KR101796688B1 - 신규 항-글리피칸 3 항체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글리피칸 3(Glypican 3, GPC3)에 특이적으로 결합하는 항체, 상기 항체를 코딩하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주세포, 상기 항체의 제조방법 및 상기 항체를 유효성분으로 포함하는 암 또는 종양 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 글리피칸 3에 특이적으로 결합하는 항체는 글리피칸 3에 대한 높은 친화력(affinity) 및 특이성(specificity)으로 인해 암 또는 종양, 특히 간세포암(hepatocellular carcinoma)의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

신규 항-글리피칸 3 항체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Novel Antibody Against Glypican 3, and Pharmaceuitical Composition Comprising the Same}
본 발명은 글리피칸 3(Glypican 3, GPC3)에 특이적으로 결합하는 항체, 상기 항체를 코딩하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주세포, 상기 항체의 제조방법 및 상기 항체를 유효성분으로 포함하는 암 또는 종양 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
글리피칸 3은 랫트의 소장에서 발생단계에서 전사물로서 분리된 바 있으며 (Mol. Cell Biol. 8, 4243-4249, 1988), 이 후에 글리피칸 패밀리의 분자량 69kDa의 코아 단백질을 가진 GPI-결합형의 황산인간 위염 세포주에서도 글리피칸 3을 코딩하는 유전자가 보고된 바 있다(Gene 188, 151-156, 1997). 글리피칸 3은 인슐린 모양 증식인자-2와 단백-단백 복합체를 형성하고, 이 증식인자의 활동을 조절하는 것이 보고되어 있다(Nat. Genet. 12, 241-247, 1996). 특히, 글리피칸-3은 발생과정에서 태아 간과 태반(placenta)에서 발현되고 정상적인 성체 조직(adult tissue)에서는 발현지 저하되거나, 아예 발현되지 않는 것으로 알려져 있다.
글리피칸 3은 글리코실-포스파티딜이노시톨(glycosyl-phosphatidylinositol)-고정된 헤파린 술페이트 프로테오글리칸(heparin sulfate proteoglycan)의 글리피칸 집단에 속하는 종양 태아성 항원(oncofetal antigen)의 일종으로 알려져 있으며, 세포 막-결합된 글리피칸-3은 하나 이상의 이황화 결합(disulfide bond)에 의해 연결된 2개의 아단위(subunit)로 구성되는 것으로 알려져 있다.
글리피칸 3의 기능 및 용도와 관련하여, 간세포암 마커로서 기능할 수 있다는 점이 보고된 바 있으며, 글리피칸이 혈관신생 저해제로서 작용할 가능성이 있는 엔도스타틴(endostatin)의 수용체로서의 기능할 것이라는 제안이 있었지만 확실히 규명되지는 않았다.
최근에는 글리피칸-3가 다양한 암, 특히 간세포 암(hepatocellular carcinoma, HCC), 흑색종(melanoma), 윌름 종양(Wilm’s tumor), 그리고 간모세포종(hepatoblastoma)에서 발현된다는 사실이 알려지고 있으며(Jakubovic and Jothy; Ex. Mol. Path. 82:184-189 (2007); Nakatsura and Nishimura, Biodrugs 19(2):71-77 (2005)), 실제 글리피칸 3에 대한 항체를 이용하여 간암 등의 종양 치료가 가능하다는 점이 보고되고 있다(대한민국 등록특허 제877,176호 등).
현재까지 몇 가지의 항-글리피칸 3 항체가 보고된 바 있지만, 아직까지 만족스러울 정도의 치료효능, 특히 암에 대해 우수한 치료효능을 갖는 항체는 보고된 바 없다. 따라서, 보다 우수한 치료효능을 갖는 항-글리피칸 3 항체에 대한 필요성이 높은 상황이다.
이에, 본 발명자들은, 글리피칸 3에 높은 친화력을 가지고 특이적으로 결합하는 신규 항체를 발명하였으며, 본 발명에 따른 항체의 효율적인 항암 치료제로서의 가능성을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 글리피칸 3(Glypican 3, GPC3)에 높은 친화력을 가지고 특이적으로 결합하는 신규 항체, 상기 항체를 코딩하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주세포, 이의 제조방법 및 상기 항체를 유효성분으로 포함하는 암 또는 종양 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 글리피칸 3(Glypican 3, GPC3)에 높은 친화력을 가지고 특이적으로 결합하는 신규 항체를 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체를 코딩하는 핵산; 상기 핵산을 함유하는 벡터; 및 상기 벡터가 도입되어 있는 세포 및 이를 이용한 본 발명에 따른 항체의 생산방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체를 유효성분으로 포함하는 암 또는 종양 치료용 약학 조성물 및 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체를 이용한 암 또는 종양 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따른 글리피칸 3에 특이적으로 결합하는 항체는 글리피칸 3에 대한 높은 친화도(affinity) 및 특이성(specificity)으로 인해 암 또는 종양, 특히 간세포암(hepatocellular carcinoma)의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 각 세포주에서 GPC3 및 GAPDH의 발현을 확인한 도면
도 2는 세포주에서의 GPC3 발현을 위해 사용된 플라스미드 구조를 나타내는 도면.
도 3은 Hygromycin에 대한 저항성을 이용하여 GPC3가 발현되도록 형질전환된 세포주 콜로니를 확인할 수 있음을 나타내는 도면.
도 4는 각 세포주에서의 GPC3 발현량 분석 결과를 나타내는 도면.
