JP2022505871A - ヘテロ二量体fc融合タンパク質 - Google Patents
ヘテロ二量体fc融合タンパク質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022505871A JP2022505871A JP2021522945A JP2021522945A JP2022505871A JP 2022505871 A JP2022505871 A JP 2022505871A JP 2021522945 A JP2021522945 A JP 2021522945A JP 2021522945 A JP2021522945 A JP 2021522945A JP 2022505871 A JP2022505871 A JP 2022505871A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- amino acid
- acid sequence
- domain
- fusion protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 401
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 title claims description 352
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 363
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 363
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 245
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 106
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 883
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 859
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 856
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 233
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 145
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 107
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 52
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 46
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 claims description 37
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 claims description 37
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 claims description 37
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 31
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 31
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 31
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 27
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 25
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 24
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 20
- -1 STING agonists Substances 0.000 claims description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 18
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 17
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 208000001395 Acute radiation syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 12
- 206010068142 Radiation sickness syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 12
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 claims description 11
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 claims description 11
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 11
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 11
- 102000001732 Small Leucine-Rich Proteoglycans Human genes 0.000 claims description 11
- 108010040068 Small Leucine-Rich Proteoglycans Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 claims description 9
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 8
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 8
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 8
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 8
- 102100036597 Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Human genes 0.000 claims description 7
- 102100032312 Brevican core protein Human genes 0.000 claims description 7
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010079292 betaglycan Proteins 0.000 claims description 7
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 7
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 7
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims description 6
- 102000004237 Decorin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 102100033663 Transforming growth factor beta receptor type 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 108050004044 Asporin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015827 Asporin Human genes 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102000017177 Fibromodulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010013996 Fibromodulin Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010050065 serglycin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015340 serglycin Human genes 0.000 claims description 5
- 102000004954 Biglycan Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001138 Biglycan Proteins 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 101000731086 Homo sapiens Brevican core protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000860430 Homo sapiens Versican core protein Proteins 0.000 claims description 4
- 102000011681 Lumican Human genes 0.000 claims description 4
- 108010076371 Lumican Proteins 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 102100028437 Versican core protein Human genes 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 101001000001 Homo sapiens Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims 18
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims 18
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims 6
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims 6
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 claims 4
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 claims 4
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 claims 4
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 claims 4
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 claims 4
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 claims 4
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 claims 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 4
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 4
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 claims 4
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical group C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 4
- 102100024483 Sororin Human genes 0.000 claims 3
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 claims 2
- FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 claims 2
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3h-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims 2
- 229940126253 ADU-S100 Drugs 0.000 claims 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims 2
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims 2
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims 2
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims 2
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 claims 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims 2
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 claims 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 claims 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 claims 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims 2
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 claims 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 claims 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 claims 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 claims 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 claims 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims 2
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 claims 2
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 claims 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 claims 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 claims 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 claims 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 claims 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 claims 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 2
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 claims 2
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 claims 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 claims 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 18
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 333
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 264
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 53
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 38
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 33
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 30
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 21
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 20
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 20
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 19
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 16
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000001608 potassium adipate Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 6
- 108010039524 chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 5
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 108010049224 perlecan Proteins 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000001601 sodium adipate Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 4
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 3
- 108010085074 Brevican Proteins 0.000 description 3
- 101100512184 Drosophila melanogaster slpr gene Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009163 protein therapy Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050007238 Glypican-1 Proteins 0.000 description 2
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150079978 AGRN gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036601 Aggrecan core protein Human genes 0.000 description 1
- 102100040026 Agrin Human genes 0.000 description 1
- 108700019743 Agrin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100328895 Caenorhabditis elegans rol-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010044213 Class 5 Receptor-Like Protein Tyrosine Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000999998 Homo sapiens Aggrecan core protein Proteins 0.000 description 1
- 101100334515 Homo sapiens FCGR3A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000581986 Homo sapiens Neurocan core protein Proteins 0.000 description 1
- 108010013214 Hyaluronan Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018866 Hyaluronan Receptors Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100030466 Neurocan core protein Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100028508 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase zeta Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102100027287 Serpin H1 Human genes 0.000 description 1
