalimumab)、阿德卡木單抗(adecatumumab)、阿杜卡奴單抗(aducanumab)、阿法西單抗(afasevikumab)、阿非莫單抗(afelimomab)、培戈阿珠單抗(alacizumab pegol)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利庫單抗(alirocumab)、噴替酸阿妥莫單抗(altumomab pentetate)、阿麥妥單抗(amatuximab)、馬安莫單抗(anatumomab mafenatox)、安地昔單抗(andecaliximab)、雷阿奈單抗(anetumab ravtansine)、阿尼魯單抗(anifrolumab)、安蘆珠單抗(anrukinzumab) (IMA-638)、阿泊珠單抗(apolizumab)、伊沙多汀阿普魯單抗(aprutumab ixadotin)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿伐蘇單抗(ascrinvacumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿替妥珠單抗(atidortoxumab)、阿替奴單抗(atinumab)、阿托利木單抗(atorolimumab)、阿伐單抗(avelumab)、維多汀阿茲妥珠單抗(azintuxizumab vedotin)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、巴厘昔單抗(basiliximab)、巴維妥昔單抗(bavituximab)、BCD-100、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝格單抗(begelomab)、瑪汀貝蘭他單抗(belantamab mafodotin)、貝利單抗(belimumab)、貝馬妥珠單抗(bemarituzumab)、貝那利珠單抗(benralizumab)、貝利妥珠單抗(berlimatoxumab)、貝邁奇單抗(bermekimab)、貝山利單抗(bersanlimab)、貝替木單抗(bertilimumab)、貝索單抗(besilesomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝佐單抗(bezlotoxumab)、比西單抗(biciromab)、比馬單抗(bimagrumab)、比美珠單抗(bimekizumab)、比他單抗(birtamimab)、比伐珠單抗(bivatuzumab mertansine)、布來魯單抗(bleselumab)、博納吐單抗(blinatumomab)、布隆妥維單抗(blontuvetmab)、布洛珠單抗(blosozumab)、博可珠單抗(bococizumab)、巴西庫單抗(brazikumab)、維多汀本妥昔單抗(brentuximab vedotin)、佈雷奴單抗(briakinumab)、布羅達魯單抗(brodalumab)、布羅珠單抗(brolucizumab)、溴妥珠單抗(brontictuzumab)、布羅蘇單抗(burosumab)、卡比拉珠單抗(cabiralizumab)、卡米丹單抗(camidanlumab tesirine)、卡瑞珠單抗(camrelizumab)、卡那單抗(canakinumab)、坎妥珠單抗(cantuzumab mertansine)、雷坎妥珠單抗(cantuzumab ravtansine)、卡普拉珠單抗(caplacizumab)、卡普羅單抗(capromab pendetide)、卡魯單抗(carlumab)、卡羅妥昔單抗(carotuximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、cBR96-多柔比星(doxorubicin)免疫結合物、西地珠單抗(cedelizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、賽古妥珠單抗(cergutuzumab amunaleukin)、培戈賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、西曲利單抗(cetrelimab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西比他單抗(cibisatamab)、西妥珠單抗(cirmtuzumab)、西他妥珠單抗(citatuzumab bogatox)、西妥木單抗(cixutumumab)、克拉紮單抗(clazakizumab)、克來昔單抗(clenoliximab)、克利伐珠單抗(clivatuzumab tetraxetan)、科德妥珠單抗(codrituzumab)、考妥珠單抗(cofetuzumab pelidotin)、雷考妥昔單抗(coltuximab ravtansine)、康那單抗(conatumumab)、康珠單抗(concizumab)、考韋昔單抗(cosfroviximab)、CR6261、克雷珠單抗(crenezumab)、克利珠單抗(crizanlizumab)、克羅特單抗(crotedumab)、庫妥珠單抗(cusatuzumab)、達賽珠單抗(dacetuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)、培戈達匹單抗(dapirolizumab pegol)、達雷木單抗(daratumumab)、德克特單抗(dectrekumab)、德姆茨單抗(demcizumab)、瑪汀地甯妥珠單抗(denintuzumab mafodotin)、地諾單抗(denosumab)、瑪汀地帕西珠單抗(depatuxizumab mafodotin)、地羅西單抗生物素(derlotuximab biotin)、地莫單抗(detumomab)、地紮米珠單抗(dezamizumab)、地努妥昔單抗(dinutuximab)、地利達單抗(diridavumab)、多馬珠單抗(domagrozumab)、阿多利莫單抗(dorlimomab aritox)、多斯達利單抗(dostarlimab)、屈齊單抗(drozitumab)、DS-8201、度利妥珠單抗(duligotuzumab)、杜匹魯單抗(dupilumab)、度伐單抗(durvalumab)、杜西吉單抗(dusigitumab)、度妥珠單抗(duvortuxizumab)、埃克美單抗(ecromeximab)、依庫裡單抗(eculizumab)、埃巴單抗(edobacomab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依法利珠單抗(efalizumab)、依芬古單抗(efungumab)、艾德魯單抗(eldelumab)、依來努單抗(elezanumab)、艾格單抗(elgemtumab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、依西莫單抗(elsilimomab)、依馬珠單抗(emactuzumab)、埃帕魯單抗(emapalumab)、艾貝妥珠單抗(emibetuzumab)、依米珠單抗(emicizumab)、維多汀依那波他單抗(enapotamab vedotin)、依那珠單抗(enavatuzumab)、維多汀恩福單抗(enfortumab vedotin)、培戈恩莫單抗(enlimomab pegol)、依諾利珠單抗(enoblituzumab)、依諾珠單抗(enokizumab)、依諾單抗(enoticumab)、恩妥昔單抗(ensituximab)、依匹莫單抗(epitumomab cituxetan)、依帕珠單抗(epratuzumab)、依替珠單抗(eptinezumab)、厄恩諾單抗(erenumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、厄妥昔單抗(ertumaxomab)、依他珠單抗(etaracizumab)、依吉利單抗(etigilimab)、埃曲珠單抗(etrolizumab)、依維那單抗(evinacumab)、依伏庫單抗(evolocumab)、艾韋單抗(exbivirumab)、法索單抗(fanolesomab)、法拉莫單抗(faralimomab)、法瑞昔單抗(faricimab)、法樂特珠單抗(farletuzumab)、法西單抗(fasinumab)、FBTA05、非維珠單抗(felvizumab)、非紮努單抗(fezakinumab)、非巴妥珠單抗(fibatuzumab)、菲克拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非妥木單抗(figitumumab)、非利維單抗(firivumab)、弗蘭妥單抗(flanvotumab)、夫來庫單抗(fletikumab)、伏妥珠單抗(flotetuzumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、佛拉魯單抗(foralumab)、佛拉韋單抗(foravirumab)、弗瑞馬奈珠單抗(fremanezumab)、夫蘇木單抗(fresolimumab)、弗沃西單抗(frovocimab)、夫盧維單抗(frunevetmab)、弗拉奴單抗(fulranumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、加爾卡尼單抗(galcanezumab)、加利昔單抗(galiximab)、甘妥單抗(gancotamab)、甘尼單抗(ganitumab)、甘特魯單抗(gantenerumab)、加替妥珠單抗(gatipotuzumab)、加維莫單抗(gavilimomab)、格迪伏單抗(gedivumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、吉伏組單抗(gevokizumab)、吉維單抗(gilvetmab)、吉姆魯單抗(gimsilumab)、吉倫妥昔單抗(girentuximab)、維多汀格巴妥木單抗(glembatumumab vedotin)、戈利木單抗(golimumab)、戈利昔單抗(gomiliximab)、戈舒拉尼單抗(gosuranemab)、古塞庫單抗(guselkumab)、伊那魯單抗(ianalumab)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、IBI308、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾盧庫單抗(icrucumab)、艾達賽珠單抗(idarucizumab)、艾法妥珠單抗(ifabotuzumab)、伊戈單抗(igovomab)、維多汀伊拉妥珠單抗(iladatuzumab vedotin)、IMAB362、伊馬魯單抗(imalumab)、伊馬普瑞單抗(imaprelimab)、英西單抗(imciromab)、伊戈妥珠單抗(imgatuzumab)、伊卡單抗(inclacumab)、雷英妥昔單抗(indatuximab ravtansine)、維多汀因度妥珠單抗(indusatumab vedotin)、因比珠單抗(inebilizumab)、英夫利昔(infliximab)、伊諾莫單抗(inolimomab)、伊妥珠單抗(inotuzumab)奧佐米星(ozogamicin)、英妥木單抗(intetumumab)、iomab-b、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、伊妥昔單抗(isatuximab)、伊斯卡利單抗(iscalimab)、伊司他單抗(istiratumab)、伊妥珠單抗(itolizumab)、伊克珠單抗(ixekizumab)、凱利昔單抗(keliximab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、拉諾珠單抗(lacnotuzumab)、維多汀拉地妥珠單抗(ladiratuzumab vedotin)、蘭帕珠單抗(lampalizumab)、拉納德魯單抗(lanadelumab)、蘭格珠單抗(landogrozumab)、拉普妥昔單抗美坦新(laprituximab emtansine)、拉韋昔單抗(larcaviximab)、來瑞組單抗(lebrikizumab)、來馬索單抗(lemalesomab)、倫達珠單抗(lendalizumab)、樂維單抗(lenvervimab)、侖茲魯單抗(lenzilumab)、樂德木單抗(lerdelimumab)、樂容單抗(leronlimab)、來索伏單抗(lesofavumab)、來妥珠單抗(letolizumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、利維單抗(libivirumab)、維多汀利法妥珠單抗(lifastuzumab vedotin)、利格珠單抗(ligelizumab)、利洛托單抗(lilotomab satetraxetan)、林妥珠單抗(lintuzumab)、利瑞魯單抗(lirilumab)、洛迪賽珠單抗(lodelcizumab)、洛基韋特單抗(lokivetmab)、特瑞龍卡妥昔單抗(loncastuximab tesirine)、洛沃妥珠單抗(lorvotuzumab mertansine)、維多汀羅妥昔珠單抗(losatuxizumab vedotin)、蘆卡木單抗(lucatumumab)、培戈魯利珠單抗(lulizumab pegol)、魯昔單抗(lumiliximab)、魯妥珠單抗(lumretuzumab)、魯帕妥單抗(lupartumab amadotin)、魯替珠單抗(lutikizumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬格妥昔單抗(margetuximab)、馬司他單抗(marstacimab)、馬司莫單抗(maslimomab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、馬弗利木單抗(mavrilimumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、美替木單抗(metelimumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米利珠單抗(mirikizumab)、米維妥昔單抗(mirvetuximab soravtansine)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫妥昔單抗(modotuximab)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、莫那珠單抗(monalizumab)、莫羅木單抗(morolimumab)、莫舒妥珠單抗(mosunetuzumab)、莫維組單抗(motavizumab)、莫西單抗(moxetumomab pasudotox)、muromonab-CD3、他那可單抗(nacolomab tafenatox)、那米魯單抗(namilumab)、他那莫單抗(naptumomab estafenatox)、那妥昔單抗美坦新(naratuximab emtansine)、納那妥單抗(narnatumab)、那他珠單抗(natalizumab)、那賽昔珠單抗(navicixizumab)、納維單抗(navivumab)、納昔單抗(naxitamab)、奈巴庫單抗(nebacumab)、奈昔妥珠單抗(necitumumab)、奈莫珠單抗(nemolizumab)、NEOD001、奈瑞莫單抗(nerelimomab)、奈斯伐單抗(nesvacumab)、奈他奇單抗(netakimab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼西韋單抗(nirsevimab)、納武單抗(nivolumab)、諾非妥莫單抗(nofetumomab merpentan)、奧比妥昔單抗(obiltoxaximab)、奧比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧度莫單抗(odulimomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧來魯單抗(oleclumab)、奧侖達珠單抗(olendalizumab)、奧洛珠單抗(olokizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、奥姆單抗(omburtamab)、OMS721、奧那妥珠單抗(onartuzumab)、昂妥昔珠單抗(ontuxizumab)、昂伐替利單抗(onvatilimab)、奧匹單抗(opicinumab)、莫奧妥珠單抗(oportuzumab monatox)、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧替庫單抗(orticumab)、奧替利昔珠單抗(otelixizumab)、奧替利單抗(otilimab)、奧曲妥珠單抗(otlertuzumab)、奧昔魯單抗(oxelumab)、奧紮尼珠單抗(ozanezumab)、奧左拉珠單抗(ozoralizumab)、帕吉巴昔單抗(pagibaximab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕瑞單抗(pamrevlumab)、帕尼單抗(panitumumab)、潘科單抗(pankomab)、帕諾巴庫單抗(panobacumab)、帕薩妥珠單抗(parsatuzumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、帕索妥珠單抗(pasotuxizumab)、派特克珠單抗(pateclizumab)、帕曲妥單抗(patritumab)、pdr001、派姆單抗(pembrolizumab)、培妥單抗(pemtumomab)、帕拉珠單抗(perakizumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、匹地珠單抗(pidilizumab)、維多汀匹那珠單抗(pinatuzumab vedotin)、匹妥單抗(pintumomab)、普拉庫魯單抗(placulumab)、普紮利珠單抗(plozalizumab)、波加珠單抗(pogalizumab)、維多汀波妥珠單抗(polatuzumab vedotin)、泊奈組單抗(ponezumab)、泊韋昔單抗(porgaviximab)、普拉西珠單抗(prasinezumab)、普瑞珠單抗(prezalizumab)、普立昔單抗(priliximab)、普妥昔單抗(pritoxaximab)、普妥木單抗(pritumumab)、PRO 