도 5는 GPC3를 발현하도록 형질전환된 세포주에 항-글리피칸 3 항체가 결합함을 나타내는 도면.
도 6는 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체의 GPC3를 발현하도록 형질전환된 세포주(SK-Hep1-GPC3)에 대한 결합능을 나타내는 도면.
도 7은 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체의 GPC3를 발현하는 세포주(HepG2)에 대한 결합능을 나타내는 도면.
도 8은 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체의 GPC3를 발현하는 세포주(HepG2)에 대한 결합능을 나타내는 도면.
도 9는 본 발명에 따른 GX102, GX270과 GS012 클론 항체의 GPC3 발현 수준에 비례한 선택적 결합 여부를 7개의 간암 세포주 (SK-Hep1, PLC/PRF/5, SNU398, Hep3B, Huh7, HepG2, SK-Hep1-GPC3 #9)와 1개의 정상 간암세포주 (CHANG)에서 확인한 결과를 나타내는 도면.
(a) SKHep1 (GPC3 negative cell line)
(b) SKHep1-GPC3 #9 (GPC3 positive cell line)
도 10은 발명에 따른 GX102, GX270과 GS012 클론 항체의 GPC3 발현 수준에 비례한 선택적 결합 여부를 7개의 간암 세포주 (SK-Hep1, PLC/PRF/5, SNU398, Hep3B, Huh7, HepG2, SK-Hep1-GPC3 #9)와 1개의 정상 간암세포주 (CHANG)에서 확인하여, FACS 히스토그램이 isotope 음성대조군과 중첩되는 양상에 따라 양성성을 부여하여 비교한 결과를 나타내는 도면.
본 발명의 명세서에서 사용되는 용어 "글리피칸 3" 또는 "GPC3"는 동물, 바람직하게는 인체 내에 존재하는 그대로의 GPC3 뿐 아니라, 이의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 통칭한다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 용어 "인간 GPC3"는 인간의 GPC3를 의미하며, 바람직하게는 진뱅크(Genbank) 기탁번호 AAH35972.1의 아미노산 서열(서열번호 393)을 가지지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서는 서열번호 133, 143, 149, 159, 169, 174, 184, 199, 262, 268, 273, 281, 285, 291, 297, 308, 353, 363, 374, 380 또는 386의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1;
서열번호 134, 144, 150, 160, 170, 175, 185, 200, 231, 263, 266, 269, 274, 282, 286, 292, 298, 303, 309, 314, 318, 323, 328, 331, 336, 341, 345, 349, 354, 359, 364, 369, 375, 381 또는 387의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및
서열번호 135, 139, 145, 151, 155, 161, 165, 171, 176, 180, 186, 189, 194, 195, 201, 205, 207, 210, 214, 218, 222, 227, 232, 237, 239, 243, 247, 250, 254, 258, 259, 264, 267, 270, 275, 278, 279, 283, 287, 293, 299, 304, 310, 315, 319, 324, 329, 332, 337, 342, 346, 350, 355, 360, 365, 370, 376, 382 또는 388의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역을 갖는 항 글리피칸 3 항체를 제공한다.
또 하나의 양태로서, 본 발명에서는 서열번호 136, 140, 146, 152, 156, 162, 166, 172, 177, 181, 187, 190, 193, 196, 202, 208, 211, 215, 219, 223, 224, 228, 233, 240, 244, 251, 255, 260, 265, 271, 288, 294, 300, 305, 311, 316, 320, 325, 333, 338, 343, 347, 356, 361, 366, 371, 377, 383 또는 389의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1;
서열번호 137, 141, 147, 153, 157, 163, 167, 178, 182, 191, 197, 203, 209, 212, 216, 220, 225, 229, 234, 236, 241, 245, 252, 256, 276, 284, 289, 295, 301, 306, 312, 317, 321, 326, 330, 334, 339, 351, 357, 362, 367, 372, 378, 384, 390 또는 392의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및
서열번호 138, 142, 148, 154, 158, 164, 168, 173, 179, 183, 188, 192, 198, 204, 206, 213, 217, 221, 226, 230, 235, 238, 242, 246, 248, 249, 253, 257, 261, 272, 277, 280, 290, 296, 302, 307, 313, 322, 327, 335, 340, 344, 348, 352, 358, 368, 373, 379, 385 또는 391의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는 항 글리피칸 3 항체를 제공한다.
