JP2016522795A - IL−22ポリペプチド及びIL−22Fc融合タンパク質並びに使用方法 - Google Patents
IL−22ポリペプチド及びIL−22Fc融合タンパク質並びに使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、EFS−Web経由でASCIIフォーマットで提出された配列表を含んでおり、出典明示によってその全体がここに援用される。2014年3月14日に作成された前記ASCIIコピーはP5580R1WO_Seq_Listing.txtとの名前が付けられ、サイズは106763バイトである。
本発明はIL−22及びIL−22Fc融合タンパク質、IL−22アゴニスト、これを含有する組成物、並びにこれを作製する方法及び使用する方法に関する。
IL−22は、付着し消える病原性微生物に対する初期の宿主防御を媒介する粘膜免疫において重要な役割を担っている。Zheng等, 2008, Nat. Med. 14:282-89を参照のこと。IL−22は上皮細胞からの抗微生物ペプチド及び炎症誘発性サイトカインの生産を促進し、腸内における結腸上皮細胞の増殖及び遊走を刺激する。Kumar等, 2013, J. Cancer, 4:57-65を参照のこと。細菌感染の際、IL−22ノックアウトマウスは腸の上皮再生障害、高細菌負荷及び死亡率増加を示した。上掲のKumar等。同様に、IL−22ノックアウトマウスのインフルエンザウイルス感染は深刻な体重減少と気管及び気管支上皮細胞の再生障害を生じさせた。よって、IL−22は、微生物感染抑制において炎症促進性の役割と炎症反応における上皮再生において抗炎症的保護の役割を担っている。病理的炎症及び組織修復を促進するIL−22の生物学的作用の多くは確定されていない。上皮細胞に対するIL−22の効果についての矛盾すると思われる報告は未だ完全には理解されていない。上掲のKumar等。
IL−22の発現増加は炎症性腸疾患(IBD)患者において検出されている。例えばWolk等, 2007, J. Immunology, 178:5973;Andoh等, 2005, Gastroenterology, 129:969を参照のこと。IBD、例えばクローン病(CD)及び潰瘍性大腸炎(UC)は腸内に存在する共生微生物叢に対する免疫応答調節不全から生じていると考えられる。Cox等, 2012, Mucosal Immunol. 5:99-109。UCもCDも双方とも、はっきりとはまだ定まっていない環境刺激に曝露された遺伝的に影響を受けやすい個体において生じる複雑な疾患である。CD及びUCは共通でまた異なる双方の機序によって媒介され、異なる臨床的特徴を示す。Sugimoto等 2008, J. Clinical Investigation, 118:534-544を参照のこと。
近年、ステロイド、免疫調節物質、及び炎症性サイトカインに対する抗体を含む、免疫反応を調節するための様々な方策に基づく多くの薬剤がIBD治療のために試験されており、様々な成功度である(Pastorelli等, Expert opinion on emerging drugs, 2009, 14:505-521)。腸細菌叢の複雑な多様性が疾患の不均一性に寄与している。従って、IBDの良好な治療剤に対して必要性が存在する。
インスリン耐性は、アテローム生成的脂質異常症、炎症、及び高血圧との組み合わせで、冠動脈疾患(CAD)からの死亡率に寄与する内皮機能不全を誘導するので、CVDリスクを増大させる。持続するインスリン耐性はまた2型糖尿病(T2DM)の発症の機会を増加させるが、T2DMの発病前にはアテローム生成的状態が長年生じる。従って、CADの自然経過はT2DMと同じ経路にあるが、無症候性形態で人生の更に早期に始まり、糖尿病を伴うか伴わないで、臨床的に徴候が現れるには時間がかかると思われる。
一態様では、本発明は、IL−22受容体に結合するIL−22Fc融合タンパク質において、該IL−22Fc融合タンパク質はFc領域にリンカーによって連結されたIL−22ポリペプチドを含み、ここでFc領域はヒンジ領域、IgG CH2ドメイン及びIgG CH3ドメインを含み、ここで、L−22Fc融合タンパク質は配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12及び配列番号:14からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、好ましくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Fc領域はグリコシル化されていない、IL−22Fc融合タンパク質を提供する。所定の実施態様では、CH2ドメインのN297残基はグリシン又はアラニンに変わっている。所定の他の実施態様では、N297残基はGlyに変わっており;他の実施態様では、N297残基はAlaに変わっている。所定の実施態様では、IL−22受容体への結合が、STAT3の活性化を含むIL−22受容体下流のシグナル伝達を惹起させる。
他の態様では、アテローム性動脈硬化症の進行を遅延させ又は遅くする方法が提供される。該方法は、治療的有効量のIL−22ポリペプチド又はIL−22Fc融合タンパク質を、それを必要とする対象に投与することを含む。該方法は、アテローム性動脈硬化症の進行を遅延させ又は遅くするために対象に一又は複数の更なる薬剤を投与することを更に含みうる。
上記態様の更に他の実施態様では、IL−22Fc融合タンパク質のFc領域に結合したN−グリカンは解糖酵素によって酵素的に除去される。所定の実施態様では、解糖酵素はペプチド−N−グリコシダーゼ(PNGase)である。ある特定の実施態様では、対象はヒトである。
本発明の特定の実施態様は、所定の好ましい実施態様の次のより詳細な説明と特許請求の範囲から明らかになるであろう。
一態様では、本発明は、IL−22タンパク質又はIL−22Fc融合タンパク質、同物質を含有する組成物、及び同物質を使用する方法に関する。特に、本発明は、IBD、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患と動脈硬化プラーク形成によって特徴付けられる症状、メタボリック症候群、軽症及び急性内毒血症及び敗血症、急性腎損傷、急性膵炎、中等症急性膵炎、及びインスリン関連疾患の予防と治療におけるIL−22Fc融合タンパク質又はIL−22ポリペプチドの使用に関する。更に、本発明は、糖尿病性足部潰瘍の予防と治療、創傷治癒、特に糖尿病性創傷治癒の促進におけるIL−22Fc融合タンパク質又はIL−22ポリペプチドの使用に関する。
他の定義がなされていない限り、ここで使用される当該分野の全ての用語、記号、及び他の科学的用語は、本発明が関係する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。ある場合には、一般的に理解される意味の用語を、明確さ及び/又は即時の参照のためにここで定義するが、ここにこのような定義を含むことは、当該分野で一般的に理解される定義に対して実質的な差異を表すとは必ずしも解釈されるべきでない。
この出願において、他の説明がなされていない限り、用いられる技術は、Molecular Cloning: A Laboratory Manual(Sambrook等, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press)、PCR Protocols: A Guide to Methods及びApplications(Innis等 1990. Academic Press, San Diego, CA)、及びHarlow及びLane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)のような幾つかのよく知られた文献の何れかにおいて見出されうる。
適切な場合には、市販のキット及び試薬の使用を含む手順は、特段の説明がない場合は、製造業者が定めたプロトコル及び/又はパラメータに従って一般的に実施される。従って本方法及び使用が記載される前に、この発明は記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、動物種又は属、コンストラクト、及び試薬に限定されるものではなく、それらは当然変わりうるものと理解されなければならない。またここで使用される技術用語は特定の実施態様のみを説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定する意図はない。
この明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」なる語又は「含む(comprises)」又は「含む(comprising)」のような変形語は、述べられた整数又は整数群を含むが他の整数又は整数群を排除するものではないことを意味するものと理解されるであろう。
所定の実施態様では、IL−22Fc融合タンパク質はFc領域にリンカーによって連結されたIL−22ポリペプチドを含む。「連結された」又は「融合した」なる用語は二つの部分間に形成される共有結合、例えばペプチド結合を意味する。
よって、一態様では、本発明は、Fc領域又はCH2ドメインがグリコシル化されていないIL−22Fc融合タンパク質を提供する。所定の実施態様では、CH2ドメイン中のN−グリコシル化部位がグリコシル化を防ぐように変異される。
他の実施態様では、野生型N297残基に結合したN−グリカンは酵素的に、例えば脱グリコシル化によって除去することができる。適切な解糖酵素は限定されないがペプチド−N−グリコシダーゼ(PNGase)を含む。
「潰瘍」なる用語は、しばしば組織の死の膿の形成によって特徴付けられ、頻繁に炎症反応が伴う皮膚又は粘膜に対する損傷部位である。
ここで使用される「腸(intestine又はgut)」は、小腸及び大腸を広く包含する。
「創傷治癒を加速する」又は「創傷治癒の加速」なる用語は治癒速度の増加、例えば完全創縫合が生じるまでの時間の低減又は創傷面積のある%減少が生じるまでの時間の低減を意味する。
「糖尿病性創傷」は糖尿病に関連する創傷である。
「糖尿病性潰瘍」は糖尿病に関連する潰瘍である。
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含むインタクトな抗体以外の分子を意味する。抗体断片の例は、限定されないが、Fv、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2;ダイアボディ;直鎖状抗体;一本鎖抗体分子(例えばscFv);及び抗体断片から形成された多重特異性抗体を含む。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、50%又はそれ以上で、参照抗体のその抗原への結合を遮断する抗体を意味し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて、50%又はそれ以上で、該抗体がその抗原に結合するのを遮断する。例示的な競合アッセイはここに提供される。
「キメラ」抗体なる用語は、重鎖及び/又は軽鎖の一部が特定の供給源又は種に由来する一方、重鎖及び/又は軽鎖の残りが異なった供給源又は種に由来する抗体を意味する。
抗体の「クラス」はその重鎖が有する定常ドメイン又は定常領域のタイプを意味する。5つの主要な抗体のクラス:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMがあり、これらの幾つかは更にサブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2に分けられる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
例えば、心血管疾患又は病態の場合、IL−22ポリペプチド、融合タンパク質又はアゴニストの治療的有効量は、動脈硬化プラークの形成度合いを減少させ;動脈硬化プラークのサイズを減少させ;動脈硬化プラークを阻害し(つまり、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させる);血栓症又は動脈硬化プラークの破裂を阻害し(つまり、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させる);及び/又は該疾患又は病態に伴う徴候の一又は複数をある程度まで軽減することができる。
「低減又は阻害する」とは、好ましくは20%又はそれ以上、より好ましくは50%又はそれ以上、最も好ましくは75%、85%、90%、95%、又はそれ以上の全体的な減少を生じさせる能力を意味する。低減又は阻害は、治療されている疾患の徴候、動脈硬化プラークの存在又はサイズ、又は動脈硬化プラークの数を意味しうる。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」及び「宿主細胞培養」なる用語は互換的に使用され、外因性核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含める。宿主細胞は、「形質転換体」及び「形質転換された細胞」を含み、継代の数に関係なく、それに由来する一次形質転換細胞及び子孫を含む。形質転換細胞は一過性に又は安定に形質転換された細胞を含む。子孫は親細胞と核酸含量が完全に同一ではないかもしれないが、突然変異を含む場合がある。最初に形質転換された細胞においてスクリーニング又は選択されたものと同じ機能又は生物活性を有する変異子孫がここに含まれる。所定の実施態様では、宿主細胞は外因性核酸で一過性に形質転換される。所定の他の実施態様では、宿主細胞は外因性核酸で安定に形質転換される。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンVL又はVHフレームワーク配列の選別において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンVL又はVH配列の選別は、可変ドメイン配列のサブグループからなされる。一般に、配列のサブグループはKabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vol 1-3におけるようなサブグループである。一実施態様では、VLについて、サブグループは上掲のKabat等におけるようなサブグループカッパIである。一実施態様では、VHについて、サブグループは上掲のKabat等におけるようなサブグループIIIである。
(a)アミノ酸残基26−32(L1)、50−52(L2)、91−96(L3)、26−32(H1)、53−55(H2)、及び96−101(H3)に生じる高頻度可変ループ(Chothia及びLesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b)アミノ酸残基24−34(L1)、50−56(L2)、89−97(L3)、31−35b(H1)、50−65(H2)、及び95−102(H3)に生じるCDR(Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c)アミノ酸残基27c−36(L1)、46−55(L2)、89−96(L3)、30−35b(H1)、47−58(H2)、及び93−101(H3)に生じる抗原接触(MacCallum等 J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));及び
(d)HVRアミノ酸残基46−56(L2)、47−56(L2)、48−56(L2)、49−56(L2)、26−35(H1)、26−35b(H1)、49−65(H2)、93−102(H3)、及び94−102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ。
別の記載がない限り、可変ドメインのHVR残基及び他の残基(例えばFR残基)はここでは上掲のKabat等に従って番号付けされる。
「個体」、「対象」又は「患者」は哺乳動物である。哺乳動物は、限定されないが、家畜動物(例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ)、霊長類(例えば、ヒト、サル等の非ヒト霊長類)、ウサギ、及び齧歯類(例えば、マウス及びラット)を含む。所定の実施態様では、個体、対象又は患者はヒトである。
「単離された」核酸は、その自然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を通常含む細胞に含まれる核酸分子を含むが、その核酸分子は、染色体外又はその自然の染色体上の位置とは異なる染色体位置に存在している。
「コントロール配列」なる用語は、特定の宿主生物において作用可能に結合したコード化配列を発現させるために必要なDNA配列を意味する。原核生物に好適なコントロール配列は、例えば、プロモーター、場合によってはオペレーター配列、及びリボソーム結合部位を含む。真核生物細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーを利用することが知られている。
「天然抗体」は、様々な構造を持つ天然に生じる免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然型IgG抗体は、ジスルフィド結合している2つの同一の軽鎖と2つの同一の重鎖からなる約150000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。N末端からC末端に向けて、各重鎖は、可変重鎖ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域(VH)を有し、3つの定常ドメイン(CH1、CH2及びCH3)が続く。同様に、N末端からC末端に向けて、各軽鎖は、可変軽鎖ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域(VL)を有し、定常軽鎖(CL)ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)とラムダ(λ)と呼ばれる、2つのタイプの一つに割り当てることができる。
「変異体Fc領域」は、少なくとも一のアミノ酸修飾、好ましくは一又は複数のアミノ酸置換により、天然配列Fc領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、変異体Fc領域は、天然配列Fc領域又は親ポリペプチドのFc領域と比較して少なくとも一つのアミノ酸置換、例えば天然配列Fc領域又は親ポリペプチドのFc領域に、約1から約10のアミノ酸置換、好ましくは約1から約5のアミノ酸置換を有する。ここでの変異体Fc領域は、天然配列Fc領域及び/又は親ポリペプチドのFc領域と少なくとも約80%の相同性、最も好ましくは少なくとも約90%の相同性、より好ましくは少なくとも約95%の相同性を有するであろう。所定の実施態様では、変異体Fc領域はグリコシル化されない。