140、圭利珠單抗(quilizumab)、雷妥莫單抗(racotumomab)、雷曲妥單抗(radretumab)、雷韋單抗(rafivirumab)、雷泮賽珠單抗(ralpancizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷奈維單抗(ranevetmab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、雷伐加利單抗(ravagalimab)、雷夫利珠單抗(ravulizumab)、雷西巴庫單抗(raxibacumab)、瑞法奈珠單抗(refanezumab)、瑞加韋單抗(regavirumab)、瑞拉利單抗(relatlimab)、瑞托魯單抗(remtolumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、利努庫單抗(rinucumab)、利山奇珠單抗(risankizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、培戈利伐珠單抗(rivabazumab pegol)、rmab、羅妥木單抗(robatumumab)、羅來度單抗(roledumab)、羅米奇單抗(romilkimab)、羅莫珠單抗(romosozumab)、隆利珠單抗(rontalizumab)、洛曼妥珠單抗(rosmantuzumab)、洛伐妥珠單抗(rovalpituzumab tesirine)、羅維珠單抗(rovelizumab)、羅紮尼單抗(rozanolixizumab)、魯普利珠單抗(ruplizumab)、SA237、賽妥珠單抗(sacituzumab)格衛替康(govitecan)、沙馬珠單抗(samalizumab)、維多汀沙馬妥單抗(samrotamab vedotin)、薩利魯單抗(sarilumab)、沙他珠單抗(satralizumab)、沙妥莫單抗(satumomab pendetide)、蘇金單抗(secukinumab)、塞魯單抗(selicrelumab)、司利班單抗(seribantumab)、塞托昔單抗(setoxaximab)、塞曲蘇單抗(setrusumab)、司韋單抗(sevirumab)、SGN-CD19A、SHP647、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西法木單抗(sifalimumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、西妥珠單抗(simtuzumab)、西普利單抗(siplizumab)、維多汀西曲單抗(sirtratumab vedotin)、西魯庫單抗(sirukumab)、維多汀索菲妥珠單抗(sofituzumab vedotin)、索拉珠單抗(solanezumab)、索利托單抗(solitomab)、索尼珠單抗(sonepcizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、斯帕利珠單抗(spartalizumab)、司他莫魯單抗(stamulumab)、硫索單抗(sulesomab)、舒他單抗(suptavumab)、舒替利單抗(sutimlimab)、蘇維珠單抗(suvizumab)、蘇托舒單抗(suvratoxumab)、他貝蘆單抗(tabalumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他拉考妥珠單抗(talacotuzumab)、他利珠單抗(talizumab)、坦妥維單抗(tamtuvetmab)、他尼珠單抗(tanezumab)、他普利莫單抗(taplitumomab paptox)、他瑞妥單抗(tarextumab)、他沃利單抗(tavolimab)、替非珠單抗(tefibazumab)、阿替莫單抗(telimomab aritox)、維多汀替利妥珠單抗(telisotuzumab vedotin)、替那莫單抗(tenatumomab)、替奈昔單抗(teneliximab)、替普利珠單抗(teplizumab)、替波他單抗(tepoditamab)、替妥木單抗(teprotumumab)、替西多單抗(tesidolumab)、替妥單抗(tetulomab)、替澤佩魯單抗(tezepelumab)、TGN1412、替布利珠單抗(tibulizumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、替曲珠單抗(tildrakizumab)、替米妥珠單抗(timigutuzumab)、替莫單抗(timolumab)、替拉戈單抗(tiragotumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、維多汀替索單抗(tisotumab vedotin)、TNX-650、托珠單抗(tocilizumab)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、托珠單抗(toralizumab)、托沙單抗(tosatoxumab)、托西莫單抗(tositumomab)、托維單抗(tovetumab)、曲羅蘆單抗(tralokinumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦新、TRBS07、曲利珠單抗(tregalizumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、曲戈蘆單抗(trevogrumab)、妥妥珠單抗(tucotuzumab)西莫介白素(celmoleukin)、妥韋單抗(tuvirumab)、烏妥昔單抗(ublituximab)、優洛普魯單抗(ulocuplumab)、烏瑞蘆單抗(urelumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、烏托魯單抗(utomilumab)、伐達妥昔單抗(vadastuximab talirine)、伐尼單抗(vanalimab)、維多汀萬多妥珠單抗(vandortuzumab vedotin)、萬替妥單抗(vantictumab)、伐努賽珠單抗(vanucizumab)、伐利昔單抗(vapaliximab)、伐利蘇單抗(varisacumab)、伐立魯單抗(varlilumab)、伐利珠單抗(vatelizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、維帕莫單抗(vepalimomab)、維森庫單抗(vesencumab)、維西珠單抗(visilizumab)、沃巴厘珠單抗(vobarilizumab)、沃洛昔單抗(volociximab)、萬洛麗珠單抗(vonlerolizumab)、沃普特利單抗(vopratelimab)、瑪汀沃瑟妥珠單抗(vorsetuzumab mafodotin)、沃妥莫單抗(votumumab)、伏那吉珠單抗(vunakizumab)、珍妥珠單抗(xentuzumab)、XMAB-5574、紮蘆木單抗(zalutumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、紮妥昔單抗(zatuximab)、澤妥珠單抗(zenocutuzumab)、齊拉木單抗(ziralimumab)、唑貝妥昔單抗(zolbetuximab) (IMAB362，克勞昔單抗(claudiximab))及阿佐莫單抗(zolimomab aritox)。
其他治療性分子細胞激素之非限制性實例包括IL-2、IL-12、TNF-α、IFN α、IFN β、IFN γ、IL-10、IL-15、IL-24、GM-CSF、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、LIF、CD80、B70、TNF β、LT-β、CD-40配位體、Fas配位體、TGF-β、IL-1 α及IL-1 β。
趨化因子之非限制性實施例包括IL-8、GRO α、GRO β、GRO γ、ENA-78、LDGF-PBP、GCP-2、PF4、Mig、IP-10、SDF-1α/β、BUNZO/STRC33、I-TAC、BLC/BCA-1、MIP-1α、MIP-1 β、MDC、TECK、TARC、RANTES、HCC-1、HCC-4、DC-CK1、MIP-3 α、MIP-3 β、MCP-1-5、伊紅趨素、伊紅趨素-2、I-309、MPIF-1、6Ckine、CTACK、MEC、淋巴細胞趨化因子及分形素(fractalkine)。
DNA烷基化劑之非限制性實例包括氮芥，諸如二氯甲基二乙胺、環磷醯胺(異環磷醯胺、曲磷胺(trofosfamide))、苯丁酸氮芥(chlorambucil) (美法侖(melphalan)、潑尼莫司汀(prednimustine))、苯達莫司汀(bendamustine)、烏拉莫司汀(uramustine)及雌莫司汀(estramustine)；亞硝基脲(nitrosourea)，諸如卡莫司汀(carmustine) (bcnu)、洛莫司汀(lomustine) (司莫司汀(semustine))、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)及鏈佐星(streptozocin)；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan) (白露舒凡(mannosulfan)、曲奧舒凡(treosulfan))；氮雜環丙烷，諸如卡波醌(carboquone)、噻替哌(thiotepa)、三亞胺醌(triaziquone)、三伸乙基蜜胺；肼(丙卡巴肼(procarbazine))；三氮烯，諸如達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)；六甲蜜胺(altretamine)及二溴甘露醇(mitobronitol)。
拓撲異構酶I抑制劑之非限制性實例包括喜樹鹼(campothecin)衍生物，包括CPT-11 (伊立替康(irinotecan))、SN-38、APC、NPC、喜樹鹼、拓撲替康(topotecan)、甲磺酸依喜替康(exatecan mesylate)、9-硝基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、勒托替康(lurtotecan)、魯比替康(rubitecan)、西拉替康(silatecan)、吉馬替康(gimatecan)、二氟替康(diflomotecan)、埃克司他替康(extatecan)、BN-80927、DX-8951f及MAG-CPT，如Pommier Y. (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802及美國專利公開案第200510250854號中所述；原小蘖鹼類生物鹼及其衍生物，包括小檗紅鹼(berberrubine)及甲氧檗因(coralyne)，如Li等人(2000) Biochemistry 39(24):7107-7116及Gatto等人(1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800中所述；鄰二氮菲衍生物，包括苯并[i]菲啶、尼替丁(nitidine)及法格羅寧(fagaronine)，如Makhey等人(2003) Bioorg. Med. Chem. 11 (8): 1809-1820中所述；特苯并咪唑(terbenzimidazole)及其衍生物，如Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566中所述；及蒽環衍生物，包括多柔比星、道諾黴素(daunorubicin)及米托蒽醌(mitoxantrone)，如Foglesong等人(1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-]25，Crow等人(1994) J. Med. Chem. 37(19):31913194及Crespi等人(1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8中所述。拓撲異構酶II抑制劑包括(但不限於)依託泊苷(Etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。雙重拓撲異構酶I及II抑制劑包括(但不限於)聖托平(saintopin)及其他萘二酮、DACA及其他吖啶-4-甲醯胺、茚托利辛(intoplicine)及其他苯并吡啶并吲哚、tas-103及其他7h-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮、吡唑并吖啶、XR 11576及其他苯并吩嗪、XR 5944及其他二聚化合物、7-側氧基-7H-二苯并[f,ij]異喹啉及7-側氧基-7H-苯并[e]呸啶、及蒽基-胺基酸結合物，如Denny及Baguley (2003) Curr. Top. Med. Chem. 3(3):339-353中所述。一些劑抑制拓撲異構酶II且具有DNA插入活性，諸如(但不限於)蒽環類(阿柔比星(aclarubicin)、道諾黴素、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubicin))及蒽二酮(米托蒽醌及匹克生瓊(pixantrone))。
內質網壓力誘導劑之非限制性實例包括二甲基-塞來昔布(celecoxib) (DMC)、奈非那韋(nelfinavir)、塞來昔布及硼輻射敏化劑(即，萬珂(velcade) (硼替佐米(bortezomib)))。
鉑基化合物之非限制性實例包括卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、四硝酸三鉑、沙鉑(satraplatin)、阿羅鉑(aroplatin)、洛鉑(lobaplatin)及JM-216。(參見McKeage等人(1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237及一般而言，CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES，Series Basic and Clinical Oncology, Angioli等人編輯，2004)。
抗代謝劑之非限制性實例包括基於葉酸之製劑，例如，二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如胺基喋呤(aminopterin)、胺甲喋呤(methotrexate)及培美曲塞(pemetrexed)；胸苷酸合成酶抑制劑，諸如雷替曲塞(raltitrexed)、培美曲塞；基於嘌呤之製劑，例如，腺苷脫胺酶抑制劑(諸如噴司他丁(pentostatin))、硫嘌呤(諸如硫鳥嘌呤(thioguanine)及巰嘌呤(mercaptopurine))、鹵代/核糖核苷酸還原酶抑制劑(諸如克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、氟達拉濱(fludarabine)或鳥嘌呤/鳥苷:硫嘌呤(諸如硫鳥嘌呤))；或基於嘧啶之製劑，例如，胞嘧啶/胞苷:低甲基化劑(諸如阿紮胞苷(azacitidine)及地西他濱(decitabine))、dna聚合酶抑制劑(諸如阿糖胞苷(cytarabine))、核糖核苷酸還原酶抑制劑(諸如吉西他濱(gemcitabine))或胸腺嘧啶/胸苷:胸苷酸合成酶抑制劑(諸如氟尿嘧啶(fluorouracil) (5-FU))。5-FU之等效物包括其前藥、類似物及衍生物，諸如5′-去氧-5-氟尿嘧啶(多西氟啶(doxifluoroidine))、1-四氫呋喃基-5-氟尿苷(FTORAFUR®)、卡培他濱(capecitabine) (XELODA®)、S-I (MBMS-247616，由替加氟(tegafur)及兩種調節劑，5-氯-2,4-二羥基吡啶及氧嗪酸鉀(potassium oxonate)組成)、雷替曲塞(ralititrexed) (TOMUDEX®)、諾拉曲特(nolatrexed) (Thymitaq，AG337)、LY231514及ZD9331，如(例如)於Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487中所述。
長春花生物鹼之非限制性實例包括長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春氟寧(vinflunine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)。
紫杉烷之非限制性實例包括多西他賽(docetaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、紫杉醇(paclitaxel)及泰司他賽(tesetaxel)。埃博黴素之實例為伊貝匹隆(iabepilone)。
酵素抑制劑之非限制性實例包括法尼基轉移酶抑制劑(替匹米布(tipifamib))、CDK抑制劑(阿瓦西利(alvocidib)、塞利西利(seliciclib))、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米)、磷酸二酯酶抑制劑(阿那格雷(anagrelide)；咯利普蘭(rolipram))、IMP脫氫酶抑制劑(噻唑呋啉(tiazofurine))、及脂氧合酶抑制劑(馬索羅酚(masoprocol))。受體拮抗劑之實例包括(但不限於) ERA (阿曲生坦(atrasentan))、類視黃醇X受體(蓓薩羅丁(bexarotene))及性類固醇(睾內酯)。
酪胺酸激酶抑制劑之非限制性實例包括ErbB之抑制劑：HER1/EGFR (埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、凡德他尼(vandetanib)、舒尼替尼(sunitinib)、來那替尼(neratinib))；HER2/neu (拉帕替尼、來那替尼)；RTK III類：C-套組(阿昔替尼(axitinib)、舒尼替尼、索拉非尼(sorafenib))、FLT3 (來他替尼(lestaurtinib))、PDGFR (阿昔替尼、舒尼替尼、索拉非尼)；及VEGFR (凡德他尼、司馬沙尼(semaxanib)、西地尼布(cediranib)、阿昔替尼、索拉非尼)；bcr-abl (伊馬替尼(imatinib)、尼祿替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib))；Src (伯舒替尼(bosutinib))及詹納斯(Janus)激酶2 (來他替尼)。
化學治療劑之非限制性實例包括安吖啶(amsacrine)、曲貝替定(Trabectedin)、類視黃醇(阿利維A酸(alitretinoin)、維甲酸(tretinoin))、三氧化二砷、天冬醯胺消耗劑天冬醯胺酶/培門冬酶、塞來昔布、秋水仙鹼(demecolcine)、伊利司莫(elesclomol)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依託格魯(etoglucid)、氯尼達明(lonidamine)、甲硫蒽酮(lucanthone)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奧利默森(oblimersen)、替西羅莫司(temsirolimus)及伏立諾他(vorinostat)。