바람직하게는 본 발명에서 제공되는 항 글리피칸 3 항체는, 서열번호 133, 143, 149, 159, 169, 174, 184, 199, 262, 268, 273, 281, 285, 291, 297, 308, 353, 363, 374, 380 또는 386의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1;
서열번호 134, 144, 150, 160, 170, 175, 185, 200, 231, 263, 266, 269, 274, 282, 286, 292, 298, 303, 309, 314, 318, 323, 328, 331, 336, 341, 345, 349, 354, 359, 364, 369, 375, 381 또는 387의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및
서열번호 135, 139, 145, 151, 155, 161, 165, 171, 176, 180, 186, 189, 194, 195, 201, 205, 207, 210, 214, 218, 222, 227, 232, 237, 239, 243, 247, 250, 254, 258, 259, 264, 267, 270, 275, 278, 279, 283, 287, 293, 299, 304, 310, 315, 319, 324, 329, 332, 337, 342, 346, 350, 355, 360, 365, 370, 376, 382 또는 388의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역과,
서열번호 136, 140, 146, 152, 156, 162, 166, 172, 177, 181, 187, 190, 193, 196, 202, 208, 211, 215, 219, 223, 224, 228, 233, 240, 244, 251, 255, 260, 265, 271, 288, 294, 300, 305, 311, 316, 320, 325, 333, 338, 343, 347, 356, 361, 366, 371, 377, 383 또는 389의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1;
서열번호 137, 141, 147, 153, 157, 163, 167, 178, 182, 191, 197, 203, 209, 212, 216, 220, 225, 229, 234, 236, 241, 245, 252, 256, 276, 284, 289, 295, 301, 306, 312, 317, 321, 326, 330, 334, 339, 351, 357, 362, 367, 372, 378, 384, 390 또는 392의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및
서열번호 138, 142, 148, 154, 158, 164, 168, 173, 179, 183, 188, 192, 198, 204, 206, 213, 217, 221, 226, 230, 235, 238, 242, 246, 248, 249, 253, 257, 261, 272, 277, 280, 290, 296, 302, 307, 313, 322, 327, 335, 340, 344, 348, 352, 358, 368, 373, 379, 385 또는 391의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명에서 제공되는 항 글리피칸 3 항체는
서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129 또는 131의 아미노산 서열과 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 서열 상동성을 가지는 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 함유하거나,
서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130 또는 132의 아미노산 서열과 80%이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 서열 상동성을 가지는 서열을 포함하는 경쇄 가변영역을 함유한다.
바람직하게는 본 발명에 따른 항 글리피칸 3 항체는
서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129 또는 131의 아미노산 서열과 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 서열 상동성을 가지는 서열을 포함하는 중쇄 가변영역과,
서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130 또는 132의 아미노산 서열과 80%이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 서열 상동성을 가지는 서열을 포함하는 경쇄 가변영역을 함유한다.
또한, 상기 중쇄 및 경쇄 가변영영에서, 글리피칸 3에 대한 친화도 및 특이성 등 본 발명의 목적에 부합하는 특성이 유지되는 한, 일부 아미노산이 치환, 삽입 및/또는 결실된 경우라도 본 발명의 권리범위에 속함은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 ‘통상의 기술자’라 한다)에게는 자명한 것이다. 그러한 예로서 가변영역에서의 아미노산의 보존적 치환(conservative substitution)이 일어난 항체를 들 수 있다. 보존적 치환은 원래의 아미노산 서열과 유사한 특성을 가지는 다른 아미노산 잔기로의 치환을 의미하는데, 예를 들어 라이신, 아르기닌, 히스티딘은 염기 곁사슬을 가지고 있어 유사한 특성을 가지고, 아스팔틱산과 글루타믹산은 산 곁사슬을 가진다는 점에서 유사한 특성을 가진다. 또한, 글라이신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판은 비전하 극성 곁사슬을 가진다는 점에서 특성이 유사하며, 알라닌, 발린, 루신, 트레오닌, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌은 비극성 곁사슬을 가지고 있다는 점에서, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘은 방향족 곁사슬을 가지고 있다는 점에서 유사한 특성을 가진다. 따라서, 상기와 같이 유사한 특성을 가지는 그룹 내에서의 아미노산 치환이 일어나더라도 별다른 특성 변화를 보이지 않을 것이라는 점은 통상의 기술자에게는 자명한 것이므로, 본 발명에 따른 항체의 특성이 유지되는 한, 가변영역 내에서의 보존적 치환에 의한 변이가 일어난 항체도 본 발명의 권리범위에 포함된다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 특정 항원과 면역학적으로 반응성인 면역글로블린 분자로, 항원을 특이적으로 인식하는 수용체 역할을 하는 단백질 분자를 의미하며, 그러한 항체의 전체 항체(whole antibody) 및 항체 단편(antibody fragment)을 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명에서의 항체 단편은 글리피칸 3에 대한 결합 기능을 보유한 단쇄 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, F(ab’)2 단편, Fd, scFv, 도메인 항체, 미니바디, 스캡, IgD 항체, IgE 항체, IgM 항체, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, IgG4 항체, 항체 불변영역의 유도체들, 단백질 스캐폴드(protein scaffolds)에 기초한 인공항체 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니며, 글리피칸 3에 대한 결합 기능이 유지되는 한, 본 발명에 따른 어떠한 형태의 항체의 단편도 본 발명에 따른 항체와 동일한 특성을 나타낼 것이라는 점은 통상의 기술자에게는 자명한 것이다.
한편, 본 발명의 또 다른 양태에서는 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체에 종양 세포의 증식억제 효능이 있는 암 치료용 약물이 결합된 항체-약물 접합체(ADC : Antibody-Drug Conjugate)를 제공한다.
본 발명에 따른 항체-약물 결합체에 사용될 수 있는 약물은 세포독성 또는 세포증식 억제 효과를 갖는 임의의 화합물, 부분 또는 기를 포함하며, (i) 마이크로투불린 억제제, 유사분열 억제제, 토포이소머라아제 억제제, 또는 DNA 인터컬레이터로서 기능할 수 있는 화학요법제; (ii) 효소적으로 기능할 수 있는 단백질 독소; 및 (iii) 방사선동위원소(방사선 핵종) 등이 포함되며, 상기 화합물에서 1종 이상이 사용될 수 있다.