「心血管疾患」又は「心血管疾病」なる用語はここでは最も広義で使用され、その病因が血管の異常、例えば動脈硬化プラーク形成(安定又は不安定(unstable/vulnerable)プラークを含む)、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、細動脈硬化症、及び全身性リポ多糖(LPS)曝露上昇を含むあらゆる疾患及び病態を含む。該用語はまた動脈硬化プラークの形成阻害から恩恵を受ける疾患及び病態を含む。心血管疾患は、限定されないが、冠動脈アテローム性動脈硬化症、冠動脈微小血管疾患、脳卒中、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、虚血、冠動脈疾患(CAD)、急性冠動脈症候群(ACS)、冠動脈心疾患(CHD)、CAD及びCHDに関連する症状、脳血管疾患、末梢血管疾患、動脈瘤、血管炎、静脈血栓症、糖尿病、及びメタボリック症候群慢性腎疾患、虚血及び血流再開後の既往(remote)組織損傷、心肺バイパス術を含む。この群に特に含められるものはその発生、発達、又は進行が動脈硬化プラーク形成の阻害によって制御できるあらゆる心血管疾患である。
メタボリック症候群は炎症誘発性、血栓形成促進性状態(prothrombic state)として認識することができ、上昇レベルの一又は複数のC反応性タンパク質、IL−6、LPS、及びプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1を伴う場合がある;そのようなマーカーはアテローム性動脈硬化性心血管疾患、糖尿病、又は双方の続く発症のリスク増加を伴う場合がある。
「インスリン関連疾患」なる用語は耐糖能障害によって特徴付けられた疾患又は病態を包含する。一実施態様では、インスリン関連疾患は、限定されないがI型(インスリン依存性糖尿病又はIDDM)、II型(非インスリン依存性糖尿病又はNIDDM)糖尿病、妊娠糖尿病、及びインスリン分泌を刺激する薬剤によって恩恵が得られうる任意の他の疾患を含む糖尿病である。他の実施態様では、インスリン関連疾患はインスリン抵抗性によって特徴付けられる。
「急性内毒血症」なる用語はその最も広い意味で使用され、増加した血漿細菌性リポ多糖(LPS)の症状を包含しうる。急性内毒血症は次に敗血症を生じうる。体循環中の増加したLPSは低度の慢性炎症を誘発し、内因性保護的宿主応答を活性化して血漿脂質を上昇させ、これが慢性状態において食餌誘発性肥満症、インスリン抵抗性及びアテローム性動脈硬化症、及び最終的なCVDイベントに寄与する。
例えば、IBDに関して、「治療」は、IBD発症の可能性の低減、IBDに罹る速度の減少及び疾患の重篤度の減少を意味しうる。他の例として、動脈硬化プラーク形成に関しては、「治療」は動脈硬化プラーク沈着を発生する可能性の減少、沈着の発生速度の減少、既存の沈着の数又はサイズの減少、又はプラーク安定性の改善を意味しうる。治療を必要とする者は、疾患を既に持つ者並びに疾患が予防されなければならない者を含む。治療の所望される効果は、限定されないが、疾患の発生又は再発の防止、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的病理結果の縮小、疾患の防止、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解又は改善された予後を含む。幾つかの実施態様では、本発明のIL−22ポリペプチド又はIL−22Fc融合タンパク質は疾患の発症を遅延させ又は疾患の進行を遅らせるために使用される。
「軽減」、「軽減する」又はその均等語は、治癒的処置及び予防又は防止手段の双方を意味し、目的は疾患又は病態、例えば動脈硬化プラークの形成を、軽減し、防止し、遅延させ(少なくし)、減少又は阻害することである。治療を必要とする者は、既に疾患又は病態を患っている者、並びに疾患又は病態を患う傾向がある者又は疾患又は病態が予防されるべき者を含む。
「パッケージ挿入物」なる用語は、かかる治療用製品の使用に関する効能、使用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び/又は注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2のA及びBのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることが認識されるであろう。特に断らない限りは、ここで使用される全ての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを用いて直ぐ上の段落に記載されるようにして得られる。
この方法を使用する%アミノ酸配列同一性の計算の例として、表1及び2は、「IL−22」と標記されたアミノ酸配列に対する「比較タンパク質」と標記されたアミノ酸配列の%アミノ酸配列同一性を如何にして計算するかを証明するもので、ここで、「IL−22」は興味あるIL−22ポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「比較タンパク質」は興味ある「IL−22」ポリペプチドが比較されているポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「X」、「Y」及び「Z」はそれぞれ異なったアミノ酸残基を表す。
適切なアゴニスト分子は、例えば、アゴニスト抗体又は抗体断片;天然ポリペプチド;天然ポリペプチドの断片又はアミノ酸配列変異体;ペプチド;アンチセンスオリゴヌクレオチド;小有機分子;及びポリペプチドアゴニスト又は抗体をコードする核酸を含む。「一(an)」アゴニストとの標記は単一のアゴニスト又は二以上の異なったアゴニストの組み合わせを包含する。
ここで使用される「アゴニスト抗体」はIL−22ポリペプチドの生物学的活性を部分的に又は完全に模倣する抗体である。
「薬学的に許容可能な担体」とは、活性成分以外の、対象に非毒性である薬学的製剤中の成分を意味する。薬学的に許容可能な担体は、限定しないが、バッファー、賦形剤、安定剤、又は保存料を含む。
一態様では、本発明は、IL−22活性又はシグナル伝達を増加させることによってIL−22関連疾病又は疾患を軽減する治療剤を含有する組成物に部分的に基づく。所定の実施態様では、IL−22受容体に結合しこれを活性化させるIL−22ポリペプチド及びIL−22Fc融合タンパク質が提供される。本発明のIL−22Fc融合タンパク質は、例えばIL−22関連疾患、例えば炎症性腸疾患の診断又は治療及び創傷治癒の促進に有用である。また、他のIL−22関連疾患、例えば心血管疾患、メタボリック症候群の治療及び糖尿病性創傷治癒の促進のためのIL−22ポリペプチド及びIL−22Fc融合タンパク質がまた提供される。
ここで使用されるIL−22ポリペプチドは、配列番号:71を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド(内因性IL−22リーダー配列を伴うヒトIL−22)(図31を参照)、又は配列番号:71と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。所定の実施態様では、IL−22ポリペプチドは、配列番号:4を含むアミノ酸配列(リーダー配列を伴わないヒトIL−22)を含むか又は少なくとも95%配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドである。所定の実施態様では、IL−22ポリペプチドは配列番号:4のアミノ酸配列を含む。所定の実施態様では、IL−22ポリペプチドはFc融合体を含まない。
その核酸及びポリペプチド配列と共に、天然IL−22分子の調製は、当業者に知られた方法によって達成できる。例えば、IL−22ポリペプチドは、IL−22核酸を含むベクターで形質転換又はトランスフェクトした細胞を培養することによって生産することができる。当該分野でよく知られている代替方法を用いてIL−22を調製することができることももちろん考慮される。例えば、IL−22配列又はその一部を、固相技術を使用する直接的ペプチド合成によって生産することができる(例えばStewart等, 1969, Solid-Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., San Francisco, Calif. (1969);Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85:2149-2154を参照)。インビトロタンパク質合成を、手作業の技術を使用して又は自動化によって実施することができる。自動化合成は、例えば製造者の指示書を用いてApplied Biosystemsペプチドシンセサイザー(Foster City, Calif.)を使用して達成することができる。IL−22の様々な部分を別個に化学的に合成し、化学的又は酵素的方法を使用して組み合わせて、完全長IL−22を生産することができる。
ここに記載される天然配列IL−22ポリペプチドにおける変異は、例えば米国特許第5364934号に記載された保存的あるいは非保存的変異のための技術とガイドラインの任意のものを使用して作製することができる。変異は、対応する天然配列又は変異体IL−22と比較してそのアミノ酸配列に変化を生じさせる、天然配列又は変異体IL−22をコードする一又は複数のコドンの置換、欠失又は挿入でありうる。場合によっては、変異は、天然配列IL−22ポリペプチドのドメインの一又は複数における、少なくとも一つのアミノ酸の他の任意のアミノ酸との置換による。
どのアミノ酸残基が所望の活性に悪影響を与えることなく挿入、置換又は欠失され得るかを確かめる指針は、IL−22の配列を既知の相同タンパク質分子の配列と比較し、相同性の高い領域内で生じたアミノ酸配列変化の数を最小にすることによって見出されうる。アミノ酸置換は、一のアミノ酸を類似した構造及び/又は化学特性を持つ他のアミノ酸で置換すること、例えばロイシンのセリンでの置換、つまり保存的アミノ酸置換の結果でありうる。挿入又は欠失は、場合によっては1から5のアミノ酸の範囲内でありうる。許容される変異は、配列にアミノ酸の挿入、欠失又は置換を系統的に作製し、生じた変異体を以下の実施例に記載されるインビトロアッセイでの活性について試験することによって、決定できる。
変異は、オリゴヌクレオチド媒介(部位特異的)突然変異誘発、アラニンスキャンニング、及びPCR突然変異誘発等のこの分野で知られた方法を用いて作製することができる。部位特異的突然変異誘発(Carter等, 1986, Nucl. Acids Res, 13:4331;Zoller等, 1987, Nucl. Acids Res., 10:6487)、カセット突然変異誘発(Wells等, 1985, Gene, 34:315)、制限的選択突然変異誘発(Wells等., 1986, Philos. Trans. R. Soc. London SerA, 317:415)又は他の知られた技術をクローニングしたDNAに実施して、IL−22変異体DNAを作製することができる。
他の修飾には、グルタミニル及びアスパラギニル残基の各々対応するグルタミル及びアスパルチル残基への脱アミノ化、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリル又はトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα−アミノ基のメチル化(T. E. Creighton, 1983, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86i)、N末端アミンのアセチル化、及び任意のC末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。
ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、N結合又はO結合の何れかである。N結合グリコシル化とは、アスパラギン残基の側鎖への糖鎖部分の結合を意味する。アスパラギン−X−セリン及びアスパラギン−X−スレオニン(ここでXはプロリンを除く任意のアミノ酸)のトリペプチド配列は、アスパラギン側鎖への糖鎖部分の酵素的結合のための認識配列である。O結合グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンに、糖類N−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースの一つが結合することを意味するが、5−ヒドロキシプロリン又は5−ヒドロキシリジンもまたO結合グリコシル化に関与する場合がある。IL−22ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を変化させることによって達成することができる。該変化は、例えば、天然配列IL−22への一又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加又は置換(N結合グリコシル化部位の場合)により、あるいはO結合グリコシル化では認識配列の付加によってなされうる。IL−22アミノ酸配列は、場合によってはDNAレベルの変化によって、特にIL−22ポリペプチドをコードするDNAを、所望のアミノ酸に翻訳されるコドンが作製されるような予め選択された塩基で変異させることによって、変化させることができる。
IL−22ポリペプチド上に存在する糖鎖の除去は、化学的又は酵素的に、あるいはグリコシル化の標的となるアミノ酸残基をコードするコドンの突然変異的置換によりなされる。化学的脱グリコシル化技術は、当該技術分野において知られており、例えばHakimuddin等, Arch. Biochem. Biophys., 259:52 (1987)及びEdge等, Anal. Biochem., 118:131 (1981)により記載されている。ポリペプチド上の糖鎖の酵素的開裂は、Thotakura等, Meth. Enzymol., 138:350 (1987)に記載されているように、様々なエンド及びエキソグリコシダーゼの使用により達成することができる。
一態様では、本発明は、単離されたIL−22融合タンパク質を提供する。所定の実施態様では、IL−22融合タンパク質はIL−22受容体に結合し、IL−22受容体の活性又はシグナル伝達を誘導し、及び/又はIL−22受容体活性のアゴニストである。
他の態様では、IL−22Fc融合タンパク質は、配列番号:4のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有するポリペプチドを含む。他の実施態様では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性を有するポリペプチドを含むIL−22Fc融合タンパク質は参照配列に対して置換(例えば保存的置換)、挿入、又は欠失を含むが、その配列を含むIL−22Fc融合タンパク質はIL−22受容体への結合能を保持している。所定の実施態様では、配列番号:8、10、12、14、24又は26において全部で1から10のアミノ酸が置換、挿入及び/又は欠失されている。所定の実施態様では、置換、挿入、又は欠失はIL22の外の領域において(つまり、Fcにおいて)起こる。ある特定の実施態様では、FcのC末端Lys残基が欠失される。所定の他の実施態様では、FcのC末端Gly及びLys残基が双方とも欠失される。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスの一つのメンバーを他のクラスに交換することを必要とするであろう。
アミノ酸配列挿入は、長さが一残基から百以上の残基を含むポリペプチドにわたるアミノ及び/又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。
所定の実施態様では、ここで提供されるFc融合タンパク質は、融合タンパク質、特に融合タンパク質のFc部分がグリコシル化される程度を増加又は減少するように改変される。タンパク質へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、一又は複数のグリコシル化部位が作り出され又は除去されるようにアミノ酸配列を変えることによって簡便に達成することができる。
融合タンパク質がFc領域を含む場合、それに結合する炭水化物を変えることができる。哺乳動物細胞によって生産される天然抗体は、典型的には、Fc領域のCH2ドメインのAsn297にN結合により一般的に結合した分岐鎖、二分岐オリゴ糖を含んでいる。例えばWright等 TIBTECH 15:26-32 (1997)を参照。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、二分岐オリゴ糖構造の「幹」のGlcNAcに結合した、マンノース、N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)、ガラクトース、シアル酸、並びにフコースを含み得る。幾つかの実施態様では、抗体又は抗体のFc領域におけるオリゴ糖の改変を、一定の改善された特性を有するFc変異体を作り出すために行うことができる。
所定の実施態様では、一又は複数のアミノ酸修飾を、ここで提供されるFc融合タンパク質のFc領域に導入することができ、それによってFc領域変異体を作製する。Fc領域の変異体は、一又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含みうる。
FcRへの結合が改善又は減少した所定の抗体又はFc変異体が記載されている。(例えば、米国特許第6737056号;国際公開第2004/056312号、及びShields等, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001))
所定の実施態様では、IL−22Fc融合タンパク質は、ADCCを減少させる一又は複数のアミノ酸置換、例えばNグリコシル化部位を除去するが、FcRn結合活性を保持するためにFc領域の位置297に置換を伴うFc変異体を含む(EUの残基番号付け)。
増加した半減期及び胎仔への母性IgGの移送を担う、新生児Fc受容体(FcRn)への結合が改善された抗体(Guyer等, J. Immunol. 117:587 (1976) 及びKim等, J. Immunol. 24:249 (1994))が、米国特許出願公開第2005/0014934A1号(Hinton等)に記載されている。その抗体は、FcRnへのFc領域の結合を改善する一又は複数の置換を伴うFc領域を含む。このようなFc変異体は、Fc領域残基238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424又は434の一又は複数に置換、例えば、Fc領域残基434の置換を伴うものを含む(米国特許第7371826号)。
Fc領域変異体の他の例に関しては、Duncan及びWinter, Nature 322:738-40 (1988);米国特許第5648260号;米国特許第5624821号;及び国際公開第94/29351号もまた参照のこと。