- 108050008290 Serpin H1 Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003711 Syndecan-2 Human genes 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013568 US16 gene Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 231100000818 accidental exposure Toxicity 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000013354 cell banking Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- UJASNKJSHULBIQ-UHFFFAOYSA-L disodium 3-carboxy-3-hydroxypentanedioate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O UJASNKJSHULBIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000010874 maintenance of protein location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012434 mixed-mode chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000028619 proteoglycan binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091009335 proteoglycan binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220094023 rs876658459 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004085 squamous epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2018年10月23日出願の米国仮特許出願62/749,489、2018年12月19日出願の米国仮特許出願62/781,898、2019年1月04日出願の米国仮特許出願62/788,499、2019年4月01日出願の米国仮特許出願62/827,347および2019年9月04日出願の米国仮特許出願62/895,889に対する利益および優先権を主張し、これらの開示は、全体としてすべての目的のために引用により本明細書に包含させる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提供され、全体として引用により本明細書に包含させる配列表を含む。該ASCIIコピーは2019年10月22日に作成し、DFY-063WO_SL.txtなる名称であり、サイズは946,355バイトである。
本発明は、一般にヘテロ二量体Fc融合タンパク質およびこのようなタンパク質を含む医薬組成物およびヒト患者における疾患または障害の処置における使用方法に関する。
生理学的に活性なタンパク質は、大部分はインビボ半減期が短いとの欠点を有する。この欠点を解決するために、PEG(ポリエチレングリコール)などとコンジュゲートさせるまたは抗体Fc(結晶性フラグメント)領域と融合させることが試みられている。2以上の異なるサブユニットからなり、該2以上の異なるサブユニットが生理学的活性を発揮するためにタンパク質複合体を形成するタンパク質を、Fcのホモ二量体性によりホモ二量体を形成する、Fc融合タンパク質形態を調製するために野生型Fcドメインと融合させ得る。2以上の異なるサブユニットからなり、該2以上の異なるサブユニットが生理学的活性を発揮するためにタンパク質複合体を形成するタンパク質を、また、IgG1だけでなく、IgG2、IgG3およびIgG4などの他のアイソタイプ抗体にも由来するヘテロ二量体Fc領域と融合させて、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質を形成させ得る。故に、2以上の異なるサブユニットからなり、2以上のサブユニットがタンパク質複合体を形成することにより生理学的活性を発揮するタンパク質の1以上のサブユニットを、ヘテロ二量体Fcバリアント領域の末端に融合させて、改善されたFc融合タンパク質形態を形成し得る。
本発明は、一般にヘテロ二量体Fc融合タンパク質およびこのようなタンパク質を含む医薬組成物に関する。
本発明は、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質の改善、このようなタンパク質を含む医薬組成物および癌の処置を含むこのようなタンパク質および医薬組成物を使用する治療方法を提供する。
本発明は、多サブユニットタンパク質のアミノ酸配列を含むFc融合タンパク質構築物を提供する。これらの融合タンパク質構築物は、天然/自然の多サブユニットタンパク質と比較して長い血清半減期、製造中の収率改善、保存中の安定性増強および/または治療として使用するとき有効性改善を示し得る。
ある態様において、本発明は、第一抗体IgG1 Fcドメインポリペプチドを含む第一ポリペプチドおよび第一抗体Fcドメインに結合した第二抗体IgG1 Fcドメインポリペプチドを含む第二ポリペプチドを含む、ヘテロ二量体IgG1 Fc融合タンパク質であって、ここで、第一ポリペプチドは、アミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEX1X2GX3(配列番号237)またはEPKSSDKTHTCPPCPAPEX1X2GX3(配列番号6)(ここで、X1はLまたはAであり、X2はL、EまたはAであり、そしてX3はAまたはGである)を含むリンカーにより第一抗体Fcドメインポリペプチドに融合された多サブユニットタンパク質の第一サブユニットをさらに含み;多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットは第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、多サブユニットタンパク質のサブユニットは互いに結合しており;X1がLであるおよび/またはX2がLであるとき、第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび第二抗体Fcドメインポリペプチドの少なくとも一方はヘテロ二量体化を促進するQ347R変異を含むものを提供する。
ある態様において、本発明は、多サブユニットタンパク質を改善する。ある態様において、本発明は、第一抗体IgG4 Fcドメインポリペプチドを含む第一ポリペプチドおよび第一抗体Fcドメインポリペプチドに結合した第二の異なる抗体IgG4 Fcドメインポリペプチドを含む第二ポリペプチドを含むヘテロ二量体IgG4 Fc融合タンパク質であって、ここで、第一ポリペプチドは第一抗体IgG4 Fcドメインポリペプチドにアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFXGG(配列番号1)を含むリンカーにより融合した多サブユニットタンパク質の第一サブユニットをさらに含み(ここで、XはLまたはEである);多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットは第二抗体IgG4 Fcドメインポリペプチドに融合しており、多サブユニットタンパク質のサブユニットは互いに結合しており;第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび第二抗体IgG4 Fcドメインポリペプチドは各々ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含むものを提供する。
本発明のヘテロ二量体Fc融合タンパク質の一部は、多サブユニットタンパク質の第一サブユニットおよび多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットの間に天然ヘテロ二量体ジスルフィド結合を含む。例えば、例示的実施態様において、本発明のヘテロ二量体Fc融合タンパク質は、IL-12のp35とp40サブユニットの間に天然ヘテロ二量体ジスルフィド結合を含む。このようなタンパク質は、p35のC74とp40のC177の間に天然ジスルフィド結合を含む。
本発明の例示的ヘテロ二量体Fc融合タンパク質は、下表1~2に記載のIgG1またはIgG4 Fcバリアント配列の何れかおよび対応するリンカー配列の何れかを用いて構築される。本発明の融合タンパク質構築物は、天然/自然の多サブユニットタンパク質と比較して長い血清半減期、製造中のタンパク質収率改善、保存中の安定性増強および/または治療剤として使用したときの有効性改善を提供し得る。
IL-12は、p40サブユニットおよびp35サブユニットを含む多サブユニットタンパク質である。成熟野生型IL-12 p40のアミノ酸配列は、下に示す配列番号127のGenBank Accession No. NP_002178.2のアミノ酸23~328である。成熟野生型IL-12 p35のアミノ酸配列は、下に示す配列番号128のGenBank Accession No. NP_000873.2のアミノ酸57~253である。ここで使用するp40およびp35のアミノ酸残基のナンバリングは、成熟野生型タンパク質配列に対応する。ここで使用するIL-12 p40サブユニットは、配列番号127と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%)同一であるアミノ酸配列を含む。ここで使用するIL-12 p35サブユニットは、配列番号128と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%)同一であるアミノ酸配列を含む。
スペーサーペプチド
本発明のタンパク質の集合は、第一抗体Fcドメインポリペプチドに融合した多サブユニットタンパク質の第一サブユニット配列を含む第一ポリペプチド(例えば、表2に開示するIgG4抗体Fcバリアント配列またはIgG1抗体Fcバリアント配列)および第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合した多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニット配列を含む第二ポリペプチド(例えば、表2に開示するIgG4抗体Fcバリアント配列またはIgG1抗体Fcバリアント配列)を同じ細胞で発現させることにより達成でき、これは、本発明のヘテロ二量体Fc融合タンパク質の集合に至る。集合したタンパク質は、互いに結合した第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび第二抗体Fcドメインポリペプチドを有するヘテロ二量体Fcドメインポリペプチドを有する。Fcのヘテロ二量体の優先的集合の促進は、US13/494870、US16/028850、US11/533709、US12/875015、US13/289934、US14/773418、US12/811207、US13/866756、US14/647480およびUS14/830336に示されるとおり、各抗体重鎖定常領域のCH3ドメインに種々の変異を組み込むことにより達成され得る。例えば、変異はヒトIgG1に基づきCH3ドメインになし、第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび第二抗体Fcドメインポリペプチド内に、これら2鎖が互いに選択的にヘテロ二量体化することを可能とする、別個の対のアミノ酸置換取り込むことによりなし得る。下記のアミノ酸置換の位置は、KabatにおけるようなEUインデックスに従い全て番号付けされる。
ある態様において、本発明は、(a)第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび多サブユニットタンパク質の第一サブユニットを含む第一ポリペプチド;および(b)第二抗体Fcドメインポリペプチドおよび多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットを含む第二ポリペプチドを含むヘテロ二量体Fc融合タンパク質であって、ここで、第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドは各々ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含み、ここで、第一および/または第二抗体FcドメインポリペプチドはFcのエフェクター機能を低減させる1以上の変異を含み、そして、ここで多サブユニットタンパク質の第一サブユニットおよび第二の異なるサブユニットは互いに結合しているものを提供する。ある実施態様において、Fcのエフェクター機能を低減させる1以上の変異を含むここに開示するヘテロ二量体Fc融合タンパク質は、エフェクター機能を低減するFc変異がないその対応物より、腫瘍増殖阻害活性が高い。ここで意図される変異はアミノ酸残基の置換、挿入および欠失を含む。ここに開示するFcドメインまたはヒンジ領域における全アミノ酸位置は、EUナンバリングに従い番号付けされる。
本発明のヘテロ二量体Fc融合タンパク質は、治療使用に適する薬物動態性質を有する。例えば、ある実施態様において、本発明のヘテロ二量体Fc融合タンパク質は少なくとも約50時間の血清半減期を有する。ある実施態様において、本発明のヘテロ二量体Fc融合タンパク質は少なくとも約100時間の血清半減期を有する。
本発明のヘテロ二量体Fc融合タンパク質は、所望により腫瘍部位でのタンパク質保持を増強するためのさらなる特性が取り込まれ得る。例えば、本発明のある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質は、プロテオグリカン結合ドメイン、コラーゲン結合ドメインおよび/またはヒアルロン酸結合ドメインをさらに含む。ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質は、腫瘍(例えば、腫瘍細胞表面上、腫瘍の細胞周囲マトリクスまたは腫瘍の細胞外マトリクス)に存在する1以上のプロテオグリカン(例えば、当分野で知られるプロテオグリカン、例えば、Lozzo et al., Matrix Bio (2015) 42:11-55;およびNikitovic et al., Frontiers in Endocrinology (2018) 9:69に開示のとおり)に結合するプロテオグリカン結合をさらに含み得る。ある実施態様において、コラーゲン結合ドメインは、腫瘍(例えば、腫瘍細胞表面上、腫瘍の細胞周囲マトリクスまたは腫瘍の細胞外マトリクス)に存在する1以上のコラーゲンに結合する。ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質は、腫瘍に存在する1以上のヒアルロン酸に結合するヒアルロン酸結合ドメインをさらに含む。このようなヘテロ二量体Fc融合タンパク質は腫瘍での保持が増強され、低用量および/または頻度で対象に腫瘍内投与され得る。
本発明のタンパク質は、当業者に周知の組み換えDNAテクノロジーを使用して製造し得る。例えば、第一抗体Fcドメインポリペプチドに融合した多サブユニットタンパク質の第一サブユニット配列を含む第一ポリペプチドをコードする第一核酸配列を第一発現ベクターにクローン化し得る;第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合した多サブユニットの第二の異なるサブユニットを含む第二ポリペプチドをコードする第二核酸配列を第二発現ベクターにクローン化し得る;そして第一および第二発現ベクターを、一緒に宿主細胞に安定にトランスフェクトして、多量体タンパク質を産生し得る。
本発明はまた、有効量のここに記載するタンパク質を含む医薬組成物に関する。組成物は、多様な薬物送達系で使用するために製剤化され得る。1以上の生理学的に許容される添加物または担体も適切な製剤のために組成物に包含させ得る。本発明で使用するのに適する製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985に見られ得る。薬物送達のための方法の総説として、例えば、Langer (Science 249:1527-1533, 1990)を参照のこと。
本発明は、ここに記載するヘテロ二量体Fc融合結合タンパク質および/またはここに記載する医薬組成物を使用する、癌の処置方法を提供する。方法を、それを必要とする患者に有効量のここに記載するヘテロ二量体Fc融合タンパク質を投与することにより、多様な癌の処置に使用し得る。ある実施態様において、ここに開示する方法により処置される癌は、局所進行悪性腫瘍である。ある実施態様において、局所進行悪性腫瘍は完全に切除され得る。ある実施態様において、局所進行悪性腫瘍は完全に切除されて、本発明の処置が切除に続いて提供される。
本発明の他の態様は、組み合わせ治療を提供する。ここに記載する多特異的結合タンパク質を、癌を処置するためのさらなる治療剤と組み合わせで使用し得る。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、NK標的化治療と組み合わせる。例えば、ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質を、NKp46を標的とする治療剤と共投与する。ある実施態様において、NKp46を標的とする治療剤はCD16、1以上の腫瘍関連抗原またはそれらの組み合わせにも結合する。NKp46を標的とする例示的治療剤は、引用により全ての目的のために本明細書に包含させる、米国出願US20170198038A1により詳細に記載される。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質国際公開例示的腫瘍関連抗原は、HER2、CD20、CD33、B細胞成熟抗原(BCMA)、EpCAM、CD2、CD19、CD25、CD30、CD38、CD40、CD52、CD70、CLL1/CLEC12A、FLT3、EGFR/ERBB1、IGF1R、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4、MUC1、cMET、SLAMF7、PSCA、MICA、MICB、TRAILR1、TRAILR2、MAGE-A3、B7.1、B7.2、CTLA4、HLA-EおよびPD-L1を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、CAR治療と組み合わせる。用語「キメラ抗原受容体」、あるいは「CAR」は、少なくとも細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび刺激分子由来の機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン(ここでは「一次シグナル伝達ドメイン」とも称する)を含む、組み換えポリペプチド構築物をいう。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、癌を有することが知られるまたは疑われる対象の処置のための抗体療法と組み合わせる。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、チェックポイント阻害剤治療と組み合わせ得る。遮断または阻害の標的とし得る例示的免疫チェックポイント分子は、CTLA-4、4-1BB(CD137)、4-1BBL(CD137L)、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、TIM3、B7H3、B7H4、VISTA、KIR、2B4(CD2ファミリーの分子に属し、全NK、γδおよび記憶CD8+(αβ)T細胞)、CD160(BY55とも称する)およびCGEN-15049を含むが、これらに限定されない。免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、TIM3、B7H3、B7H4、VISTA、KIR、2B4、CD160およびCGEN-15049の1以上と結合し、活性を遮断または阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントまたは他の結合タンパク質を含む。例示的免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ(抗PD-1;オプジーボ(登録商標) - BMS)、AMP224(抗PD-1;NCI)、ペムブロリズマブ(抗PD-1;MK-3475/キイトルーダ(登録商標) - Merck)、ピディリズマブ(抗PD-1抗体;CT-011 - Teva/CureTech)、アテゾリズマブ(抗PD-L1;テセントリク(登録商標) - Roche/Genentech)、デュルバルマブ(抗PD-L1;MEDI4736/イミフィンジ(登録商標) - Medimmune/AstraZeneca)、アベルマブ(抗PD-L1;バベンチオ(登録商標)-Pfizer)、BMS-936559(抗PD-L1-BMS)、イピリムマブ(抗CTLA-4;ヤーボイ(登録商標) - BMS)、トレメリムマブ(抗CTLA-4;Medimmune/AstraZeneca)、リリルマブ(抗KIR;BMS)、モナリズマブ(抗NKG2A;Innate Pharma/AstraZeneca)、BY55(抗CD160)、抗OX40、抗TIM3および抗LAG3を含む。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、1以上のさらなるサイトカイン治療、1以上のケモカイン治療またはそれらの組み合わせと組み合わせる。ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、1以上のさらなるサイトカイン治療と組み合わせる。ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、1以上のケモカイン治療と組み合わせる。ある実施態様において、サイトカイン治療は、炎症促進性サイトカイン、Th1サイトカインまたはTh2サイトカインを含む。ある実施態様において、サイトカイン治療は、組み換えヒトサイトカインまたはケモカインを含む。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、1以上の自然免疫系アゴニストと組み合わせる。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、1以上の化学療法と組み合わせる。ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、癌と診断された対象を処置するための1以上の化学療法と組み合わせる。