이러한 약물의 비제한적인 예로는 마이탄시노이드, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 트리코테센, CC1065, 칼리케아미신 및 다른 에네디인 항생제, 탁산, 안트라시클린, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈데신, 빈카 알카로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신, 다우노마이신, 에토포시드, 테니포시드, 카르미노마이신, 아미노프테린, 닥티노마이신, 미토마이신류, 블레오마이신류, 에스페라미신류, 5-플루오로우라실, 멜팔란, 기타 질소 머스타드 및 그의 입체 이성질체, 동배체, 동족체 또는 유도체, 시스-백금 및 시스-백금 동족체, 기타 삽입제인 효소 및 그의 단편, 예를 들어 핵산 분해 효소, 항생제, 독소(세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소 또는 소분자 독소), 시스플라틴, CPT-11, 독소루비신, 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 각종 항종양 또는 항암제 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 방사선 동위원소(방사선 핵종)에는 3H, 14C, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 57Co, 58Co, 59Fe, 90Y, 125I, 131I, 186Re 등이 있으며, 이에 제한되지 않으며, 특정 암유전자(oncogene)의 발현을 억제시킬 수 있는 마이크로 RNA (miRNA), siRNA 및 shRNA 등도 사용될 수 있다.
본 발명에서 제공되는 항-글리피칸 3 항체와 약물의 결합은 항체 내의 라이신이나 시스테인과 같은 아미노산 잔기의 티올(thiol)기 등의 기능기를 이용하여 접합되는 것이 바람직하며, 이때, 필요할 경우 통상적으로 사용되는 링커를 이용하여 링커 매개된(linker-mediated) 형태로 접합시키는 것도 가능하다. 바람직하게는 말레이미드 또는 요오드아세트아마이드 계열의 링커가 사용되는 것이 좋다. 항체 또는 그 단편에 약물을 접합시킬 경우에는 항체 또는 그 단편의 글리피칸 3에 대한 결합능 및 특이성 등에 영향을 미치지 않도록 약물을 항원 결합부위의 반대편인 C-말단 부위에 접합시키는 것이 바람직하며, 단편이 아닌 전항체를 사용할 경우에는 Fc 영역에 접합시키는 것도 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체를 포함하는 키메라 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR) 기반 치료제를 제공한다. 이러한 치료제의 예로서는 CAR-T 세포(Chimeric Antigne Receptor T-Cell) 또는 CAR-NK 세포(Chimeric Antigne Receptor Natural Killer Cell) 치료제가 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 본발명에 따른 항-글리피칸 3를 포함하는 이중특이 항체(bispecific antibody)를 제공한다. 이중특이 항체는 2 가지 항원에 동시에 결합할 수 있는 능력을 가진 항체로서, 서로 다른 항원에 결합할 수 있는 능력을 가지는 서로 다른 중쇄 및 경쇄 쌍이 연결된 형태가 가장 일반적인 형태로 이용가능하며, VL과 VH가 짧은 링커 펩타이드(linker peptide)로 연결되어 있는 single-chain antibody fragments (scFv)가 scFv1-scFv2(-Fc) 형태로 연결된 이중특이성 단일사슬 항체(bispecific single chain antibody), 또는 독일 Micromet사의 BiTE 기술(http://www.micromet.de 참조)을 이용한 이중특이 항체의 형태로도 이용가능하다.
본 발명에 따른 이중특이항체는 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체가 면역효능세포-특이적 표적분자에 대한 결합능을 가지는 항체 또는 그 단편과 결합된 형태가 바람직하다. 면역효능세포 특이적 표적 분자는 TCR/CD3, CD16(FcγRIIIa) CD44, Cd56, CD69, CD64(FcγRI), CD89 및 CD11b/CD18(CR3)에서 선택되는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서는 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체의 가변영역을 인코딩하는 유전자 및 이를 포함하는 재조합 벡터를 제공한다. 본 발명에 따른 항체 또는 그 단편의 경쇄 및 중쇄 가변영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 즉 유전자는 본 발명에서 제공되는 항-글리피칸 3 항체의 아미노산 서열로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 도출 가능하다.
본 발명에서 용어, "재조합 벡터"란 적당한 숙주세포에서 목적 단백질을 발현할 수 있는 발현 벡터로서, 유전자 삽입물이 발현되도록 작동가능하게 연결된 필수적인 조절 요소를 포함하는 유전자 작제물을 말한다. 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체를 코딩하는 유전자는 별개의 벡터에 삽입될 수도 있고, 하나의 벡터에 삽입된 형태로 이용될 수도 있다.
구체적으로, 본 발명에서 제공되는 항-글리피칸 3 항체의 아미노산 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 각각 별개 또는 하나의 벡터에 삽입된 형태로 이용될 수 있으며, 중쇄 및 경쇄, 또는 그 가변영역 등을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 각각 별개 또는 하나의 벡터에 삽입된 형태로 이용될 수 있다.