所定の実施態様では、抗体のFc領域の一又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン改変Fc融合タンパク質を作製することが望ましい場合がある。特定の実施態様では、置換された残基は、Fcのアクセス可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基を、Fcのアクセス可能な部位に配置し、ここで更に記載されるように、イムノコンジュゲートを作製するために、例えば薬物部分又はリンカー−薬剤部分などの他の部分にFcをコンジュゲートするために使用することができる。例えば重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)をシステインで置換することができる。例えば、米国特許第7521541号を参照。
IL−22ポリペプチドは、常套的な組換え方法によって、例えばIL−22ポリペプチド、その断片又は変異体、又はそれを含む融合タンパク質をコードする核酸を含むベクターで形質転換又はトランスフェクトした細胞を培養することにより調製することができる。任意のそのようなベクターを含む宿主細胞もまた提供される。例を挙げると、宿主細胞は、CHO細胞、大腸菌、又は酵母でありうる。ここに記載のポリペプチドの何れかを生産する方法が更に提供され、所望のポリペプチドの発現に適した条件下で宿主細胞を培養し、細胞培養物から所望のポリペプチドを回収することを含む。
ここに記載のベクターにDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。適切な原核生物は、限定するものではないが、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えば大腸菌のような腸内細菌科を含む。様々な大腸菌株が公に利用可能であり、例えば、大腸菌K12株MM294(ATCC31446);大腸菌X1776(ATCC31537);大腸菌株W3110(ATCC27325)及びK5772(ATCC53635)である。
原核生物に加えて、糸状菌又は酵母菌のような真核微生物は、IL−22コード化ベクターのための適切なクローニング又は発現宿主である。サッカロミセス・セレヴィシアは、一般的に用いられる下等真核生物宿主微生物である。
他の酵母プロモーターは、成長条件によって転写が制御される付加的利点を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロムC、酸フォスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域がある。酵母での発現に好適に用いられるベクターとプロモーターはEP73657に更に記載されている。
より高等の真核生物によるIL−22ポリペプチドをコードするDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによって増強されうる。エンハンサーは、通常は約10から300塩基対で、プロモーターに作用してその転写を増強するDNAのシス作動要素である。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが含まれる。エンハンサーは、IL−22コード配列の5’又は3’位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5’位に位置している。
組換え脊椎動物細胞培養でのIL−22の合成に適応化させるのに適切な他の方法、ベクター及び宿主細胞は、Gething等, Nature, 293:620-625 (1981);Mantei等, Nature, 281:40-46 (1979);EP117060;及びEP117058に記載されている。
あるいは、遺伝子の発現は、遺伝子産物の発現を直接的に定量する免疫学的な方法、例えば細胞又は組織切片の免疫組織化学的染色及び細胞培養又は体液のアッセイによって、測定することもできる。試料液の免疫組織化学的染色及び/又はアッセイに有用な抗体は、モノクローナルでもポリクローナルでもよく、任意の哺乳動物で調製することができる。簡便には、抗体は、天然配列IL−22ポリペプチドに対して、又はここで提供されるDNA配列をベースとした合成ペプチドに対して、又はIL−22DNAに融合し特異的抗体エピトープをコードする外因性配列に対して調製されうる。
IL−22を組換え細胞タンパク又はポリペプチドから精製することが望ましい場合がある。次の手順は適切な精製手順の例である:すなわち、イオン交換カラムでの分画;エタノール沈殿;逆相HPLC;シリカ又はカチオン交換樹脂、例えばDEAEによるクロマトグラフィー;クロマトフォーカシング;SDS−PAGE;硫酸アンモニウム沈殿;例えばセファデックスG−75を使用するゲル濾過;IgGのような汚染物を除くプロテインAセファロースカラム;及びIL−22ポリペプチドのエピトープタグ形態を結合させる金属キレート化カラムである。タンパク質精製の様々な方法を用いることができ、そのような方法は当該分野で知られ、例えば、Deutscher, Methodes in Enzymology, 182 (1990);Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, Springer-Verlag, New York (1982)に記載されている。選ばれる精製工程は、例えば、使用される製造方法及び製造される特定のIL−22の性質に依存する。上述の一般方法はIL−22Fc融合タンパク質の調製にも同様に適用することができる。
(a)ACL;
(b)ACL−ACL;
(c)ACH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,又はACL−XCH];
(d)ACL−ACH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,又はACL−XCH];
(e)ACL−VHCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,又はACL−XCH];
(f)VLCL−ACH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,又はACL−XCH];
(g)[A−Y]n−[VLCL−VHCH]2;
(h)XCH又はXCL−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,XCL−ACH,又はACL−XCH];
(i)XCL−XCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,XCL−ACH,又はACL−XCH];
(j)XCL−VHCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,XCL−ACH,又はACL−XCH];
(k)XCH−VLCL−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,XCL−ACH,又はACL−XCH];
(l)XCL−ACH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,又はACL−XCH];
(m)ACL−XCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,又はACL−XCH];
A、X、V又はCを共有結合的架橋部分(Y)で、(A−Y)n、(X−Y)nなどになるように改変してもよい。
(o)AαAβCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,ACL−XCH,AαAβCH,AαAβCL,AαCL−AβCH,AβCL−AαCH,AαAβCL−VHCH,AαAβCH−VLCL,AαAβCL−XCH,又はAαAβCH−XCL];
(p)AαCL−AβCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,ACL−XCH,AαAβCH,AαAβCL,AαCL−AβCH,AβCL−AαCH,AαAβCL−VHCH,AαAβCH−VLCL,AαAβCL−XCH,又はAαAβCH−XCL];
(q)AβCL−AαCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,ACL−XCH,AαAβCH,AαAβCL,AαCL−AβCH,AβCL−AαCH,AαAβCL−VHCH,AαAβCH−VLCL,AαAβCL−XCH,又はAαAβCH−XCL];
(r)AαAβCL−VHCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,ACL−XCH,AαAβCH,AαAβCL,AαCL−AβCH,AβCL−AαCH,AαAβCL−VHCH,AαAβCH−VLCL,AαAβCL−XCH,又はAαAβCH−XCL];
(s)AαAβCH−VLCL−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,ACL−XCH,AαAβCH,AαAβCL,AαCL−AβCH,AβCL−AαCH,AαAβCL−VHCH,AαAβCH−VLCL,AαAβCL−XCH,又はAαAβCH−XCL];
(t)AαAβCL−XCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,ACL−XCH,AαAβCH,AαAβCL,AαCL−AβCH,AβCL−AαCH,AαAβCL−VHCH,AαAβCH−VLCL,AαAβCL−XCH,又はAαAβCH−XCL];
(u)AαAβCH−[ACH,ACL−ACH,ACL−VHCH,VLCL−ACH,VLCL−VHCH,XCH,XCL,XCL−XCH,XCL−VHCH,XCH−VLCL,XCL−ACH,ACL−XCH,AαAβCH,AαAβCL,AαCL−AβCH,AβCL−AαCH,AαAβCL−VHCH,AαAβCH−VLCL,AαAβCL−XCH,又はAαAβCH−XCL]
上の表に示された構造は単に重要な特徴を示すだけであり、例えば上記の構造は免疫グロブリンの結合(J)ドメインや他のドメインを示すものではないし、またジスルフィド結合も示されない。これらを簡潔化のために省略される。しかし、そのようなドメインが結合活性にとって必要な場合には、その場合に応じて結合パートナー又は免疫グロブリン分子中でそれらが占める通常の位置にそれらが存在すると見なされるべきである。
結合パートナードメインを保持する一又は複数のアームと、付随の可変領域を保持する一又は複数のアームを有する前記免疫グロブリンは、結合パートナーリガンドと抗原又は治療的部分に対して二重特異性を生じる。多重に同時形質転換した細胞を上述の組換え法で使用することによって、例えば上述のヘテロ四量体免疫グロブリンなど、多重特異性を有するポリペプチドが生産される。
グリコシル化タンパク質の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物(無脊椎動物と脊椎動物)から派生している。無脊椎動物細胞の例としては、植物及び昆虫細胞が挙げられる。特にヨトウガ(スポドプテラ・フルギペルダ)細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と組み合わせて使用することができる多数のバキュロウイルス株が同定されている。
植物細胞培養を宿主として利用することもできる。例えば、米国特許第5959177号、第6040498号、第6420548号、第7125978号及び第6417429号(トランスジェニック植物における抗体産生に関するPLANTIBODIESTM技術を記載)を参照。
一態様では、本発明は方法の実施態様のためのIL−22アゴニストを提供する。IL−22アゴニストはここで定義されたIL−22の生物学的活性を有する。一実施態様では、IL−22アゴニストは抗体である。所定の実施態様では、抗IL−22抗体はIL−22RとのIL−22の相互作用を促進するアゴニスト抗体である。特定の実施態様では、IL−22アゴニストは、IL−22BPに結合し、IL−22へのIL−22BPの結合を阻止又は阻害し、それによってIL−22活性(例えばIL−22Rへの結合性)を誘導又は増加させる抗体である。他の実施態様では、IL−22アゴニストはIL−22に結合するオリゴペプチドである。オリゴペプチドは、既知のオリゴペプチド合成方法を使用して化学的に合成することができ、あるいは組換え技術を使用して調製及び精製することができる。そのようなオリゴペプチドは通常、少なくとも約5のアミノ酸長であり、あるいは少なくとも約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99又は100のアミノ酸長である。そのようなオリゴペプチドは、よく知られた技術を用いて過度の実験をすることなしに同定することができる。この点において、ポリペプチド標的に特異的に結合する能力のあるオリゴペプチドのオリゴペプチドライブラリーをスクリーニングする技術は当該分野でよく知られていることに留意されたい(例えば、米国特許第5556762号、同第5750373号、同第4708871号、同第4833092号、同第5223409号、同第5403484号、同第5571689号、同第5663143号;PCT公開第84/03506号、及び同第84/03564号;Geysen等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984);Geysen等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985);Geysen等, in Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986);Geysen等, J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987);Schoofs等, J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla,S.E.等(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378;Lowman,H.B.等 (1991) Biochemistry, 30:10832;Clackson,T.等 (1991) Nature, 352:624;Marks,J.D.等 (1991) J. Mol. Biol., 222:581;Kang,A.S.等 (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363、及びSmith, G.P. (1991) Current Opin. Biotechnol., 2:668参照)。
ここに提供されるIL−22Fc融合タンパク質は、同定され、当該技術分野で知られている様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、又は特徴づけることができる。
一態様では、本発明のIL−22Fc融合タンパク質は、例えばELISA、ウエスタンブロット分析、スキャッチャードによる細胞表面結合、表面プラズモン共鳴などの既知の方法によって、その受容体結合活性について試験される。他の態様では、競合アッセイを使用して、IL−22Fc融合タンパク質とIL−22受容体への結合について競合する抗体を同定することができる。更なる態様では、本発明のIL−22Fc融合タンパク質を、生物学的試料中に存在するIL−22受容体又はIL22結合タンパク質(可溶性受容体)の存在又は量を検出するために使用することができる。更なる態様では、本発明のIL−22Fc融合タンパク質を、生物学的試料中に存在するIL−22受容体の存在又は量を検出するために使用することができる。所定の実施態様では、生物学的試料は試料中の任意のFc受容体を飽和させるために非特異的アイソタイプコントロール抗体で最初にブロックされる。
一態様では、IL−22Fc融合タンパク質の生物学的活性を同定するためのアッセイが提供される。IL−22ポリペプチド又はIL−22Fc融合タンパク質の生物学的活性には、例えば、IL−22受容体への結合、IL−22シグナル伝達の刺激、及びSTAT3、RegIII及び/又はPancrePAPの発現の誘導が含まれる。更に、心血管疾患又は病態の場合、生物学的活性は動脈硬化プラークの形成への影響、特に動脈硬化プラーク形成の形成阻害を含みうる。プラーク形成の阻害は、当業者に知られている任意の適切な造影法によって評価されうる。
本発明はまた検出、製剤、半減期延長、免疫原性の緩和又は組織浸透のための一又は複数の薬剤にコンジュゲートされたここに記載のIL−22Fc融合タンパク質を含むコンジュゲートを提供する。例示的なコンジュゲーションは、限定されないが、ペグ化及び放射性同位体への結合を含む。
他の実施態様では、コンジュゲートは、放射性コンジュゲートを形成するために放射性原子にコンジュゲートされたここに記載のIL−22Fc融合タンパク質を含む。様々な放射性同位体が放射性コンジュゲートの生産に利用できる。例としては、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及びLuの放射性同位体が含まれる。放射性コンジュゲートが検出に使用される場合、それはシンチグラフィー検査のための放射性原子、例えばtc99m又はI123、あるいは核磁気共鳴(NMR)造影法(磁気共鳴画像法,mriとしても知られている)のためのスピン標識、例えばまたヨウ素−123、ヨウ素−131、インジウム−111、フッ素−19、炭素−13、窒素−15、酸素−17、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含みうる。
所定の実施態様では、ここで提供されるIL−22Fc融合体の何れも、生物学的試料中におけるIL−22受容体の存在を検出するのに有用である。所定の実施態様では、該方法は、非特異的アイソタイプコントロール抗体で試料中の任意のFc受容体をブロックする工程を更に含む。ここで使用される「検出」なる用語は、定量的又は定性的検出を包含する。所定の実施態様では、生物学的サンプルは、上皮組織などの細胞又は組織を含む。
ここでのIL−22ベース組成物(これは、所定の実施態様では、所定の実施態様では、IL−22Fc融合タンパク質、及びIL−22ポリペプチド又はアゴニストを含む)は、良好な医療行為と一致した様式にて、製剤化、用量決定及び投与されるであろう。ここで考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の対象の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の要因が含まれる。一実施態様では、組成物は、疾患又は病態に罹りやすいか又は罹患と診断されたヒト対象の生存期間を増加させるために使用することができる。生存期間は最初の薬剤投与から死までの時間として定義される。