化学療法剤の例は、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンAS2-1、アンチネオプラストンA10、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Bcl-2ファミリータンパク質阻害剤ABT-263、ABT-199、BMS-345541、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標))、ブリオスタチン1、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス-1H、CC-5103、カルムスチン、酢酸カスポフンギン、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン(ロイスタチン(登録商標))、クロラムブシル(リューケラン(登録商標))、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド(Cyloxan、エンドキサン、Endoxana、Cyclostin)、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメサゾン、DT PACE、ドセタキセル、ドラスタチン10、ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、ADRIBLASTINE(登録商標))、塩酸ドキソルビシン、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン(フルダラ(登録商標))、ゲルダナマイシン(17-AAG)、イホスファミド、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、レナリドマイド(レブラミド(登録商標)、CC-5013)、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン(GENASENSE(登録商標)) オバトクラックス(GX15-070)、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ-3脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、PD0332991、ペグ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン(NIPENT(登録商標))、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、R-ロスコビチン(SELICILIB(登録商標)、CYC202)、組み換えインターフェロンアルファ、組み換えインターロイキン-12、組み換えインターロイキン-11、組み換えflt3リガンド、組み換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シクエン酸ルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス(CC1-779)、サリドマイド、治療同種リンパ球、チオテパ、ティピファルニブ、ベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ(登録商標)またはPS-341)、ビンクリスチン(オンコビン(登録商標))、ビンクリスチン硫酸、二酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット(SAHA)およびFR(フルダラビン、リツキシマブ)、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ)、hyperCVAD(多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメサゾン、メトトレキサート、シタラビン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド)、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン)、R-CHOP(リツキシマブ+CHOP)、R-CVP(リツキシマブ+CVP)、R-FCM(リツキシマブ+FCM)、R-ICE(リツキシマブ-ICE)およびR-MCP(R-MCP)を含む。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、1以上の標的化剤と組み合わせる。一般に、標的化剤は、癌と関連する標的などの特定の分子標的に作用する。標的化剤は、標準化学療法が全ての急速に分裂している正常および癌性細胞に作用する点で、標準化学療法と区別される。標的化剤は、ホルモン治療、シグナル伝達阻害剤、遺伝子発現モジュレーター、アポトーシスインデューサー、血管形成阻害剤、免疫療法、毒素送達分子(例えば、抗体薬物-コンジュゲート)およびキナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、標的化剤は受容体アゴニストまたはリガンドを含む。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、放射線療法と組み合わせる。ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、放射性同位体粒子、例えばインジウムIn-111、イットリウムY-90またはヨウ素I-131と組み合わせる。組み合わせ治療の例は、ヨウ素-131トシツモマブ(ベキサール(登録商標))、イットリウム-90イブリツモマブチウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))およびベキサール(登録商標)とCHOPを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、放射線療法は、外照射放射線療法(EBRT)、組織内放射線療法(密封小線源治療)、空洞内放射線療法、間質性密封小線源治療、放射線塞栓療法、少分割放射線療法、術中放射線療法(IORT)、3D-原体放射線療法、定位放射線手術(SRS)または体幹部定位放射線療法(SBRT)を含む。
ある実施態様において、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質治療を、特定の免疫応答、例えば、腫瘍特異的免疫応答を誘発できる、1以上の免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物または腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせる。
本発明のタンパク質は、一般に組み換えDNAテクノロジーを使用して製造される。ある例示的実施態様において、第一抗体Fcドメインポリペプチドに融合した多サブユニットタンパク質の第一サブユニット(ヒトIL-12のp40サブユニット)を含む第一ポリペプチドをコードする第一核酸配列を、第一発現ベクター(pET-pSURE-Puro)にクローン化した;第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合した多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニット(ヒトIL-12のp35サブユニット)を含む第二ポリペプチドをコードする第二核酸配列を第二発現ベクター(pET-pSURE-Puro)にクローン化した;そして第一および第二発現ベクターを、一緒に宿主細胞に安定にトランスフェクトして、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質を産生した。
この実施例は、組み換えマウスIL-12(rmIL-12)の2つのIL-12-Fc融合構築物がマウス結腸癌モデルにおける腫瘍進行を制御する相対的能力を記載する。この実施例で使用した2つのIL-12-Fc融合バリアントは、野生型マウスIgG2a FcドメインポリペプチドのN末端に融合した野生型マウスIL-12 p40およびp35サブユニットを含むmIL-12-Fc野生型(DF-mIL-12-Fc wt)および変異L234A、L235AおよびP329Gを有するマウスIgG2a FcドメインポリペプチドのN末端に融合した野生型マウスIL-12 p40およびp35サブユニットを含むmIL-12-Fcサイレント(DF-mIL-12-Fc si)であった。タンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。
mIL-12-p40-mIgG2A-EW(DF-mIL-12-Fc wtの第一鎖)
この実施例は、マウス黒色腫モデルにおけるDF-mIL-12-Fc wtおよびDF-mIL-12-Fc siが腫瘍進行を制御する相対的能力を記載する。簡潔には、C57BL/6マウスに106 B16F10黒色腫細胞を皮下注射した。腫瘍接種後8日目、腫瘍体積が250mm3に達したとき、マウスを種々の処置群(n=10)に無作為化し、週1回0.5μgのIL-12、0.5μg IL-12に対応するモル用量のDF-mIL-12-Fc wt、0.5μg IL-12に対応するモル用量のDF-mIL-12-Fc siまたは0.5μgのmIgG2aアイソタイプ対照で処置した。腫瘍増殖を32日間評価した。
インビトロバイオアッセイを使用して、rhIL-12と比較したDF-hIL-12-Fc siの有効性を評価した。
薬力学(PD)および薬物動態(PK)を、DF-hIL-12-Fc siまたはrhIL-12のIV点滴後カニクイザルで評価した。
DF-mIL-12-Fc siと名付けた半減期が長いマウスIL-12バリアントの血清半減期およびインビボ薬力学を試験した。
DF-mIL-12-Fc siおよびPD-1遮断の組み合わせ治療を確立されたB16F10腫瘍で抗腫瘍免疫応答が増幅され得るか分析するために、実施した。
DF-mIL-12-Fc siとmcFAE-C26.99 TriNKETの組み合わせ治療を確立されたB16F10腫瘍で抗腫瘍免疫応答が増幅され得るか分析するために、実施した。
この実施例は、DF-mIL-12-Fc siでの処置がCT26腫瘍担持マウスにおける回復を促進することを示す。
この実施例は、腹腔内または皮下DF-mIL-12-Fc si投与がCT26腫瘍担持マウスにおける100%完全回復を確実にすることを示す。
この実施例は、DF-mI12-Fc siの単回投与がB16F10黒色腫腫瘍担持マウスの腫瘍体積低減に有効であることを示す。
この実施例は、腹腔内または皮下DF-mIL-12-Fc si投与が、B16F10黒色腫腫瘍担持マウスにおける100%完全回復をもたらすことを示す。
この実施例は、DF-mIL-12-Fc siが単回投与したときCT26腫瘍体積低減に有効であるおよび反復投与したとき、さらにより有効であることを示す。
カニクイザルにおいて1μg/kg(図28A)、2μg/kg(図28B)または4μg/kg(図28C)のDF-hIL-12-Fc siを皮下注射後、ELISA様免疫アッセイ-メソスケールディスカバリー(MSD)免疫アッセイ方法を使用して薬物動態を決定した。簡潔には、未処置MSDマイクロタイタープレートをサル吸着ヤギ抗ヒトIgGで被覆し、室温でインキュベートした。コーティングおよびインキュベーション後、プレートを洗浄し、遮断し、洗浄し、試験サンプルと共に、DF-hIL-12-Fc si対照標準を添加した標準曲線および品質管理サンプルとインキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄し、ビオチン抗ヒトIL-12/IL-23 p40を一次検出抗体としてプレートに加えた。さらなる洗浄工程後、ストレプトアビジンコンジュゲートSULFO-TAGを二次検出抗体として加えた。プレートを最後の洗浄をして、その後MSD read buffer Tをプレートに加えた。プレートをMSD Sector Imager S6000を使用して読んだ。
カニクイザルにおける1μg/kg(図29Aおよび29B)、2μg/kg(図29Cおよび29D)または4μg/kg(図29Eおよび29F)でのDF-hIL-12-Fc si皮下注射後のサイトカインの定量的測定を、MSD免疫アッセイキットを使用して決定した。方法は、カニクイザルK2 EDTA血漿(サル血漿と称する)におけるPro-inflammatory Panel 1 BiomarkerであるIFNγ、IL-1β、IL-2、IL-6 IL-8およびIL-10の相対的定量的測定のために、サンドイッチ免疫アッセイキット(Pro-inflammatory Panel 1 BiomarkerおよびV-PLEX Plus Chemokine Panel 1 NHP Kit)を使用した。方法は、V-PLEXおよびV-PLEX Plus、Catalog No. K15056D-1、K15056D-2、K15056D-4、K15056D-6、K15056G-1、K15056G-2、K15056G-4、K15056G-6のMSD非ヒト霊長類(NHP)キットに基づく。方法は、カニクイザルと反応するヒトキャプチャーおよび検出抗体を使用する。キットは、96ウェル多スポットプレートの各ウェル内の、独立した、十分定義されたスポット上にキャプチャー抗体でプレコートされたプレートを提供する。プレートをサル血漿サンプルとインキュベートし、洗浄し、次いで電気化学発光(ECL)ラベル(MSD SULFO-TAG)とコンジュゲートした検出抗体(各検体特異的)とインキュベートした。サンプル中の検体は作動電極表面に固定化したキャプチャー抗体に結合する;結合検体による検出抗体の動員がサンドイッチを完成させる。プレートを洗浄し、MSD Read緩衝液を、電気化学発光(ECL)に適切な化学環境を作るため加えた。プレートを、MSD Sector Imager 600(SI600)装置に装着し、そこで、電圧をプレート電極に適用し、捕捉ラベルを発光させた。装置は、相対的光単位(RLU)の観点で発光強度を測定し、サンプル中の検体の相対的定量的測定を提供する。生RLUデータをテキストファイルにエクスポートし、次いでEnvigoでカスタム設計したExcelスプレッドシートプログラムを使用してWatson LIMS互換性ファイルに変換した。データをその後インポートし、Watson LIMS Software v.7.2.0.02で回帰させた。
DF-mIL-12-Fc si投与により誘発される抗腫瘍活性が増幅され得るかを示すために、照射または化学療法を使用した組み合わせ試験を実施した。簡潔には、Balb/cマウスに乳房脂肪パッドに5×105 4T1-luc腫瘍細胞を同所性に注射した。腫瘍接種後14日目、マウスを無作為化した(n=10/群)。マウスを、アイソタイプ、DF-mIL-12-Fc si(何れも1μg IL-12と等モル)皮下、5mg/kg ドキシル(登録商標)(化学療法)静脈内または10Gy照射を単剤療法またはドキシル(登録商標)もしくは照射と組み合わせたDF-mIL-12-Fc siで処置した。腫瘍増殖を経時的に評価した。図30は、乳癌細胞を接種され、アイソタイプ対照、DF-mIL-12-Fc si、ドキシル(化学療法)または10Gy照射を単剤療法またはドキシル(登録商標)もしくは照射と組み合わせたDF-mIL-12-Fc siを毎週投与された個々のマウスの腫瘍増殖曲線を示すグラフである。グラフは腫瘍増殖±標準誤差平均の群平均を示す。
この実施例は、DF-mIL-12-Fc siが、PD-1遮断耐性CT26-Tyrp1腫瘍に対する強力な、抗腫瘍応答を誘発するか否かを分析する。Balb/cマウスに0.5×106 CT26-Tyrp1腫瘍細胞を注射した。平均腫瘍体積が約120mm3に達したとき接種した後、マウスを9日目に無作為化した。マウスを200μgアイソタイプまたは抗PD-1抗体(週2回)で処置した。図31Aは、CT26-Tyrp1腫瘍細胞を接種され、アイソタイプ対照または抗PD-1抗体で処置(週2回)されたBalb/cマウスの腫瘍増殖曲線を示すグラフである。17日目、抗PD-1(平均腫瘍体積約800mm3)で先に処置した群を2処置群に細分した。群1はPD-1遮断処置週2回を継続して受け続け、群2はPD-1遮断(週2回)とDF-mIL-12-Fc si(1μg毎週)を受けた。図31Bは、抗PD-1抗体(週2回)と1μgのDF-mIL-12-Fc si毎週処置で処置した、先に抗PD-1抗体処置したBalb/cマウスの腫瘍増殖曲線を示すグラフである。
この実施例は、DF-mIL-12-Fc si処置がアブスコパル治療効果を誘導できるか否かを示す。簡潔には、Balb/cに、左(0.8×106腫瘍細胞)および右(0.4×106腫瘍細胞)脇腹療法にCT26-Tyrp1結腸癌腫細胞を皮下移植した。腫瘍接種後13日目、左腫瘍に、0.1μgアイソタイプ対照または0.1μg DF-mIL-12-Fc siを、2~3週間、週1回注射した。図32Aは、Balb/cマウス CT26-Tyrp1腫瘍細胞を接種され、アイソタイプ対照またはDF-mIL-12-Fc siで1回(毎週)処置された処置(Tr)腫瘍の腫瘍増殖曲線を示すグラフである。右腫瘍は未処置(NT)のままであった。
この実施例は、変異L234A、L235AおよびP329Gを有するマウスIgG2a FcドメインポリペプチドのN末端に融合した野生型マウスIL-12 p40およびp35サブユニットを含むDF-mIL-12-Fc si(実施例2に記載)が、大きな腫瘍容積に対して効果的であることを示す。
この実施例は、DF-mIL-12-Fc si処置がB16F10腫瘍担持C57BL/6マウスの血中および腫瘍でIFNγ、CXCL9およびCXCL10のレベルを上昇させることを示す。簡潔には、C57BL/6マウスに、106 B16F10黒色腫細胞を皮下注射した。腫瘍接種後7日目(平均腫瘍体積が150mm3に達したとき)、マウスを無作為化した(n=8/群)。マウスにアイソタイプ対照、IL-12または1μg IL-12と等モルのDF-mIL-12-Fcで腹腔内処置した。
この実施例は、LALAPA(L234A、L235AおよびP329A)変異またはLALAPG(L234A、L235AおよびP329G)変異を有するIgG1 Fcを有するDF hIL-12-Fc siのIFNγ刺激およびFcγR結合活性を示す。完結には、ヒトPBMCを、2日間、5μg/mlフィトヘマグルチニン(PHA)およびLALAPAまたはLALAPG変異を有するDF hIL-12-Fc-siの漸増用量両方と培養した。2日間刺激後、上清を収集し、IFNγ含量をELISAにより測定した。FcγR結合活性を決定するために、高親和性FcγR CD32およびCD64を発現するTHP-1細胞に結合したフルオロフォアコンジュゲートhIgG1アイソタイプ抗体(83nM)をフローサイトメトリーにより決定した。
ここに開示する実施態様は、番号付けした実施態様の開示に提供する実施態様P1~P121を提供する。
第一抗体Fc配列を含む第一ポリペプチドおよび第二の異なる抗体Fc配列を含む第二ポリペプチド
を含むヘテロ二量体Fc融合タンパク質であって、
ここで、第一ポリペプチドは多サブユニットタンパク質のサブユニットのタンパク質配列をさらに含み、
ここで、タンパク質配列は、アミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFXGG(配列番号1)を含むリンカーにより第一抗体Fc配列(ここで、XはLまたはEである)に融合しており;そして
多サブユニットタンパク質のさらなるサブユニットが第二の異なる抗体Fc配列に融合しており、そして多サブユニットタンパク質のサブユニットが互いに結合しており、
ここで、第一抗体Fc配列および第二の異なる抗体Fc配列は各々ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含み、
ここで、第一抗体Fc配列および第二の異なる抗体Fc配列は互いに結合しているものである、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
第一抗体Fc配列を含む第一ポリペプチドおよび第二の異なる抗体Fc配列を含む第二ポリペプチド
を含むヘテロ二量体Fc融合タンパク質であって、
ここで、第一ポリペプチドは多サブユニットタンパク質のサブユニットのタンパク質配列をさらに含み、
ここで、タンパク質配列がアミノ酸配列EPKSSDKTHTCPPCPAPEX1X2GX3(配列番号6)またはPKSSDKTHTCPPCPAPEX1X2GX3(配列番号237)を含むリンカーにより第一抗体Fc配列(ここで、X1はLまたはAであり、X2はL、EまたはAであり、そしてX3はAまたはGである)に融合しており;そして
多サブユニットタンパク質のさらなるサブユニットが第二の異なる抗体Fc配列に融合しており、そして多サブユニットタンパク質のサブユニットが互いに結合しており、そして
ここでX1がLであるおよび/またはX2がLであるとき、第一抗体Fc配列および第二の異なる抗体Fc配列の少なくとも1つはヘテロ二量体化を促進するQ347R変異を含み、
ここで、第一抗体Fc配列および第二の異なる抗体Fc配列は互いに結合しているものである、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号15)またはGGGGSPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号242)を含むリンカーにより、第二の異なる抗体Fc配列に融合される、実施態様P19のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号16)またはGGGGSGGGGSPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号243)を含むリンカーにより、第二の異なる抗体Fc配列に融合される、実施態様P19のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
ここに引用した特許文献および科学論文の各々の開示全体を、引用により全ての目的のために本明細書に包含させる。
本発明は、その精神または必須の特徴から逸脱することなく、他の特異的形態で具体化され得る。したがって、前記実施態様はその記載に本発明を限定するのではなく、全ての点で例示的と解釈されるべきである。故に、本発明の範囲は、前記ではなく、添付する特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味および範囲に入る全ての変更はそれに包含されることが意図される。
Claims (244)
- (a)第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび多サブユニットタンパク質の第一サブユニットを含む第一ポリペプチド;および
(b)第二抗体Fcドメインポリペプチドおよび多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットを含む第二ポリペプチド
を含む、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質であって、
ここで、第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドは各々ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含み、
ここで、第一および/または第二抗体FcドメインポリペプチドはFcのエフェクター機能を低減させる1以上の変異を含み、そして