본 발명에서 "작동가능하게 연결된 (operably linked)"는 일반적 기능을 수행하도록 핵산 발현조절 서열과 목적하는 단백질을 코딩하는 핵산 서열이 기능적으로 연결되어 있는 것을 말한다. 재조합 벡터와의 작동적 연결은 당해 기술분야에서 잘 알려진 유전자 재조합 기술을 이용하여 제조할 수 있으며, 부위-특이적 DNA 절단 및 연결은 당해 기술 분야에서 일반적으로 알려진 효소 등을 사용하여 용이하게 할 수 있다
본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체의 생산을 위해 적합한 발현 벡터는 프로모터, 개시코돈, 종결코돈, 폴리아데닐화 시그널 및 인핸서 같은 발현 조절 엘리먼트 외에도 막 표적화 또는 분비를 위한 시그널 서열을 포함할 수 있다. 개시 코돈 및 종결 코돈은 일반적으로 면역원성 표적 단백질을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열의 일부로 간주되며, 유전자 작제물이 투여되었을 때 개체에서 반드시 작용을 나타내야 하며 코딩 서열과 인프레임(in frame)에 있어야 한다. 일반 프로모터는 구성적 또는 유도성일 수 있다. 원핵 세포에는 lac, tac, T3 및 T7 프로모터가 있으나 이로 제한되지는 않는다. 진핵세포에는 원숭이 바이러스 40(SV40), 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, 사람 면역 결핍 바이러스(HIV), 예를 들면 HIV의 긴 말단 반복부(LTR) 프로모터, 몰로니 바이러스, 시토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인 바 바이러스(EBV), 로우스 사코마 바이러스(RSV)프로모터 뿐만 아니라, β-액틴 프로모터, 사람 헤로글로빈, 사람 근육 크레아틴, 사람 메탈로티오네인 유래의 프로모터가 있으나 이것으로 제한되지는 않는다.
상기 발현 벡터는 벡터를 함유하는 숙주 세포를 선택하기 위한 선택성 마커를 포함할 수 있다. 선택마커는 벡터로 형질전환된 세포를 선별하기 위한 것으로, 약물 내성, 영양 요구성, 세포 독성제에 대한 내성 또는 표면 단백질의 발현과 같은 선택가능 표현형을 부여하는 마커들이 사용될 수 있다. 선택제 (selective agent)가 처리된 환경에서 선별 마커를 발현하는 세포만 생존하므로 형질전환된 세포가 선별 가능하다. 또한, 벡터는 복제가능한 발현벡터인 경우, 복제가 개시되는 특정 핵산 서열인 복제원점 (replication origin)을 포함할 수 있다.
외래 유전자를 삽입하기 위한 재조합 발현 벡터로는 플라스미드, 바이러스, 코즈미드 등 다양한 형태의 벡터를 사용할 수 있다. 재조합 벡터의 종류는 원핵세포 및 진핵세포의 각종 숙주세포에서 원하는 유전자를 발현하고 원하는 단백질을 생산하는 기능을 하는 한 특별히 한정되지 않지만, 강력한 활성을 나타내는 프로모터와 강한 발현력을 보유하면서 자연 상태와 유사한 형태의 외래 단백질을 대량으로 생산할 수 있는 벡터가 바람직하다.
본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체를 발현시키기 위해 다양한 발현 숙주/벡터 조합이 이용될 수 있다. 진핵숙주에 적합한 발현 벡터로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 SV40, 소 유두종바이러스, 아네노바이러스, 아데노-연관 바이러스(adeno-associated virus), 시토메갈로바이러스 및 레트로바이러스로부터 유래된 발현 조절 서열이 포함된다. 세균 숙주에 사용할 수 있는 발현 벡터에는 pET, pRSET, pBluescript, pGEX2T, pUC벡터, col E1, pCR1, pBR322, pMB9 및 이들의 유도체와 같이 대장균(Escherichia coli)에서 얻어지는 세균성 플라스미드, RP4와 같이 보다 넓은 숙주 범위를 갖는 플라스미드, λgt10과 λgt11, NM989와 같은 매우 다양한 파지 람다(phage lambda) 유도체로 예시될 수 있는 파지 DNA, 및 M13과 필라멘트성 단일가닥의 DNA 파지와 같은 기타 다른 DNA 파지가 포함된다. 효모 세포에 유용한 발현 벡터는 2℃ 플라스미드 및 그의 유도체이다. 곤충 세포에 유용한 벡터는 pVL941이다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 재조합 벡터로 형질전환된 숙주세포를 제공한다. 상기 재조합 벡터는 숙주세포에 삽입되어 형질전환체를 형성한다. 상기 벡터의 적합한 숙주세포는 대장균, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.), 슈도모나스 속(Pseudomonas sp.), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) 또는 스타필로코쿠스 속(Staphylococcus sp.)과 같은 원핵 세포일 수 있다. 또한, 아스페르길러스 속(Aspergillus sp.)과 같은 진균, 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 쉬조사카로마세스 속(Schizosaccharomyces sp.) 및 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa)와 같은 효모, 그 밖의 하등진핵 세포, 및 곤충으로부터의 세포와 같은 고등 진핵생물의 세포와 같은 진핵 세포일 수 있다. 또한 식물, 포유동물로부터 유래할 수 있다. 바람직하게는, 원숭이 신장 세포7(COS7:monkey kidney cells)세포, NSO 세포, SP2/0, 차이니즈 햄스터 난소(CHO:chinese hamster ovary) 세포, W138, 어린 햄스터 신장(BHK:baby hamster kidney)세포, MDCK, 골수종 세포주, HuT 78 세포 및 HEK293 세포 등이 이용가능하지만 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직하게는 CHO 세포이다.