場合によっては、本発明の製剤は薬学的に許容可能な保存料を含みうる。幾つかの実施態様では、保存料の濃度は0.1から2.0%(典型的にはv/v)の範囲である。好適な保存料は薬学の分野で知られているものを含む。ベンジルアルコール、フェノール、m−クレゾール、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム及びプロピルパラベンが好ましい保存料である。場合によっては、本発明の製剤は、0.005から0.02%の濃度で薬学的に許容可能な界面活性剤を含みうる。
ここでの製剤は、また、治療される特定の適応症に必要な一を越える活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含みうる。そのような分子は、好適には、意図された目的に有効な量で組合せて存在する。
また、ここでの製剤は治療される特定の適応症に必要な一を越える活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を持つものを含みうる。例えば、ステロイド、TNFアンタゴニスト又は他の抗炎症治療剤を更に提供することが望ましい場合がある。そのような活性成分は意図される目的のために効果的である量で組合わせて適切に存在する。
活性成分は、例えばコアセルベーション技術あるいは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ−(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに、コロイド状ドラッグデリバリーシステム(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)に、あるいはマクロエマルションに捕捉させてもよい。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編(1980)に開示されている。
ゲル化に有用なポリエチレングリコールは、典型的には、適当な粘性を得るために低分子量及び高分子量ポリエチレングリコールの混合物である。この目的のために、例えば、分子量400−600のポリエチレングリコールと分子量1500のものとの混合物が、ペーストを得るために適切な比率で混合される場合に有効である。
インビボ投与に使用される製剤は一般に無菌である。無菌は、例えば滅菌濾過膜を通した濾過により、容易に達成できる。
他の投与方法もまた使用でき、限定されないが、局所、非経口、静脈内、皮下、腹腔内、肺内、鼻腔内、点眼、眼内、硝子体内、病巣内、脳脊髄内、関節内、滑膜内、くも膜下腔内、経口、又は吸入投与を含む。非経口注入は筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。また、ここに記載の化合物は、既知の方法に従って、例えばボーラスとしての静脈内投与、又はある期間にわたる連続注入により、ヒト対象に投与される。
ここで提供されるIL−22Fc融合タンパク質又はIL−22ポリペプチド又はIL−22アゴニストの何れも治療方法において使用することができる。
a)炎症性腸疾患
一態様では、医薬として使用するためのIL−22Fc融合タンパク質が提供される。更なる態様では、UC及びCDを含むIBDの治療に使用するためのIL−22Fc融合タンパク質が提供される。所定の実施態様では、治療方法に使用するためのIL−22Fc融合タンパク質が提供される。所定の実施態様では、本発明は有効量のIL−22Fc融合タンパク質を個体に投与することを含むUC又はCDを有する個体を治療する方法において使用するためのIL−22Fc融合タンパク質を提供する。そのような一実施態様では、該方法は、例えば以下に記載されるような少なくとも一の更なる治療剤の有効量を個体に投与することを更に含む。更なる実施態様では、本発明は、上皮増殖、分化及び/又は遊走を増強する際に使用するためのIL−22Fc融合タンパク質を提供する。ある特定の実施態様では、上皮組織は腸(intestinal)上皮組織である。所定の実施態様では、本発明は、上皮増殖、分化及び/又は遊走を増強するために有効量のIL−22Fc融合タンパク質を個体に投与することを含む、個体において上皮増殖、分化及び/又は遊走を増強する方法において使用するためのIL−22Fc融合タンパク質を提供する。更に他の実施態様では、本発明は、糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病性創傷治癒、メタボリック症候群及びアテローム性動脈硬化症の治療に使用するためのIL−22Fc融合タンパク質を提供する。所定の実施態様では、本発明は、個体に有効量のIL−22Fc融合タンパク質を投与することを含む、個体における糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病性創傷治癒、タボリック症候群及びアテローム性動脈硬化症を治療する方法において使用するためのIL−22Fc融合タンパク質を提供する。双方とも2013年3月15日に出願された「創傷治癒のためのIL−22ポリペプチドの使用」と題されたドケット番号PR5586、出願番号61/800795、及び「IL−22ポリペプチドを使用する心血管疾患及びメタボリック症候群の治療方法」と題されたドケット番号PR5590、出願番号61/801144のジェネンテックの出願を参照のこと。双方の出願の開示はその全体が出典明示によりここに援用される。上記実施態様の何れかに係る「個体」又は「対象」又は「患者」は好ましくはヒトである。
更なる態様では、本発明は、個体において上皮増殖、分化及び/又は遊走を増強する方法を提供する。一実施態様では、該方法は、IL−22ポリペプチド又はIL−22Fc融合タンパク質の有効量を個体に投与して上皮増殖、分化及び/又は遊走を増強させることを含む。一実施態様では、「個体」はヒトである。
本発明は、心血管疾患及び病態、メタボリック症候群、急性内毒血症及び敗血症、及び糖尿病のためのIL−22ベースの治療剤を提供する。与えられた疾患又は病態の予防、治療又は重症度の低減に対して、本発明の化合物の適切な投与量は、上述したように、治療される疾患又は病態のタイプ、疾患又は病態の重症度及び過程、薬剤が予防目的で投与されるのか又は治療目的で投与されるのかどうか、以前の治療法、対象の臨床歴、及び化合物への反応、及び主治医の裁量に依存するであろう。化合物は適切には一回で又は一連の治療にわたって対象に投与される。好ましくは、最初にインビトロで、ついでヒトでの試験の前に有用な動物モデルで、用量−応答曲線及び本発明の薬学的組成物を決定することが望ましい。
一態様では、IL−22ポリペプチド、IL−22Fc融合タンパク質及びIL−22アゴニストは、対象における心血管疾患又は病態の臨床的及び/又は組織学的及び/又は生化学的及び/又は病理学的徴候(症状(symptoms)及び兆候(signs)の双方を含む)の発症又は進行に対する防止的又は予防的効果を提供する。一実施態様では、疾患又は病態はアテローム性動脈硬化症である。一実施態様では、徴候は動脈硬化プラーク形成及び/又は血管炎症を含む。他の実施態様では、対象は心血管疾患のリスクがある。一般に、リスクのある対象は過去にここに記載の心血管疾患又は病態を有していたか又は心血管疾患又は病態に対して遺伝的素因を有しているであろう。
一態様では、IL−22ポリペプチド、IL−22Fc融合タンパク質及びIL−22アゴニストは、対象におけるメタボリック症候群(又は代謝性障害又は疾患)の臨床的及び/又は組織学的及び/又は生化学的及び/又は病理学的徴候(症状(symptoms)及び兆候(signs)の双方を含む)の発症又は進行に対する治療的、防止的又は予防的効果を提供する。一又は複数の実施態様では、対象はメタボリック症候群のリスクがある。
インスリン関連疾患では、「治療」なる用語は疾患の治療処置と予防又は防止的手段の両方を意味し、その目的は、標的とする病理症状又は疾患を防止するか又は遅くする(減らす)ことである。治療を必要とする者は、インスリン関連疾患を既に有する者、並びにそのような疾患を有しやすい者、あるいはその疾患が予防されるべきである者を含む。
一態様では、IL−22ポリペプチド、IL−22Fc融合タンパク質及びIL−22アゴニストは、対象における急性内毒血症、敗血症、又は双方の臨床的及び/又は組織学的及び/又は生化学的及び/又は病理学的徴候(症状(symptoms)及び兆候(signs)の双方を含む)の発症又は進行に対する治療的、防止的又は予防的効果を提供する。一又は複数の実施態様では、対象は急性内毒血症、敗血症、又は双方のリスクがある。
急性内毒血症、敗血症、又は双方の治療効果は、急性内毒血症、敗血症、又は双方の評価に通常使用される様々な評価によって測定することができる。例えばLPS又は炎症マーカーのレベルの減少を測定することができる。これらの測定は当該分野でよく知られている任意の方法によって実施することができる。
創傷治癒を測定する様々な方法がある。しばしば画像を撮って線状寸法、周長及び面積を計算する。NIHは、画像から創傷面積の測定を可能にするフリーのプログラムImage Jを有している。最終の治癒予後は周囲から中心に向けての移動に基づき初期の治癒速度から外挿することができる。これは、多くの数式を使用してなされ、その最も一般的なものは修正ギルマン方程式である。視診に加えて、創傷治癒の測定は、また分光学的方法又はMRIによって補助されうる。例えばDargaville等, Biosensors Bioelectronics, 2013, 41:30-42、Tan等, 2007, British J. Radiol. 80:939-48を参照のこと。治癒が遅い/不充分な場合、創縁の生検を採って感染及び悪性度を排除し又は決定することができる。所定の実施態様では、創傷治癒の加速又は改善を、IL−22処置及びコントロール創傷における創縫合を比較することによって評価することができる。所定の実施態様では、創傷治癒の加速又は改善は、コントロールよりも少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%速いか良好である。
上述のそのような併用療法は、併用投与(2以上の治療剤が同一又は別個の製剤中に含まれる場合)、及び本発明のIL−22ポリペプチド又はIL−22Fc融合タンパク質の投与が、更なる治療剤の投与の前、同時、及び/又は後に、生じうる別個の投与を包含する。一実施態様では、IL−22Fc融合タンパク質の投与と更なる治療剤の投与は、互いに約1ヶ月以内、又は約1、2、又は3週間以内、又は約1、2、3、4、5、又は6日以内になされる。
本発明の他の態様では、上述の疾患の治療、予防及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。該製造品は容器と容器上又は容器に付随したラベル又はパッケージ挿入物を含む。適切な容器は、例えばビン、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成されうる。容器は、症状の治療、予防及び/又は診断に効果的な、それ自体であるか又は他の組成物と併用される組成物を収容し、滅菌のアクセスポートを有しうる(例えば容器は皮下注射針が突き通すことが可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも一種の活性剤は本発明のIL−22Fc融合タンパク質である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が、選択した症状の治療のために使用されることを示す。更に、製造品は、(a)組成物をそこに収容し、その組成物が本発明のIL−22Fc融合タンパク質を含む第一の容器と;(b)組成物をそこに収容し、その組成物が更なる細胞傷害性又は別の治療剤を含む第二の容器とを含みうる。本発明のこの実施態様における製造品は、組成物を、特定の症状を治療するのに使用することができることを示しているパッケージ挿入物を更に含みうる。あるいは、もしくは付加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の(又は第三の)容器を更に含んでいてもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
上記製造品の何れもIL−22Fc融合タンパク質の代わりに又はこれに加えて、本発明のコンジュゲートを含んでもよいことは理解される。
実施例のセクションに例示されるように、IL−22、IL−22Fc融合タンパク質、及びIL−22アゴニストを、IBD、心血管疾患又は病態及びメタボリック症候群の様々な細胞ベースアッセイ及び動物モデルにおいて評価することができる。
組換え(トランスジェニック)動物モデルは、興味ある遺伝子のコード部分を、トランスジェニック動物産生のための標準的技術を用いて、対象とする動物のゲノムに導入することにより操作できる。トランスジェニック操作の標的となりうる動物は、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及び非ヒト霊長類、例えばヒヒ、チンパンジー及び他のサルを含む。このような動物に導入遺伝子を導入するのに当該分野で知られた技術は、前核マイクロインジェクション(Hoppe及びWanger, 米国特許第4873191号);胚系列へのレトロウイルス媒介遺伝子導入(例えば、Van der Putten等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 6148-615 [1985]);胚性肝細胞でのジーンターゲティング(Thompson等, Cell 56, 313-321 [1989]);胚のエレクトロポレーション(Lo, Mol. Cel. Biol. 3, 1803-1814 [1983]);精子媒介遺伝子導入(Lavitrano等, Cell 57, 717-73 [1989])を含む。概説については、例えば、米国特許第4736866号を参照のこと。
トランスジェニック動物における導入遺伝子の発現は、標準的技術によってモニターできる。例えば、導入遺伝子の組込みの確認にサザンブロット分析又はPCR増幅を使用することができる。ついで、mRNA発現のレベルを、インサイツハイブリダイゼーション、ノーザンブロット分析、PCR、又は免疫組織化学などの技術を使用して分析することができる。
典型的には、ベクターに無変化の数キロベースのフランキングDNA(5'と3'末端の両方)を含ませる[例えば、相同的組換えベクターの記載についてはThomas及びCapecchi, Cell, 51:503 (1987)を参照のこと]。ベクターを胚性幹細胞中に(例えば電気穿孔法によって)導入し、導入されたDNAが内在性DNAと相同的に組換えられた細胞を選択する[例えば、Li等, Cell, 69:915 (1992)参照]。選択された細胞は次に動物(例えばマウス又はラット)の胚盤胞内に注入され、集合キメラを形成する[例えば、Bradley, Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: A Practical Approach, E. J. Robertson編 (IRL, Oxford, 1987), pp 113-152参照]。その後、キメラ性胚を適切な偽妊娠の雌性乳母に移植し、期間をおいて「ノックアウト」動物をつくり出す。その胚細胞に相同的に組換えられたDNAを有する子孫は標準的な技術により同定され、それらを利用して動物の全細胞が相同的に組換えられたDNAを含む動物を繁殖させることができる。ノックアウト動物は、例えばIL−22ポリペプチドが不在であることによるある種の病理的状態及びその病理的状態の発症に対するその防御能力について、特徴付けることができる。
よって、IL−22又はその潜在的なアゴニストの生物学的活性をマウスIL−22ノックアウトマウスにおいて更に研究することができる。
一般的な分子クローニング及びタンパク質精製技術を次の実験において適用することができる。
i.クローニング
全長ヒトIL−22をヒト結腸cDNAライブラリー(Genentech)からクローニングした。ヒトIgG1又はIgG4 IL−22Fc融合タンパク質を発現するコンストラクトを、次のプライマーを使用するオーバーラッピングPCR技術を使用してこの実験のために作製した:
IL−22Fc融合IgG1順方向プライマー:TTGAATTCCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGCGCCCATCAGCTCCCACTGCAGGC(配列番号:52)、
IL−22Fc融合IgG1逆方向プライマーAGGTCGACTCATTTACCCGGAGACAGGGAGAGG(配列番号:53),
IL−22Fc融合IgG4順方向プライマー:TTGAATTCCACCATGGGATGGTCATGTATCATCCTTTTTCTAGTAGCAACTGCAACTGGAGTACATTCAGCGCCCATCAGCTCCCACTGCAGGC(配列番号:54),
IL−22Fc融合IgG4逆方向プライマー:AGGTCGACTTATTTACCCAGAGACAGGGAGAGG(配列番号:55)。PCR産物を発現ベクターpRK5.sm(Genentech)中にクローニングした。リーダー配列(又はシグナルペプチド)は細胞中で切断され、成熟IL−22Fc融合体はリーダー配列を含んでいなかった。人工的リンカーを有するクローンを、リンカー配列を含むプライマーでクローニングした。N297G変異を、次のプライマーを使用して変異誘発PCRによって更に導入した:IgG1N297G順方向プライマー:GCG GGA GGA GCA GTA CGG AAG CAC GTA CCG TGT GG(配列番号:56)、IgG1N297G逆方向プライマー:CCA CAC GGT ACG TGC TTC CGT ACT GCT CCT CCC GC(配列番号:57)、IgG4N297G順方向プライマー:ACA AAG CCG CGG GAG GAG CAG TTC GGA AGC ACG TAC CGT GTG GTC AGC GTC(配列番号:58)、及びIgG4N297G逆方向プライマー:GAC GCT GAC CAC ACG GTA CGT GCT TCC GAA CTG CTC CTC CCG CGG CTT TGT(配列番号:59)。全てのIL−22Fcコンストラクトの配列をDNA配列決定によって確認した。
CHO細胞を、37℃及び5%CO2のインキュベーター中で0.3×106細胞/mlになるまで週2回培養物を分割することによって懸濁増殖させた。
CHO細胞を720mLの培養培地中に1.23×106細胞/mlで播種した。トランスフェクション複合体(80mLの無血清培地中1.6mL PEI+800ug DNA)を10分間インキュベートした後、細胞に加えた。培養物を33℃、5%CO2で24時間インキュベートした。14日間更に培養した後、培養物の上清を遠心分離によって収集した。一過性CHO条件培地(上からの上清)を、MabSelect Sure(GE Healthcare)プロテインAアフィニティカラムを使用して精製した。低pHの溶出液をpH5.0に中和させ、ゲル濾過カラム(GE Healthcare)を通して更に精製した。溶出ピークをプールし、製剤化し、滅菌濾過した。融合タンパク質のFc領域のグリコシル化状態を、以下で検討する質量分析法によって分析した。