多サブユニットタンパク質の第一サブユニットおよび第二の異なるサブユニットが互いに結合しているものである、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質。 - エフェクター機能が抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)および/または補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導するFcの能力を含む、請求項1に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- ヘテロ二量体Fc融合タンパク質がフコシル化されている、請求項1または2に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドがヒト抗体Fcドメインポリペプチドである、請求項1~3の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体FcドメインポリペプチドがIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgDまたはIgE Fcドメインポリペプチドである、請求項1~4の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および/または第二抗体Fcドメインポリペプチドが、EUナンバリングシステムにより番号付けして、233、234、235、236、237、297、318、320、322、329、330および/または331の位置に1以上の変異を含む、請求項1~5の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体FcドメインポリペプチドがヒトIgG1 Fcドメインポリペプチドである、請求項1~6の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および/または第二抗体Fcドメインポリペプチドが、EUナンバリングシステムにより、234、235、237、329、330および/または331の位置に1以上の変異を含む、請求項7に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および/または第二抗体FcドメインポリペプチドがL234A、L235A、L235E、G237A、P329A、A330SおよびP331Sから選択される1以上の変異を含む、請求項8に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L234A、L235AおよびP329Aを含む、請求項9に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L234AおよびL235Aを含む、請求項9に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L234A、L235E、G237A、A330SおよびP331Sを含む、請求項9に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異C220Sを含む、請求項7~12の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体FcドメインポリペプチドがヒトIgG4 Fcドメインポリペプチドである、請求項1~6の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および/または第二抗体Fcドメインポリペプチドが、EUナンバリングシステムにより番号付けして、235位および/または329位に1以上の変異を含む、請求項14に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および/または第二抗体FcドメインポリペプチドがL235EおよびP329Aから選択される1以上の変異を含む、請求項15に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L235Eを含む、請求項16に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L235EおよびP329Aを含む、請求項16に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異S228Pを含む、請求項14~18の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 配列番号290のアミノ酸配列を含む第一ポリペプチドおよび配列番号291のアミノ酸配列を含む第二ポリペプチドを含む、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットサイトカインのサブユニットおよび免疫グロブリンFcドメインポリペプチドを含むポリペプチドであって、ここで、Fcドメインポリペプチドが異なる免疫グロブリンFcドメインポリペプチドとのヘテロ二量体化を促進する変異およびFcのエフェクター機能を低減させる1以上の変異を含む、ポリペプチド。
- FcドメインがヒトIgG1抗体Fcドメインである、請求項21に記載のポリペプチド。
- Fcのエフェクター機能を低減させる1以上の変異が、EUナンバリングシステムにより番号付けして、L234A、L235AまたはL235E、G237A、P329A、A330SおよびP331Sから選択される、請求項22に記載のポリペプチド。
- Fcのエフェクター機能を低減させる変異が、EUナンバリングシステムにより番号付けして、L234A、L235AおよびP329Aである、請求項22または23に記載のポリペプチド。
- ヘテロ二量体化を促進する変異が、EUナンバリングシステムにより番号付けして、K360EおよびK409Wである、請求項22~24の何れかに記載のポリペプチド。
- ヘテロ二量体化を促進する変異が、EUナンバリングシステムにより番号付けして、Q347R、D399VおよびF405Tである、請求項22~24の何れかに記載のポリペプチド。
- Fcドメインが異なる免疫グロブリンFcドメインポリペプチドとのジスルフィド結合形成を促進する変異をさらに含む、請求項25または26に記載のポリペプチド。
- ヘテロ二量体化変異がK360EおよびK409Wであるとき、ジスルフィド結合形成を促進する変異が、EUナンバリングシステムにより番号付けして、Y349Cである、請求項27に記載のポリペプチド。
- ヘテロ二量体化変異がQ347R、D399VおよびF405Tであるとき、ジスルフィド結合形成を促進する変異が、EUナンバリングシステムにより番号付けして、S354Cである、請求項27に記載のポリペプチド。
- 配列番号290のアミノ酸配列を含む、請求項28に記載のポリペプチド。
- 配列番号291のアミノ酸配列を含む、請求項29に記載のポリペプチド。
- 配列番号290または配列番号291のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、核酸。
- 配列番号290または配列番号291のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする配列を含む核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項32に記載の核酸または請求項33に記載の発現ベクターを含む、細胞。
- (a)第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび多サブユニットタンパク質の第一サブユニットを含む第一ポリペプチド;および
(b)第二抗体Fcドメインポリペプチドおよび多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットを含む第二ポリペプチド
を含むヘテロ二量体Fc融合タンパク質であって、
ここで、第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含み、
ここで、多サブユニットタンパク質の第一サブユニットが第一リンカーにより第一抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、ここで、第一リンカーは第一アミノ酸配列を含み、ここで、第一アミノ酸配列はアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEX1X2GX3(配列番号237)(ここで、X1はLまたはAであり、X2はL、EまたはAであり、そしてX3はAまたはGである)を含み、
ここで、X1がLであるおよび/またはX2がLであるとき、第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび第二抗体Fcドメインポリペプチドの少なくとも一方はヘテロ二量体化を促進するQ347R変異を含み
ここで、多サブユニットタンパク質の第一サブユニットおよび第二の異なるサブユニットが互いに結合しているものである、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質。 - 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号239)を含む、請求項35に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号239)からなる、請求項36に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号10)を含む、請求項36または37に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号10)からなる、請求項38に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号238)を含む、請求項35に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号238)からなる、請求項40に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号8)を含む、請求項40または41に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号8)からなる、請求項42に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号15)を含む、請求項40または41に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号15)からなる、請求項44に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号16)を含む、請求項40または41に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号16)からなる、請求項46に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号65)を含む、請求項40または41に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号65)からなり、請求項48に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号66)を含む、請求項40または41に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号66)からなる、請求項50に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号240)を含む、請求項35に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号240)からなる、請求項52に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号12)を含む、請求項52または53に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号12)からなる、請求項54に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号67)を含む、請求項52または53に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号67)からなる、請求項56に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号68)を含む、請求項52または53に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号68)からなる、請求項58に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- (a)第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび多サブユニットタンパク質の第一サブユニットを含む第一ポリペプチド;および
(b)第二抗体Fcドメインポリペプチドおよび多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットを含む第二ポリペプチド
を含む、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質であって、
ここで、第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含み、
ここで、多サブユニットタンパク質の第一サブユニットが第一リンカーにより第一抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、ここで、第一リンカーが第一アミノ酸配列を含み、ここで、第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFXGG(配列番号1)(ここで、XはLまたはEである)を含み、そして
多サブユニットタンパク質の第一サブユニットおよび第二の異なるサブユニットが互いに結合しているものである、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質。 - 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号2)を含む、請求項60に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号2)からなる、請求項61に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号3)を含む、請求項61または62に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号3)からなる、請求項63に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号13)を含む、請求項61または62に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号13)からなる、請求項65に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号14)を含む、請求項61または62に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号14)からなる、請求項67に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号4)を含む、請求項60に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号4)からなる、請求項69に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号5)を含む、請求項69または70に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号5)からなる、請求項71に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号63)を含む、請求項69または70に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号63)からなる、請求項73に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号64)を含む、請求項69または70に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号64)からなる、請求項75に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および/または第二ポリペプチドがFcのエフェクター機能を低減させる1以上の変異を含む、請求項35~76の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- エフェクター機能が抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)および/または補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導するFcの能力を含む、請求項77に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体FcドメインポリペプチドがヒトIgG1 Fcドメインポリペプチドである、請求項77または78に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが、各々、EUナンバリングシステムにより番号付けして、L234A、L235AまたはL235E、G237A、P329A、A330SおよびP331Sから選択される1以上の変異を含む、請求項79に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L234A、L235AおよびP329Aを含む、請求項80に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L234AおよびL235Aを含む、請求項80に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L234A、L235E、G237A、A330SおよびP331Sを含む、請求項80に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異C220Sを含む、請求項79~83の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体FcドメインポリペプチドがヒトIgG4 Fcドメインポリペプチドである、請求項77または78に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが、EUナンバリングシステムにより番号付けして、L235EおよびP329Aから選択される1以上の変異を含む、請求項85に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L235Eを含む、請求項86に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L235EおよびP329Aを含む、請求項86に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異S228Pを含む、請求項85~88の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体FcドメインポリペプチドがK360E、K409Wおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含み、第二抗体FcドメインポリペプチドがQ347R、D399V、F405Tおよびそれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含む、請求項7~13、35~59および79~84の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体Fcドメインポリペプチドが変異K360EおよびK409Wを含み、第二抗体Fcドメインポリペプチドが変異Q347R、D399VおよびF405Tを含む、請求項90に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体FcドメインポリペプチドがQ347R、D399V、F405Tおよびそれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含み、第二抗体FcドメインポリペプチドがK360E、K409Wおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含む、請求項7~13、35~59および79~84の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体Fcドメインポリペプチドが変異Q347R、D399VおよびF405Tを含み、第二抗体Fcドメインポリペプチドが変異K360EおよびK409Wを含む、請求項92に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体FcドメインポリペプチドがK370E、R409Wおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含み、第二抗体FcドメインポリペプチドがE357N、D399V、F405Tおよびそれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含む、請求項14~19、60~76および85~89の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体Fcドメインポリペプチドが変異K370EおよびR409Wを含み、第二抗体Fcドメインポリペプチドが変異E357N、D399VおよびF405Tを含む、請求項94に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体FcドメインポリペプチドがE357N、D399V、F405Tおよびそれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含み、第二抗体FcドメインポリペプチドがK370E、R409Wおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含む、請求項14~19、60~76および85~89の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体Fcドメインポリペプチドが変異E357N、D399VおよびF405Tを含み、第二抗体Fcドメインポリペプチドが変異K370EおよびR409Wを含む、請求項96に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体FcドメインポリペプチドがK360E、R409Wおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含み、第二抗体FcドメインポリペプチドがQ347R、D399V、F405Tおよびそれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含む、請求項14~19、60~76および85~89の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体Fcドメインポリペプチドが変異K360EおよびR409Wを含み、第二抗体Fcドメインポリペプチドが変異Q347R、D399VおよびF405Tを含む、請求項98に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体FcドメインポリペプチドがQ347R、D399V、F405Tおよびそれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含み、第二抗体FcドメインポリペプチドがK360E、R409Wおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される1以上の変異を含む、請求項14~19、60~76および85~89の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体Fcドメインポリペプチドが変異Q347R、D399VおよびF405Tを含み、第二抗体Fcドメインポリペプチドが変異K360EおよびR409Wを含む、請求項100に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが鎖間ジスルフィド結合を導入するためにさらに変異される、請求項1~19または35~101の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体Fcドメインポリペプチドが変異Y349Cを含み、第二抗体Fcドメインポリペプチドが変異S354Cを含む、請求項102に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 