본 발명에서 숙주세포로의형질 전환"은 핵산을 유기체, 세포, 조직 또는 기관에 도입하는 어떤 방법도 포함되며 당 분야에서 공지된 바와 같이 숙주 세포에 따라 적합한 표준 기술을 선택하여 수행할 수 있다. 이런 방법에는 전기충격유전자전달법(electroporation), 원형질 융합, 인산 칼슘(CaPO4) 침전, 염화 칼슘(CaCl2) 침전, 실리콘 카바이드 섬유 이용한 교반, 아그로 박테리아 매개된 형질전환, PEG, 덱스트란 설페이트, 리포펙타민 및 건조/억제 매개된 형질전환 방법 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 재조합 벡터로 형질전환된 숙주세포를 배양하여 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 인간화 항체의 제조방법은 본 발명의 항-글리피칸 3 항체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 벡터에 삽입하여 재조합 벡터를 제조하는 단계; 상기 재조합 벡터를 숙주세포에 형질전환시켜 배양하는 단계; 상기 배양된 형질전환체로부터 인간화 항체를 분리, 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 재조합 벡터가 발현되는 형질전환체를 영양배지에서 배양함으로써 본 발명에 따른 인간화 항체를 대량으로 생산할 수 있으며, 배지와 배양조건은 숙주 세포에 따라 관용되는 것을 적당히 선택 이용할 수 있다. 배양시 세포의 생육과 단백질의 대량 생산에 적합하도록 온도, 배지의 pH 및 배양시간 등의 조건들을 적절하게 조절할 수 있다.
상기와 같이 재조합적으로 생산된 항-글리피칸 3 항체는 배지 또는 세포 분해물로부터 회수될 수 있다. 막 결합형인 경우, 적합한 계면활성제 용액(예, 트리톤-X 100)을 사용하거나 또는 효소적 절단에 의해 막으로부터 유리될 수 있다. 인간화 항체 발현에 사용된 세포는 동결-해동 순화, 음파처리, 기계적 파괴 또는 세포 분해제와 같은 다양한 물질적 또는 화학적 수단에 의해 파괴될 수 있으며, 통상적인 생화학 분리 기술에 의해서 분리, 정제가 가능하다(Sambrook et al., Molecular Cloning: A laborarory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989); Deuscher, M., Guide to Protein Purification Methods Enzymology, Vol. 182. Academic Press. Inc., San Diego, CA(1990)). 전기영동, 원심분리, 겔여과, 침전, 투석, 크로마토그래피(이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 면역흡착 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 등), 등전점 포커싱 및 이의 다양한 변화 및 복합 방법 등이 이용가능하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 항-글리피칸 3 항체를 포함하는 암 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명에서 용어, “항암” 이란 “예방” 및 “치료”를 포함하며, 여기서 "예방"이란 본 발명의 항체를 포함하는 조성물 투여에 의해 암이 억제되거나 지연되는 모든 행위을 의미하고, "치료"란 본 발명의 항체 투여에 의해 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물로 치료할 수 있는 암 또는 암종은 특별히 제한되지 않으며, 고형암 및 혈액암을 모두 포함한다. 바람직하게는, 글리피칸 3가 발현되는 모든 암을 포함하며, 보다 바람직하게 간암, 간세포암(hepatocellular carcinoma), 간세포성암, 위암, 유방암, 폐암, 난소암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 대장암, 결장암, 이자암, 자궁경부암, 뇌암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 식도암, 담도암, 고환암, 직장암, 두경부암, 경추암, 요관암, 골육종, 신경아세포종, 흑색종, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경모세포종 및 신경교종으로 이루어진 군에서 선택된다. 가장 바람직한 본 발명의 조성물로 치료할 수 있는 암은 간암 또는 간세포암이다.
본 발명의 항암 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소 투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릴시르, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 또한, 상기 항암 조성물은 전형적으로 막을 통과한 이동을 용이하게 하는 계면활성제를 포함할 수 있다. 이러한 계면활성제는 스테로이드에서 유도된 것이거나 N-[1-(2,3-디올레오일)프로필-N,N,N-트리메틸암모늄클로라이드(DOTMA) 등의 양이온성 지질, 또는 콜레스테롤 헤미숙시네이트, 포스파티딜 글리세롤 등의 각종 화합물 등이 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 항-글리피칸 항체를 포함한 조성물을 개체에 투여하여 암을 치료하고 암의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 항-글리피칸 3 항체를 포함하는 조성물은 암세포 또는 그들의 전이를 치료하기 위하여, 또는 암의 성장을 억제하기 위하여 약학적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 암 종류, 환자의 연령, 체중, 증상의 특성 및 정도, 현재 치료법의 종류, 치료 회수, 투여 형태 및 경로 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있으며, 해당 분야의 전문가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 상기한 약리학적 또는 생리학적 성분을 함께 투여하거나 순차적으로 투여할 수 있으며, 또한 추가의 종래의 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 이러한 투여는 단일 또는 다중 투여일 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서, "개체"는 본 발명에 따른 인간화 항체를 투여하여 경감, 억제 또는 치료될 수 있는 상태 또는 질환을 앓고 있거나 그러한 위험이 있는 포유동물을 의미하며, 바람직하게 사람을 의미한다.