可連接至本發明之AFFIMER ®多肽之另外治療性分子之非限制性實例包括氟氧頭孢(flomoxef)、福提黴素(fortimicin)、慶大黴素(gentamicin)、葡胺苯碸苯丙碸(glucosulfone solasulfone)、短桿菌肽(gramicidin) S、短桿菌肽(gramicidin)、格雷沙星(grepafloxacin)、胍甲環素(guamecycline)、海他西林(hetacillin)、異帕米星(isepamicin)、交沙黴素(josamycin)、卡那黴素(kanamycin)、氟氧頭孢、福提黴素、慶大黴素、葡胺苯碸苯丙碸、短桿菌肽S、短桿菌肽、格雷沙星、胍甲環素、海他西林、異帕米星、交沙黴素、卡那黴素、桿菌肽(bacitracin)、班貝黴素(bambermycin)、比阿培南(biapenem)、溴莫普林(brodimoprim)、布替羅星(butirosin)、卷麯黴素(capreomycin)、羧苄青黴素(carbenicillin)、卡波黴素(carbomycin)、卡蘆莫南(carumonam)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢曲秦(cefatrizine)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢克定(cefclidin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢他美(cefetamet)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢甲肟(cefinenoxime)、頭孢米諾(cefininox)、克拉屈濱、阿帕西林(apalcillin)、阿哌環素(apicycline)、阿普拉黴素(apramycin)、阿貝卡星(arbekacin)、阿朴西林(aspoxicillin)、疊氮氯黴素(azidamfenicol)、胺曲南(aztreonam)、頭孢地嗪(cefodizime)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢醯胺(ceforamide)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢特侖(cefteram)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑南(cefuzonam)、頭孢胺苄(cephalexin)、先鋒黴素(cephaloglycin)、頭孢菌素(cephalosporin) C、頭孢拉啶(cephradine)、氯黴素(chloramphenicol)、氯四環素(chlortetracycline)、克林沙星(clinafloxacin)、克林黴素(clindamycin)、氯莫環素(clomocycline)、黏菌素(colistin)、環青黴素(cyclacillin)、胺苯碸(dapsone)、地美環素(demeclocycline)、地百里碸(diathymosulfone)、地貝卡星(dibekacin)、二氫鏈黴素、6-巰嘌呤、硫鳥嘌呤、卡培他濱、多西他賽、依託泊苷、吉西他濱、拓撲替康、長春瑞濱、長春新鹼、長春鹼、替尼泊苷、美法侖、胺甲喋呤、2-對胺苯磺醯基苯胺基乙醇、4,4′-亞磺醯基二苯胺、4-對胺苯磺醯胺基水楊酸、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)、鏈佐星、多柔比星、道諾黴素、普卡黴素(plicamycin)、伊達比星、絲裂黴素(mitomycin) C、噴司他丁、米托蒽醌、阿糖胞苷、磷酸氟達拉濱、布托啡諾、納布啡、鏈佐星、多柔比星、道諾黴素、普卡黴素、伊達比星、絲裂黴素C、噴司他丁、米托蒽醌、阿糖胞苷、磷酸氟達拉濱、乙醯二碸(acediasulfone)、乙醯碸(acetosulfone)、阿米卡星(amikacin)、兩性黴素(amphotericin) B、胺比西林(ampicillin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、依那普利(enalapril)、雷尼替丁(ranitidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、普伐他汀(pravastatin)、克拉黴素(clarithromycin)、環孢菌素(cyclosporin)、法莫替丁(famotidine)、亮丙瑞林(leuprolide)、阿昔洛韋(acyclovir)、紫杉醇、阿奇黴素(azithromycin)、拉米夫定(lamivudine)、布地奈德(budesonide)、沙丁胺醇(albuterol)、茚地那韋(indinavir)、甲福明(metformin)、阿侖膦酸鹽(alendronate)、尼紮替丁(nizatidine)、齊多夫定(zidovudine)、卡鉑、美托洛爾(metoprolol)、阿莫西林(amoxicillin)、雙氯芬酸(diclofenac)、賴諾普利(lisinopril)、頭孢曲松(ceftriaxone)、卡托普利(captopril)、昔萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、苯那普利(benazepril)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢他啶(ceftazidime)、嗎啡、多巴胺、比拉米可(bialamicol)、氟伐他汀(fluvastatin)、非那米丁(phenamidine)、鬼臼酸2-乙基肼、吖啶黃(acriflavine)、氯阿佐丁(chloroazodin)、胂凡納明(arsphenamine)、雙脒苯脲(amicarbilide)、胺喹脲(aminoquinuride)、喹那普利(quinapril)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、氟尿苷(floxuridine)、地紅黴素(dirithromycin)、多西環素(doxycycline)、依諾沙星(enoxacin)、恩維黴素(enviomycin)、依匹西林(epicillin)、紅黴素(erythromycin)、白黴素(leucomycin)、林可黴素(lincomycin)、洛美沙星(lomefloxacin)、光明黴素(lucensomycin)、賴甲環素(lymecycline)、甲氯環素(meclocycline)、美羅培南(meropenem)、美他環素(methacycline)、小諾黴素(micronomicin)、麥迪黴素(midecamycin)、米諾環素(minocycline)、拉氧頭孢(moxalactam)、莫匹羅星(mupirocin)、那氟沙星(nadifloxacin)、納他黴素(natamycin)、新黴素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、諾氟沙星(norfloxacin)、竹桃黴素(oleandomycin)、氧四環素(oxytetracycline)、對胺苯磺醯基苄胺、帕尼培南(panipenem)、巴龍黴素(paromomycin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、盤尼西林(penicillin) N、匹哌環素(pipacycline)、吡哌酸(pipemidic acid)、多黏菌素(polymyxin)、普利黴素(primycin)、喹那西林(quinacillin)、核糖黴素(ribostamycin)、利福米特(rifamide)、利福平(rifampin)、利福黴素(rifamycin) SV、利福噴丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin)、利托菌素(ristocetin)、利替培南(ritipenem)、羅他黴素(rokitamycin)、羅利環素(rolitetracycline)、羅沙米星(rosaramycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、柳氮磺嘧啶(salazosulfadimidine)、山環素(sancycline)、西索米星(sisomicin)、司帕沙星(sparfloxacin)、奇黴素(spectinomycin)、螺旋黴素(spiramycin)、鏈黴素(streptomycin)、琥珀胺苯碸(succisulfone)、磺胺柯定(sulfachrysoidine)、磺胺洛西酸(sulfaloxic acid)、磺胺米柯定(sulfamidochrysoidine)、磺胺酸、阿地碸(sulfoxone)、替考拉寧(teicoplanin)、替馬沙星(temafloxacin)、替莫西林(temocillin)、四氧普林(tetroxoprim)、甲碸黴素(thiamphenicol)、噻唑碸、硫鏈絲菌素(thiostrepton)、替凱西林(ticarcillin)、替吉莫南(tigemonam)、妥布黴素(tobramycin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、丙大觀黴素(trospectomycin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、結核放線菌素(tuberactinomycin)、萬古黴素(vancomycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、殺念珠菌素(candicidin)、氯苯甘醚(chlorphenesin)、制皮菌素(dermostatin)、菲律賓菌素(filipin)、制黴色基素(fungichromin)、美帕曲星(mepartricin)、制黴菌素(nystatin)、寡黴素(oligomycin)、表黴素(perimycin) A、殺結核菌素(tubercidin)、6-氮尿苷、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿克拉黴素(aclacinomycin)、安西他濱(ancitabine)、安麯黴素(anthramycin)、阿紮胞苷(azacitadine)、重氮絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、雙香豆素乙酯、伸乙基雙香豆素、伊洛前列素(iloprost)、拉米非班(lamifiban)、他前列烯(taprostene)、噻氯香豆素(tioclomarol)、替羅非班(tirofiban)、胺普立糖(amiprilose)、布西拉明(bucillamine)、胍立莫司(gusperimus)、龍膽酸(gentisic acid)、葡美沙星(glucamethacin)、水楊酸乙二醇酯、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美沙拉明(mesalamine)、尼氟酸(niflumic acid)、奧沙拉秦(olsalazine)、奧沙西羅(oxaceprol)、S-烯醯基甲硫胺酸、水楊酸、水楊醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、托芬那酸(tolfenamic acid)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌黴素(carzinophillin) A、氯脲黴素(chlorozotocin)、色黴素(chromomycin)、二甲葉酸(denopterin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依達曲沙(edatrexate)、依洛尼塞(eflornithine)、甲基羥基玫瑰樹鹼(elliptinium)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星、甘露莫司汀(mannomustine)、美諾立爾(menogaril)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、莫哌達醇(mopidamol)、麥考酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星、吡曲克辛(piritrexim)、潑尼莫司汀、丙卡巴嗪、喋多呤(pteropterin)、嘌呤黴素(puromycin)、雷莫司汀、鏈黑菌素(streptonigrin)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、麥考酚酸、丙考達唑(procodazole)、羅莫肽(romurtide)、西羅莫司(sirolimus) (雷帕黴素(rapamycin))、他克莫司(tacrolimus)、丁胺卡因(butethamine)、非那可明(fenalcomine)、羥丁卡因(hydroxytetracaine)、納帕因(naepaine)、奧索卡因(orthocaine)、匹多卡因(piridocaine)、水楊醇、3-胺基-4-羥基丁酸、乙醯氯酚酸(aceclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、胺酚酸(amfenac)、溴酚酸(bromfenac)、溴水楊醇(bromosaligenin)、布馬地宗(bumadizon)、卡洛芬(carprofen)、雙氯酚酸、二氟尼柳(diflunisal)、地他唑(ditazol)、恩芬那酸(enfenamic acid)、依託度酸(etodolac)、依託芬那酯(etofenamate)、芬度柳(fendosal)、非普地醇(fepradinol)、氟芬那酸(flufenamic acid)、拓優得(Tomudex) (N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-4-側氧基-6-喹唑啉基)甲基]甲胺基]-2-噻吩基]羰基]-L-麩胺酸)、三甲曲沙(trimetrexate)、殺結核菌素、烏苯美司(ubenimex)、長春地辛、佐柔比星、阿加曲班(argatroban)、庫美香豆素(coumetarol)及雙香豆素(dicoumarol)。
細胞毒性因子之非限制性實例包括白喉毒素、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)外毒素A鏈、蓖麻毒素(ricin) A鏈、相思豆毒素(abrin) A鏈、蒴蓮根毒素(modeccin) A鏈、α-八疊球菌(sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白及化合物(例如，脂肪酸)、石竹素(dianthin)蛋白、美洲商陸(Phytoiacca americana)蛋白PAPI、PAPII及PAP-S、苦瓜抑制劑、麻風樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草抑制劑、邁托毒素(mitogellin)、局限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)及依諾黴素(enomycin)。
神經傳遞質之非限制性實例包括精胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、γ-胺基丁酸、甘胺酸、D-絲胺酸、乙醯膽鹼、多巴胺、去甲腎上腺素(norepinephrine/noradrenaline)、腎上腺素(epinephrine/adrenaline)、血清素(serotonin) (5-羥基色胺)、組胺、苯乙胺、N-甲基苯乙胺、酪胺、真蛸胺(octopamine)、辛弗林(synephrine)、色胺、N-甲基色胺、大麻素、2-花生四烯醯甘油、2-花生四烯醯甘油醚、N-花生四烯醯多巴胺、維羅丹明(virodhamine)、腺苷、三磷酸腺苷、緩激肽(bradykinin)、促腎上腺皮質素(corticotropin)釋放激素、尿皮素(urocortin)、甘丙肽(galanin)、類甘丙肽之肽、胃泌素(gastrin)、膽囊收縮素(cholecystokinin)、促腎上腺皮質激素、阿黑皮素原(proopiomelanocortin)、黑色素細胞刺激激素、加壓素(vasopressin)、催產素(oxytocin)、後葉激素運載蛋白(Neurophysin) I、後葉激素運載蛋白II、神經介肽(Neuromedin) U、神經肽B、神經肽S、神經肽Y、胰多肽、肽YY、腦啡肽(enkephalin)、強啡肽(dynorphin)、內啡肽(endorphin)、內嗎啡肽(endomorphin)、痛敏肽(nociceptin)/孤啡肽(orphanin) FQ、食欲肽(Orexin) A、食欲肽B、吻素(kisspeptin)、神經肽FF、催乳素釋放肽、焦麩胺醯化醯胺肽(pyroglutamylated rfamide peptide)、分泌素、胃動素、升糖素、升糖素樣肽-1、升糖素樣肽-2、血管活性腸肽、生長激素釋放激素、垂體腺苷環化酶激活肽、生長抑素、神經激肽A、神經激肽B、物質P、神經肽K、刺鼠相關肽、N-乙醯基天冬胺醯基麩胺酸鹽、可卡因(cocaine)及安非他明(amphetamine)調節之轉錄本、蛙皮素(bombesin)、胃泌素釋放肽、促性腺激素釋放激素、黑色素濃集激素、一氧化氮、一氧化碳及硫化氫。
代謝激素，諸如腸泌素(其刺激血糖含量之減少)之非限制性實例包括升糖素樣肽-1 (GLP-1)及胃抑肽(GIP)及其類似物，諸如度拉糖肽(TRULICITY®)、艾塞那肽(exenatide) (BYETTA®)、利拉魯肽(liraglutide) (VICTOZA®)及艾塞那肽延長釋放(BYDUREON®)。
聚核苷酸聚核苷酸(亦稱作核酸)為任何長度之核苷酸之聚合物，及可包括去氧核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基，及/或其類似物，或可藉由DNA或RNA聚合酶併入聚合物之任何受質。於一些實施例中，本文中聚核苷酸編碼多肽，諸如抗HSA AFFIMER ®多肽。如此項技術中已知，去氧核苷酸於聚核苷酸中之順序決定沿著經編碼多肽(例如，蛋白質)之胺基酸之順序。
聚核苷酸序列可為去氧核苷酸及/或核糖核苷酸之任何順序，可為單股、雙股或部分雙股。聚核苷酸之長度可變化且不受限制。因此，聚核苷酸可包含(例如) 2至1,000,000個核苷酸。於一些實施例中，聚核苷酸具有100至100,000個核苷酸之長度、100至10,000個核苷酸之長度、100至1,000個核苷酸之長度、100至500個核苷酸之長度、200至100,000個核苷酸之長度、200至10,000個核苷酸之長度、200至1,000個核苷酸之長度、或200至500個核苷酸之長度。