第一抗体Fcドメインポリペプチドが変異S354Cを含み、第二抗体Fcドメインポリペプチドが変異Y349Cを含む、請求項102に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質が多サブユニットサイトカインである、請求項1~19または35~104の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットサイトカインがIL-12である、請求項105に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットサイトカインの第一サブユニットがヒトIL-12のp40サブユニットであり、多サブユニットサイトカインの第二の異なるサブユニットがヒトIL-12のp35サブユニットである、請求項106に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットサイトカインの第一サブユニットがヒトIL-12のp35サブユニットであり、多サブユニットサイトカインの第二の異なるサブユニットがヒトIL-12のp40サブユニットである、請求項106に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 野生型p35配列に対応するC74がセリンによって置換され、野生型p40に対応するC177がセリンによって置換され、これらの置換がヒトIL-12の野生型p35および野生型p40サブユニット間で形成される天然ジスルフィド結合を除去する、請求項107または108に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- ヒトIL-12のp35サブユニットがV185C置換を含み、ヒトIL-12のp40サブユニットがY292C置換を含み、これがヒトIL-12のp35サブユニットおよびp40サブユニット間に非天然ジスルフィド結合を形成する、請求項109に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 抗体可変ドメインをさらに含む、請求項1~19または35~110の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 抗体可変ドメインが抗体重鎖可変ドメインを含む、請求項111に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 抗体重鎖可変ドメインが第一抗体Fcドメインポリペプチドまたは第二抗体FcドメインポリペプチドのN末端に融合する、請求項112に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 抗体重鎖可変ドメインがFabを形成するように抗体軽鎖可変ドメインに結合する、請求項113に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 抗体重鎖可変ドメインがscFvを形成するようにさらに抗体軽鎖可変ドメインに融合する、請求項113に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第一サブユニットおよび第二の異なるサブユニットがそれぞれ第一抗体FcドメインポリペプチドのC末端および第二抗体FcドメインポリペプチドのC末端に融合する、請求項113~115の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 抗体重鎖可変ドメインが第一抗体Fcドメインポリペプチドまたは第二抗体FcドメインポリペプチドのC末端に融合する、請求項112に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 抗体重鎖可変ドメインがscFvを形成するようにさらに抗体軽鎖可変ドメインに融合する、請求項117に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 多サブユニットタンパク質の第一サブユニットおよび第二の異なるサブユニットがそれぞれ第一抗体FcドメインポリペプチドのN末端および第二抗体FcドメインポリペプチドのN末端に融合する、請求項117または118に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 抗体可変ドメインをさらに含む、請求項21~31の何れかに記載に記載のポリペプチド。
- 抗体可変ドメインが抗体重鎖可変ドメインを含む、請求項120に記載に記載のポリペプチド。
- 抗体重鎖可変ドメインがポリペプチドのN末端に融合する、請求項121に記載に記載のポリペプチド。
- 抗体重鎖可変ドメインがFabを形成するように抗体軽鎖可変ドメインに結合する、請求項122に記載に記載のポリペプチド。
- 抗体重鎖可変ドメインがscFvを形成するようにさらに抗体軽鎖可変ドメインに融合する、請求項122に記載に記載のポリペプチド。
- 多サブユニットサイトカインのサブユニットが免疫グロブリンFcドメインのC末端に融合する、請求項122~124に記載の何れかに記載のポリペプチド。
- 抗体重鎖可変ドメインがポリペプチドのC末端に融合する、請求項121に記載に記載のポリペプチド。
- 抗体重鎖可変ドメインがscFvを形成するようにさらに抗体軽鎖可変ドメインに融合する、請求項126に記載に記載のポリペプチド。
- 多サブユニットサイトカインのサブユニットが免疫グロブリンFcドメインのN末端に融合する、請求項126または127に記載に記載のポリペプチド。
- 抗体可変ドメインを含まない、請求項1~19または35~110の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- プロテオグリカン結合ドメインをさらに含む、請求項1~19、35~110または129の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- プロテオグリカン結合ドメインが腫瘍に特異的に発現される1以上のプロテオグリカンに結合する、請求項130に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- プロテオグリカン結合ドメインがシンデカン、セルグリシン、CSPG4、ベータグリカン、グリピカン、ペルレカン、ベルシカン、ブレビカンおよび小ロイシンリッチプロテオグリカン(SLRP)から選択される1以上のプロテオグリカンに結合する、請求項131に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- SLRPがデコリン、ビグリカン、アスポリン、フィブロモジュリンおよびルミカンから選択される、請求項132に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- コラーゲン結合ドメインをさらに含む、請求項1~19、35~110または129~133の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- コラーゲン結合ドメインが腫瘍に特異的に発現される1以上のコラーゲンに結合する、請求項134に記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- ヒアルロン酸結合ドメインをさらに含む、請求項1~19、35~110または129~135の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- プロテオグリカン結合ドメイン、コラーゲン結合ドメインまたはヒアルロン酸結合ドメインが第一抗体Fcドメインポリペプチドまたは第二抗体FcドメインポリペプチドのC末端に融合する、請求項130~136の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質。
- 抗体可変ドメインを含まない、請求項21~31の何れかに記載に記載のポリペプチド。
- プロテオグリカン結合ドメインをさらに含む、請求項21~31の何れかに記載に記載のポリペプチド。
- プロテオグリカン結合ドメインが腫瘍に特異的に発現される1以上のプロテオグリカンに結合する、請求項139に記載に記載のポリペプチド。
- プロテオグリカン結合ドメインがシンデカン、セルグリシン、CSPG4、ベータグリカン、グリピカン、ペルレカン、ベルシカン、ブレビカンおよび小ロイシンリッチプロテオグリカン(SLRP)から選択される1以上のプロテオグリカンに結合する、請求項140に記載に記載のポリペプチド。
- SLRPがデコリン、ビグリカン、アスポリン、フィブロモジュリンおよびルミカンから選択される、請求項141に記載に記載のポリペプチド。
- コラーゲン結合ドメインをさらに含む、請求項21~31または138~142の何れかに記載に記載のポリペプチド。
- コラーゲン結合ドメインが腫瘍において特異的に発現される1以上のコラーゲンに結合する、請求項143に記載に記載のポリペプチド。
- ヒアルロン酸結合ドメインをさらに含む、請求項21~31または138~144の何れかに記載に記載のポリペプチド。
- プロテオグリカン結合ドメイン、コラーゲン結合ドメインまたはヒアルロン酸結合ドメインがポリペプチドのC末端に融合する、請求項139~145に記載の何れかに記載のポリペプチド。
- 請求項1~20、35~119または129~137の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質および薬学的に許容される担体を含む、製剤。
- 請求項1~20、35~119または129~137の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質または請求項120~128または138~146の何れかに記載のポリペプチドをコードする1以上の核酸を含む、細胞。
- 癌を処置する方法であって、患者に請求項1~20、35~119または129~137の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質または請求項147に記載の製剤を投与することを含む、方法。
- 急性放射線症候群を処置する方法であって、患者に請求項1~20、35~119または129~137の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質または請求項147に記載の製剤を投与することを含む、方法。
- 急性放射線症候群が造血放射線症候群、消化器放射線症候群、神経血管放射線症候群、皮膚放射線症候群およびその何れかの組み合わせから選択される1以上の症候群を含む、請求項150に記載の方法。
- 患者にチェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、癌標的剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、照射、養子NK治療、幹細胞移植(SCT)治療、アゴニスト抗体、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞治療、多特異的結合タンパク質(TriNKET)および細胞老化を誘導する薬剤から選択される第二治療剤を投与することをさらに含む、請求項149に記載の方法。
- チェックポイント阻害剤が抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗KIR抗体、抗NKG2A抗体、抗LAG3抗体および抗TIM3抗体から選択される、請求項152に記載の方法。
- TLRアゴニストがTLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR7/8アゴニスト、TLR9アゴニスト、TLR4アゴニストおよびTLR3アゴニストから選択される、請求項152に記載の方法。
- STINGアゴニストがADU-S100である、請求項152に記載の方法。
- 化学療法剤がパクリタキセル、nab-パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビンまたはシクロホスファミドである、請求項152に記載の方法。
- チェックポイント阻害剤がニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、リリルマブおよびモナリズマブから選択される、請求項152に記載の方法。
- TLRアゴニストがR848/レシキモド、VTX-2337、イミキモドおよびCpGオリゴデオキシヌクレオチドから選択される、請求項152に記載の方法。
- アゴニスト抗体が抗4-IBB/CD137抗体、抗OX40抗体、抗CD40抗体、抗CD40L抗体、抗GITR抗体および抗CD27抗体から選択される、請求項152に記載の方法。
- サイトカインがIL-2、IL-15、CXCL9およびCXCL10から選択される、請求項152に記載の方法。
- 多特異的結合タンパク質(TriNKET)が
(a)NKG2Dに結合する第一抗原結合部位;
(b)腫瘍関連抗原に結合する第二抗原結合部位;および
(c)CD16に結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部またはCD16に結合する第三抗原結合部位
を含み;
ここで、腫瘍関連抗原がEpCAM、CD2、CD19、CD20、CD30、CD38、CD40、CD52、CD70、EGFR/ERBB1、IGF1R、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4、MUC1、cMET、SLAMF7、PSCA、MICA、MICB、TRAILR1、TRAILR2、MAGE-A3、B7.1、B7.2、CTLA4およびPD-L1からなる群から選択される、請求項152に記載の方法。 - 請求項1~20、35~119または129~137の何れかに記載のヘテロ二量体Fc融合タンパク質または請求項147に記載の製剤が患者に静脈内、皮下、腹腔内または腫瘍内投与される、請求項149または152~161の何れかに記載の方法。
- 癌が急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、B細胞リンパ腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、汎発性大B細胞リンパ腫食道癌、ユーイング肉腫、濾胞性リンパ腫、胃癌、消化器癌、消化器間質腫瘍、神経膠芽腫、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎臓細胞癌腫、神経芽腫、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、卵巣癌および膵臓癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺癌腫、甲状腺癌、尿路上皮癌、骨髄由来サプレッサー細胞により浸潤された癌、細胞外マトリクス沈着を伴う癌、高レベルの反応性間質を伴う癌および新血管形成を伴う癌からなる群から選択される、請求項149または152~162の何れかに記載の方法。
- 患者に単回用量のみのヘテロ二量体IL-12-Fc融合タンパク質を投与することを含む、癌を処置する方法。
- 単回用量が癌に対する完全応答の誘導に十分な量である、請求項164に記載の方法。
- 単回用量が癌の再発遅延または予防に十分な量である、請求項165に記載の方法。
- ヘテロ二量体IL-12-Fc融合タンパク質が
(a)第一抗体Fcドメインポリペプチドを含む第一ポリペプチドおよびIL-12の第一サブユニット;および
(b)第二抗体Fcドメインポリペプチドを含む第二ポリペプチドおよびIL-12の第二の異なるサブユニットを含み、ここで、第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含み、
ここで、IL-12の第一サブユニットが第一リンカーにより第一抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、ここで、第一リンカーが第一アミノ酸配列を含み、ここで、第一アミノ酸配列がPKSSDKTHTCPPCPAPEX1X2GX3(配列番号237)(ここで、X1はLまたはAであり、X2はL、EまたはAであり、そしてX3はAまたはGである)を含み、
ここで、X1がLであるおよび/またはX2がLであるとき、第一抗体Fcドメインポリペプチドおよび第二抗体Fcドメインポリペプチドの少なくとも一方はヘテロ二量体化を促進するQ347R変異を含み、
ここで、IL-12の第一サブユニットおよび第二の異なるサブユニットが互いに結合している、請求項164~166の何れかに記載の方法。 - 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号239)を含む、請求項167に記載の方法。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号239)からなる、請求項168に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号10)を含む、請求項168または169に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号10)からなる、請求項170に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号65)を含む、請求項167または168に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号65)からなる、請求項172に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号66)を含む、請求項167または168に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGG(配列番号66)からなる、請求項174に記載の方法。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号238)を含む、請求項167に記載の方法。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号238)からなる、請求項176に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号8)を含む、請求項176または177に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号8)からなる、請求項178に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号15)を含む、請求項176または177に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号15)からなる、請求項180に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号16)を含む、請求項176または177に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGG(配列番号16)からなる、請求項182に記載の方法。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号240)を含む、請求項167に記載の方法。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列PKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号240)からなる、請求項184に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号12)を含む、請求項184または185に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号12)からなる、請求項186に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号67)を含む、請求項184または185に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号67)からなる、請求項188に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号68)を含む、請求項184または185に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAEGA(配列番号68)からなる、請求項190に記載の方法。
- IL-2のヘテロ二量体IL-12-Fc融合タンパク質が
(a)第一抗体Fcドメインポリペプチドを含む第一ポリペプチドおよびIL-12の第一サブユニット;および
(b)第二抗体Fcドメインポリペプチドを含む第二ポリペプチドおよびIL-12の第二の異なるサブユニット
を含み、
ここで、第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含み、
ここで、IL-12の第一サブユニットが第一アミノ酸配列を含む第一リンカーにより第一抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、ここで、第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFXGG(配列番号1)(ここで、XはLまたはEである)を含み、そして
ここで、IL-12の第一サブユニットおよび第二の異なるサブユニットが互いに結合している、請求項164~166の何れかに記載の方法。 - 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号2)を含む、請求項192に記載の方法。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号2)からなる、請求項193に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号3)を含む、請求項193または194に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号3)からなる、請求項195に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号13)を含む、請求項193または194に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号13)からなる、請求項197に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号14)を含む、請求項193または194に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFLGG(配列番号14)からなる、請求項199に記載の方法。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号4)を含む、請求項192に記載の方法。
- 第一アミノ酸配列がアミノ酸配列RVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号4)からなる、請求項201に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号5)を含む、請求項201または202に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号5)からなる、請求項203に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号63)を含む、請求項201または202に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号63)からなる、請求項205に記載の方法。