본 발명에서, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하면 본 발명의 인간화 항체를 포함하는 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나 경구 투여시, 단백질은 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 하는 것이 바람직하다. 또한, 제약 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 항- 글리피칸 3 항체의 제조
1-1 : 파지 디스플레이(Phage display)를 이용한 항-인간 GPC3 scFv 항체선별
대장균(E. coli)에 기생하는 박테리오 파지(Bacteriophage)에 유전자 재조합 기술로 발현시키려는 DNA 서열을 박테리오 파지의 게놈(genome)에 삽입하고 삽입된 단백질이 파지의 coat protein 중 하나와 융합된 형태로 파지의 표면에 발현시키는 파지 디스플레이(phage display) 기술을 이용하여 항체 선별 작업을 하였다. 1차 패닝(panning) 은 1013이상의 라이브러리 스톡(library stock) 1ml을 GPC3가 코팅된 고체상 폴리스티렌 튜브(Solid phase polystyrene) tube (Nunc,444202)에서 37℃ 2시간 동안 반응시켰다. 이와 동시에 XLI-Blue Electroporation-Competent Cell (Stratagene) 10ul를 SB 10ml/tetracycline 10μl에 inoculation시켜 OD600에서 0.8~1.0이 되게 키웠다. 37℃ 2시간 동안 반응시켰던 것을 0.05% Tween 20/PBS 5ml로 4회 washing하고 2차 panning부터 panning 횟수 증가에 따라 0.05% Tween 20/PBS 의 washing 횟수를 증가시켰다. 이후 1% BSA/0.1M Glycine pH 2.0으로 상온에서 10분간 배양하여 phagemid를 정제하였다. 정제한 것을 50ml 튜브에 옮기고 2M Tris 70ul로 중화시켰다. XLI-Blue Electroporation-Competent Cell (Stratagene) 9ml을 처리하고 1ml은 세척된 튜브에 처리하였다. 상온에서 30분간 감염시킨 후 SB 10ml, tetracycline 20ul, carbencillin 10ul를 첨가하여 37℃ 220rpm으로 1시간 동안 현탁배양시켰다. 이후 VCS M13 helper phage 1ml (1011 pfu)을 처리한 후 1시간 동안 37℃ 220rpm 에서 현탁배양 한 후 SB 80ml, kanamycin 100ul, carbencillin 100ul를 처리하고 37℃ 220rpm으로 12시간이상 배양하였다. 12시간이상 배양한 것을 3500rpm 4℃, 10min으로 원심분리 한 후 상등액을 새로운 튜브로 옮겨 20% PEG/15% NaCl 20ml을 첨가하여 잘 섞은 후 ice에서 30분간 반응하였다. 이후 8000 rpm 4℃ 30min으로 상등액을 버리고 pellet을 모아서 1% BSA/PBS 2ml로 재현탁시켜 15000 rpm 4℃ 10분간 원심분리시켰다. 이때 모인 pellet은 버리고 상등액 2 ml중 1 ml은 -20℃에 보관하고 1ml은 다음 차수 panning 에 이용하였다.
1-2 : ELISA방식의 개별 클론 확보
Phage display 합성 scFv 라이브러리 최종 증폭집단의 단일 콜로니를 채취한 다음 SB/carbenicillin 1.5 mL에 OD600 에서 0.8~1.0 정도까지 37℃ 220rpm 으로 배양 한 후 1mM IPTG, 30℃ 200rpm으로 12시간 이상 배양시켰다. 이 반응물을 5500rpm, 5분간 원심 분리한 후 각각의 상층액 만을 GPC3 항원이 깔려있는 ELISA plate에 첨가한 후 2시간 동안 상온에서 반응한 후 PBST (1XPBS, 0.05% tween 20)로 4회 세척 후 HRP/Anti-hFab-HRP conjugate를 1% BSA/1XPBS로 1/5000로 희석한 것을 첨가한 후 1시간 동안 상온에서 반응한 후 다시 PBST (1XPBS, 0.05% tween 20)로 4회 세척 한 후 TMB solution 첨가한 후 5~10분간 반응 한 후에 TMB stop solution 첨가한 후 TECAN sunrise를 이용하여 450nm 측정 파장에서 그 값을 읽고 높은 O.D 값을 갖는 클론을 개별클론으로 확보하였다.
그 결과, 인간 GPC3에 특이적으로 결합하는 61개의 클론을 선별할 수 있었고, 이들의 아미노산 서열을 확인하였다. 선별된 클론들은 각각 클론 GX090, 클론 GX092, 클론 GX099, 클론 GX102, 클론 GX107, 클론 GX114, 클론 GX116, 클론 GX118, 클론 GX119, 클론 GX122, 클론 GX184, 클론 GX186, 클론 GX189, 클론 GX196, 클론 GX197, 클론 GX201, 클론 GX205, 클론 GX206, 클론 GX207, 클론 GX209, 클론 GX213, 클론 GX214, 클론 GX216, 클론 GX217, 클론 GX219, 클론 GX221, 클론 GX222, 클론 GX224, 클론 GX225, 클론 GX226, 클론 GX229, 클론 GX233, 클론 GX234, 클론 GX235, 클론 GX242, 클론 GX245, 클론 GX247, 클론 GX248, 클론 GX253, 클론 GX259, 클론 GX263, 클론 GX264, 클론 GX265, 클론 GX268, 클론 GX270, 클론 GS001, 클론 GS002, 클론 GS003, 클론 GS004, 클론 GS005, 클론 GS006, 클론 GS007, 클론 GS008, 클론 GS009, 클론 GS010, 클론 GS011, 클론 GS012, 클론 GS013, 클론 GS014, 클론 GS015, 클론 GS016, 클론 GS017, 클론 GS018, 클론 GN328, 클론 GN337 및 클론 GN414로 명명되었으며, 각 클론들의 가변영역 서열을 표 1에 나타난 바와 같이 확인할 수 있었고, 각 클론들의 가변 영역 내의 CDR 아미노산 서열을 표 2에 기재된 바와 같이 Kabat numbering 기준으로 확인하였다.