本文中載體係指遞送分子至細胞之媒體。於一些實施例中，載體為包含以可操作方式連接至編碼多肽之聚核苷酸序列之啟動子(例如，可誘導或構成)之表現載體。載體之非限制性實例包括病毒載體(例如，腺病毒載體、腺相關病毒載體及逆轉錄病毒載體)、裸露DNA或RNA表現載體、質體、黏粒、噬菌體載體、與陽離子縮合劑相關聯之DNA及/或RNA表現載體、及封裝於脂質體中之DNA及/或RNA表現載體。載體可(例如)使用任何轉染方法，包括(例如)磷酸鈣-DNA共沉澱、DEAE-葡聚糖介導之轉染、聚凝胺介導之轉染、電穿孔、微注射、脂質體融合、脂質轉染、原生質體融合、逆轉錄病毒感染或基因槍技術(基因槍)轉染至細胞。
實例 實例 1. 人類血清白蛋白 (HSA) 及小鼠血清白蛋白 (MSA) AFFIMER ® 結合劑選擇來自AFFIMER ®庫之HSA或MSA結合噬菌體之選擇係使用自大小約6 x 10 10種多樣性之庫添加之約1 x 10 12個噬菌體進行。
本發明之HSA結合肽藉由自噬菌體呈現庫選擇來識別，該庫包含基於SQT之序列之於恆定AFFIMER ®框架主鏈中顯示之長度為9個胺基酸的隨機環序列。將噬菌體之懸浮液用標靶抗原(在鏈黴抗生素珠上捕獲之生物素化抗原或在板上捕獲之非生物素化抗原)培育。然後洗掉未結合之噬菌體，及隨後，將結合之噬菌體藉由利用低pH，接著高pH培育抗原來溶離。然後，將大腸桿菌用釋放之pH中和噬菌體感染及獲得第一輪噬菌體製劑。重複該循環2至3次。為針對靶向噬菌體濃化，於後面幾輪選擇中增加嚴格條件。增加之嚴格條件包括增加洗滌步驟之數目、降低抗原濃度、及/或利用經阻斷之鏈黴抗生物素珠或經阻斷劑塗覆之孔預選。
本文中針對噬菌體選擇所用之抗原為HSA (Sigma; A3782)及MSA (Alpha Diagnostics; ALB13-N-25)。抗原生物素化係使用EZ Link Sulfo-NHS-LC Biotin套組(Pierce)內部進行。
於藉由連續幾輪噬菌體擴增選擇後，HSA及MSA結合純系藉由如下所述之噬菌體ELISA識別。於噬菌體選擇後，將含有噬菌粒載體之個別細菌純系自滴定板移動至96孔細胞培養形式中。於輔助噬菌體營救及過夜生長後，將顯示融合至基因-III次要外殼蛋白之HSA AFFIMER ®多肽之重組噬菌體粒子釋放至培養物上清液中。隨後藉由ELISA將上清液中含有之噬菌體篩選用於結合至抗原。利用HRP結合之抗M13單株單抗(GE Healthcare)檢測在板上固定之結合至抗原之噬菌體呈現AFFIMER ®，及使用1步Ultra TMB-ELISA受質(Thermo Scientific)進行ELISA。
進行自噬菌體選擇識別之AFFIMER ®多肽環2及環4之比對( 圖 1)。自該比對，識別來自HSA及MSA噬菌體選擇之序列基序之家族( 圖 2)。
實例 2. AFFIMER ® 多肽大腸桿菌蛋白質產生將於大腸桿菌中表現之所有AFFIMER ®多肽用C-端六-HIS標籤(HHHHHH；SEQ ID NO: 168)選殖，以簡化利用固定金屬親和層析法樹脂(IMAC樹脂)之蛋白質純化。當需要時，可在AFFIMER ®多肽與HIS標籤之間添加另外肽序列，諸如MYC (EQKLISEEDL；SEQ ID NO: 162)用於檢測或TEV蛋白酶裂解位點(ENLYFQ(G/S)；SEQ ID NO: 163)以允許移除標籤。AFFIMER ®蛋白係自大腸桿菌表現及使用IMAC、IEX及SEC純化。AFFIMER ®單體自大腸桿菌純化藉由使用製造商之方案將表現質體pD861 (Atum)轉形至BL21大腸桿菌細胞(Millipore)來進行。將總轉形細胞混合物平板接種至含有50 µg/ml卡那黴素(AppliChem)之LB瓊脂板上及在37℃下培育過夜。第二天，將轉形之大腸桿菌苔轉移至1x很棒肉湯培養基(Melford)及50 µg/ml卡那黴素之無菌燒瓶中及在30℃下在250 rpm下振盪培育。一旦細胞達到約0.8至1.0之光密度OD 600，就將用10 mM鼠李糖(Alfa Aesar)誘導表現。然後將培養物在37℃下再培育5小時。藉由離心及將所得細胞集結塊溶解來收穫細胞。AFFIMER ®多肽純化係使用His標記蛋白之批次結合親和力純化進行。具體而言，使用鎳瓊脂糖親和樹脂(Super-NiNTA500；Generon)。將樹脂用NPI20緩衝液(50 mM磷酸鈉，0.5M NaCl，20 mM咪唑)洗滌及將結合蛋白用5個管柱體積(CV)之NPI400緩衝液溶離。然後將溶離蛋白藉由陽離子交換使用CM FF離子交換管柱(GE)於運行緩衝液(針對純系HSA-31 ( SEQ ID NO: 113) 20 mM乙酸鈉pH 5.2及針對純系HSA-41 ( SEQ ID NO: 116) 25mM MES pH 6.0)中純化。蛋白質純化均進一步包含0.1% triton 114x (Sigma)洗滌步驟及將蛋白質用1M NaCl線性梯度溶離。在使用於PBS 1x緩衝液中運行之HiLoad 26/600 Superdex 75pg (GE Healthcare)進行之製備型SEC上進行第三階段純化。純系HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)及HSA-31 ( SEQ ID NO: 113)之表現及純度係使用SEC-HPLC利用Acclaim SEC-300管柱(Thermo)使用PBS 1x流動相分析( 圖 3A)。蛋白質產率係使用Nanodrop (Thermo) A280讀數評估及最終產物係在SDS-PAGE Bolt Bis Tris加4至12%凝膠(Thermo)上於Novex™ 20X Bolt™ MES SDS運行緩衝液(Thermo)中在200伏下運行，其中將樣品於還原緩衝液中加熱。將凝膠上之蛋白質帶用Quick Commassie (Generon)染色。於三階段純化後，將經PageRuler預染之蛋白質分子量標記物(Thermo)在凝膠上運行以估計融合蛋白之分子量( 圖 3B)。
實例 3. 血清白蛋白結合 AFFIMER ® 多肽表徵經純化之HSA-20 ( SEQ ID NO: 111)、HSA-31 ( SEQ ID NO: 113)、HSA-36 ( SEQ ID NO: 114)、HSA-41 ( SEQ ID NO: 116) AFFIMER ®蛋白與人類、小鼠及食蟹猴血清之結合親和力係藉由生物層 干涉測量術(Octet)在pH 6.0及pH 7.4二者下評估。HSA結合親和力在pH 6.0下範圍自7.1 nM至135.5 nM，MSA親和力在pH 6.0下範圍自3.7 nM至833.7 nM，及CSA親和力在pH 6.0下範圍自18.5 nM至1.15 μM (數據示於 圖 4A 至 4D ，表 4中)。將生物素化抗原在1 µg/ml下於包含PBS-T (0.01%吐溫20) + 1%酪蛋白之緩衝液中在pH 6.0或7.4下捕獲至SA感測器上持續600秒。進行締合300秒及解離600秒，及使用10 mM甘胺酸pH 1.5 (GE Healthcare)進行再生3 x 5秒。所有步驟係在1000 rpm及25℃下進行。在約10 x K D值之起始濃度下分析兩倍連續稀釋之經純化之AFFIMER ®多肽。使用Octet數據分析軟體，減去參考感測器(負載抗原)，將Y-軸對準基線，及使用將締合與解離對準之步驟間校正進行動力學分析。應用Savitzky-Golay過濾及處理數據。利用不由感測器連接之1:1模型、全擬合、R max進行數據分析。
表 4. 在 pH 6.0 及 7.4下 結合至人類、小鼠及食蟹猴血清白蛋白之 AFFIMER ® 蛋白之 K D 值
純系 MSA K DnM CSA K DnM HSA K DnM
pH 6.0 pH 7.4 pH 6.0 pH 7.4 pH 6.0 pH 7.4
HSA-18 (SEQ ID NO: 110) 618.2 981.1 68.7 106.5 17.9 36.1
HSA-20 (SEQ ID NO: 111) 511.4 622.3 133 212.6 23.4 40.5
HSA-31 (SEQ ID NO: 113) 3.7 3.3 18.5 83 21.1 15.3
HSA-36 (SEQ ID NO: 114) 435 243.6 1140 2600 132.2 135.8
HSA-41 (SEQ ID NO: 116) 95.2 47.9 105.3 71.5 7.1 5.2
HSA-22 (SEQ ID NO: 112) 334 - 146 347.9 44.7 152.3
HSA-37 (SEQ ID NO: 115) 833.7 - 231.3 221.4 135.5 113.1
亦針對四(4)種AFFIMER ®結合劑使用表面電漿子共振(SPR)在pH 7.4下量測對小鼠、人類及食蟹猴血清之親和力( 圖 5 ，表 5)。Biacore T200動力學分析係使用運行緩衝液HBS-EP+ (GE Healthcare)及在各自具有HSA (Sigma; A37812)、MSA (Sigma; A3559)或cyno血清白蛋白(CSA) (Abcam; Ab184894)之表面Fc2、Fc3及Fc4上固定之系列S感測器CM5晶片(GE Healthcare)於10 mM乙酸鈉pH 5.0 (GE Healthcare)中使用胺偶合試劑(GE Healthcare)進行。AFFIMER ®單體之濃度滴定係作為分析物在30 µl/min或60 µl/min之流率下運行。將Fc2-1、Fc3-1及Fc4-1動力學數據減去空白及擬合至1:1朗格繆爾(Langmuir)結合模型(BIAcore評價軟體；GE)以計算K D值。 表 5. 使用 Biacore SPR 在 pH 7.4 下量測之四種 AFFIMER ® 結合劑之人類、小鼠及食蟹猴血清白蛋白之結合動力學
AFFIMER ® 結合劑 配位體 ka [1/Ms] kd [1/s] K D[M] Chi 2
HSA-18 HSA 5.41E+04 7.89E-03 1.46E-07 0.0771
(SEQ ID NO: MSA 3.41E+04 7.42E-02 2.18E-06 0.0966
110) CSA 4.83E+04 2.61E-02 5.42E-07 0.148
HSA-41 HSA 1.43E+06 3.70E-03 2.59E-09 0.0655
(SEQ ID NO: MSA 2.04E+06 1.39E-01 6.78E-08 0.236
116) CSA 4.88E+05 5.46E-02 1.12E-07 0.236
HSA-20 HSA 5.22E+04 1.83E-02 3.50E-07 0.0503
(SEQ ID NO: MSA 1.15E+05 9.81E-02 8.55E-07 0.344
111) CSA 4.76E+04 1.99E-02 4.19E-07 0.372
HSA-36 HSA 2.25E+04 4.51E-03 2.00E-07 0.0912
(SEQ ID NO: MSA 7.26E+05 1.50E-01 2.07E-07 0.481
114) CSA 1.06E+05 1.60E-01 1.51E-06 0.289
實例 4. AFFIMER ® 血清白蛋白物種交叉反應性在pH 6.0及pH 7.4二者下藉由結合ELISA分析具有對HSA最高親和力之五(5)種AFFIMER ®蛋白對人類、食蟹猴、馬、犬、小鼠、兔、豬及大鼠血清白蛋白之交叉反應性( 圖 7A 至 7B ，表 6)。簡言之，如下進行ELISA： 將人類(Sigma-Aldrich)、食蟹猴及小鼠(Abcam)、馬(Abcam)、犬(Abcam)、小鼠(Sigma-Aldrich)、兔(Sigma-Aldrich)、豬(Sigma-Aldrich)及大鼠(Sigma-Aldrich)血清白蛋白於PBS中以1 µg/ml在適宜pH (pH 6.0或7.4)下在96孔板(Corning Costar)上塗覆過夜。將板用含於PBS中之5%酪蛋白(Sigma-Aldrich)緩衝液飽和。於阻斷後，將五(5)種主要結合劑(HSA-18 ( SEQ ID NO:110)、HSA-20 ( SEQ ID NO:111)、HSA-36 ( SEQ ID NO:114)、HSA-31 ( SEQ ID NO:113)及HSA-41 ( SEQ ID NO:116))之稀釋液添加至板及培育90分鐘。然後將板洗滌及將AFFIMER ®蛋白用生物素化多株抗體抗胱抑素(R&D System)檢測90分鐘。於洗滌後，添加鏈黴抗生物素-HRP (Thermo Fisher Scientific)及培育30分鐘。於最終洗滌後，使用TMB (Thermo Fisher Scientific)進行反應之發展及將板使用板讀取器在450 nm下讀取( 圖 6)。 表 6. 在 pH 7.4 下之血清白蛋白物種交叉反應性結合 - EC 50(nM)
物種 HSA-18 HSA-20 HSA-31 HSA-36 HSA-41
人類 1.41 18.90 0.47 687.3 0.05
食蟹猴 7.14 9.55 0.43 447.1 12.85
小鼠 NA NA 0.03 NA 42.5
兔 847.1 NA 210.9 863.0 380.9
馬 NA NA 0.25 661.8 150.1
犬 96.47 NA 3.17 383.4 21.49
豬 615.0 893.8 2.60 267.5 51.71
大鼠 89.43 16.10 0.39 9.73 4.18
實例 5. 五種主要血清白蛋白結合劑於小鼠中之藥物動力學譜選擇具有對MSA之不同親和力及締合及解離常數範圍之五(5)種AFFIMER ®蛋白，HSA-18 ( SEQ ID NO: 110)、HSA-20 ( SEQ ID NO: 111)、HSA-31( SEQ ID NO: 113)、HSA-36 ( SEQ ID NO: 114)、HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)用於於活體內測試。將AFFIMER ®蛋白使用I-125放射性標記及每個時間點對三(3)隻小鼠呈團式IV注射以10 mg/kg給藥。針對歷時七(7)天之八(8)個時間點(介於0.25至168小時之間)藉由量測放射性測定AFFIMER ®蛋白之血清濃度( 圖 8 ，表 7)。所有AFFIMER ®蛋白與SQT gly His對照單體AFFIMER ®蛋白相比具有增加之半衰期，及所有純系於活體內良好耐受。 表 7. 於非隔室分析中 AFFIMER ® 蛋白於小鼠中之藥物動力學參數： ( 半衰期， t 1/2) 及暴露 (AUC 0-t)
純系 T 1/2 ( 小時 ) AUC 0-t (h*mg/mL)
HSA-41 38.2 5670
HSA-36 37.7 3435
HSA-20 30.6 1401
HSA-18 24.3 1059
HSA-31 29.0 112
SQT-Gly His (對照) 1.6 18.1
實例 6. C- 端 His 標籤裂解之半衰期延長之 AFFIMER ® 多肽於小鼠中之藥物動力學譜為確保C-端6x His標籤之存在不影響AFFIMER ®多肽於活體內之藥物動力學譜，在蛋白質與純化標籤之間引入TEV可裂解連接子。由於於AFFIMER ®多肽-Myc C-端基因插入後納入TEV裂解位點，胺基酸序列ENLYFQG (SEQ ID NO: 164)，主要純系HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)之C-端6x His標籤之裂解係可能。將AFFIMER ®多肽與AcTEV在30℃下培育1小時，如由製造商(Invitrogen)所建議及藉由結合NiNTA樹脂(Generon)及收集流經裂解蛋白來移除裂解之His標籤。進行抗-His (R&D Systems)西方墨點法(Western blot)，以證實可不再檢測到His標籤。AFFIMER ®多肽結合動力學係使用Octet量測，如 實例 3中所述及顯示AFFIMER ®多肽於C-端6x His標籤裂解後保留在pH 7.4下對HSA及MSA之結合性質( 圖 9)。評價經IV注射之His標籤裂解之AFFIMER ®蛋白與C-端His標記之AFFIMER ®蛋白相比之藥物動力學譜。使用抗胱抑素夾心ELISA在每個時間點來自三(3)隻小鼠之彙集之血清上分析八(8)個時間點，結果顯示在存在及不存在C-端His標籤下，該等蛋白質具有相似延長之PK ( 圖 10) 。
實例 7. 在存在血清白蛋白結合 AFFIMER ® 多肽下 HSA 之 FcRn 結合當將500 nM AFFIMER ®多肽與HSA在pH 6.0下預培育時，HSA與重組FcRn之結合之實例不受影響( 圖 11)。使用Biotin CAPture晶片根據製造商之方案(GE Healthcare)進行FcRn Biacore結合分析。簡言之，將Biotin CAPture試劑在2 µl/min流率下在表面Fc1及Fc2上運行300秒，接著以10 µg/mL捕獲生物素化FcRn (Amsbio)，其中接觸時間為50秒，在10 µl/min下運行，僅遞送至Fc2。2.5 µM之恆定HSA濃度在表面Fc1及Fc2上流動，在與及不與PBS-T pH 6.0中之500 nM之HSA-20 ( SEQ ID NO: 111)預混合之情況下。當AFFIMER ®多肽結合至HSA時，與單獨白蛋白相比，於HSA至FcRn之結合中未看到差異。表面Fc1及Fc2再生係根據製造商之方案進行。
實例 8. PD-L1 結合 AFFIMER ® 半衰期延長之線性融合 (ILF) 二聚體三(3)種PD-L1結合AFFIMER ®多肽，AVA04-236 ( SEQ ID NO: 117 及 118)、AVA04-261 ( SEQ ID NO: 119 及 120)及AVA04-269 ( SEQ ID NO: 121 及 122)之半衰期藉由在N-端或C-端遺傳融合至HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)延長。使用剛性A(EAAAK) 6(SEQ ID NO: 161)或可撓性(G4S) 6(SEQ ID NO: 165)重複遺傳連接子形式化為二聚體遺傳融合之半衰期延長之PD-L1 AFFIMER ®多肽的示意圖於 圖 12A中提供，及ILF定向及命名法之表示於 表 8中。自大腸桿菌之ILF二聚體產生係如 實例 3中所述進行。簡言之，使用三個階段純化蛋白質：親和力捕獲、IEX及製備型SEC。最終ILF蛋白質純度係使用SEC-HPLC評估及顯示係＞95%純( 圖 12B)。Biacore動力學分析顯示經遺傳融合之AFFIMER ®多肽均能接合標靶抗原，人類PD-L1-Fc (R&D Systems)及HSA (Sigma) ( 表 9)。如 實例 3中所述進行Biacore以分析HSA結合。為分析PD-L1-Fc結合動力學，使用運行緩衝液HBS-EP+及利用PD-L1-Fc (R&D Systems)固定之系列S感測器CM5 (GE Healthcare)晶片Fc2於10 mM乙酸鈉pH 4.0中使用胺偶合試劑(GE Healthcare)進行Biacore T200動力學分析。ILF AFFIMER ®多肽之濃度滴定係作為分析物在30 µl/min之流率下運行。再生之PD-L1-Fc係在20 µl/min流率下在表面上利用3 mM NaOH (GE healthcare)固定20秒。減去Fc2-1數據空白及擬合至1:1朗格繆爾結合模型(Biacore評價軟體；GE)以計算表觀K D值。 表 8. 以 HSA 結合 AFFIMER ® 蛋白 質 半衰期延長之 PD-L1 (AVA04) 結合 AFFIMER ®ILF 蛋白之命名法
AFFIMER ® 形式 AVA04AFFIMER ® 連接子 連接子 SEQ ID NO: AFFIMER ® XT SEQ ID NO.