- IL-2の第二の異なるサブユニットが第二アミノ酸配列を含む第二リンカーにより第二抗体Fcドメインポリペプチドに融合しており、そして、ここで第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号64)を含む、請求項201または202に記載の方法。
- 第二アミノ酸配列がアミノ酸配列GGGGSGGGGSRVESKYGPPCPPCPAPEFEGG(配列番号64)からなる、請求項207に記載の方法。
- ヘテロ二量体IL-12-Fc融合タンパク質が
(a)第一抗体Fcドメインポリペプチドを含む第一ポリペプチドおよびIL-12の第一サブユニット;および
(b)第二抗体Fcドメインポリペプチドを含む第二ポリペプチドおよびIL-12の第二の異なるサブユニット
を含み、
ここで、第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含み、
ここで、第一および/または第二抗体FcドメインポリペプチドがFcのエフェクター機能を低減させる1以上の変異を含み、そして
ここで、IL-12の第一サブユニットおよび第二の異なるサブユニットが互いに結合している、請求項164~166の何れかに記載の方法。 - エフェクター機能が抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)および/または補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導するFcの能力を含む、請求項209に記載の方法。
- ヘテロ二量体Fc融合タンパク質がフコシル化されている、請求項209または210に記載の方法。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドがヒト抗体Fcドメインポリペプチドである、請求項209~211の何れかに記載の方法。
- 第一および第二抗体FcドメインポリペプチドがIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgDまたはIgE Fcドメインポリペプチドである、請求項209~212の何れかに記載の方法。
- 第一および/または第二ポリペプチドが、EUナンバリングシステムにより番号付けして、233、234、235、236、237、297、318、320、322、329、330および/または331の位置に1以上の変異を含む、請求項213に記載の方法。
- 第一および第二抗体FcドメインポリペプチドがヒトIgG1 Fcドメインポリペプチドである、請求項209~214の何れかに記載の方法。
- 第一および/または第二抗体Fcドメインポリペプチドが、EUナンバリングシステムにより、234、235、237、329、330および/または331の位置に1以上の変異を含む、請求項215に記載の方法。
- 第一および/または第二抗体FcドメインポリペプチドがL234A、L235A、L235E、G237A、P329A、A330SおよびP331Sから選択される1以上の変異を含む、請求項216に記載の方法。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L234A、L235AおよびP329Aを含む、請求項217に記載の方法。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L234AおよびL235Aを含む、請求項217に記載の方法。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L234A、L235E、G237A、A330SおよびP331Sを含む、請求項217に記載の方法。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異C220Sを含む、請求項215~220の何れかに記載の方法。
- 第一および第二抗体FcドメインポリペプチドがヒトIgG4 Fcドメインポリペプチドである、請求項209~214の何れかに記載の方法。
- 第一および/または第二抗体Fcドメインポリペプチドが、EUナンバリングシステムにより番号付けして、235および/または329の位置に1以上の変異を含む、請求項222に記載の方法。
- 第一および/または第二抗体FcドメインポリペプチドがL235EおよびP329Aから選択される1以上の変異を含む、請求項223に記載の方法。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L235Eを含む、請求項223に記載の方法。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異L235EおよびP329Aを含む、請求項223に記載の方法。
- 第一および第二抗体Fcドメインポリペプチドが各々変異S228Pを含む、請求項222~226の何れかに記載の方法。
- ヘテロ二量体IL-12-Fc融合タンパク質が配列番号290のアミノ酸配列を含む第一ポリペプチドおよび配列番号291のアミノ酸配列を含む第二の異なるポリペプチドを含む、請求項164~166または209~219の何れかに記載の方法。
- ヘテロ二量体IL-12-Fc融合タンパク質が配列番号291のアミノ酸配列を含む第一ポリペプチドおよび配列番号290のアミノ酸配列を含む第二の異なるポリペプチドを含む、請求項164~166または209~219の何れかに記載の方法。
- ヘテロ二量体IL-12-Fc融合タンパク質が患者に腫瘍内、皮下、腹腔内または静脈内投与される、請求項164~229の何れかに記載の方法。
- ヘテロ二量体IL-12-Fc融合タンパク質が患者に腫瘍内投与される、請求項230に記載の方法。
- 患者にチェックポイント阻害剤、サイトカイン、TLRアゴニスト、STINGアゴニスト、化学療法剤、癌標的剤、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、照射、養子NK治療、幹細胞移植(SCT)治療、アゴニスト抗体、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞治療、多特異的結合タンパク質(TriNKET)および細胞老化を誘導する薬剤から選択される第二治療剤を投与することをさらに含む、請求項164~231の何れかに記載の方法。
- チェックポイント阻害剤が抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗KIR抗体、抗NKG2A抗体、抗LAG3抗体および抗TIM3抗体から選択される、請求項232に記載の方法。
- TLRアゴニストがTLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR7/8アゴニスト、TLR9アゴニスト、TLR4アゴニストおよびTLR3アゴニストから選択される、請求項232に記載の方法。
- STINGアゴニストがADU-S100である、請求項232に記載の方法。
- 化学療法剤がパクリタキセル、nab-パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビンまたはシクロホスファミドである、請求項232に記載の方法。
- チェックポイント阻害剤がニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、リリルマブおよびモナリズマブから選択される、請求項232に記載の方法。
- TLRアゴニストがR848/レシキモド、VTX-2337、イミキモドおよびCpGオリゴデオキシヌクレオチドから選択される、請求項232に記載の方法。
- アゴニスト抗体が抗4-IBB/CD137抗体、抗OX40抗体、抗CD40抗体、抗CD40L抗体、抗GITR抗体および抗CD27抗体から選択される、請求項232に記載の方法。
- サイトカインがIL-2、IL-15、CXCL9およびCXCL10から選択される、請求項232に記載の方法。
- 多特異的結合タンパク質(TriNKET)が
(a)NKG2Dに結合する第一抗原結合部位;
(b)腫瘍関連抗原に結合する第二抗原結合部位;および
(c)CD16に結合するのに十分な抗体Fcドメインもしくはその一部またはCD16に結合する第三抗原結合部位
を含み;
ここで、腫瘍関連抗原がEpCAM、CD2、CD19、CD20、CD30、CD38、CD40、CD52、CD70、EGFR/ERBB1、IGF1R、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4、MUC1、cMET、SLAMF7、PSCA、MICA、MICB、TRAILR1、TRAILR2、MAGE-A3、B7.1、B7.2、CTLA4およびPD-L1からなる群から選択される、請求項232に記載の方法。 - 癌が急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、B細胞リンパ腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、汎発性大B細胞リンパ腫食道癌、ユーイング肉腫、濾胞性リンパ腫、胃癌、消化器癌、消化器間質腫瘍、神経膠芽腫、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎臓細胞癌腫、神経芽腫、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、卵巣癌および膵臓癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺癌腫、甲状腺癌、尿路上皮癌、骨髄由来サプレッサー細胞により浸潤された癌、細胞外マトリクス沈着を伴う癌、高レベルの反応性間質を伴う癌および新血管形成を伴う癌からなる群から選択される、請求項164~241の何れかに記載の方法。
- 癌が転移癌である、請求項149または152~242の何れかに記載の方法。
- 転移癌が局所、領域性または遠位転移癌である、請求項243に記載の方法。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862749489P | 2018-10-23 | 2018-10-23 | |
US62/749,489 | 2018-10-23 | ||
US201862781898P | 2018-12-19 | 2018-12-19 | |
US62/781,898 | 2018-12-19 | ||
US201962788499P | 2019-01-04 | 2019-01-04 | |
US62/788,499 | 2019-01-04 | ||
US201962827347P | 2019-04-01 | 2019-04-01 | |
US62/827,347 | 2019-04-01 | ||
US201962895889P | 2019-09-04 | 2019-09-04 | |
US62/895,889 | 2019-09-04 | ||
PCT/US2019/057721 WO2020086758A1 (en) | 2018-10-23 | 2019-10-23 | Heterodimeric fc-fused proteins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022505871A true JP2022505871A (ja) | 2022-01-14 |
JPWO2020086758A5 JPWO2020086758A5 (ja) | 2022-10-27 |
Family
ID=68583501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021522945A Pending JP2022505871A (ja) | 2018-10-23 | 2019-10-23 | ヘテロ二量体fc融合タンパク質 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20220119533A1 (ja) |
EP (1) | EP3870598A1 (ja) |
JP (1) | JP2022505871A (ja) |
KR (1) | KR20210080460A (ja) |
CN (1) | CN113286808A (ja) |
AU (1) | AU2019366956A1 (ja) |
BR (1) | BR112021007175A2 (ja) |
CA (1) | CA3117212A1 (ja) |
CL (2) | CL2021001058A1 (ja) |
CO (1) | CO2021006474A2 (ja) |
IL (1) | IL281954A (ja) |
MA (1) | MA53982A (ja) |
MX (1) | MX2021004711A (ja) |
PE (1) | PE20211279A1 (ja) |
SG (1) | SG11202104136YA (ja) |
TW (1) | TW202033547A (ja) |
WO (1) | WO2020086758A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10849862B2 (en) * | 2014-12-26 | 2020-12-01 | Theravalues Corporation | Formulation of curcumin and anti-PD-1 antibody |
CN110267977A (zh) | 2016-08-10 | 2019-09-20 | 亚洲大学校产学协力团 | 细胞因子免疫球蛋白Fc融合异二聚体和包含其的药物组合物 |
AU2018219887B2 (en) | 2017-02-08 | 2024-08-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Multi-specific binding proteins for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer |
EA202091887A1 (ru) * | 2018-02-08 | 2020-10-23 | Драгонфлай Терапьютикс, Инк. | Комбинированная терапия рака с применением мультиспецифических связывающих белков, которые активируют естественные клетки-киллеры |
US11884733B2 (en) | 2018-02-08 | 2024-01-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibody variable domains targeting the NKG2D receptor |
MA52366A (fr) | 2018-04-25 | 2021-03-03 | Prometheus Biosciences Inc | Anticorps anti-tl1a optimisés |
US11845797B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
SG11202102777PA (en) | 2018-09-27 | 2021-04-29 | Xilio Development Inc | Masked cytokine polypeptides |
SG11202103192RA (en) | 2018-10-03 | 2021-04-29 | Xencor Inc | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
WO2020086758A1 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Heterodimeric fc-fused proteins |
AU2020355253A1 (en) * | 2019-09-27 | 2022-03-24 | Agenus Inc. | Heterodimeric proteins |
EP4037700A2 (en) | 2019-10-03 | 2022-08-10 | Xencor, Inc. | Targeted il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
MX2022004942A (es) | 2019-10-24 | 2022-07-27 | Prometheus Biosciences Inc | Anticuerpos humanizados contra el ligando 1a de tipo tnf (tl1a) y usos de los mismos. |
KR20220167295A (ko) | 2020-04-10 | 2022-12-20 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 활성화가능한 사이토카인 작제물과 관련된 조성물 및 방법 |
JP2023522972A (ja) * | 2020-04-22 | 2023-06-01 | ドラゴンフライ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロ二量体Fc融合タンパク質のための製剤、投薬量レジメン、及び製造工程 |
EP4139002A2 (en) * | 2020-05-22 | 2023-03-01 | Formycon AG | Ace2-fc fusion proteins and uses thereof |
MX2023004933A (es) * | 2020-10-29 | 2023-06-06 | Formycon Ag | Proteinas de fusion de ace2 y usos de las mismas. |
KR20230157448A (ko) | 2021-03-16 | 2023-11-16 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 마스킹된 활성화 가능한 사이토카인 작제물 및 관련 조성물 및 방법 |
AU2022315528A1 (en) * | 2021-07-22 | 2023-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterodimeric fc domain antibodies |
AU2022333099A1 (en) * | 2021-08-24 | 2024-02-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Gdf15 fusion proteins and uses thereof |
WO2023070056A2 (en) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Synthekine, Inc. | Heterodimeric fc cytokines and uses thereof |
US20230151095A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-18 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind to b7h3 and nkg2d |
WO2024073483A2 (en) * | 2022-09-28 | 2024-04-04 | The General Hospital Corporation | 4-1bbl and il-12 therapy for treatment of glioblastoma |
WO2024086739A1 (en) | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Synthekine, Inc. | Methods and compositions of il12 muteins and il2 muteins |
WO2024094755A1 (en) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Synerkine Pharma B.V. | Engineered immunocytokines, fusion polypeptides, and il10 polypeptides |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014506793A (ja) * | 2011-02-10 | 2014-03-20 | ロシュ グリクアート アーゲー | ミュータントインターロイキン−2ポリペプチド |
JP2015505813A (ja) * | 2011-10-11 | 2015-02-26 | ウニヴェルズィテート チューリッヒ | 腫瘍療法のためのil−12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
JP2016516056A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-02 | アムジエン・インコーポレーテツド | 二重特異性二価scFv−Fc分子 |
JP2016522795A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-08-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | IL−22ポリペプチド及びIL−22Fc融合タンパク質並びに使用方法 |
WO2018030806A1 (ko) * | 2016-08-10 | 2018-02-15 | 아주대학교산학협력단 | 항체 중쇄불변부위 이종이중체에 융합된 사이토카인 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
JP2018093879A (ja) * | 2010-11-30 | 2018-06-21 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
Family Cites Families (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4722848A (en) | 1982-12-08 | 1988-02-02 | Health Research, Incorporated | Method for immunizing animals with synthetically modified vaccinia virus |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
US5391481A (en) | 1990-08-31 | 1995-02-21 | The Trustees Of Columbia University | Antibody which is directed against and inhibits collagen binding to a VLA-1 epitope and uses thereof |