IL−22Fc融合タンパク質をコードするプラスミドを、リポフェクタミン2000CD(Invitrogen)を使用してトランスフェクションによってCHO細胞中に導入した。トランスフェクション後、細胞を遠心分離し、無血清選択培地中に再播種した。IL−22Fcの分泌のために単離株を選択した。ELISAによって同定して、最も高い力価のクローンをついでプールし、生産のためのスケールにした。
大腸菌発酵原料をホモジナイズし、0.4%w/wのPEI(pH6.7)に条件化し、遠心分離した。遠心分離物を、MabSelect Sure(GE Healthcare)プロテインAアフィニティカラムを使用して精製した。低pHの溶出液をpH5.0に中和させ、イオン交換クロマトグラフィーによって更に精製した。画分をプールし、製剤化し、滅菌濾過した。
この研究では、IL−22Fc融合タンパク質のFc部分のグリコシル化状態を調べた。 一過性にトランスフェクトされた細胞からの精製IL−22Fc融合タンパク質の試料を37℃で2時間トリプシン(1:25トリプシン:IL−22Fc,w/w)で消化させた。試料をトリフルオロ酢酸で酸性化して0.1%の最終濃度になるようにし、水中0.05%TFAで平衡にされた加熱されたC18カラム(PLRP−S,1000A 8um,Agilent)上に注入した。消化産物を20分の時間をかけて線形アセトニトリル勾配(5から60%)によって分離した。カラムをAgilent6520B TOF質量分析計のエレクトロスプレーオリフィスに直接接続し、溶出画分の質量を陽イオンモードで決定した。これらの融合コンストラクトのFc部分はこれらの消化条件下でトリプシン中で安定しているので、様々なIL−22融合体の炭水化物状態の直接の比較を行うことができる。
IgG4はIgG1と比較してより少ないエフェクター機能を有することが知られている。予想外に、質量分析の結果は、ヒトIL−22IgG4 Fc融合タンパク質のトリプシン消化Fc領域に「−1フコース」及び「−2フコース」グリコシル化種をまた示した。これらのアフコシル化分子は観察された全種を50%を超えて含んでいた。図2、パネルE。アフコシル化抗体は、これらのIL−22Fc融合タンパク質では望ましくない性質である、亢進されたADCC又はCDC細胞傷害性活性を有している。
要約すると、IgG1又はIgG4 Fc融合体何れかの、ヒトIL−22Fc融合タンパク質のFc領域は、高レベルのアフコシル化を示しており、これは、IL−22治療剤としての使用には望ましくない性質である、増加したADCC又はCDC活性を生じうる。よって、非グリコシル化変異体を更なる研究において試験した。
IL−22は、IL−22受容体複合体に結合し、JAK−Statシグナル伝達経路を活性化する。STAT3活性化は、IL−22媒介シグナル伝達経路における主要イベントである。この実験では、IL−22Fc融合タンパク質のインビトロ活性を、ルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して測定した。HEK293細胞を操作して、ヒトIL−22受容体複合体IL22R1及びIL10R2を過剰発現させた。1日目に、1×105の293細胞を24ウェルプレートにおいて0.4mlのダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)+10%ウシ胎児血清(FBS)中に播種した。2日目に、細胞を0.1mlの低血清培地(少なくとも50%減少した低減血清のGibco Poti−MEM)中でリポフェクタミン2000(Invitrogen)を使用して、STAT3駆動ルシフェラーゼレポーター及びウミシイタケルシフェラーゼコントロールでトランスフェクトした。STAT3ルシフェラーゼレポーターコンストラクトは、sis誘導性エレメント(SIE)及びホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子のタンデムリピートを含むSTAT3応答性ルシフェラーゼレポーターコンストラクトを含む。3日目に、一過性又は安定CHOクローンの何れかによって産生されたIL−22Fc融合タンパク質を、0.5ml培地中で異なる濃度に滴定し、トランスフェクト細胞の上に加えた。4日目に、培地を除去し、細胞を100ulの受動溶解バッファー(Dual−Luciferase Reporter 1000Assay Systemによって提供)で溶解させた。細胞溶解物の20マイクロリットルを96ウェルプレートに移し、ルミノメーター(Promega)上でDual−Luciferase Reporter 1000Assay Systemを用いて分析した。EC50を、GraphPad Prismソフトウェア(La Jolla, CA)で用量依存的活性に基づいて算出した。異なるIL−22Fc融合コンストラクトのEC50値を以下の表2に示す。
DKTHTリンカー(配列番号:32)を含むIL−22IgG1 Fc融合タンパク質を、STAT3ルシフェラーゼアッセイにおいて試験した。表2を参照。融合タンパク質のEC50を改善するために、リンカーの長さを、天然IgG1配列EPKSCDKTHT(配列番号:33)を含む5から10個のアミノ酸まで増加させた。しかし、得られたIL−22Fc融合タンパク質は減少したインビトロ活性を示した。表2を参照。驚くべきことに、一つのアミノ酸VEPKSCDKTHT(配列番号:34)によるリンカー長さの増加であってもIL−22融合タンパク質の活性を改善した。リンカーの長さを更に増やすと、更なる活性の改善が生じた。表2を参照。
IL−22IgG1及びIgG4Fc融合タンパク質の両方が用量依存的にSTAT3活性を誘導した。両方のIL−22Fc融合タンパク質は同様の効力を示した。一過性にトランスフェクトされた細胞から発現されたIL−22Fc融合タンパク質は同様の結果を示した(データは示さず)。コントロールとして、CHO細胞において産生された天然IL−22タンパク質を同じアッセイにおいて試験したが、IL−22Fc融合タンパク質よりも2から3倍高い効力を示した。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性大腸炎は、一般的に受け入れられたマウス大腸炎モデルである。DSS含有水の経口投与は結腸上皮細胞を速やかに損傷させ、実質的な体重減少と、染色免疫組織化学(IHC)又は病理学者による組織学的臨床スコアによって特徴付けられる、結腸上皮構造破壊を引き起こす。このコンセプト実証研究において、DSS誘発性大腸炎に対するIL−22Fc融合タンパク質の効果を試験した。
C57BL/6マウスにおいて、0日目から始めて5日間連続で3.5%DSSを含む飲料水を用いて大腸炎を誘発させた。ヒトIL−22Fc融合タンパク質の代用であるマウスIL−22IgG2aFc(配列番号:60)を−1日、1日、4日及び6日目に5mg/Kgで腹腔内経路を介して投与した。動物の体重を毎日測定した。8日目に、全ての動物を屠殺し、結腸組織を、IHC染色及びマニュアル組織学的スコアの両方によって研究した。
図5に示されるように、DSS誘発性大腸炎には、劇的な体重減少(図5A)、結腸上皮損傷及び結腸炎症(図5B)及び高い組織学的スコア(図5C)が伴う。IL−22Fc処置は、体重減少を有意に防止し、上皮完全性を回復させ、炎症を減少させ、組織学的スコアを低減させた。図5を参照。IL−22Fcの効果は、本研究において有意な体重減少を生じさせた標準治療ステロイドであるデキサメタゾンの効果を超えた。
カニクイザルにおけるパイロット安全性及びPKPD研究は施設内動物管理使用委員会(IACUC)によって承認された。本研究は、Charles River Laboratories(CRL)Preclinical Services(Reno, NV)で行われた。CRLストックからの全部で15匹の雄のカニクイザル(4−5kg)をランダムに5群(n=3/群)に割り当てた。群1の動物に、1日目と8日目にコントロールビヒクルの静脈内用量を投与した。群2及び3の動物に、1日目と8日目に、それぞれ0.15及び1.5mg/kgでIL22−Fc IgG1の単回静脈内ボーラス用量を投与した。群4及び5の動物には、1日目と8日目に、それぞれ0.15及び1.5mg/kgでIL22−Fc IgG4の単回静脈内ボーラス用量を投与した。血清試料を43日目までにPK及びPD分析のため様々な時点で集め、IL22−Fcの濃度をELISAによって評価した。
カニクイザル血清中のヒトIL−22−Fcの分析には、マウス抗ヒトIL−22mAb(Genentech)をELISAアッセイにおいて捕捉抗体として使用した。組換えIL−22Fc融合タンパク質を、標準曲線を展開するために使用した。プレート結合IL−22−Fcを、アッセイバッファー中で500ng/mLに希釈したHRP結合抗ヒトFcγパンマウスmAb(Genentech)を用いた1時間のインキュベーション中に検出した。最終の洗浄後、テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質(Moss社, Pasadena, MD)を添加し、色を15分間発色させ、反応を1Mのリン酸で停止させた。プレートを、マイクロプレートリーダーを使用して620nmの参照と共に450nmで読み取った。IL−22Fc融合体の濃度を、IL−22Fc融合体標準曲線の4パラメータフィットから算出した。
IL22−Fcの血漿中濃度は、静脈内投与(0.15mg/kg及び1.5mg/kg)後に双指数関数的減少を示し、短い分布相と長い最終排出相があった。図6を参照。中央コンパートメントからのIL−22Fcの線形排出を持つ2コンパートメントモデルは、双方の用量に対して薬物動態プロファイルをよく記述しており、これらの用量範囲での無視できる標的媒介処分を示唆している。
特定のメカニズムに限定されるものではないが、IgG1 Fc融合体の速いクリアランス(CL)は、IL−22IgG1 Fc融合体の2倍より速いCLが主として大きな体積の分布によって駆動されるように思われたので、IgG1融合体コンストラクトの少ない安定性のためでありうる。4−5日のβ半減期は、IgG1及びIgG4融合体の間で同様であった。
カニクイザル(Macaca fascicularis)に0.15mg/kg又は1.5mg/kgの用量で、示されたようなアイソタイプIgG1又はIgG4のIL−22Fc融合体を静脈内投与した。IL−22受容体へのIL−22の結合が、血清アミロイドA(SAA)、RegIII/膵炎関連タンパク質(PancrePAPとも呼ばれるPAP)、及びリポ多糖結合タンパク質(LPS−BP)を含む幾つかの遺伝子の発現を惹起する。この研究では、IL−22Fc融合タンパク質のインビボ活性を、SAA、PancrePAP、及びLPS−BPの発現を測定することによって分析した。グラフに示されるように、血清試料を、投与前後の経時的過程にわたって得た。サルSAAの循環レベルを、Life Diagnostics(West Chester, PA)から入手可能な市販の酵素免疫測定法(ELISA)キット(カタログ#3400−2)を使用して血清中で定量した。RegIII/PAPの循環レベルをDynabio(Marseille, France)によって製造された市販のELISAキット(カタログPancrePAP)を使用して血清中で定量した。
最近の研究では、病原性微生物に対する宿主防御におけるIL−22の役割が明らかになった。粘膜組織恒常性と免疫に対するその有益な効果は、IL−22処置が、アテローム生成的脂質異常症を含む、内毒血症及びその病理的結果、全身性炎症を軽減し、最終的にはアテローム性動脈硬化疾患や糖尿病などの関連疾患の進行を遅らせると我々に推測させた。
この仮説を試験するために、アテローム生成易発性マウス(Ldlr−/−Apobec1−/−)をIL−22−Fcコンストラクトで処置した。これらのマウスは、LDL受容体及び排他的にアポB100合成を欠く。このモデルは、それがヒトの家族性高コレステロール血症に関連した病態生理学の多くを再現する点でユニークである。具体的には、固形食餌で、これらのマウスは上昇したLDLコレステロール、ヒトに類似したコレステロールの分布を伴う脂質プロファイル、及び進行性プラーク形成を発する。更に、Ldlr−/−Apobec−/−マウスは、インスリン抵抗性、全身性炎症、進行性プラーク負荷、及び内皮細胞機能障害を含むその心血管疾患に寄与する測定可能な危険因子を有している。ここで我々は、IL−22−Fc融合タンパク質での3ヶ月の処置がこれらの動物の心臓血管の健康を劇的に改善し、アテローム性動脈硬化の進行を減少させることができることを証明する。
マウスIL−22−Fcコンストラクト。ここで使用されるIL−22−Fcコンストラクト及びポリペプチドは典型的には図32Aに示されるマウスIL−22−マウス−Fc融合タンパク質((配列番号:73)(及び図32Bに示されるようなそれをコードするDNA配列、配列番号:72)であった。タンパク質を、プラスミドDNAの一過性トランスフェクションによってCHO細胞中で産生させた。融合タンパク質を、細胞上清をプロテインAカラムと続いてイオン交換クロマトグラフィーに流して凝集物を除去することによって精製した。血清半減期を、C57B6マウスに10mg/kgのIL−22−Fcの単回用量を注入した後、特定された時間間隔でマウスから血清を得ることにより推定した。IL−22−Fcの血清レベルは、抗IL−22mAbを使用するサンドイッチELISAによって決定した。Lrlr−/−Apobec1−/−二重KOマウスを使用するインビボ研究では、マウスIL−22−Fcコンストラクトを利用した。マウス配列が提示され実施例において使用されているが、様々な実施態様では、ヒト配列にマウス配列を置き換えることができることが予想される。
血清リポ多糖の測定。凍結した血清サンプルを解凍し、エンドトキシンフリーの水で100倍に希釈し、湯浴中で10分間90℃でインキュベートした。ついで、試料をEndosafe−PTSシステム(Charles River Laboratories, Wilmington MA)で製造者の指示に従って流した。
GTT:グルコース負荷試験。グルコース負荷試験(GTT)を、一晩絶食(14時間)後の1g/kgの腹腔内グルコース注入を伴う投与期間の終りに実施した。グルコースレベルは、ワンタッチウルトラグルコメーターを用いて測定した。食物摂取量は、研究中、マウスを4日の順化期間、個別に収容した後、1週間の測定によって計算された。
血清サイトカインレベルの測定。血清サイトカインレベルを、自動化方法によりLuminex 23 Multiplexパネル(BioRad)を使用して測定した。結果の一部は、個々のELISAキット(R&D)により独立に確認した。総コレステロール及び遊離脂肪酸(FFA)(Roche)は、酵素反応を使用して決定した。
Ldlr−/−Apobec1−/−マウスは、正確に、アテローム発生脂質異常をモデル化し、炎症性負荷に感受性であった。Ldlr−/−Apobec1−/−マウスモデルは、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症に特徴的なリポタンパク質レベル及び広範なアテローム性動脈硬化病巣を示す(Powell-Braxton等 (1998). Nat Med 4(8): 934-8)。Ldlr−/−Apobec1−/−マウスの大動脈弓のマイクロCT分析は、上行大動脈、大動脈弓、下行大動脈及び腕頭動脈の一部を含んでいた調製試料に対して自動化画像処理技術を使用して決定して、アテローム性動脈硬化疾患の徴候を明らかにした。この技術はまた脂質コア、破裂プラーク及び石灰化の領域を含んでいたアテローム性動脈硬化症負荷の重篤度及び進行における領域的な変動を反映している高度の不均一性を証明した(図8)。CTシグナルの不均一性は、ヒトの疾患の複雑なプラークの病理と一致して病変の根底にある病態を反映している。このモデルを特徴付け、食餌誘発性アテローム発生に対するその感受性を実証するために、マウスのコホートを2ヶ月間、高脂肪食餌を用いるか、又は飲料水(8%w/v)にフルクトースを追加して処置した。Ldlr−/−Apobec1−/−マウスはこれらの食餌変化に対して感受性を示し、標準的な固形飼料でのマウスと比較して、血清LDLを僅かだけ増加させたが総アテローム性動脈硬化症の負荷では有意な増加を示した(図9)。これは、アテローム性動脈硬化症負荷の増加が、LDL増加よりむしろ炎症による可能性があることを証明している。更に、LPS負荷(0.025mg/Kg)での急性低度の炎症刺激は、wtコントロールと比較してLdlr−/−Apobec1−/−において炎症誘発性マーカーの著しい上昇をもたらした(図10)。Ldlr−/−Apobec1−/−マウスを、また、8週間、慢性LPS投与(750ng、腹腔内)に曝露し、血清脂質プロファイル及びプラーク負荷を評価した。図11に示されるように、慢性的なエンドトキシン曝露は、脂質異常症及びより大きなプラーク不安定性をもたらす。
アテローム性動脈硬化症の進行を低減するためのIL−22−FcによるIL−22調節経路の刺激は、糖尿病及び慢性腎疾患を含む心血管疾患及び関連疾患を有する対象のための潜在的に新規な治療形態である。心血管疾患は、典型的には、対象の脈管構造の一領域に限定されるものではないので、冠動脈疾患を有するかそのリスクがあると診断された対象はまた脳血管疾患、大動脈−腸骨疾患、及び末梢動脈疾患などのCVDの他の形態を発症するか又は有しているリスクがあると考えられる。上記と同じ方策を使用して、マウス末梢動脈疾患モデルを使用する標的としてIL−22の有効性を確認することができる。IL−22−Fcコンストラクトを調製し、上記のようにして評価する。全ての必要なコントロールも使用される。IL−22アゴニスト/アンタゴニストが評価され、結果は、創薬と開発のための標的としてIL−22経路の有効性を裏付ける。
a)(上述の方法におけるように)齧歯類を使用し、大腿動脈の片側を結紮して後肢の筋肉に虚血性損傷をつくり出す(他の非損傷の後肢はコントロールとして機能する)。b)IL−22−Fcポリペプチド(又はその断片)を、ある範囲の投与量で2−3週間の間、少なくとも週3×動物に静脈内及び/又は筋肉内(損傷肢に)送達される;及びc)虚血性筋肉組織を、バイオマーカー分析及び組織検査のためにライゲーションの1、2、及び3週後に収集する。一般に、(上記のような)評価のためのパラメータは、虚血を取り囲む組織の生存性及び血管新生を決定することを含むが、より具体的な評価パラメータは、例えば、皮膚の血流、皮膚温度、及び第VIII因子免疫組織化学、及び/又は内皮細胞アルカリホスファターゼ反応の測定を含みうる。虚血中のポリペプチドの発現は、任意の従来から知られているインサイツハイブリダイゼーション技術を使用して研究される。生検がまたコントロールとして分析される対側後肢の正常な筋肉の反対側について実施される。
メタボリック症候群におけるIL−22−Fcの効果を見るための我々の最初の研究では、我々は、IL−22R KOマウスが、食餌誘発性肥満及びインスリン抵抗性に対してより感受性であったことを指摘した。その後の実験では、我々は組換えIL−22−Fcでの処置後に体脂肪の減少を観察した。これらのデータに鑑みると、我々は糖尿病マウスモデルにおける組換えIL−22−Fcの役割を試験する選択をした。給餌及び空腹時グルコース、体重及びグルコース及びインスリン耐性のような有効性エンドポイントをこの研究で評価した。