AVA04-236 XT7 AVA04-236 (G4S) 6 165 HSA-41 117
AVA04-236 XT8 AVA04-236 A(EAAAK) 6 161 HSA-41 118
AVA04-261 XT9 AVA04-261 (G4S) 6 165 HSA-41 119
AVA04-261 XT10 AVA04-261 A(EAAAK) 6 161 HSA-41 120
AVA04-269 XT11 AVA04-269 (G4S) 6 165 HSA-41 121
AVA04-269 XT12 AVA04-269 A(EAAAK) 6 161 HSA-41 122
表 9. AFFIMER ® 蛋白之 BIACORE™ 動力學分析
HuSA 動力學 PD-L1 動力學
蛋白質 二聚體連接子 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM)
HSA-41 1.48E+06 3.54E-03 2.4
AVA04-236 1.80E+06 9.77E-03 5.43
AVA04-236 XT7 可撓性 2.53E+05 3.36E-03 13.3 1.57E+06 7.63E-03 4.86
AVA04-236 XT8 剛性 2.67E+05 2.52E-03 9.5 1.52E+06 6.95E-03 4.57
AVA04-261       3.68E+06 1.09E-02 2.95
AVA04-261 XT9 可撓性 2.69E+05 3.57E-03 13.3 3.95E+05 7.07E-03 17.9
AVA04-261 XT10 剛性 2.99E+05 2.91E-03 9.7 8.75E+05 8.26E-03 9.44
AVA04-269       2.05E+06 3.45E-03 1.68
AVA04-269 XT11 可撓性 1.51E+05 2.34E-03 15.5 7.96E+05 3.54E-03 4.45
AVA04-269 XT12 剛性 1.77E+05 2.28E-03 12.9 1.14E+06 4.31E-03 3.8
實例 9. PD-L1 結合 AFFIMER ® 二聚體半衰期延長之線性融合三聚體圖13顯示利用剛性連接子A(EAAAK) 6(SEQ ID NO: 161)遺傳融合至HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)之PD-L1結合AFFIMER ®二聚體( SEQ ID NO: 129之兩種單體)之示意圖。大腸桿菌中之ILF產生係如實例3中所述使用蛋白質純化使用親和力捕獲、IEX及製備型SEC進行。蛋白質純度係使用SDS-PAGE及SEC-HPLC評估。發現AFFIMER ®多肽係99.8%至100%純( 圖 14)。Biacore動力學分析顯示遺傳融合之AFFIMER ®二聚體能接合其標靶蛋白二者( 圖 15A)。發現AVA04 AFFIMER ®多肽結合PD-L1及HSA-41 ( SEQ ID NO:116)及接合HSA。Biacore分析係如實例3中所述進行以分析HSA結合及如實例8中所述進行以分析PD-L1-Fc結合( 表 10)。
為評價HSA-41在AFFIMER ®線性融合形式中之各種位置之添加是否影響AVA04-251至人類PD-L1之結合，利用三(3)種ILF形式化AFFIMER ®多肽進行PD-L1結合ELISA ( 圖 16)。簡言之，將人類PD-L1-Fc (R&D Systems)嵌合蛋白在96孔板上於碳酸鹽緩衝液中在0.5 mg/ml下塗覆。於利用5%酪蛋白/PBS緩衝液飽和後，將板洗滌及將AFFIMER ®多肽之稀釋液或對照培育90分鐘。然後將板洗滌及添加生物素化之多株抗體抗胱抑素A (R&D Systems)持續1小時。將板洗滌及使用鏈黴抗生物素-HRP檢測AFFIMER ®多肽。於最後洗滌步驟後，添加TMB用於開發實驗及在450 nm下讀取板。所測試之三(3)種構築體展示相似EC 50(範圍自0.03至0.1 nM)且與抗-PD-L1親本ILF二聚體分子(AVA04-251 BH ( SEQ ID NO:129))相同。當進行半衰期延長之AFFIMER ®多肽與親本分子相比之PD-1/PD-L1阻斷生物檢定(Promega)時，此經證實( 圖 17)。該PD-1/PD-L1阻斷生物檢定(Promega)係根據製造商說明一式兩份運行及顯示所測試之三(3)種構築體具有相似EC 50值(於2倍差異內)且與親本二聚體分子(AVA04-251 BH； SEQ ID NO:129)相同。
相似地，使用ELISA在pH 7.4下評估三(3)種半衰期延長之AFFIMER ®多肽至人類血清白蛋白之結合。簡言之，將HSA於96孔板中在1 mg/ml下在pH 7.5下塗覆。於利用5% PBS酪蛋白pH 7.5飽和後，將板洗滌及將AFFIMER ®多肽之稀釋液或對照培育90分鐘。然後將板洗滌，及添加生物素化之多株抗體抗胱抑素A (R&D Systems)持續1小時。將板洗滌及使用鏈黴抗生物素-HRP檢測AFFIMER ®多肽。於最後洗滌步驟後，添加TMB用於開發實驗及在450 nm下讀取板。所測試之三(3)種構築體展示相似EC 50(範圍自0.03至0.06 nM)且與親本分子(HSA-41； SEQ ID NO:116)相同( 圖 18)。 表 10. AFFIMER ® 多肽 (PD-L1-Fc ， HSA) 之 BIACORE™ 動力學分析
rhPD-L1-Fc HSA
AFFIMER® ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) Rmax (RU) Chi² (RU²) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) Rmax (RU) Chi² (RU²)
251_BH親本 7.52E+05 1.29E-03 1.71 23 0.154
AVA04-251 XT14 8.34E+05 4.20E-04 0.504 24.9 0.355 3.22E+05 2.82E-03 8.75 73.3 0.211
AVA04-251 XT15 8.63E+05 6.07E-04 0.704 24.3 0.307 5.57E+05 2.90E-03 5.20 75.6 0.202
AVA04-251 XT16 4.03E+05 9.44E-04 2.34 34.2 0.194 8.21E+05 3.24E-03 3.95 78.5 0.228
HSA-41親本 8.48E+05 4.35E-03 5.13 32.1 0.255
實例 10. 半衰期延長之 ILF 三聚體之混合 的 淋巴細胞反應於混合的淋巴細胞反應(MLR)檢定中測試AVA04-251 XT線性融合形式化之AFFIMER ®多肽( 圖 19)。簡言之，自培養七(7)天之CD14+單核細胞製備源自單核細胞之樹突狀細胞(DC)。在第7天使用不成熟DC及與同種異基因T-細胞(陰性分離)及參考物質或媒劑對照(RPMI-10培養基)一起培養。將細胞培養4天及在培養期結束時藉由ELISA量測上清液中之IFNγ。將數據表示為平均值+/- S.E.M pg/ml或標準化至媒劑對照(n=6)。虛線表示平均媒劑(RPMI-10)值。發現半衰期形式化之AFFIMER ®多肽AVA04-251 XT14 ( SEQ ID NO:123)與其對照(非半衰期延長)相似地增加IFNγ之含量( 圖 21)。
實例 11. PD-L1 結合半衰期延長之線性融合 AFFIMER ® 多肽於小鼠中之藥物動力學譜於C57/Bl6小鼠之藥物動力學研究中測試具有半衰期延長之ILF AVA04-251三聚體。如 圖 20中所述，將小鼠以10 mg/kg靜脈內注射(IV)。使用六隻小鼠及在9個時間點(0、0.25、6、24、72、120、168及336個小時)收集血清。彙集各時間點之血清樣品及藉由夾心ELISA使用作為參考標準注射之經純化分子分析。將結果表示為在15分鐘時初始劑量之百分比。不具有半衰期延長之AFFIMER ®ILF蛋白(AVA04-251 BH SEQ ID NO:129)具有快速清除(t 1/23.2小時)，然而ILF AVA04-251 XT形式均顯示半衰期延長，估計於β階段中(範圍自23.8至24.2小時)。
實例 12. AFFIMER ® ILF 三聚體之小鼠異種移植模型測試將PBMC自一個健康供體分離。分離總T-細胞及於補充有IL-2之完全培養基中在A375細胞上擴增兩輪持續7至10天。將小鼠(n=10)在右腹部區域利用A375腫瘤細胞及經活化T-細胞(0.2ml含於PBS中)皮下接種用於腫瘤發展。於細胞接種1小時後開始治療。每週兩(2)次投與AVA04-251 XT14 ( SEQ ID NO: 123)純化蛋白持續三(3)週。總之，當在隨機分組後第13天與對照相比時，針對兩種治療顯示腫瘤生長抑制。超過70%之經AVA04-251 XT14 ( SEQ ID NO: 123)治療之小鼠與對照組相比具有減少之腫瘤大小，該對照組被提供非結合AFFIMER ®多肽ILF SQT gly XT28 ( SEQ ID NO: 128) ( 圖 21A 至 21C)。
實例 13. AVA04 半衰期延長之 ILF 三聚體 C- 端 cys AFFIMER ® 多肽表現藉由快速改變誘變(Agilent)合成半衰期延長之三聚體以於C-端6xHis標籤後進一步包含C-端半胱胺酸胺基酸以創建AVA04-251 XT14 cys ( SEQ ID NO: 126)。AFFIMER ®蛋白係自大腸桿菌產生及利用親和力、IEX及製備型尺寸排阻純化，如實例3中所述。經純化蛋白質在還原條件下利用2 mM TCEP之表徵顯示最終蛋白質之純度係＞97% ( 圖 22)。因此，AFFIMER ®ILF蛋白可利用游離半胱胺酸產生用於使用馬來醯亞胺化學之隨後結合以使能產生AFFIMER ®蛋白質-藥物結合物。
實例 14 ： HSA-41 於針對 FcRn 及血清白蛋白人源化之雙重轉殖基因小鼠中之藥物動力學譜如先前所證實，HSA AFFIMER ®蛋白之半衰期與其與血清白蛋白之結合親和力相關。HSA-41 (SEQ ID NO: 116)具有較小鼠顯著更高的對人類血清白蛋白之親和力。因此，於雙重轉殖基因人源化新生Fc受體(FcRn)/人類血清白蛋白小鼠模型中評價主要分子HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)之PK譜以更接近模擬於人類中發現之生理學相互作用。如 圖 23中所述，將小鼠以10 mg/kg靜脈內注射(IV)。將九隻小鼠注射，及在10 (十)個時間點收集血清(至多336小時)。彙集各時間點之血清樣品及藉由夾心ELISA使用作為參考標準注射之分子進行分析。將結果表示為濃度最大值之百分比。於此轉殖基因小鼠模型中，於約145小時之β階段估計HSA-41 AFFIMER ®多肽( SEQ ID NO: 116)蛋白之半衰期。
實例 15 ： 3 種主要 AFFIMER ® 多肽於食蟹猴中之藥物動力學譜三(3)種AFFIMER ®蛋白，HSA-18 ( SEQ ID NO: 110)、HSA-31 ( SEQ ID NO: 113)及HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)顯示小鼠中之不同PK譜。於每組兩(2)隻動物(一隻雄性及一隻雌性)中以團式靜脈內(IV)注射以5 mg/kg投與AFFIMER ®多肽。針對歷時28 (二十八)天之14 (十四)個時間點(0.25至672小時)藉由ELISA測定AFFIMER ®蛋白之血清濃度。所測試之所有AFFIMER ®蛋白於活體內良好耐受( 圖 24 及表 11)。 表 11. AFFIMER ® 蛋白於小鼠中之藥物動力學參數 ( 半衰期， t 1/2)
分子 動物 ID t 1/2( 小時 )
HSA-41    171763 134.8
171764 183.2
HSA-18    171667 160.0
171683 127.7
HSA-31 161603 6.9
171704 0.59
實例 16. 抗小鼠 PD-L1 結合劑半衰期延長之線性融合AFFIMER ® 三聚體AVA04-182 XT20 ( SEQ ID NO: 127)半衰期延長之ILF三聚體係自大腸桿菌產生。如實例2中所述運行SDS-PAGE及SEC-HPLC分析及顯示最終蛋白質純度＞98% ( 圖 25A)。將經純化之蛋白質在Biacore上運行以評估其與小鼠PD-L1-Fc標記之重組抗原(R&D systems)之親和力。使用蛋白A晶片(GE Healthcare)捕獲抗原及使用單循環動力學自1 nM之最大濃度滴定，及使用10 mM甘胺酸pH 1.5 (GE Healthcare)再生來運行AFFIMER ®ILF形式作為分析物。空白減去Fc2-1動力學數據及擬合至1:1朗格繆爾結合模型(BIAcore評價軟體；GE Healthcare)以計算90.6 pM之K D值，證實此形式之半衰期延長AFFIMER ®多肽之添加不影響AVA04-182結合至小鼠PD-L1標靶抗原( 圖 25B)。
於ELISA中評價AVA04-182 XT20 ( SEQ ID NO: 127) ILF在pH 7.4及pH 6.0下結合HSA之能力(如實例4中所述)。 圖 26A 及圖 26B顯示AVA04-182 XT20保留HSA-41結合MSA之能力。此外，為評價半衰期延長之AFFIMER ®多肽是否係功能性，進行競爭ELISA (mPD-1/mPD-L1)。簡言之，將PD-1在板上於碳酸鹽緩衝液中在1 µg/ml下塗覆過夜。然後將板使用5%酪蛋白/PBS緩衝液飽和。同時，將mPD-L1與半衰期延長之AFFIMER ®多肽之稀釋液及其對照預培育。於飽和後，將混合物添加至板中及培育90分鐘。然後將板洗滌及添加檢測多株抗體(生物素化抗-PD-L1)。於洗滌板後，添加鏈黴抗生物素-HRP持續30分鐘。於最終洗滌後，使用TMB (Pierce)進行反應之發展及使用板讀取器在450 nm下讀取板( 圖 26C)。該圖顯示半衰期延長之AFFIMER ®多肽具有與其親本分子相似中和能力。
作為觀念之證據，於小鼠中進行藥物動力學研究。將每組12隻動物利用25 mg/kg AFFIMER ®多肽經腹膜內(IP)注射。每個時間點使用三隻動物。於注射後至多336個小時，在八(8)個時間點，抽血。使用ELISA分析彙集之血清以定量血清中之AFFIMER ®多肽之含量。半衰期延長之AFFIMER ®多肽之藥物動力學譜於此研究中顯示約17小時之半衰期( 圖 27)。
實例 17 ： AVA04-251 BH-800CW 於 A375 小鼠異種移植模型中之生物分佈於小鼠異種移植模型中評估抗-PD-L1 AFFIMER ®多肽是否靶向至表現人類PD-L1之腫瘤，其使用螢光成像檢查IR染料結合之AFFIMER ®多肽隨時間之生物分佈。將AVA04-251 BH cys (SEQ ID NO:130)及AVA04-251 XT14 cys (SEQ ID NO: 126)利用馬來醯亞胺化學結合至IRDye 800CW (LI-COR)以修改蛋白質上之可及胺基酸。將AFFIMER ®多肽於50 mM MES pH 6、150 mM NaCl、1 mM TCEP中稀釋至1 mg/ml及用IRDye 800CW (4 mg/mL含於水中)以9:1染料:蛋白質之化學計量學於黑暗條件下在室溫(約23℃)下培育2小時。使用5 mL Zeba自旋脫鹽管柱(MWCO 7000；Pierce)根據製造商之說明自染料結合之AFFIMER ®多肽分離游離染料。基於在280及780 nm下之吸光度根據方程式計算染料:蛋白質比率： 染料:蛋白質比率= (A780/ε染料)/(A280-(0.03 x A780))/ε蛋白質， 其中0.03為IRDye 800CW在280 nm下之吸光度之校正因子，及ε染料及ε蛋白質為各自針對AVA04-251 BH Cys (SEQ ID NO: 130)之染料270,000 M -1cm -1及蛋白質39871 M -1cm -1及針對AVA04-251 XT14 cys (SEQ ID NO: 126)之37626 M -1cm -1之莫耳消光係數。 圖 28A 至 28C顯示使用SEC-HPLC及SDS-PAGE分析方法(如實例2中所詳述)之經結合材料之形式示意圖及純度。
使用PD-L1結合ELISA，將染料結合之AVA04-251 BH-800或AVA04-251 XT14-800與重組人類PD-L1之結合與未結合之AFFIMER ®多肽相比。
簡言之，將人類PD-L1 Fc (R&D Systems)嵌合蛋白於碳酸鹽緩衝液中在0.5 µg/mL下塗覆至96孔板。於利用5%酪蛋白/PBS緩衝液飽和後，將板洗滌及將結合之AFFIMER ®多肽之稀釋液或未結合對照培育90分鐘。然後將板洗滌，添加生物素化之多株抗-胱抑素A抗體(R&D Systems)，及將板培育1小時。將板洗滌及使用鏈黴抗生物素-HRP檢測結合AFFIMER ®多肽。於最後洗滌步驟後，添加TMB及將板在450 nm下讀取。結合之AFFIMER ®多肽與親本分子相比展示相似EC 50。因此，數據指示基於可比較結合曲線染料結合不影響兩種結合形式化分子對PD-L1標靶之親和力( 圖 29)。
於將A375細胞(5 x 10 6個細胞[ATCC]含於100 µL無菌PBS中)皮下注射至動物之側腹後於雌性無胸腺裸鼠(Charles River Laboratories)中建立A375小鼠異種移植模型。每週三(3)次監測腫瘤，其中利用卡尺量測發展之腫瘤。允許腫瘤介於500與1000 mm 3之間生長，之後將AVA04-251 BQ-800及BH-800 (以1 nmole)靜脈內投與至三(3)隻小鼠之尾靜脈。於注射後立即(時間0)及於劑量後1、2、4、8、24及48小時利用Xenogen IVIS 200 Biophotonic成像儀記錄螢光圖像。在四(4)小時時間點，檢測具有半衰期延長之抗-PD-L1 AFFIMER ®多肽對腫瘤之靶向。數據於 圖 30中呈現，且箭頭指示腫瘤之大概位置。
實例 18 ：與 H SA 複合之 HSA-41 l AFFIMER ® 多肽 的 結晶HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)係使用NiNTA及製備型尺寸排阻層析法自BL21大腸桿菌表現及純化，如實例2中所述。HSA係購自Sigma目錄號A3782及復水至50 mg/ml。將經純化之AFFIMER ®多肽以HSA之1:1.5莫耳比率混合1小時，同時輕輕攪動。將所形成之蛋白質複合物使用製備型尺寸排阻層析法使用10 mM Tris pH 7.4及150 mM NaCl緩衝液作為流動相純化。將正確分子量之經溶離之複合物溶離份濃縮至105.3 mg/ml，在液氮上速凍及儲存在-80℃下。為進行結晶學，將若干商業篩設置在兩個溫度：+4℃及+18℃下。進行使用100:100nl蛋白質:儲集溶液之靜滴蒸氣擴散方法。結晶篩設置為：MD JCSG +，MD PACT, MD Proplex，MD結構及Hampton Salt RX。在自10 mM氯化鎳(II)六水合物，0.1M Tris-HCl pH 8.5及20% w/v PEG 2000產生晶體之MME獲得之晶體( 圖 31A)上收集繞射數據集。利用鑽石光源，UK收集數據。繞射數據集至3.05 Å 2接近完成( 圖 31B之蛋白質複合物之3D晶體結構)。顯示HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)主要通過AFFIMER ®多肽環2相互作用結合HSA之域II，因為電子密度指示藉由蛋白質表面上之Ni 2+離子共價修飾及可能促進結晶。880 Å 2之總體相互作用區域主要通過結合環2，發現該結合環2於環內形成α螺旋結構，及介面特徵在於親水性及疏水性相互作用之混合物。環4採用很少相互作用。圖 31C 、 31D及 表 12顯示AFFIMER ®多肽與HSA之間之特異性胺基酸相互作用。 表 12. 結晶結構預測 HSA-41 AFFIMER ® 多肽與 HSA 之胺基酸相互作用
相互作用類型 H SA 抗原胺基酸 HSA-41 AFFIMER® 胺基酸
氫鍵 T236 D93
氫鍵 A320 K77
氫鍵 E321 Q46 / A49 / N61 / K77
鹽橋 D308 / E333 R54 / R55
疏水性相互作用 L48 F228
疏水性相互作用 F51 A229
疏水性相互作用 F52 A322
疏水性相互作用 W56 V325
疏水性相互作用 F79 F326
疏水性相互作用 V95 M329
實例 19 ：環 2 及 4 之 HSA-41 丙胺酸掃描突變體概述將AFFIMER ®多肽HSA-41 ( SEQ ID NO. 116)使用定點誘變在環2及環4之各胺基酸中突變至丙胺酸殘基以識別哪些胺基酸接合標靶抗原。最終純系經序列驗證，自大腸桿菌產生，及如實例3中所述親和力純化。於SEC-HPLC上之一個階段純化用於蛋白質純度及在pH 7.4下在Biacore上在50 nM (標準AFFIMER®蛋白質濃度)下對HSA之結合反應後比較總計十八(18)種丙胺酸突變體。數據顯示環2嚴重涉及結合至標靶，其中當突變成丙胺酸時，殘基51、52、55、56及58失去結合信號。於環4中，當突變成丙胺酸時，第一位置84失去其結合能力，及環中之其餘部分較少涉及結合( 表 13)。SEC-HPLC數據顯示環2位置50及55可涉及自締合，因為當任一者經取代為丙胺酸時，蛋白質純度降低。 表 13. 丙胺酸突變體篩選之結果
           
NA HSA-41 AH親本 116 36.8 N/A
2 N50A 143 13 36.512
2 F51A 144 2.8 80.72
2 F52A 145 2.2 72.01
2 Q53A 146 23.5 84.08
2 R54A 147 11.9 72.18
2 R55A 148 2.9 50.51
2 W56A 149 2.6 90.10
2 P57A 150 23.2 77.36
2 G58A 151 6.5 73.91
4 W83A 152 2.9 89.35
4 K84A 153 23.5 84.51
4 F85A 154 26.6 90.41
4 R86A 155 19.1 88.02
4 N87A 156 25.8 85.22
4 T88A 157 27.9 85.43
4 D89A 158 26.1 94.13
4 R90A 159 17.2 78.86
4 G91A 160 17.8 79.01
實例 20 ： HSA-41 環 4 敲除突變體自HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)之經解析晶體結構(實例18)及丙胺酸掃描(實例19)實驗，顯示HSA-41主要通過環2結合HSA。AFFIMER ®多肽經設計以利用缺失( SEQ ID NO: 141)或藉由將環用9個甘胺酸殘基( SEQ ID NO: 142)置換來敲除環4。此等突變體失去結合至標靶抗原之能力，證實環4對於HSA-41接合標靶及用於半衰期延長係必需的( 圖 36)。
實例 21 ： HSA-41 之 ILF 同型二聚體之抗體親抗原性將AFFIMER®多肽利用剛性(HSA-41 BK； SEQ ID NO: 131)或可撓性(HSA-41 DI； SEQ ID NO: 132)重複連接子遺傳融合以形成ILF同型二聚體(示意圖圖 32A)。該等AFFIMER ®多肽係自大腸桿菌產生及純化，如實例3中所述。在pH 7.4下進行針對結合至固定化之has的Biacore動力學分析(如實例3中所述)。分析顯示當將AFFIMER ®多肽融合時之抗體親抗原性，具有與nM單體結合至HSA相當之pM K D值( 圖 32B 及圖 32C)。
實例 22 ： HSA-41 與血清白蛋白培育， SEC-HPLC 表徵歷時1至4小時之時間過程，將AFFIMER ®多肽HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)與HSA (Sigma)以1:1或1:2比率培育。將HSA-41 AFFIMER ®:HSA複合物之總質量與在SEC-HPLC Acclaim –300管柱(Thermo)上運行之AFFIMER ®-Fc融合蛋白(80.5kDa)之質量對照進行比較。結果顯示，具有1:1結合化學計量學之複合物於1小時後之83kDa之預期分子量(MW) ( 圖 33A 至 33C)。利用二聚體線性融合(ILF)蛋白形式：HSA-41 DI ( SEQ ID NO: 132)或HSA-41 BK ( SEQ ID NO: 131)之培育進行相同實驗。將ILF蛋白與HSA歷時4小時培育( 圖 34)。在Yarra-3000 (Phenomenex)管柱上進行此等樣品之SEC-HPLC分析，及數據顯示HSA:AFFIMER ®ILF二聚體之2:1結合化學計量學，其中以ILF形式之兩種AFFIMER ®多肽同時接合HSA。ILF二聚體:HSA複合物以約160 kDa之質量運行，在管柱上在較150 kDa之單株抗體質量對照更高之MW下運行( 圖 34)。
實例 23 ： HSA-41 單體及 ILF 二聚體於 C57BL/6 小鼠中之藥物動力學分析將九(9)隻野生型C57BL/6小鼠用10 mg/kg AFFIMER ®多肽靜脈內注射，及在10個時間點(0.25分鐘及2、6、12、24、72、120、168、336及504小時)收集血液樣品。製備血清及冷凍直至分析。針對各時間點，彙集血清及使用抗-胱抑素夾心ELISA檢測及定量AFFIMER ®多肽。分析數據顯示，自AFFIMER ®單體之β階段計算之半衰期延長(72小時)利用ILF二聚體HSA-41 DI於野生型小鼠中進一步增加(103小時) ( 圖 35)。
實例 24 ：抗血清白蛋白結合劑之抗原決定基分選均相時差式螢光(HTRF)檢定係用於抗原決定基分選。該檢定係用於篩選血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽的與結合至HSA-41 Myc His之生物素化人類血清白蛋白的結合。使用利用鋱穴狀供體標記之鏈黴抗生物素及利用d2受體標記之抗-Myc進行HSA-41 Myc His與生物素化HSA之間之相互作用。於競爭檢定中測試之所有AFFIMER ®蛋白產生而無Myc標籤(HSA-18、-20及-36)及顯示HSA-41 Myc His與生物素化HSA之間之相互作用之抑制(除了HSA-31)，這表明其結合至不同抗原決定基( 圖 37)。
實例 25 ： HSA-41 游離 C- 端半胱胺酸形式 (CQ) 表徵將AFFIMER ®多肽HSA-41 ( SEQ ID NO: 116)遺傳工程改造以在HSA-41之C-端標籤區域插入游離半胱胺酸殘基，產生HSA-41 CQ (SEQ ID NO. 138)，其利用C-端標籤Myc Cys TEV His表現。HSA-41 CQ可用於經由馬來醯亞胺化學結合，例如，以增加多肽之半衰期。將Cys變異體AFFIMER ®多肽(HSA-41 CQ)在存在還原劑5 mM TCEP下純化及在SDS-PAGE及SEC-HPLC上在還原條件下表徵( 圖 38A 至 38B)。在pH 7.4下結合至HSA之Biacore動力學分析係如實例3中所述進行。發現HSA-41 CQ與不具有游離C-端Cys之單體可比較，具有約3 nM之K D( 圖 39)。
實例 26 ： AVA04-251 XT ILF 利用 HSA-18 半衰期延長 AFFIMER ® 多肽形式化設計兩種AFFIMER ®三聚體線性融合(ILF)形式。各者包含兩個融合之AVA04-251人類PD-L1結合AFFIMER ®多肽，將其與HSA-18 ( SEQ ID NO: 110)進一步融合以延長半衰期。AVA04-251 XT60 ( SEQ ID NO. 139)包含位於C-端之半衰期延長之AFFIMER ®多肽，然而AVA04-251 XT61 ( SEQ ID NO. 140)於形式中間包含半衰期延長AFFIMER ®多肽，其將兩個抗-PD-L1 AFFIMER ®多肽分開(示意圖， 圖 40)。在AFFIMER ®多肽之間利用重複剛性遺傳連接子A(EAAAK) 6(SEQ ID NO: 161)設計形式。AFFIMER ®三聚體係自大腸桿菌產生及利用親和NiNTA樹脂，接著製備型尺寸排阻純化，如實例2中所述。還原SDS-PAGE及SEC-HPLC分析顯示，蛋白質形式之最終純度係＞98% ( 圖 40)。
實例 27 ：結合至血清白蛋白之半衰期延長之 AVA04-251 XT60 及 AVA04-251 XT61 ILF 形式利用pH 6.0及pH 7.4運行緩衝液使用先前於實例3中所述之方法進行人類血清白蛋白(HSA) Biacore動力學分析。數據顯示，含有半衰期延長之AFFIMER ®多肽HSA-18 ( SEQ ID NO: 110)之ILF形式在pH 7.4下以三位數nM親和力之KD及在pH 6.0下以兩位數nM親和力結合HSA，於109至152 nM之HSA-18單體親和力之2至4倍內( 圖 41A 至 41B)。針對小鼠血清白蛋白(MSA)在pH 6.0條件下，ILF形式之結合親和力係於單體血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽之約2倍內( 圖 43)。
實例 28 ：結合至血清白蛋白之半衰期延長之 AVA04-251 XT60 及 AVA04-251 XT61 ILF 形式針對兩種半衰期延長之ILF AFFIMER ®形式(AVA04-251 XT60，SEQ ID NO: 139；AVA04-251 XT61，SEQ ID NO: 140)在pH 7.4下利用ELISA評估與人類血清白蛋白及小鼠血清白蛋白之結合。簡言之，將HSA或MSA於96孔板中在1 mg/ml下在pH 7.5下塗覆。於利用5% PBS酪蛋白pH 7.5飽和後，將板洗滌及將AFFIMER ®三聚體之稀釋液或對照在板上培育90分鐘。然後將板洗滌，及添加生物素化之多株單抗抗-胱抑素A (R&D Systems)持續1小時。將板洗滌及使用鏈黴抗生物素-HRP檢測AFFIMER ®ILF。於最後洗滌步驟後，添加TMB用於開發實驗，及在450 nm下讀取板。所測試之兩種ILF，AVA04-251 XT60及AVA04-251 XT61展示對HSA (範圍自5.7至8.8)及MSA (範圍自133.6至60.8)二者相似EC 50值( 圖 42)。
實例 29 ： 結合至人類 PD-L1-Fc 之 AVA04-251 XT60 及 AVA04-251 XT61 ILF 形式利用單循環動力學進行Biacore動力學分析以評估AVA04-251 XT60及AVA04-251 XT61 (各自為SEQ ID NO: 139及140)之結合，如實例3中所述。進行實驗以比較AFFIMER ®三聚體與HSA-41。結合親和力K D值係於三位數nM範圍內，其中觀察到相似結合及解離速率，不管半衰期延長AFFIMER ®多肽是否於該形式之中間或C-端( 圖 44)。
本文中揭示之所有參考文獻、專利及專利申請案係關於引用各者之標的以引用的方式併入，於一些情況下，其可包含文件之全文。
如本文中於說明書及申請專利範圍中所用，除非相反明確指定，否則不定冠詞「一(a/an)」應理解為意指「至少一個」。
亦應瞭解，除非相反明確指定，否則於包含超過一個步驟或行為之本文中主張之任何方法中，方法之步驟或行為之順序不一定受限於詳述方法之步驟或行為之順序。
於申請專利範圍中，以及於以上說明書中，所有過渡性短語，諸如「包括(comprising)」、「包含」、「攜帶」、「具有」、「含有」、「涉及」、「固持」、「包括(composed of)」及類似者應理解為開放式，即，意指包括但不限於。僅過渡性短語「由…組成」及「基本上由…組成」各自應為封閉式或半封閉式過渡性短語，如United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures，第2111.03節中所闡述。