GB9022040D0 (en) | 1990-10-10 | 1990-11-21 | Biopharm Ltd | Platelet adhesion inhibitor |
US5851794A (en) | 1990-10-22 | 1998-12-22 | Alfa Laval Ab | Collagen binding protein as well as its preparation |
US5173414A (en) | 1990-10-30 | 1992-12-22 | Applied Immune Sciences, Inc. | Production of recombinant adeno-associated virus vectors |
WO1993021226A1 (en) | 1992-04-10 | 1993-10-28 | The General Hospital Corporation | Cartilage matrix protein and methods for use |
US5491130A (en) | 1992-11-10 | 1996-02-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Peptide inhibitors of fibronectin and related collagen-binding proteins |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5849589A (en) | 1996-03-11 | 1998-12-15 | Duke University | Culturing monocytes with IL-4, TNF-α and GM-CSF TO induce differentiation to dendric cells |
DK0950068T3 (da) | 1996-05-16 | 2006-02-13 | Texas A & M Univ Sys | Kollagen-bindende proteinsammensatninger og fremgangsmade til anvendelse |
US7951917B1 (en) | 1997-05-02 | 2011-05-31 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
CA2693296C (en) | 1997-12-08 | 2013-09-10 | Merck Patent Gmbh | Heterodimeric fusion proteins useful for targeted immune therapy and general immune stimulation |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6387663B1 (en) | 1998-07-31 | 2002-05-14 | University Of Southern California | Targeting pharmaceutical agents to injured tissues |
EP1135409A1 (en) | 1998-10-09 | 2001-09-26 | Medimmune, Inc. | Decorin binding proteins dbp a and b and genes encoding them |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6566489B1 (en) | 1999-03-15 | 2003-05-20 | The General Hospital Corporation | Syndecan-4 binding protein (S4BP) and uses thereof |
US6864235B1 (en) | 1999-04-01 | 2005-03-08 | Eva A. Turley | Compositions and methods for treating cellular response to injury and other proliferating cell disorders regulated by hyaladherin and hyaluronans |
US6908994B1 (en) | 1999-05-10 | 2005-06-21 | The Texas A&M University System | Collagen-binding proteins from enterococcal bacteria |
AU5495500A (en) | 1999-06-16 | 2001-01-02 | The Texas A & M University System | Decorin binding protein essential peptides and methods of use |
AU5622800A (en) | 1999-06-18 | 2001-01-09 | Med Immune, Inc. | Combined decorin binding protein and outer surface protein compositions and methods of use |
KR100791797B1 (ko) | 1999-12-15 | 2008-01-04 | 리서치 디벨럽먼트 파운데이션 | 인히빈 수용체로서의 베타글리칸 및 이의 용도 |
US6777547B1 (en) | 2000-01-31 | 2004-08-17 | Andreas Podbielski | Collagen-binding proteins from streptococcus pyogenes |
US6517838B1 (en) | 2000-06-16 | 2003-02-11 | The Texas A&M University System | Decorin binding protein essential peptides and methods of use |
AU2001292943A1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-02 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Prevention and treatment of streptococcal and staphylococcal infection |
EP2208784B1 (en) | 2001-06-22 | 2013-01-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cell proliferation inhibitors containing anti-glypican 3 antibody |
US8192744B2 (en) | 2002-08-26 | 2012-06-05 | Ibcc Holding As | Drug for treating states related to the inhibition of angiogenesis and/or endothelial cell proliferation |
US7488792B2 (en) | 2002-08-28 | 2009-02-10 | Burnham Institute For Medical Research | Collagen-binding molecules that selectively home to tumor vasculature and methods of using same |
GB0406415D0 (en) | 2004-03-22 | 2004-04-21 | Inst Of Cancer Res The | Materials and methods for treatment of cancer |
US20070259380A1 (en) | 2004-05-20 | 2007-11-08 | Kyoichi Sumida | Method for Measuring Hyaluronic Acid Using Hyaluronic Acid Binding Protein |
JP2008502890A (ja) | 2004-06-18 | 2008-01-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 結腸直腸癌のマーカーとしてのcbp2の使用 |
EP2314317A3 (en) | 2004-07-09 | 2011-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-glypican 3 antibody |
WO2006023382A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Collagen vi and cancer |
US20090142345A1 (en) | 2005-03-15 | 2009-06-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prophylactic/therapeutic agent for cancer |
US8044022B2 (en) | 2005-06-08 | 2011-10-25 | Tadeusz Kolodka | Hyaluronic acid binding peptides enhance host defense against pathogenic bacteria |
SI1907424T1 (sl) | 2005-07-01 | 2015-12-31 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1) |
WO2007110205A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Merck Patent Gmbh | Engineered heterodimeric protein domains |
EP1864996A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-12 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Peptide associated with rheumatic fever (PARF) and its use as a diagnostic marker. |
HU0600578D0 (en) | 2006-07-13 | 2006-09-28 | Szilak Labor Bioinformatikai E | Nuclear protein transport |
WO2008018519A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Seikagaku Corporation | Method for determination of molecular weight of hyaluronic acid |
US8465732B2 (en) | 2007-01-19 | 2013-06-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Endothelial cells expressing adenovirus E4ORF1 and methods of use thereof |
US8680247B2 (en) | 2007-07-17 | 2014-03-25 | Medarex, L.L.C. | Monoclonal antibodies against glypican-3 |
EP2235064B1 (en) | 2008-01-07 | 2015-11-25 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
WO2009116659A1 (ja) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | 国立大学法人宮崎大学 | 抗グリピカン3抗体を用いる肝癌細胞の検出法 |
US20090297479A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-12-03 | Kiyoshi Ariizumi | Dc-hil conjugates for treatment of t-cell disorders |
CN107236044B (zh) | 2008-04-02 | 2021-07-02 | 宏观基因有限公司 | HER2/neu-特异性抗体和其使用方法 |
ES2399584T3 (es) | 2008-04-15 | 2013-04-02 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Nueva proteína capaz de unirse al ácido hialurónico y procedimiento para medir el ácido hialurónico usando la misma |
EP2338055A4 (en) | 2008-09-19 | 2012-10-31 | Univ Pittsburgh | MONOCLONAL ANTIBODIES FOR CSPG4 FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF BASAL MAMMARY CARCINOMA |
GB0818273D0 (en) | 2008-10-06 | 2008-11-12 | Cambridge Entpr Ltd | Modulation of cellular activity and differentiation |
KR101105428B1 (ko) | 2009-02-12 | 2012-01-17 | 경북대학교 산학협력단 | 글리피칸-3 단백질과 특이적으로 결합하는 펩타이드 |
PE20120550A1 (es) | 2009-04-07 | 2012-05-21 | Roche Glycart Ag | ANTICUERPOS BIESPECIFICOS ANTI-ErbB-3/ANTI-C-MET |
US20120100106A1 (en) | 2009-05-04 | 2012-04-26 | Purdue Research Foundation | Collagen-binding synthetic peptidoglycans for wound healing |
KR20120053042A (ko) | 2009-08-17 | 2012-05-24 | 로슈 글리카트 아게 | 표적화된 면역접합체 |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
CN103097417B (zh) * | 2010-04-20 | 2019-04-09 | 根马布股份公司 | 含异二聚体抗体fc的蛋白及其制备方法 |
EP2560683B2 (en) | 2010-04-23 | 2022-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Production of heteromultimeric proteins |
WO2012025530A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment |
WO2012032080A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H | Stabilised human fc |
US8906649B2 (en) | 2010-09-27 | 2014-12-09 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies binding human collagen II |
AU2011325833C1 (en) | 2010-11-05 | 2017-07-13 | Zymeworks Bc Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain |
JP6100694B2 (ja) | 2010-11-15 | 2017-03-22 | ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | グリピカン−3(gpc3)に対して親和性を有するヒトリポカリン2の突然変異タンパク質 |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
RU2607014C2 (ru) | 2011-03-29 | 2017-01-10 | Рош Гликарт Аг | Fc варианты антитела |
EP2998320B1 (en) | 2011-04-19 | 2018-07-18 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibodies specific for glypican-3 and use thereof |
EA201892619A1 (ru) | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
BR112013030086A2 (pt) | 2011-05-24 | 2022-03-03 | Purdue Research Foundation | Peptideoglicanos sintéticos que se ligam ao ácido hialurônico, matriz de colágeno engenheirada e seus usos |
WO2013012733A1 (en) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
WO2013070468A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Glypican-3-specific antibody and uses thereof |
WO2013110056A1 (en) | 2012-01-19 | 2013-07-25 | The Johns Hopkins University | Biomaterials comprising hyaluronic acid binding peptides and bifunctional biopolymer molecules for hyaluronic acid retention and tissue engineering applications |
SI2838918T1 (sl) | 2012-04-20 | 2019-11-29 | Merus Nv | Postopki in sredstva za proizvodnjo heterodimernih IG-podobnih molekul |
WO2013163766A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Cangene Corporation | ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS COMPRISING A HYALURONIC ACID BINDING PEPTIDE AND A β-LACTAM ANTIBIOTIC |
US9522940B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-12-20 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Lipocalin muteins with binding-affinity for glypican-3 (GPC-3) and use of lipocalin muteins for target-specific delivery to cells expressing GPC-3 |
SG11201407972RA (en) | 2012-06-01 | 2015-01-29 | Us Health | High-affinity monoclonal antibodies to glypican-3 and use thereof |
JP6388581B2 (ja) | 2012-08-02 | 2018-09-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 単量体および多量体分子を生産するための方法およびその使用 |
JP6307077B2 (ja) | 2012-08-02 | 2018-04-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 不活性免疫グロブリンFc領域とのFc融合体としての可溶性FcRを生産するための方法およびその使用 |
ES2848732T3 (es) | 2012-08-07 | 2021-08-11 | Roche Glycart Ag | Inmunoterapia mejorada |
EP2905290B1 (en) * | 2012-10-05 | 2019-12-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Heterodimeric protein composition |
EP2927321B1 (en) | 2012-11-27 | 2021-02-17 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | Ch3 domain variant pair inducing formation of heterodimer of heavy chain constant region of antibody at high efficiency, method for preparing same, and use thereof |
ES2821753T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-04-27 | Lilly Co Eli | Procedimientos de producción de Fab y de anticuerpos biespecíficos |
AU2014232416B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-28 | Xencor, Inc. | Modulation of T Cells with Bispecific Antibodies and FC Fusions |
EP2992010B1 (en) | 2013-04-29 | 2021-03-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
WO2014194100A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | The Regents Of The University Of California | Anti-cspg4 fusions with interferon for the treatment of malignancy |