マウス(10匹/群)を3週間の間、2用量/週を与えて、組換えIL−22−Fc又はアイソタイプIgGコントロールとしての抗ブタクサ抗体の何れかで処置した(図19):
群1:db/dbマウス(BKS.Cg−Dock7(m)+/+Lepr(db)/J FAT):抗ブタクサ抗体(50μg)
群2:db/dbマウス:組換えIL−22−Fc(50μg)
群3:食餌誘発性肥満(DIO)マウス:抗ブタクサ抗体(50μg)
群4:食餌誘発性肥満(DIO)マウス:組換えIL−22−Fc(50μg)
12週齢の雌のdb/dbをジャクソン研究所から購入し、実験に使用した。研究前にマウスを到着後7−10日間、順応させ(毎日ハンドリング)、実験の開始前に1匹で収容した。5日間から1日にかけて血液を毎日ベースライングルコース測定のために尾部の切り傷から収集した(3−5μl)。0日目にタンパク質をPBS中で腹腔内投与(150μl)し、3週間の間、週2回の用量を続けた。血液(3−5ul)を2日、4日、8日、10日、14日、18日及び21日目にグルコース測定のために尾部の切り傷から再び集めた。pKを測定するために、30ulの血液を、2日、7日、13日及び20日目に麻酔下で眼窩採血を介して収集した。
グルコース負荷試験(GTT)を、週2回50μg/用量のIL−22−Fc又はIgGコントロールを用いた2週間の処置後に実施した。マウスを一晩(14時間)絶食させた。空腹時血糖値を午前中に測定し、ベースラインとした。体重を測定し、グルコースの測定のために尾部の切り傷から血液(3−5μl)を採取した。1.5mg/Kg体重でのグルコース溶液を腹腔内投与し、グルコース測定を30分毎に行った。血糖値を、30、120、180及び220分についてグラフで表した。もう一回のGTTを20日目の一晩の絶食に続いて21日目に実施した。マウスは毎日体重を測定した。全ての群を23日目に安楽死させ、組織を組織学検査のために収集した。IL−22−Fc処置は、グルコース耐性とインスリン感受性において有意な改善を示した(図21)。
IL−22Rは、β膵島細胞におけるその発現状態は依然として不明であるが、膵臓、特に腺房細胞において高度に発現される。IL−22Fc又はコントロールタンパク質処置db/dbマウスの膵臓におけるインスリンシグナルを調べた。糖尿病マウスの組織学的評価をまた、膵島細胞でのインスリンの発現及びIL−22−Fc処置動物における門脈周囲脂肪肝のレベルを評価するために実施した。インスリン及びグルカゴンのための免疫組織化学検査を、Alexa Fluor555コンジュゲートヤギ抗ウサギ二次抗体と共にウサギ抗グルカゴン(Cell Signaling Technologies #2760)を、又はAlexa Fluor647コンジュゲートヤギ抗モルモット二次抗体と共にモルモット抗インスリン(DAKOA0564)を使用して、以前に報告されたようにして(Wu等 2011, Science translational medicine 3, 113ra126, doi:10.1126/scitranslmed.3002669)、ホルマリン固定パラフィン包埋膵臓組織で実施した。膵島面積当たりのインスリン面積パーセントを、膵島面積マイナス核面積によってインスリン陽性面積を割ることによって計算した。
肥満マウスの膵臓β細胞は脱顆粒及び変性の徴候を示した(データは示さず)。未処置の肥満マウスと比較して、統計的に有意に高いインスリン染色が、IL22で処置した肥満マウスのβ細胞において観察された(図23A、B)。該増加は、おそらくIL22処置群での増加したインスリン貯蔵によるものであった。IL22処置肥満マウスで見られる膵臓インスリンのより高いレベルにもかかわらず、これらのマウスにおける血清インスリンレベルは、食後又は空腹状態の何れかで、IL22処置なしの肥満マウスと比較して実際に減少した(図23D、E)。しかし、IL22処置肥満マウスは、未処置肥満マウスと比較して、固形飼料食餌で野生型マウスにより類似したパターンでインスリンを放出することによってグルコースに応答した(図23F)。従って、IL22は、顆粒化を増加させ、肥満マウスにおけるインスリン放出の制御機構を改善することにより潜在的に肥満マウスにおけるグルコース恒常性を改善した。
9ヶ月齢のLdlr−/−,Apobec1−/−(dko)マウスに、50ugの融合タンパク質IL−22Fc又は50μgの抗ブタクサコントロール抗体を腹腔内注射した(群当たりn=6)。48時間後、動物を安楽死させ、血清を収集した。脂質プロファイルはCholestech LDXアッセイを使用して分析し、エンドトキシンをカブトガニアメボサイトライセートアッセイを使用して分析した。抗ブタクサFcコントロール抗体と比較して、IL−22−Fcで、血清LPSは50%減少し(p=0.0052)、血清LDL/HDLは30%(p=0.049)減少した(図29)。
要約すると、IL−22Fc融合タンパク質で処置したマウスでは、脂質プロファイルの急速なポジティブ変化及び循環エンドトキシンにおける減少があった。
プロトコル
IL−22−Fcコンストラクトは、図32A−Bに示されるように典型的にはマウスIL−22−マウス−IgG2a融合タンパク質(配列番号:72及び73)であった。
研究で使用されたマウス:IL−22RKOマウス及び同腹仔コントロール野生型(WT)マウスをジェネンテックの動物施設で飼育した。IL−22RKOマウスは、図43と以下に記載されている。9週齢の糖尿病の雌マウスBKS.Cg−Dock7(m)+/+Lepr(db)/J FAT(db/db)及びBKS.Cg−Dock7(m)+/−Lepr(db)/J痩身(コントロールBKS)を使用した。マウスを、体重及び摂食血糖値に基づいて研究においてランダム化した。
創傷治癒プロトコルは厳密にIACUCげっ歯類生存手術ガイドラインに従って行った。無菌技術を(滅菌手袋、マスク、ガウン、ドレープを含む)手順を通して使用した。麻酔の手術面の誘導後、(肩甲骨部から腰部へ)動物の後の背部を剃り、毛リムーバーローション(Nair又は同等品)で毛を除去し、滅菌水で洗い流し、ベタジンスクラブで準備し、アルコールリンスを続けた。動物を腹側横臥に配し、ついで6mmパンチを使用して除去する皮膚の領域をマークした(パンチの先端に滅菌マーカーをつけ、ついで皮膚に触れる)。一つの直径6mmの全層皮膚創傷を正中線の1cm左右に形成した。下にある軟骨膜を骨膜エレベーターと細かいハサミで除去した。
これに続いて、0.5mm厚、内径10−12mmのシリコーンフレームを瞬間接着剤で円形の創傷の周りに配した。その後、2cm平方のTegadermTM(3M, St.Paul, MN)又はOpsite(登録商標)(Smith & Nephew社, St. Petersburg, FL)接着剤を創傷とフレームの上に配し、動物を麻酔から回復させる。
Opsite(登録商標)包帯材を一日おきに除去し、創傷を検査し、処置を局所的に適用し(20uLの試験材料又は生理食塩水)、新しい包帯材を適用した。創傷開口を、0日目から研究の終わりまで創傷直径を測定することにより算出した。
幾つかの研究では食後グルコースレベルを尾部の切り傷から市販のOnetouch(登録商標)グルコメーター(lifeScan社, Milpitas, CA)を使用して記録した。
IL−22R−/−マウスは皮膚の創傷治癒応答において欠陥を示した
皮膚の創傷治癒応答におけるIL−22シグナル伝達の役割をIL−22R KO(IL−22及びそのファミリーメンバーIL−20及びIL−24のシグナル伝達を欠く)で研究した。図33は、14日間のIL−22RKOマウス(n=10)及びIL−22R WTコントロールマウス(n=10)の双方の創傷傷口曲線を示す。直径6mmの創傷が0日目に生成され、傷口を4日目から初めて2日ごとに測定した。IL−22R KOマウスの創傷傷口は8日目から14日目のWT同腹仔コントロールと比較して閉鎖に有意な遅延を示した。試験終了時(14日目)に、IL−22RKOマウス(p=0.005)におけるわずか30%のマウスと比較して、100%のWTマウス創傷が閉じた。IL−22RKOとWTコントロールマウス間の創傷傷口の差は、P≦0.05で統計的に有意であると見なされる。
糖尿病状態における皮膚の創傷治癒応答を、レプチン受容体KO糖尿病マウス(BKS.Cg−Dock7(m)+/+Lepr(db)/J FAT)(db/db)及びWTコントロール痩身マウスを使用して前臨床研究においてモデル化した。円形創傷(6mm)をマウスの背部に形成し、創傷傷口の閉鎖を4日目から始めて2日ごとに記録した。図34は、0日目から27日目までに測定された創傷傷口の閉鎖(mm)を示している。研究期間を通して、糖尿病性の肥満db/dbマウスの創傷は、痩身マウスと比較して創縫合に統計学的に有意な遅延(0.0001≦P)を示した。14日目までにWTマウス創傷の100%が閉鎖される一方、db/dbマウスの創傷の何れも27日目においてさえ閉鎖されていない(図35A)。IL−22の発現は、創傷切除後の日に野生型マウスでRNAレベルによって測定して誘導されたが、db/dbマウスにおいては誘導されなかった。図35Bを参照のこと。
IL−22R−/−マウスは創縫合に欠陥を示すので、IL−22が創縫合に影響を及ぼす可能性があると仮説を立てた。図36に研究デザインの概略図を示した。9週齢の雌の肥満db/dbマウスを使用して糖尿病性創傷治癒をモデル化した。IL−22Fc(マウス)に加えて、Fcコントロールタンパク質として抗ブタクサ抗体及び抗FGFR1抗体をポジティブコントロールとして使用した。抗FGFR1抗体はこの前臨床モデルで血中グルコースレベルを正常化することが実証されているので、それをコントロール抗体として使用した。図36に研究デザインの概略図を示す。治療群は以下の通りであった:
・抗ブタクサ抗体(腹腔内(IP)50μg/用量、8用量)
・IL−22Fc(腹腔内(IP)50μg/用量、8用量)
・抗FGFR1抗体(0日目と14日目に腹腔内(IP)0.5mg/kg)。
IL−22Fcと抗FGFR1の双方が、抗ブタクサ処置と比較して糖尿病マウスにおけるグルコースレベルの低下に統計的に有意な(P≦0.001)効果を示した(図37)。データ(図38)は、IL−22Fcの全身投与が、コントロール抗ブタクサ抗体処置と比較して創縫合率において顕著な効果を有していたことを示している。創傷傷口の差は、16日(P≦0.05)から開始して有意であり、IL−22Fc処置マウス中の創傷は27日目までに完全に被覆された。Fcコントロール抗体並びに抗FGFR1処置マウスは、27日目においてさえ創傷を完全に閉じることができなかった。図39は19日、21日及び27日目での個々のマウスの創傷傷口の測定値を示しており、他の2群に比べてIL−22Fc処置群間の創傷傷口の差は統計的に非常に有意である(P≦0.001)ことを示している。
図40は研究デザインの概略図を示す。この研究では、我々は2つの治療モード:局所対全身治療を比較した。群は次の通りであった:
・抗ブタクサ抗体(局所50μg/用量、8用量)
・IL−22Fc(局所50ug/用量、8用量)
・IL−22Fc(腹腔内50μg/用量、8用量)。
図41のグラフは、IL−22Fcの局所とIL−22−Fcの全身投与の双方が、コントロール抗体処置と比較して創縫合を加速したことを示している。創傷傷口の測定値は16日目から22日目まで統計的に有意に(P≦0.001)異なっていた。IL−22Fc局所及び全身処置群間の創縫合率に有意差は観察されなかった。図42も参照のこと。
次の実験では、免疫応答中のIL−22の調節を肥満マウスで調べた。IL−22の主要な白血球源は、自然リンパ球系細胞(ILC)及びTヘルパーサブセット、特にTh17及びTH22細胞である。レプチン受容体欠損db/dbマウスにおける抗原負荷の際のCD4+T細胞からのIL−22産生を調べた。
OVA及びフラゲリンでのインビボ処置。インビボでCD4+T細胞を活性化するために、完全フロイントアジュバント(CFA)中に乳化させた100μgのOVAを動物の背下部に皮下注射し、鼠径リンパ節を7日目に収集した。TLR5を活性化させるために、3μgの超高純度のフラゲリン(InvivoGen)を静脈内注射し、血清試料を2時間で採取した。
完全フロイントアジュバント(CFA)中のオボアルブミン(OVA)でマウスを免疫した後、IL−22を発現するCD4T細胞を、細胞内サイトカイン染色を用いてエキスビボで検出した。IL−22+T細胞はdb/dbマウスにおいて有意に減少した(図44A−B)。以前の報告と一致して、IL−17+CD4T細胞もまたdb/dbマウスに有意に減少した(図45A)。同様の結果がレプチン欠損ob/obマウスにおいても観察された(図45B)。レプチンは、Th1細胞及びTreg細胞のようなTh細胞を調節することができる。しかし、インビトロで分化したTh22細胞内からのIL−22産生に対するレプチンの直接的な効果は観察されなかった(図45C)。更に、IL−22産生T細胞の同様の減少がまた免疫されたDIO(食餌誘発性肥満、又はHFD給餌)C57BL/6において観察され(図44C及びD)、レプチンシグナル伝達の欠如ではなく肥満がCD4+T細胞におけるIL−22産生の減少の原因であるかもしれないことを示唆している。フラゲリンによる活性化TLR5経路は、ILCからのIL−22産生を刺激することができた。
db/dbマウス(図44E)、ob/obマウス(図45E)、及びDIOマウス(図44F)において、血清IL−22レベルは、フラゲリンのインビボ負荷時にWTマウスのものに比べて有意に低かった。T細胞からの結果と一致して、レプチン自体は、インビトロでのILCからのIL−22産生を増強しなかった(図45D)。まとめると、これらのデータは、肥満マウスにおいてILC及びT細胞の双方からのIL−22誘導に一般的な欠陥があることを示唆した。
ILCS及びT細胞によって産生されるIL−22は、結腸におけるシトロバクター・ローデンチウム感染に対する宿主防御のために不可欠である。シトロバクター・ローデンチウムに感染したdb/db及びob/obマウスからの結腸におけるIL−22誘導を分析した。シトロバクター・ローデンチウムを一晩培養し、記載されたようにして(Zheng等 2008, Nature medicine 14, 282-289, doi:10.1038/nm1720)、マウスに2×109CFUの細菌を経口的に接種した。細菌負荷を次の通りに分析した:感染マウスの脾臓及び肝臓を採取し、重さをはかり、gentleMACS(Miltenyi Biotec)を備えたC−チューブにおいて0.1%NP40/PBS中でホモジナイズした。連続希釈ホモジネートをMacConkey寒天培地(Remel)上に蒔き、シトロバクター・ローデンチウムコロニーを37℃で一晩のインキュベーション後にピンク色のコロニーとして同定した。示されている場合、マウスにIL−22−Fc(150μg/用量)又は等価量のマウスアイソタイプコントロールを週3回、筋肉内注射した。シトロバクター・ローデンチウムに感染したマウスからの結腸の組織学的分析を、以前に報告されているようして(Ota等 2011, Nature immunology 12, 941-948, doi:10.1038/ni.2089)実施し、上皮変化(増殖、小疱形成、腸細胞排出)、炎症、及び粘膜肥厚に対してスコア化した。臨床スコアは、4つの解剖学的領域(近位、中位、遠位結腸及び直腸)に対して0−5からのスケールで0=正常結腸及び5=重篤な疾患で、決定した。領域スコアを合計して、各動物のための最終の結腸疾患の重篤度スコアを取得した。
上記の実施例9に記載されたように、IL−22Fcは既に高血糖症を発症したdb/dbマウスにおいてグルコースレベルを減少させた(図20A)。治療上の有益性は、IL−22−Fcの投与の過程で持続的であった。3週間の治療後、これらのマウス中のグルコースレベルは、WTマウスにおける正常なグルコースレベルに近い200mg/dl未満まで低下する一方、コントロールタンパク質処置db/dbマウスはその高グルコースレベルを維持した。IL−22Fc処置マウスにおけるグルコースの減少は、マウスを絶食させたとき、より明らかであった(図20C)。IL−22Fc処置はまたコントロール処置と比較して体重減少又は体重増加遅延の傾向を生じた。しかし、この研究の終わりに、2群間の体重差は、これらのマウスにおける統計的有意性に達しなかった(図20B)。これらのデータで実証される通り、IL−22Fc処置は、グルコース負荷試験及びインスリン負荷試験において耐糖能及びインスリン感受性を有意に改善した(それぞれ図21及び図22)。
代謝性疾患の調節における外因性IL−22の一般的な有益な機能を確認するために、IL−22Fcを、グルコース不耐性を誘導するために少なくとも8週間HFDが給餌されたC57BL/6マウスに4週間投与した。グルコース負荷試験(GTT)では、マウスを一晩絶食させ、1.5mg/kgでグルコース溶液を腹腔内注射した。インスリン負荷試験(ITT)では、マウスに1.0単位/kgのインスリン溶液を腹腔内注射した。血中グルコースは、注射の前後で測定した。血糖はContour(Bayer)により測定した。
食物摂取量の減少が糖尿病マウスにおける高血糖及びインスリン抵抗性を逆転させることができる。実際、IL−22Fcで処置されたdb/dbマウスは、コントロール群と比較して食物摂取量の有意な減少を示した(図49A)。ペアフィード実験を実施して、IL−22Fc及びコントロール処置マウスにおいて同じ食物摂取量を確保した(図50)。食物摂取量を、試験期間中に毎日自由に給餌される群に対して測定した。ペアフィード群の供給食物は、自由に給餌される群の前日の食物摂取量に一致するように制限された。対応して、ペアフィード群の処置及び測定は自由に給餌される群の1日後であった。
この条件下でさえ、IL−22Fcは、db/dbマウスにおいて、後の時点ではあるが血清グルコースを有意に減少させ(図49B)、耐糖能を逆転させ(図49C)、IL−22による食物摂取量の調節が代謝性疾患におけるその治療効果の唯一の機序ではなかったことを示唆している。同様の結果は、HFD給餌マウスにおいて観察された(データは示さず)。IL−22が食物摂取及び代謝を調節したかを更に理解するために、食物摂取を阻害することが知られている腸ホルモンPYYの発現を調べた。
IL−22受容体は、代謝を調節する肝臓及び膵臓を含む多くの器官で発現されるので、代謝性疾患におけるIL−22の治療効果は、おそらく様々な機構によって媒介される。代謝性内毒素血症は炎症状態及びインスリン抵抗性に寄与し、腸微生物叢はグルコース耐性を増強する。血清エンドトキシンは、製造者の指示に従って、Limulus Amebocyte LysateアッセイキットのQCL−1000(Lonza)によって測定した。ALT及びASTはCholestech LDX(Alere)により測定した。図49Fに示された結果は、IL−22Fc処置が、db/dbマウス血清中のLPS量の有意な減少をもたらしたことを示している。