數值之前之術語「約」及「實質上」意指所詳述數值之±10%。
在提供值之範圍之情況下，本文中明確包含及描述介於該範圍之上端與下端之間之各值。
圖 1使用噬菌體呈現選擇之AFFIMER ®9個胺基酸結合環(環2及4)之比對。自左至右及自上至下之序列對應於SEQ ID NO: 22、75、45、98、26、79、48、101、23、76、40、93、41、94、24、77、33、86、36、89、35、88、38、91、50、103、56及109。
圖 2來自血清白蛋白噬菌體選擇之相似基序之AFFIMER ®結合環序列家族。自左至右及自上至下之序列對應於SEQ ID NO: 169-178。
圖 3A 及 3B經純化之單體血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽之SEC-HPLC (圖3A)及SDS-PAGE (圖3B)分析。
圖 4A 至 4D經純化之血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽與血清白蛋白之不同物種在pH 6.0及pH 7.4下之Octet動力學結合分析。顯示HSA-20 (圖4A)、HSA-31 (圖4B)、HSA-36 (圖4C)及HSA-41 (圖4D)。
圖 5經純化之血清白蛋白結合AFFIMER ®蛋白與血清白蛋白之不同物種在pH 6.0及pH 7.4下之BIACORE™動力學分析。
圖 6來自不同物種之血清白蛋白在pH 7.4下之AFFIMER ®多肽結合ELISA。
圖 7來自不同物種之血清白蛋白在pH 6.0下之AFFIMER ®多肽結合ELISA。
圖 8小鼠中之五種主要血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽之藥物動力學譜。
圖 9A 及 9BC-端His標籤裂解之AFFIMER ®主要純系在pH 7.4 (圖9A)及pH 6.0 (圖9B)下之Octet分析。
圖 10C-端His標籤裂解之血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽於小鼠中之藥物動力學譜。
圖 11BIACORE™調整之感應圖，其證實HSA之FcRn結合不受血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽之存在影響。
圖 12APD-L1/血清白蛋白結合線性融合(in-line fusion；ILF) AFFIMER ®蛋白之示意圖。
圖 12BPD-L1/血清白蛋白結合ILF AFFIMER ®蛋白於純化後之SEC-HPLC層析圖。
圖 13PD-L1/血清白蛋白結合三聚體ILF AFFIMER ®蛋白之示意圖。
圖 14經純化之PD-L1/血清白蛋白結合三聚體ILF AFFIMER ®蛋白之產生及SDS-PAGE分析。
圖 15BIACORE™動力學分析，其顯示ILF AFFIMER ®三聚體保留結合至PD-L1標靶抗原及血清白蛋白二者。
圖 16顯示藉由ELISA結合至人類PD-L1並展示相似結合至親本分子AVA04-251之半衰期延長之AFFIMER ®ILF三聚體的圖。
圖 17顯示於PD-1/PD-L1阻斷生物學檢定(PROMEGA®)中半衰期延長之ILF AFFIMER ®多肽之效價類似於親本分子之圖。
圖 18顯示藉由ELISA在pH 7.4下結合至人類血清白蛋白的半衰期延長之ILF AFFIMER ®多肽結合係等效之圖。
圖 19混合的淋巴細胞反應(MLR)，其顯示當與親本分子相比形式化時，ILF三聚體半衰期延長之AFFIMER ®多肽(AVA04-251 XT14)係功能性且保留效價。
圖 20ILF半衰期延長之三聚體於小鼠中之藥物動力學譜。
圖 21A 至 21CILF AVA04-251 XT14於A375異種移植模型中之活體內功效。圖21A中顯示隨時間之個別痕跡。圖21B顯示由組合併之圖21A中之結果。圖21C顯示各組之腫瘤體積。
圖 22來自大腸桿菌之AVA04-251 XT14-cys之表現及純化。
圖 23HSA-41於雙重人源化新生Fc受體(FcRn)/白蛋白小鼠模型中之藥物動力學譜。
圖 24HSA-41、HSA-18及HSA-31於食蟹猴中之藥物動力學譜。
圖 25A抗小鼠PD-L1 AFFIMER ®半衰期延長之三聚體產生及表徵。
圖 25B使用BIACORE™之針對小鼠PD-L1 Fc之AVA04-182 XT20 K D測定。
圖 26A 及 26B顯示AVA04-182 XT20在pH 7.4 (圖26A)及6.0 (圖26B)下結合至MSA之ELISA。
圖 26CAVA04-182及AVA04-182 XT20二者之mPD-L1競爭ELISA。
圖 27AVA04-182 XT20三聚體，AVA04-182 Fc形式化之AFFIMER ®多肽於小鼠中之藥物動力學譜。
圖 28A 至 28CAVA04-251 BH  cys ILF二聚體蛋白之示意圖(圖28A)及表徵。圖28B顯示純度分析及圖28C顯示SDS-PAGE分析。
圖 29A 及 29B使用針對huPD-L1之結合ELISA與親本分子相比經螢光標記之AFFIMER ®多肽AVA04-251 BH cys800 (圖29A)及AVA04-251 XT14 cys800 (圖29B)之結合能力之評價。
圖 30於處理4小時後經螢光標記之AFFIMER ®抗huPD-L1多肽於兩個A375黑色素瘤異種移植模型中之生物分佈的代表性圖像。
圖 31A自HSA及抗HSA AFFIMER ®多肽HSA-41複合物形成之晶體之圖像。
圖 31B抗HSA AFFIMER ®多肽HSA-41與源自蛋白質複合物之結晶之HSA複合之經計算的三維結構。
圖 31C 及 31DAFFIMER ®多肽在與HSA接觸介面處之環2 (圖31C)與環4 (圖31D)殘基之間之胺基酸相互作用。
圖 32AILF同源二聚體HSA-41形式之示意圖。
圖 32B與單體相比在pH 7.4下結合至HSA之K D值之表。
圖 32CBIACORE™感應圖，其顯示當遺傳連接以形成二聚體時，HSA-41單體之對HSA之抗體親抗原性效應。
圖 33A 至 33C利用血清白蛋白之HSA-41單體培育，SEC-HPLC表徵( 圖 33A，1:1比率； 圖 33B，1:2比率； 圖 33C，1:1重疊)。
圖 34利用血清白蛋白之HSA-41線性融合(ILF)二聚體培育之SEC-HPLC表徵。
圖 35HSA-41單體及ILF二聚體於C57BL/6小鼠中之藥物動力學分析。
圖 36HSA-41環4敲除突變體之血清白蛋白Biacore動力學分析。
圖 37使用均相時差式螢光(HTRF)檢定之針對HSA-41之主要血清白蛋白結合AFFIMER ®多肽抗原決定基分選。
圖 38A 及 38BHSA-41游離C-端半胱胺酸形式(CQ)之SEC-HPLC及SDS-PAGE表徵。
圖 39在pH 7.4下結合至HSA之HSA-41游離C-端半胱胺酸形式(CQ)之Biacore動力學分析。
圖 40AVA04-251 XT ILF與HSA-18半衰期延長AFFIMER ®多肽(兩種不同形式：XT60及XT61)之品質控制分析(純度)。
圖 41A 及 41B在pH 7.4 ( 圖 41A)及pH 6.0 ( 圖 41B)下結合至HSA之XT60及XT61 ILF之Biacore動力學分析。
圖 42在pH 7.4下結合至HSA及MSA之XT60及XT61 ILF之結合ELISA。
圖 43在pH 6.0下結合至MSA之XT60及XT61 ILF Biacore動力學分析。
圖 44結合至人類PD-L1 Fc之XT60及XT61 ILF多肽之Biacore動力學分析。 

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          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Gly Phe Tyr Ala Asp His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Gly Phe Tyr Ala Arg His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Asp Phe Trp Lys Ala His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Asp Phe Tyr Ser Val Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Tyr Trp Ala Ala Asn His Ala Ser Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Ile Lys Arg Leu Glu His Trp Glu Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Glu Trp Asp Ser Pro Trp Ser Glu Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Lys His Lys Asn Leu Arg Trp Pro Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Arg His Phe Pro Lys Gln Thr Asn Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Val Trp Gly Pro Glu Tyr Gln His Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Thr Trp Lys Asn Asn Gly Gln Asp Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Ala Thr Trp Leu Asn Tyr Tyr Leu Pro 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Asp Gln Glu Ser Leu Phe Leu Asn Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Gly Phe Tyr Ala Gln His Trp Pro Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Gly His Tyr Ala Arg Tyr Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Gly Phe Trp Ala Ser Lys Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Gly Phe Trp Gln Arg Lys Trp Pro Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Val Trp Pro Ala Asp Asn Asp Leu Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          His Trp Ala Trp Thr Ser Pro Gly Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          His His Ser His Arg Leu Lys Gly Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Tyr Gln Asn Thr Ile Phe Leu Ser Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Phe Gln Asp Gln Phe Thr Trp Ser Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Gly Glu Pro His Trp Pro Trp Gln Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Ala Asp Pro Arg His Pro Trp Val Glu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Phe His Lys Arg Phe Gln Ser Gln Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Glu Trp Trp Gln Asn Arg Trp Pro Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Glu Trp Tyr Gln Thr Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Glu Phe Trp Gln Arg His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Lys Phe Tyr Glu Arg His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Gly Trp Trp Gln Arg Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Arg Phe Lys Tyr Phe Ala His Tyr Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Phe His Asp Phe Trp His Arg Arg Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  59]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Asp Trp Tyr His Tyr Trp Trp Glu Val 
          1               5                   
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          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Ser Thr Arg Ser Ile His Val Thr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Lys Gln His His His Tyr Leu Asp Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          His Ser Ala Gln Asp Arg Glu Ile Pro 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Trp Val Gln Ser Gly Tyr Asn Ser Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Ala Val Phe Trp Gly Lys Trp Ser Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Gln Ser Phe Asp Lys Pro Trp Thr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          His Tyr Pro Leu Lys Tyr Ser Phe Glu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Trp His His Pro Trp His Arg Asn Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Asp Pro Trp Trp Ala Trp Val Val Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Phe Asp Asn Gln Asp Leu Ile Gln Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Glu Lys Lys Asn Trp Tyr Lys Trp Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Asp Arg His Lys Ser Arg Trp Gly Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Leu Asn Pro Phe Thr Pro Ser Val Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Tyr Lys Gly Ala Leu Leu Asn His Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Glu Arg Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Tyr Lys Val His Gln Ser Ser Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Phe His Pro Ile Ala Gly Arg Pro Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Phe Pro Asn Thr Ser Tyr Asp Leu Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Phe Ala His Tyr Asn Leu Lys Ser Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Trp His Asn Tyr Gly Glu Ser Ser Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Lys Phe Tyr Tyr Ala Asp His Gln Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Tyr Thr His Ala Asp Pro His Ser Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Phe Gly Val Pro Gln Leu Gly Ala Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Tyr Ser Gly Phe Pro Phe Ala Gly Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Trp Phe Ser Trp Pro Tyr Thr Pro Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Tyr Tyr His Pro Ser Ile Gln Ser Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Phe Leu Gly Trp Lys Asp Thr Val Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Asp Trp Trp Lys Trp Trp Trp Ala Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Asn Ala Gly Trp Pro Leu Val Pro Glu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Tyr Ala Leu Asp Pro Phe Gly Gly Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Gly Tyr Lys Phe Trp Gly Val Ser Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Gln Gly Lys Gln Tyr Ile Leu Leu Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Tyr Lys Arg His Ser Ala His Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          Trp Ala Gln Lys Ser Lys Val His Gln 
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          <![CDATA[<400>  94]]>
          Phe Thr Ala Val Ser Lys Lys Asp Ala 
          1               5                   
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          <![CDATA[<400>  95]]>
          Trp Gly Asp Lys Glu Asn Ile Trp Phe 
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          Trp Ser Gly His Pro Trp Val Gln Lys 
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          <![CDATA[<400>  97]]>
          Tyr Ala Asp Tyr Pro Leu Ser Pro Lys 
          1               5                   
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          <![CDATA[<400>  98]]>
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly 
          1               5                   
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          <![CDATA[<400>  99]]>
          Gln Thr Val Ala Thr His Tyr His Tyr 
          1               5                   
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Trp His Ala Lys His Leu Leu Ser His 
          1               5                   
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Ser Gly Ile Lys Lys Ala Asp Ser Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Lys Ala Asn Leu Ile Asn Val Lys Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Trp Lys Ser His Val Glu Val Arg Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Trp Val Thr Gln Lys Tyr Ile Ile Gln 
          1               5                   
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          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Trp Glu His Ala Lys Asp Trp Pro Thr 
          1               5                   
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          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Phe His Ser Lys Val Leu Asp Lys Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Tyr Gly Ala Gln Lys Gln Ala Val Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Phe Ser Ala Ser His Phe Thr Ser Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  109]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(2)]]>
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          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Xaa Xaa Ala Xaa Lys Xaa Asp Xaa Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asp Trp Trp Gln Ala Lys Trp Pro His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Tyr Lys Val His Gln Ser Ser Gly Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Tyr Trp Ala Ala Lys Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Phe Pro Asn Thr Ser Tyr Asp Leu Gln Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
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          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp His Asn Tyr Gly Glu Ser Ser Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Trp Gly Pro Glu Tyr Gln His Gln Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Asn Ala Gly Trp Pro Leu Val Pro Glu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Ala Gly His Tyr Ala Arg Tyr Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
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          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
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          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Ala Lys Glu His Gly Pro Asp Ser Trp Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gln Glu Lys Asn Gln Trp Val Glu Glu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
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                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ile 
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          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                      180                 185                 190         
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
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                          245                 250                 
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  255]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala His Ala Tyr Gly Pro Arg Asp Trp Asp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Pro Ala Asp His Val Leu Glu Glu Ala Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                          245                 250                 255 