AR096891A1 (es) | 2013-07-12 | 2016-02-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Conjugado de monómero polipéptido biológicamente activo y conjugado de fragmento fc de inmunoglobulina, que muestra aclaramiento mediado por receptor reducido, y el método para la preparación del mismo |
UA117289C2 (uk) | 2014-04-02 | 2018-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Мультиспецифічне антитіло |
US20160032007A1 (en) | 2014-04-28 | 2016-02-04 | Duke University | Human Antibody Fragments Against Chondroitin Sulfate Proteoglycan 4 (CSPG4) |
CN106471117A (zh) | 2014-05-06 | 2017-03-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用哺乳动物细胞产生异多聚体蛋白 |
AU2015279316B2 (en) | 2014-06-27 | 2021-03-04 | Innate Pharma | Multispecific NKp46 binding proteins |
WO2016007919A2 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibody fragments for detecting cancer and methods of use |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
EP3842453A1 (en) | 2014-11-06 | 2021-06-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fc-region variants with modified fcrn- and protein a-binding properties |
DK3215528T3 (da) | 2014-11-06 | 2019-10-07 | Hoffmann La Roche | Fc-regionvarianter med modificeret FcRn-binding og anvendelsesfremgangsmåder |
EP3218413A4 (en) | 2014-11-12 | 2018-03-28 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Anti-chondroitin sulfate proteoglycan 4 antibodies and uses thereof |
JP6920207B2 (ja) | 2015-03-20 | 2021-08-18 | オルブセン セラピューティクス リミテッド | シンデカン−2のモジュレーターとその使用 |
US10881711B2 (en) | 2015-04-06 | 2021-01-05 | The General Hospital Corporation | Anti-CSPG4 reagents and methods of treating cancer |
CN113881694A (zh) | 2015-06-24 | 2022-01-04 | 学校法人庆应义塾 | 抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1-免疫抗原受体 |
SI3331902T1 (sl) * | 2015-08-07 | 2021-09-30 | ALX Oncology Inc. | Konstrukti z domeno SIRP-alfa ali njegove različice |
EP3349770A1 (en) | 2015-09-14 | 2018-07-25 | Regents of the University of Minnesota | Nk cells exhibiting an adaptive phenotype and methods for preparing and for using |
CN108884147B (zh) | 2015-09-23 | 2024-02-27 | 百时美施贵宝公司 | 结合磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的基于纤连蛋白的支架分子 |
IL258931B (en) | 2015-10-06 | 2022-09-01 | Univ Minnesota | Medicinal compounds and methods |
KR101851380B1 (ko) | 2015-10-12 | 2018-04-23 | 아주대학교산학협력단 | 효모접합을 이용한 항체 ch3 도메인 이종이중체 돌연변이쌍 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 ch3 돌연변이체 쌍 |
KR101796688B1 (ko) | 2015-10-29 | 2017-12-01 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 신규 항-글리피칸 3 항체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
EP3478717B1 (en) | 2016-07-04 | 2022-01-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel antibody format |
CA3031559A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof |
CN110267977A (zh) | 2016-08-10 | 2019-09-20 | 亚洲大学校产学协力团 | 细胞因子免疫球蛋白Fc融合异二聚体和包含其的药物组合物 |
KR101928981B1 (ko) * | 2016-09-02 | 2018-12-13 | 고려대학교 산학협력단 | 항체 중쇄불변부위 이종이중체 (heterodimeric Fc)에 융합된 IL-21 (heterodimeric Fc-fused IL-21) 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
AU2017342560B2 (en) * | 2016-10-14 | 2022-03-17 | Xencor, Inc. | IL15/IL15Ralpha heterodimeric Fc-fusion proteins |
CA3235295A1 (en) | 2017-02-20 | 2018-08-23 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding her2, nkg2d and cd16 |
US11248022B2 (en) | 2017-03-08 | 2022-02-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Glypican-3 peptide reagents and methods |
PE20200152A1 (es) | 2017-03-27 | 2020-01-17 | Hoffmann La Roche | Receptores de union a antigeno mejorados |
US11242403B2 (en) | 2017-04-26 | 2022-02-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Syndecan-1 (CD138) binding agents and uses thereof |
EP3617231A4 (en) | 2017-04-28 | 2021-04-07 | National University Corporation Kochi University | ANTI-GPC-1 ANTIBODY |
WO2018217989A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
JP2019014449A (ja) | 2017-07-10 | 2019-01-31 | トヨタ自動車株式会社 | 車両用動力伝達装置 |
MX2020002626A (es) | 2017-09-07 | 2020-10-07 | Dragonfly Therapeutics Inc | Proteinas de union a nkg2d, cd16 y un antigeno asociado a tumores. |
KR20200054300A (ko) * | 2017-09-21 | 2020-05-19 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Fgf-18 모이어티를 포함하는 융합 단백질 |
EA202090812A1 (ru) * | 2017-09-22 | 2020-08-07 | Уси Байолоджикс Аэлэнд Лимитед | Новые биспецифические полипептидные комплексы |
CN111246885B (zh) | 2017-10-20 | 2024-06-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 从单特异性抗体生成多特异性抗体的方法 |
EA202091887A1 (ru) | 2018-02-08 | 2020-10-23 | Драгонфлай Терапьютикс, Инк. | Комбинированная терапия рака с применением мультиспецифических связывающих белков, которые активируют естественные клетки-киллеры |
DE102018208278A1 (de) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Robert Bosch Gmbh | Betriebsassistenzverfahren, Steuereinheit, Betriebsassistenzsystem und Arbeitsvorrichtung |
WO2020014486A1 (en) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods related to engineered fc-antigen binding domain constructs |
SG11202103192RA (en) * | 2018-10-03 | 2021-04-29 | Xencor Inc | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
WO2020086758A1 (en) | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Heterodimeric fc-fused proteins |
-
2019
- 2019-10-23 WO PCT/US2019/057721 patent/WO2020086758A1/en unknown
- 2019-10-23 PE PE2021000548A patent/PE20211279A1/es unknown
- 2019-10-23 EP EP19805437.1A patent/EP3870598A1/en active Pending
- 2019-10-23 JP JP2021522945A patent/JP2022505871A/ja active Pending
- 2019-10-23 TW TW108138301A patent/TW202033547A/zh unknown
- 2019-10-23 CN CN201980083496.4A patent/CN113286808A/zh active Pending
- 2019-10-23 MX MX2021004711A patent/MX2021004711A/es unknown
- 2019-10-23 US US17/287,849 patent/US20220119533A1/en active Pending
- 2019-10-23 SG SG11202104136YA patent/SG11202104136YA/en unknown
- 2019-10-23 KR KR1020217015016A patent/KR20210080460A/ko active Search and Examination
- 2019-10-23 MA MA053982A patent/MA53982A/fr unknown
- 2019-10-23 BR BR112021007175-0A patent/BR112021007175A2/pt unknown
- 2019-10-23 CA CA3117212A patent/CA3117212A1/en active Pending
- 2019-10-23 AU AU2019366956A patent/AU2019366956A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-31 IL IL281954A patent/IL281954A/en unknown
- 2021-04-23 CL CL2021001058A patent/CL2021001058A1/es unknown
- 2021-05-19 CO CONC2021/0006474A patent/CO2021006474A2/es unknown
-
2022
- 2022-04-08 CL CL2022000900A patent/CL2022000900A1/es unknown
- 2022-09-01 US US17/929,282 patent/US11787864B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018093879A (ja) * | 2010-11-30 | 2018-06-21 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2014506793A (ja) * | 2011-02-10 | 2014-03-20 | ロシュ グリクアート アーゲー | ミュータントインターロイキン−2ポリペプチド |
JP2015505813A (ja) * | 2011-10-11 | 2015-02-26 | ウニヴェルズィテート チューリッヒ | 腫瘍療法のためのil−12とt細胞阻害分子遮断薬とを含む医薬組成物 |
JP2016516056A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-02 | アムジエン・インコーポレーテツド | 二重特異性二価scFv−Fc分子 |
JP2016522795A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-08-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | IL−22ポリペプチド及びIL−22Fc融合タンパク質並びに使用方法 |
WO2018030806A1 (ko) * | 2016-08-10 | 2018-02-15 | 아주대학교산학협력단 | 항체 중쇄불변부위 이종이중체에 융합된 사이토카인 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
HA, J.-H., ET AL.: ""Immunoglobulin Fc heterodimer platform technology: From design to applications in therapeutic antib", FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, vol. 7, JPN6023042207, 2016, pages 1 - 16, XP055377975, ISSN: 0005175072, DOI: 10.3389/fimmu.2016.00394 * |
JUNG, K., ET AL.: ""Heterodimeric Fc-fused IL12 shows potent antitumor activity by generating memory CD8+ T cells."", ONCOIMMUNOLOGY, vol. 7, no. 7, JPN6023042209, 6 March 2018 (2018-03-06), pages 1438800 - 1, ISSN: 0005175070 * |
LO, M., ET AL.: ""Effector-attenuating Substitutions That Maintain Antibody Stability and Reduce Toxicity in Mice."", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 292, no. 9, JPN6023042208, 3 March 2017 (2017-03-03), pages 3900 - 3908, XP055428854, ISSN: 0005175071, DOI: 10.1074/jbc.M116.767749 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PE20211279A1 (es) | 2021-07-19 |
MX2021004711A (es) | 2021-07-02 |
AU2019366956A1 (en) | 2021-05-20 |
CL2022000900A1 (es) | 2023-01-20 |
KR20210080460A (ko) | 2021-06-30 |
SG11202104136YA (en) | 2021-05-28 |
WO2020086758A1 (en) | 2020-04-30 |
WO2020086758A8 (en) | 2021-05-06 |
IL281954A (en) | 2021-05-31 |
MA53982A (fr) | 2022-01-26 |
US20220119533A1 (en) | 2022-04-21 |
EP3870598A1 (en) | 2021-09-01 |
TW202033547A (zh) | 2020-09-16 |
US20230033425A1 (en) | 2023-02-02 |
CL2021001058A1 (es) | 2021-11-12 |
BR112021007175A2 (pt) | 2021-08-10 |
CO2021006474A2 (es) | 2021-06-10 |
CA3117212A1 (en) | 2020-04-30 |
US11787864B2 (en) | 2023-10-17 |
CN113286808A (zh) | 2021-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022505871A (ja) | ヘテロ二量体fc融合タンパク質 | |
KR20210013160A (ko) | 다중-특이적 결합 단백질 및 그에 대한 개선 | |
AU2021201451A1 (en) | Proteins binding NKG2D, CD16, and EGFR, CCR4, or PD-L1 | |
JP2021512630A (ja) | Nkg2d受容体を標的とする抗体可変ドメイン | |
KR102645411B1 (ko) | Her2, nkg2d 및 cd16에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질 및 사용 방법 | |
CA3106050A1 (en) | Anti-cd137 antibodies | |
KR20210030503A (ko) | Nkg2d, cd16 및 종양-연관 항원에 결합하는 단백질 | |
EP4110830A1 (en) | Transglutaminase-mediated conjugation | |
KR20220083770A (ko) | Nkg2d, cd16 및 flt3에 결합하는 단백질 | |
JP2020531525A (ja) | Nkg2d、cd16、および腫瘍−関連抗原に結合するタンパク質 | |
JP2022105121A (ja) | Psma、nkg2dおよびcd16に結合するタンパク質 | |
JP2021533169A (ja) | Bcma、nkg2d、及びcd16に結合する多重特異性結合タンパク質、ならびに使用法 | |
KR20230004746A (ko) | 이종이량체 fc-융합 단백질에 대한 제형, 투여 요법 및 제조 방법 | |
CA3215204A1 (en) | Il-2 based constructs | |
US20230257467A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16 and egfr | |
KR20210078473A (ko) | Nkg2d, cd16 및 종양 관련 항원에 결합하는 단백질 | |
KR20230042753A (ko) | Egfr을 표적화하는 항체 및 그의 용도 | |
US20240124607A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16, and ceacam5 | |
RU2816716C2 (ru) | Белки, связывающие NKG2D, CD16 и опухолеассоциированный антиген | |
CA3224376A1 (en) | Interleukin-1 alpha chimeric protein | |
EA046929B1 (ru) | Полиспецифические связывающие белки, которые связываются с her2, nkg2d и cd16, и способы их применения | |
IL256261A (en) | Compounds and method for hide1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221019 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221019 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240117 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240409 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20240502 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240708 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240906 |