メタボリック症候群の減少におけるIL−20及びIL−24の余剰性の可能性を調べた。この実験では、db/dbマウスをIL−20Fc、IL−22Fc又はIL−24Fcで処置した。結果は、IL−22Fcが単独でdb/dbマウスにおいて血清グルコースレベルを減少させ(図55B)、20日目にGTTアッセイにおいて耐糖能を改善する(図55C)一方、IL−20Fc又はIL−24Fcでのdb/dbマウスの処置ではそうではなかったことを示している。体重の減少は統計的に有意ではなかった。更なる実験は、IL−20Fc及びIL−24が、初代脂肪細胞中のpStat3を誘導したが、これらのサイトカインは、インスリンに対して非感受性となったdb/dbマウスからの肝組織中においてpStat3を誘導しなかったことを示している(データは示さず)。IL−22RノックアウトマウスにおけるIL−22Fcの処置は、グルコース負荷試験において効果を持たず、IL−22Fcの効果はIL−22Rシグナル伝達を介して発揮されたことが確認できた(データは示さず)。
ここに提示された研究は、代謝過程の調節におけるIL−22の重要な機能を示している。IL−22R1欠損マウスにはメタボリック症候群発症の素因があった。外因性IL−22は前臨床糖尿病モデルにおける粘膜免疫欠陥を回復させることができただけでなく、糖及び脂質代謝を正常化するのに役立った。従って、IL−22は、ヒト代謝性疾患を治療するための新規な治療的アプローチを提供しうる。
この実験では、創傷治癒の促進又は改善に対するIL−22の効果を分析し、VEGFと比較した。11週齢の雌のBKS.Cg−Dock7m+/+Leprdb/J db/dbマウスをジャクソン研究所(Bar Harbor, ME)から購入した。全ての実験動物研究は、ジェネンテック実験動物研究の施設内動物管理使用委員会の承認下で実施した。イソフルラン麻酔下で背部皮膚の毛を剃り、その後脱毛クリームを塗布して残っているひげを除去した。皮膚を洗浄し、ポビドンヨードと続いてアルコール綿棒で準備した後、円形の全層創傷を、使い捨ての6mm生検パンチ(Miltex、Inc.)を使用して各マウスの背部皮膚につくり出した。創傷を処置の前後でTegadermフィルムで覆った。
図56の結果は、VEGFが、IL−22と比較して、より速い表面閉鎖を達成するようであることを示している;しかし、皮膚の真皮側を調べたところ、VEGFで処置した創傷は、21日においてさえ開いたままであった(図56B)。創傷部位での血管形成を促進する際のVEGF及びIL−22Fcの能力も分析した。この実験では、2つの6mmの創傷を0日目にdb/dbマウスにおいて切除した。2日、4日、6日、8日、10日及び12日目に、生理食塩水中のコントロール抗ブタクサ抗体又はIL−22Fc(50μg)又はVEGF(20μg)を創傷上に局所的に投与した。6日目と12日目に、各群からの3匹のマウスを組織学及び免疫組織化学分析及びBrdU染色のために解剖した。16日目に、1匹のマウスをBrdU染色のために解剖した。18日、20日及び22日目に、各群からの1匹のマウスを、免疫組織化学分析及びCD31全組織染色のために各時点で解剖した。結果は、CD31組織免疫染色によって分析した場合、コントロール抗ブタクサ抗体ではなくVEGF及びIL22−Fcの双方が創傷部位における血管形成を促進したことを示している(データは示さず)。
マウス創傷治癒モデルでは、マウスの皮膚は動くので、収縮がマウスにおける創縫合の大部分を占める。ヒトにおける創傷治癒過程により密接に似たものにするため、シリコンリングを皮膚に接着し、創傷の周りに縫合糸で固定して局所的皮膚収縮を防いだ副子支持マウス創傷モデルを樹立した(図59B中の代表画像を参照)。例えばZhao等, 2012, Wound Rep. Reg. 20:342-352及びBrubaker等, 2013, J. Immunol., 190:1746-57を参照のこと。このモデルでは、創傷は、ヒトにおける創傷治癒過程と同様に、肉芽形成及び再上皮形成過程を経て治癒した。創傷を副子支持するために、Krazy接着剤(Elmer's Products社)を滅菌シリコーン副子(Grace Bio-Labs社)の片面に塗布し、創傷が副子の中心にくるように接着剤側を下にして副子を創傷の周りに注意深く配した。接着剤は接触すると皮膚に接着し、研究の全過程の間、副子となった。副子を4つの中断された6.0モノフィラメントナイロン縫合糸(Ethicon社)で皮膚に更に固定した。創傷をTegaderm透明フィルムで覆う前に、創傷のデジタル画像を撮影した。更に、開いた創傷の微生物感染が創傷治癒を遅らせる場合があり、糖尿病患者において観察される慢性創傷等の慢性創傷はしばしば感染創傷である。
副子支持創傷モデルを使用して、感染創傷に対するIL−22Fcの効果をdb/dbマウスにおいて調べた。野生型又はdb/dbマウスにおいて上記のように切除された創傷に創傷切除の2日後に0.5×106CFU、1×106CFU(プラーク形成単位)又は2×106CFUの黄色ブドウ球菌を局所的に接種した。図58に示されるように、db/dbマウスは、野生型マウスと比較して創傷治癒の遅延を示し、創傷治癒は、創傷がこれらのマウス中の細菌に感染したときコントロールと比較して更に遅延した。
Claims (157)
- IL−22受容体に結合するIL−22Fc融合タンパク質であって、該IL−22Fc融合タンパク質はFc領域にリンカーによって連結されたIL−22ポリペプチドを含み、該Fc領域はヒンジ領域、IgG CH2ドメイン及びIgG CH3ドメインを含み、該L−22Fc融合タンパク質は、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12及び配列番号:14からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該Fc領域はグリコシル化されていない、IL−22Fc融合タンパク質。
- アミノ酸配列が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12及び配列番号:14からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項1に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- アミノ酸配列が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12及び配列番号:14からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項1又は2に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- アミノ酸配列が、配列番号:8又は配列番号:12のアミノ酸配列に対して少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項1から3の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- アミノ酸配列が、配列番号:8のアミノ酸配列に対して少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項1から4の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- アミノ酸配列が、配列番号:8又は配列番号:12のアミノ酸配列を含む、請求項1から4の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- アミノ酸配列が、配列番号:8のアミノ酸配列を含む、請求項1から6の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- IL−22Fc融合タンパク質が、IL−22Fc融合タンパク質を発現することができる宿主細胞を、IL−22Fc融合タンパク質の発現に適した条件下で培養する工程を含む方法によって生産される、請求項1から7の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- 前記方法が、IL−22Fc融合タンパク質を細胞培養物又は培養培地から得る工程を更に含む、請求項8に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- 宿主細胞がCHO細胞である、請求項8又は9に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- IgG Fc領域にリンカーによって連結されたIL−22ポリペプチドを含み、該Fc領域がヒンジ領域、IgG CH2ドメイン及びIgG CH3ドメインを含み、該Fc領域はグリコシル化されていない、IL−22Fc融合タンパク質。
- ヒンジ領域がCPPCPのアミノ酸配列(配列番号:31)を含む、請求項11に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- Fc領域において、N297残基が変えられ及び/又はT299残基が変えられている、請求項11又は12に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- N297残基がGly又はAlaに変えられている、請求項13に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- N297残基がGlyに変えられている、請求項13又は14に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- T299残基がAla、Gly又はValに変えられている、請求項13から15の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーが8〜20アミノ酸長である、請求項11から16の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーが8〜16アミノ酸長である、請求項17に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーが10〜16アミノ酸長である、請求項17に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- Fc領域がIgG1のCH2及びCH3ドメインを含む、請求項11から19の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーがアミノ酸配列DKTHT(配列番号:32)を含む、請求項20に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーが、少なくとも11アミノ酸長であり、アミノ酸配列EPKSCDKTHT(配列番号:33)を含む、請求項21に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーが、アミノ酸配列VEPKSCDKTHT(配列番号:34)、KVEPKSCDKTHT(配列番号:35)、KKVEPKSCDKTHT(配列番号:36)、DKKVEPKSCDKTHT(配列番号:37)、VDKKVEPKSCDKTHT(配列番号:38)、又はKVDKKVEPKSCDKTHT(配列番号:39)を含む、請求項22に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーがアミノ酸配列EPKSSDKTHT(配列番号:40)を含む、請求項11から21の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーが、アミノ酸配列VEPKSSDKTHT(配列番号:67)、KVEPKSSDKTHT(配列番号:68)、KKVEPKSSDKTHT(配列番号:66)、DKKVEPKSSDKTHT(配列番号:64)、VDKKVEPKSSDKTHT(配列番号:69)、又はKVDKKVEPKSSDKTHT(配列番号:65)を含む、請求項24に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーがアミノ酸配列GGS(配列番号:45)を含まない、請求項11又は21に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- 配列番号:12又は配列番号:14のアミノ酸配列を含む、請求項11から21、24、及び26の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- 配列番号:12のアミノ酸配列を含む、請求項27に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- Fc領域がIgG4のCH2及びCH3ドメインを含む、請求項11から19の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーがアミノ酸配列SKYGPP(配列番号:43)を含む、請求項29に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- リンカーがアミノ酸配列RVESKYGPP(配列番号:44)を含む、請求項30に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- 配列番号:8又は配列番号:10のアミノ酸配列を含む、請求項11から19及び29から31の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- 配列番号:8のアミノ酸配列を含む請求項32に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- IL−22Fc融合タンパク質を発現することができる宿主細胞を、IL−22Fc融合タンパク質の発現に適した条件下で培養する工程を含む方法によって生産される、請求項11から33の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- 前記方法が、細胞培養物又は培養培地からIL−22Fc融合タンパク質を得る工程を更に含む、請求項34に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- 宿主細胞がCHO細胞である、請求項34又は35に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- IL−22Fc融合タンパク質が二量体IL−22Fc融合タンパク質である、請求項1から36の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- IL−22Fc融合タンパク質が単量体IL−22Fc融合タンパク質である、請求項1から36の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- IL−22ポリペプチドが配列番号:4のアミノ酸配列を含む、請求項1から38の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質。
- 配列番号:61のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合アームと、配列番号:62のアミノ酸配列を含むFcアームを含む、単量体IL−22Fc融合タンパク質。
- 配列番号:61のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合アームと配列番号:62のアミノ酸配列を含むFcアームとを発現することができる一又は複数の核酸分子を含む一又は複数の宿主細胞を培養する工程を含む方法によって生産される、請求項40に記載の単量体IL−22Fc融合タンパク質。
- 前記方法が、細胞培養物又は培養培地から単量体IL−22Fc融合タンパク質を得る工程を更に含む、請求項41に記載の単量体IL−22Fc融合タンパク質。
- 一又は複数の宿主細胞が大腸菌細胞又はCHO細胞である、請求項40又は41に記載の単量体IL−22Fc融合タンパク質。
- 請求項40から43の何れか一項に記載の単量体IL−22Fc融合タンパク質の作製方法であって、配列番号:61のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合アームと配列番号:62のアミノ酸配列を含むFcアームとを発現することができる一又は複数の核酸分子を含む一又は複数の宿主細胞を培養する工程を含む、方法
- 細胞培養物又は培養培地から単量体IL−22Fc融合タンパク質を得る工程を更に含む、請求項44に記載の方法。
- 一又は複数の宿主細胞が大腸菌細胞である、請求項47又は48に記載の方法。
- IL−22Fc融合タンパク質を含有する組成物であって、前記IL−22Fc融合タンパク質がFc領域にリンカーによって連結されたIL−22ポリペプチドを含み、該Fc領域がヒンジ領域、IgG CH2ドメイン及びIgG CH3ドメインを含み、該組成物は5%以下のCH2ドメインのアフコシル化を有する、組成物。
- アフコシル化レベルが2%以下である、請求項47に記載の組成物。
- アフコシル化レベルが1%未満である、請求項48に記載の組成物。
- アフコシル化レベルが質量分析法により測定される、請求項47から49の何れか一項に記載の組成物。
- Fc領域がIgG1又はIgG4のCH2及びCH3ドメインを含む、請求項47から50の何れか一項に記載の組成物。
- Fc領域がIgG1のCH2及びCH3ドメインを含む、請求項51に記載の組成物。
- Fc領域がIgG4のCH2及びCH3ドメインを含む、請求項51に記載の組成物。
- ヒンジ領域がCPPCPのアミノ酸配列(配列番号:31)を含む、請求項47から53の何れか一項に記載の組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質が配列番号:24又は配列番号:26のアミノ酸配列を含む、請求項51に記載の組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質が配列番号:24のアミノ酸配列を含む、請求項55に記載の組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質が配列番号:26のアミノ酸配列を含む、請求項55に記載の組成物。
- 前記組成物が、IL−22Fc融合タンパク質の発現に適した条件下でIL−22Fc融合タンパク質を発現することができる宿主細胞を培養する工程、細胞培養物又は培養培地からIL−22Fc融合タンパク質を得る工程を含む方法によって生産され、前記組成物がFc領域のCH2ドメインにおいて5%以下のアフコシル化レベルを有する、請求項47から57の何れか一項に記載の組成物。
- アフコシル化レベルが2%以下である、請求項58に記載の組成物。