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  254]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  121]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Glu Tyr Gly Pro Glu Glu Trp Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gly Asp Tyr Glu Gln Val Leu Ile His Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ile 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                      180                 185                 190         
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                          245                 250                 
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  255]]>
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          <![CDATA[<400>  122]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Glu Tyr Gly Pro Glu Glu Trp Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gly Asp Tyr Glu Gln Val Leu Ile His Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                          245                 250                 255 
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  398]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
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          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                          325                 330                 335     
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                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
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          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
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          <![CDATA[<400>  124]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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          Ala Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
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              210                 215                 220                 
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          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
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              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Arg 
                          325                 330                 335     
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          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
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          <![CDATA[<400>  125]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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                          85                  90                  95      
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          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
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          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
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          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
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          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
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                          325                 330                 335     
          Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
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                  355                 360                 365             
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          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
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                          325                 330                 335     
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Cys 
          385                 390                 395                 
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          <![CDATA[<400>  127]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ala Leu Pro Glu Phe Glu Tyr Met Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Pro Met Ile Arg Arg Lys Asn Glu Val Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Phe Ala Leu Pro Glu Phe Glu Tyr Met Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Met Ile Arg Arg Lys Asn Glu Val Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
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              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
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          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
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          <![CDATA[<400>  128]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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          Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
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                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
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                  195                 200                 205             
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              210                 215                 220                 
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          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
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          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
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          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
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          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Cys 
                          245                 250                 255     
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  255]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                          245                 250                 255 
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  254]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ile 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                      180                 185                 190         
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                          245                 250                 
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  164]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His 
                      20                  25                  30          
          Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp 
                          85                  90                  95      
          Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly Ala Gln Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr 
              130                 135                 140                 
          Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Thr Gly Asp 
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  337]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
                      20                  25                  30          
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                  35                  40                  45              
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
              50                  55                  60                  
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
                      100                 105                 110         
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Gly Gly Arg Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Ala Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Ala Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu Glu Ala 
                      180                 185                 190         
          Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp 
              210                 215                 220                 
          Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val 
                      260                 265                 270         
          Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln 
                  275                 280                 285             
          Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr 
              290                 295                 300                 
          Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Asp 
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  337]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
                      20                  25                  30          
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                  35                  40                  45              
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
              50                  55                  60                  
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
                      100                 105                 110         
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Gly Gly Arg Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Ala Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Ala Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu Glu Ala 
                      180                 185                 190         
          Lys Glu Ala Glu Ala Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Asn Glu Ala Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp 
              210                 215                 220                 
          Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Ala 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val 
                      260                 265                 270         
          Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln 
                  275                 280                 285             
          Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr 
              290                 295                 300                 
          Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly 
                          325                 330                 335     
          Asp 
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  196]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Leu Glu 
                      20                  25                  30          
          Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                      100                 105                 110         
          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
              130                 135                 140                 
          Gly Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ala Gly Gly Arg Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Ala Ala 
                  195     
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  235]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  137]]>
          Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 
                      20                  25                  30          
          Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp 
              50                  55                  60                  
          Val Ser Ser Tyr Leu Leu Glu Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala 
                      100                 105                 110         
          Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val 
              130                 135                 140                 
          Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp 
                      180                 185                 190         
          Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys 
                  195                 200                 205             
          Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala Ala Ala Gly Gly Arg Ala Glu Gln 
              210                 215                 220                 
          Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Ala Ala 
          225                 230                 235 
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  149]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Ala Gly Gly Arg Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Cys Ala Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gly Ala Ala Gly His 
              130                 135                 140                 
          His His His His His 
          145                 
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  398]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asp 
                          325                 330                 335     
          Trp Trp Gln Ala Lys Trp Pro His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Tyr Lys Val His Gln Ser Ser Gly Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
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          <![CDATA[<400>  140]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Asp Trp Trp Gln Ala Lys Trp Pro His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Tyr Lys Val His Gln Ser Ser Gly Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Arg 
                          325                 330                 335     
          Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Ala Asn Ala Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400>  157]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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          <![CDATA[<400>  160]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
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          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Ala Ala Asp Arg Val Leu 
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  161]]>
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      20                  25                  30          
          Ala Ala Ala Lys 
                  35      
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  163]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  X可為G或S]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Xaa 
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          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  165]]>
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          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser 
                  35  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  166]]>
          Met Ile Pro Xaa Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
              50                  55                  60                  
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val Arg Ala 
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          Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                          85                  90                  95      
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                      100                 105                 110         
          Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Val Leu Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn 
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          Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
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          <![CDATA[<400>  167]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
              50                  55                  60                  
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val Arg Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro Xaa Xaa 
                          85                  90                  95      
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                      100                 105                 110         
          Xaa Xaa Xaa Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn 
                  115                 120                 125             
          Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
              130                 135     
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          His His His His His His 
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          <![CDATA[<400>  169]]>
          Gly Ile Trp Ala Ser Lys Trp Pro Gly Phe Xaa Xaa Xaa Ser Lys Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Gln 
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          Xaa Trp 
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          Xaa Ala 
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          Gly His Trp Ala Ser Lys Trp Pro Gly Phe Xaa Xaa Xaa Ser Lys Xaa 
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          Xaa Gln 
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          Xaa Gly 
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          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Trp Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
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          Xaa Gly 
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          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (15)..(18)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  176]]>
          Asp Phe Tyr Gln Xaa Lys Trp Pro Asn Phe Xaa Xaa Lys Gln Xaa Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Xaa 
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (15)..(18)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  177]]>
          Glu Trp Trp Gln Xaa His Trp Pro His Trp Xaa Xaa Ala Val Xaa Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Xaa 
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (15)..(18)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  178]]>
          Glu Trp Trp Gln Xaa Arg Trp Pro Gly Tyr Xaa Xaa Gln Lys Xaa Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Xaa 
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為Trp或Phe]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為Trp或Phe]]>
          <![CDATA[<400>  179]]>
          Asn Xaa Xaa Gln Gln Arg Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為D、G、N或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為W、Y、H或F]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為W、Y、G、W或F]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為Q、A或P]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為A、Q、E、R或S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為K、R或Y]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為W或Q]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為P或H]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為H、G或Q]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為Y、F、W或N]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為K、P、H、A或T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為V、N、G、Q、A或F]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為H、T、Y、W、K、V或R]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為Q、S、G、P或N]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為S、Y、E、L、K或T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為S、D、V或K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為G、L、S、P、H、D或R]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為G、Q、E或A]]>
          <![CDATA[<400>  181]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
          1               5
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
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Figure 12_A0101_SEQ_0027
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Figure 12_A0101_SEQ_0036
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Figure 12_A0101_SEQ_0042
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Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
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Figure 12_A0101_SEQ_0051
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Figure 12_A0101_SEQ_0053
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Figure 12_A0101_SEQ_0056
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Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
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Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
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Figure 12_A0101_SEQ_0070
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Claims (60)

  1. 一種多肽，其在pH 7.4下以1 x 10 -6M或更小之K d結合至人類血清白蛋白(HSA)，及在pH 6下結合至HSA之K d係小於在pH 7.4下結合至HSA之K d之至少一半對數值。
  2. 如請求項1之多肽，其中該多肽在pH 7.4下以1x10 -7M或更小之K d，在pH 7.4下1x10 -8M或更小之K d，或在pH 7.4下1x10 -9M或更小之K d結合至HSA。
  3. 如請求項1或2之多肽，其中該多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少一個對數值，小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少1.5個對數值，小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少2個對數值，或小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少2.5個對數值之K d結合至HSA。
  4. 如請求項1至3中任一項之多肽，其中該多肽於人類患者中具有之血清半衰期大於10小時、大於24小時、大於48小時、大於72小時、大於96小時、大於120小時、大於144小時、大於168小時、大於192小時、大於216小時、大於240小時、大於264小時、大於288小時、大於312小時、大於336小時或大於360小時。
  5. 如請求項1至4中任一項之多肽，其中該多肽於人類患者中具有之血清半衰期大於50%、大於60%、大於70%、或大於80%之HSA之血清半衰期。
  6. 如請求項1至5中任一項之多肽，其包含於通式(I)中表示之胺基酸序列 FR1-(Xaa) n-FR2-(Xaa) m-FR3 (I)， 其中 FR1為與MIPGGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA (SEQ ID NO: 1)具有至少70%同一性之胺基酸序列； FR2為與GTNYYIKVRA GDNKYMHLKV FKSL (SEQ ID NO: 2)具有至少70%同一性之胺基酸序列； FR3為與EDLVLTGYQV DKNKDDELTG F (SEQ ID NO: 3)具有至少70%同一性之胺基酸序列；且 Xaa每次出現時個別地為胺基酸， n為3至20之整數，且m為3至20之整數。
  7. 如請求項6之多肽，其中： FR1與SEQ ID NO: 1具有至少80%、至少82%、至少84%、至少86%、至少88%、至少90%、至少92%、至少94%、至少96%或至少98%同一性； FR2與SEQ ID NO: 2具有至少80%、至少84%、至少88%、至少92%或至少96%同一性；及/或 FR3與SEQ ID NO: 3具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性。
  8. 如請求項7之多肽，其中： FR1包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列； FR2包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；及/或 FR3包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。
  9. 如請求項6之多肽，其中該胺基酸序列以通式(II)表示 MIP-Xaa1-GLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa) n-Xaa2-TNYYIKVRAGDNKYMHLKVF-Xaa3-Xaa4-Xaa5-(Xaa) m-Xaa6-D-Xaa7-VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 166)  (II)， 其中 Xaa每次出現時個別地為胺基酸； n為3至20之整數，且m為3至20之整數； Xaa1為Gly、Ala、Val、Arg、Lys、Asp或Glu； Xaa2為Gly、Ala、Val、Ser或Thr； Xaa3為Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr； Xaa4為Gly、Ala、Val、Ser或Thr； Xaa5為Ala、Val、Ile、Leu、Gly或Pro； Xaa6為Gly、Ala、Val、Asp或Glu；且 Xaa7為Ala、Val、Ile、Leu、Arg或Lys。
  10. 如請求項9之多肽，其中該胺基酸序列以通式(III)表示 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa)n-STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP-(Xaa)m-ADR VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 167) (III)， 其中 Xaa每次出現時個別地為胺基酸；n為3至20之整數，且m為3至20之整數。
  11. 如請求項6至10中任一項之多肽，其中(Xaa) n由式(IV)表示 aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (SEQ ID NO: 180)     (IV)， 其中 aa1為選自D、G、N及V之胺基酸； aa2為選自W、Y、H及F之胺基酸； aa3為選自W、Y、G、W及F之胺基酸； aa4為選自Q、A及P之胺基酸； aa5為選自A、Q、E、R及S之胺基酸； aa6為選自K、R及Y之胺基酸； aa7為選自W及Q之胺基酸； aa8為選自P及H之胺基酸；且 aa9為選自H、G及Q之胺基酸。
  12. 如請求項6至11中任一項之多肽，其中(Xaa) n為與SEQ ID NO: 4-55中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。
  13. 如請求項12之多肽，其中(Xaa) n為SEQ ID NO: 4至55中任一者之胺基酸序列。
  14. 如請求項6至13中任一項之多肽，其中(Xaa) n為與SEQ ID NO: 22、24、26、35、40、41及45中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。
  15. 如請求項14之多肽，其中(Xaa) n為SEQ ID NO: 22、24、26、35、40、41及45中任一者之胺基酸序列。
  16. 如請求項6至15中任一項之多肽，其中(Xaa) m由式(IV)表示 aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9 (SEQ ID NO: 181) (IV)， 其中 aa1為選自Y、F、W及N之胺基酸； aa2為選自K、P、H、A及T之胺基酸； aa3為選自V、N、G、Q、A及F之胺基酸； aa4為選自H、T、Y、W、K、V及R之胺基酸； aa5為選自Q、S、G、P及N之胺基酸； aa6為選自S、Y、E、L、K及T之胺基酸； aa7為選自S、D、V及K之胺基酸； aa8為選自G、L、S、P、H、D及R之胺基酸；且 aa9為選自G、Q、E及A之胺基酸。
  17. 如請求項6至16中任一項之多肽，其中(Xaa) m為與SEQ ID NO: 57-108中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。
  18. 如請求項17之多肽，其中(Xaa) m為SEQ ID NO: 57-108中任一者之胺基酸序列。
  19. 如請求項6至16中任一項之多肽，其中(Xaa) m為與SEQ ID NO: 75、77、79、88、93、94及98中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。
  20. 如請求項19之多肽，其中(Xaa) m為SEQ ID NO: 75、77、79、88、93、94及98中任一者之胺基酸序列。
  21. 如請求項1至20中任一項之多肽，其中該多肽包含與SEQ ID NO: 110-116及138中任一者之胺基酸序列具有至少70%、至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。
  22. 如請求項21之多肽，其中該多肽包含SEQ ID NO: 110-116及138中任一者之胺基酸序列。
  23. 如請求項6至10中任一項之多肽，其中(Xaa) n由式(IV)表示 aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9   (IV)， 其中 aa1為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸； aa2為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸； aa3為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸； aa4為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸； aa5為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸； aa6為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸； aa7為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸； aa8為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；且 aa9為具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸。
  24. 如請求項6至10中任一項之多肽，其中(Xaa) m由式(IV)表示 aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9   (IV) 其中 aa1為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸； aa2為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸； aa3為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸； aa4為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸； aa5為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸； aa6為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸； aa7為具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸； aa8為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；且 aa9為具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸。
  25. 如請求項23或24之多肽，其中 該具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸係選自半胱胺酸(C)及甘胺酸(G)； 該具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸係選自丙胺酸(A)、異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、苯丙胺酸(F)、脯胺酸(P)、色胺酸(W)及纈胺酸(V)； 該具有中性極性親水性側鏈之胺基酸係選自天冬胺酸(N)、麩醯胺酸(Q)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)及酪胺酸(Y)； 該具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸係選自精胺酸(R)、組胺酸(H)及離胺酸(K)；及 該具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸係選自天冬胺酸(D)及麩胺酸(E)。
  26. 如請求項1至25中任一項之多肽，其中該多肽包含包含半胱胺酸之胺基酸序列。
  27. 如請求項26之多肽，其中該半胱胺酸可用於化學結合，及視情況其中該半胱胺酸位於該多肽之C-端或N-端，且視情況其中該多肽包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列。
  28. 如請求項1至27中任一項之多肽，其進一步包含透過醯胺鍵共價連接以形成連續融合蛋白之異源多肽。
  29. 如請求項28之多肽，其中該異源多肽包括治療性多肽。
  30. 如請求項29之多肽，其中該治療性多肽係選自由多肽激素、多肽細胞激素、多肽趨化因子、生長因子、止血活性多肽、酵素及毒素組成之群。
  31. 如請求項29之多肽，其中該治療性多肽係選自由受體陷阱(receptor trap)及受體配位體組成之群。
  32. 如請求項29之多肽，其中該治療性多肽序列係選自由血管生成劑及抗血管生成劑組成之群。
  33. 如請求項29之多肽，其中該治療性多肽序列為神經傳遞質，及視情況其中該神經傳遞質為神經肽Y。
  34. 如請求項29之多肽，其中該治療性多肽序列為紅血球生成刺激劑，且視情況其中該紅血球生成刺激劑為紅血球生成素或紅血球生成素擬似物。
  35. 如請求項29之多肽，其中該治療性多肽為腸泌素(incretin)，及視情況其中該腸泌素係選自由升糖素、胃抑制肽(GIP)、升糖素樣肽-1 (GLP-1)、升糖素樣肽-2 (GLP-2)、肽YY (PYY)及胃泌酸調節素(oxyntomodulin)(OXM)組成之群。
  36. 一種適用於人類患者醫療用途的醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至35中任一項之多肽，及醫藥上可接受之賦形劑。
  37. 一種聚核苷酸，其包含編碼如請求項1至36中任一項之多肽之序列。
  38. 如請求項37之聚核苷酸，其中該編碼該多肽之序列以可操作方式連接至轉錄調節序列。
  39. 如請求項38之聚核苷酸，其中該轉錄調節序列係選自由啟動子及增強子組成之群。
  40. 如請求項38或39之聚核苷酸，其進一步包含複製起源、微型染色體維持元件(MME)及/或核定位元件。
  41. 如請求項38至40中任一項之聚核苷酸，其進一步包含利用該編碼該多肽之序列以可操作方式連接並轉錄之聚腺苷酸化信號序列。
  42. 如請求項38至41中任一項之聚核苷酸，其中該編碼該多肽之序列包含至少一個內含子序列。
  43. 如請求項38至42中任一項之聚核苷酸，其進一步包含經該編碼該多肽之序列轉錄之至少一個核糖體結合位點。
  44. 如請求項38至43中任一項之聚核苷酸，其中該聚核苷酸為去氧核糖核酸(DNA)。
  45. 如請求項38至43中任一項之聚核苷酸，其中該聚核苷酸為核糖核酸(RNA)。
  46. 一種病毒載體，其包含如請求項38至45中任一項之聚核苷酸。
  47. 一種質體或微環，其包含如請求項38至46中任一項之聚核苷酸。
  48. 一種融合蛋白，其包含如前述請求項中任一項之多肽。
  49. 如請求項48之融合蛋白，其進一步包含連接子。
  50. 如請求項49之融合蛋白，其中該連接子為剛性連接子。
  51. 如請求項50之融合蛋白，其中該剛性連接子包含SEQ ID NO: 161之序列。
  52. 如請求項49之融合蛋白，其中該連接子為可撓性連接子。
  53. 如請求項50之融合蛋白，其中該可撓性連接子包含SEQ ID NO: 165之序列。
  54. 如請求項48至53中任一項之融合蛋白，其包含兩個如前述請求項中任一項之多肽。
  55. 如請求項48至54中任一項之融合蛋白，其進一步包含治療性分子。
  56. 如請求項55之融合蛋白，其中該治療性分子為治療性多肽。
  57. 如請求項56之融合蛋白，其中該治療性多肽係選自激素、細胞激素、趨化因子、生長因子、止血活性多肽、酵素及毒素，或選自激素、細胞激素、趨化因子、生長因子、止血活性多肽、酵素及毒素之拮抗劑。
  58. 如請求項48至57中任一項之融合蛋白，其中該多肽包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列。
  59. 如請求項48至57中任一項之融合蛋白，其中該多肽包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列。
  60. 如請求項48至57中任一項之融合蛋白，其中該多肽包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列。
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