- アフコシル化レベルが1%未満である、請求項59に記載の組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質が精製によって得られる、請求項58から60の何れか一項に記載の組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質がアフィニティクロマトグラフィーによって精製される、請求項61に記載の組成物。
- 宿主細胞がCHO細胞である、請求項58から62の何れか一項に記載の組成物。
- IL−22ポリペプチドが配列番号:4のアミノ酸配列を含む、請求項47から63の何れか一項に記載の組成物。
- 請求項1から43及び47から64の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質をコードする、単離された核酸。
- 核酸が配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:14、配列番号:24又は配列番号:26のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質をコードする、請求項65に記載の単離された核酸。
- 核酸が配列番号:8又は配列番号:12のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質をコードする、請求項65又は66に記載の単離された核酸。
- 核酸が配列番号:8のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質をコードする、請求項67に記載の単離された核酸。
- 配列番号:7、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:13、配列番号:23又は配列番号:25のポリヌクレオチド配列を含む、請求項65から68の何れか一項に記載の単離された核酸。
- 配列番号:7又は配列番号:11のポリヌクレオチド配列を含む、請求項69に記載の単離された核酸。
- 配列番号:7のポリヌクレオチド配列を含む、請求項70に記載の単離された核酸。
- 請求項65から71の何れか一項に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項72に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 宿主細胞が原核細胞又は真核細胞である、請求項73に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が大腸菌細胞又はCHO細胞である、請求項74に記載の宿主細胞。
- IL−22Fc融合タンパク質の発現に適した条件下で請求項73から75の何れか一項に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、IL−22Fc融合タンパク質の作製方法。
- IL−22Fc融合タンパク質を細胞培養物又は培養培地から得る工程を更に含む、請求項76に記載の方法。
- アフコシル化IL−22Fc融合タンパク質を除去する工程を更に含む、請求項77に記載の方法。
- アフコシル化IL−22Fc融合タンパク質がアフィニティカラムクロマトグラフィーによって除去される、請求項78に記載の方法。
- 宿主細胞が大腸菌細胞である、請求項76又は77に記載の方法。
- 宿主細胞がCHO細胞である、請求項76から79の何れか一項に記載の方法。
- 請求項1から43及び47から64の何れか一項に記載の治療的に有効な量のIL−22Fc融合タンパク質と少なくとも一の薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:14、配列番号:24、又は配列番号:26のアミノ酸配列を含む、請求項82に記載の薬学的組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質が、配列番号:8又は配列番号:12のアミノ酸配列を含む、請求項82又は83に記載の薬学的組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質が配列番号:8のアミノ酸配列を含む、請求項84に記載の薬学的組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質がCHO細胞中で生産される、請求項82から85の何れか一項に記載の薬学的組成物。
- IL−22Fc融合タンパク質のFc領域がグリコシル化されていない、請求項82から86の何れか一項に記載の薬学的組成物。
- 更なる治療剤を更に含有する、請求項82から87の何れか一項に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から43及び47から64の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質又はIL−22ポリペプチドと少なくとも一の薬学的に許容可能な担体とを含有し、薬学的に許容可能な担体がゲル化剤である、薬学的組成物。
- ゲル化剤が多糖類である、請求項89に記載の薬学的組成物。
- ゲル化剤がセルロース剤である、請求項89又は90に記載の薬学的組成物。
- ゲル化剤が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、POE−POPブロックポリマー、アルギネート、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項89から91の何れか一項に記載の薬学的組成物。
- ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項92に記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物が局所投与用である、請求項89から93の何れか一項に記載の薬学的組成物。
- 治療を必要とする対象の炎症性腸疾患(IBD)を治療する方法において、請求項82から88の何れか一項に記載の薬学的組成物を該対象に投与することを含む方法。
- 患者のIBDを治療する方法において、請求項1から43の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質又は請求項47から64の何れか一項に記載の組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
- IBDが潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項95又は96に記載の方法。
- IBDが潰瘍性大腸炎である、請求項97に記載の方法。
- IBDがクローン病である、請求項97に記載の方法。
- 薬学的組成物が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、又は配列番号:14のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質を含有する、請求項95から99の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が、配列番号:8又は配列番号:12のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質を含有する、請求項100に記載の方法。
- 薬学的組成物が、配列番号:8のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質を含有する、請求項101に記載の方法。
- 対象に少なくとも一の更なる治療剤が併用投与される、請求項95から102の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が静脈内、皮下又は腹腔内投与される、請求項95から103の何れか一項に記載の方法。
- 必要とする対象の、腸の微生物感染を阻害し、微生物感染中において腸の杯細胞を維持し、上皮細胞完全性、上皮細胞増殖、上皮細胞分化、上皮細胞遊走又は腸における上皮創傷治癒を亢進させる方法において、請求項82から88の何れか一項に記載の薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
- 上皮細胞が腸の上皮細胞である、請求項105に記載の方法。
- 薬学的組成物が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、又は配列番号:14のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質を含有する、請求項105から106の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が、配列番号:8又は配列番号:12のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質を含有する、請求項107に記載の方法。
- 薬学的組成物が、配列番号:8のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質を含有する、請求項108に記載の方法。
- 対象に少なくとも一の更なる治療剤が併用投与される、請求項105から109の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が静脈内、腹腔内又は皮下投与される、請求項105から110の何れか一項に記載の方法。
- 治療を必要とする対象における急性腎損傷又は急性膵炎の治療方法において、請求項82から88の何れか一項に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む方法。
- 患者における急性腎損傷又は急性膵炎の治療方法において、請求項1から43の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質を含有する薬学的組成物又は請求項47から64の何れか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 薬学的組成物が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、又は配列番号:14のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質を含有する、請求項112又は113に記載の方法。
- 薬学的組成物が、配列番号:8又は配列番号:12のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質を含有する、請求項114に記載の方法。
- 薬学的組成物が、配列番号:8のアミノ酸配列を含むIL−22Fc融合タンパク質を含有する、請求項115に記載の方法。
- 対象に少なくとも一の更なる治療剤が併用投与される、請求項112から116の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が静脈内、皮下又は腹腔内投与される、請求項112から117の何れか一項に記載の方法。
- 対象における創傷治癒を促進し又は改善する方法において、請求項82から94の何れか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 対象における創傷治癒を促進し又は改善する方法において、請求項1から43の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質又はIL−22ポリペプチドを含有する薬学的組成物又は請求項47から64の何れか一項に記載の組成物の治療的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 創傷が慢性創傷又は感染創傷である、請求項119から120に記載の方法。
- 対象が糖尿病患者である、請求項119から121の何れか一項に記載の方法。
- 糖尿病患者がII型糖尿病に罹患している、請求項122に記載の方法。
- 創傷が糖尿病性足部潰瘍である、請求項119から123の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が、完全創閉鎖となるまで投与される、請求項119から124の何れか一項に記載の方法。
- IL−22Fc融合タンパク質が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12及び配列番号:14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項119から125の何れか一項に記載の方法。
- IL−22Fc融合タンパク質が配列番号:8のアミノ酸配列を含む、請求項126に記載の方法。
- 創傷治癒を促進し又は改善するための少なくとも一の更なる治療剤が対象に併用投与される、請求項119から127の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が静脈内、皮下、腹腔内又は局所投与される、請求項119から128の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が局所的に投与される、請求項129に記載の方法。
- 病態が動脈硬化プラーク形成の病変を含む心血管疾患を予防し又は治療する方法において、治療的有効量の請求項82から88の何れか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 病態が動脈硬化プラーク形成の病変を含む心血管疾患を予防し又は治療する方法において、治療的有効量の請求項1から43の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質又はIL−22ポリペプチドを含有する薬学的組成物、又は請求項47から64の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質を含有する組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 心血管疾患が、冠動脈疾患、冠動脈微小血管疾患、脳卒中、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、及び慢性腎疾患からなる群から選択される、請求項131又は132に記載の方法。
- 動脈硬化プラーク形成の進行の遅延させ又はアテローム性動脈硬化症の症状を防止することを更に含む、請求項131又は132に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症の症状がプラーク蓄積又は血管炎症を含む、請求項134に記載の方法。
- IL−22Fc融合タンパク質が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12及び配列番号:14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項131から135の何れか一項に記載の方法。
- IL−22Fc融合タンパク質が配列番号:8のアミノ酸配列を含む、請求項136に記載の方法。
- 少なくとも一の更なる治療剤が対象に併用投与される、請求項131から137の何れか一項に記載の方法。
- 対象が、心血管疾患を発症するリスクがあると同定されている、請求項131から132に記載の方法。
- 薬学的組成物が静脈内、皮下又は腹腔内投与される、請求項131から139の何れか一項に記載の方法。
- メタボリック症候群の治療方法において、請求項82から88の何れか一項に記載の薬学的組成物の治療的有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
- メタボリック症候群の治療方法において、請求項1から43の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質を含有する薬学的組成物又は請求項47から64の何れか一項に記載の組成物の治療的有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 腹部肥満、高血糖症、脂質異常症、及び高血圧の一又は複数を含む、メタボリック症候群に伴う一又は複数の危険因子を減少させることを更に含む、請求項141から142に記載の方法。
- 対象における細菌性リポ多糖(LPS)のレベルを減少させることを更に含む、請求項141から143に記載の方法。
- 対象がHDL/LDL脂質プロファイルの変化を必要としている、請求項141から144の何れか一項に記載の方法。
- IL−22Fc融合タンパク質が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12及び配列番号:14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項141から145の何れか一項に記載の方法。
- IL−22Fc融合タンパク質が配列番号:8のアミノ酸配列を含む、請求項146に記載の方法。
- 少なくとも一の更なる治療剤が対象に併用投与される、請求項141から147の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が静脈内、皮下又は腹腔内投与される、請求項141から148の何れか一項に記載の方法。
- 急性内毒血症、敗血症、又は双方を治療する方法において、請求項82から88の何れか一項に記載の薬学的組成物の治療的有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 急性内毒血症、敗血症、又は双方を治療する方法において、請求項1から43の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質を含有する薬学的組成物又は請求項47から64の何れか一項に記載のIL−22Fc融合タンパク質を含有する組成物の治療的有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 対象がHDL/LDL脂質プロファイルの変化を必要としている、請求項150又は151に記載の方法。
- IL−22Fc融合タンパク質が、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12及び配列番号:14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項150から152の何れか一項に記載の方法。
- IL−22Fc融合タンパク質が配列番号:8のアミノ酸配列を含む、請求項153に記載の方法。
- 急性内毒血症、敗血症、又は双方を治療するための少なくとも一の更なる治療剤が対象に併用投与される、請求項150から154の何れか一項に記載の方法。
- 薬学的組成物が静脈内、皮下又は腹腔内投与される、請求項150から155の何れか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項95から156の何れか一項に記載の方法。
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