클론 가변
영역		 아미노산 서열 서열
번호
GX090 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARGSSFSGFDPWGQGTLVTVSS 1
경쇄 QSVLTQPPSLSAAPGQKVTISCSGSSSNIGKNHVSWYQQFPGTAPKFLIYDNHRRPSGIPDRFSGSKSGTSATLDITGLQTGDEATYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG 2
GX092 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARADWGFFDYWGQGTLVTVSS 3
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVTWYQQLPGTAPKLLIYANNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG 4
GX099 중쇄 EVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYSSSPAKIDYWGQGTLVTVSS 5
경쇄 QSVLTQPPSVSAAPGEKVIISCSGSSSNIGKYYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGISGLQTGDEADYYCGTWDSSLNLVFGTGTKVTVLG 6
GX102 중쇄 QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARRGLRGDFDYWGQGTLVTVSS 7
경쇄 GQSVLTQPPSASETPGQKVTISCSGSSSNIGTNHVFWYQQLPGTAPKLLIYRNNLRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSWVFGGGTKLTVLG 8
GX107 중쇄 QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGDYPEDYWGQGTLVTVSS 9
경쇄 YELTQPPSVSVSPGQTARIACSGDALPKHYAYWYQQKSGQAPVLVVYEDKKRPAGIPERFSGSSSGTVATLTISGAQVEDEAHYYCYSTDTSGNHRVFGGGTKLTVLG 10
GX114 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVDSSDYWGQGTLVTVSS 11
경쇄 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPLTFCGGTKVEIKR 12
GX116


 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVMVRGVSTFGYWGQGTLVTVSS 13
경쇄 QSVLTQPPSVSAAPGQKVSISCSGSSSNIGKNFLSWYQQLPGTAPHLLIYRNNRRPSGIPDRFSGSKSGTSATLTITGLQTGDEGDYYCGAWDSRLSGVVFGGGTKLTVLG 14
GX118 중쇄 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLRSFADNYVWGSYASYYFDYWGRGTLVTVSS 15
경쇄 QSVVTQPPSVSAAPGQRVTISCSGSSSNIGNNFVSWHQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDNSLGTGVFGGGTKLTVLG 16
GX119 중쇄 EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRSWNYYGMDVWGQGTTVTVSS 17
경쇄 AIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPVTFGGGTKLEIKR 18
GX122 중쇄 EVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGGSSPDIWGQGTMVTVSS 19
경쇄 SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKKYAYWYQQKSGQAPVLVIYEDKKRPSEIPERFSGSSSGTMATLTITGAQVDDEADYYCYSIDRSGSRGVFGGGTKLTVLG 20
GX184 중쇄 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGGSISSSNNYWGWIRQPPGKGLEWIGSIFYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPTGTPGFYFDYWGQGTLVTVSS 21
경쇄 SYELTQPPSVSKGLRQTATLTCTGNSNNVGNQGAAWLQQHQGHPPKLLSYRNNNRPSGISERFSASRSGNTASLTITGLQPEDEADYYCSAWDSSLSAWVFGGGTKLTVLG 22
GX186 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLQGYWGRGTLVTVSS 23
경쇄 DIQMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPPTFGGGTKLEIKR 24
GX189




 중쇄 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGGSISSSNNYWGWIRQPPGKGLEWIGSIFYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPTGTPGFYFDYWGQGTLVTVSS 25
경쇄 SYVLTQPPSVSKGLRQTATLTCTGNSSNVGNQGAAWLQQHQGHPPKLLSYRNNNRPSGISERFSASRSGNTASLTITGLRPEDEADYYCSAWDSSLSAWVFGGGTKLTVLG 26
GX196 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARVTGDYWGRGTLVTVSS 27
경쇄 EIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPLTFGGGTKVEIKR 28
GX197 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCASQGSGWLDYWGQGTLVTVSS 29
경쇄 NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSGGNIASNYVQWFQQRPGSAPTTVIYDDVQRPSGVPNRFSGSIDSSSNSASLSISGLKTEDEADYYCQSYDRTYRGVFGGGTKLTVLG 30
GX201 중쇄 QVQLVESGGGLVNPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMNWVRQAPGKGLEWVSSISTRSGYIFYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRPNRSGMDVWGQGTTVTVSS 31
경쇄 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEGDYYCSSYTSSDTLVFGSGTKVTVLG 32
GX205 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVLLDYWGQGTLVTVSS 33
경쇄 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLLLTFGGGTKLEIKR 34
GX206 중쇄 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLGDYGGNGYYFDYWGQGTLVTVSS 35
경쇄 QSVLTQPPSVSAASGQKVTVSCSGSSSNIGKNGVSWHQQLPGTAPKLLIYENNRRPSEIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDSSLNAGVFGTGTKVTVLG 36
GX207 중쇄 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAREGIAAAGYYYGMDVWGQGTTVTVSS 37
경쇄 QSALTQPPSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNRVSWYQQPPGTAPKLMIYEVSNRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSTTYVFGTGTKVTVLG 38
GX209 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGYYYGMDVWGQGTTVTVSS 39
경쇄 QSVLTQPPSASVSPGQTASITCSGDKLGDKYVFWYRQKPGQSPVLVIYQDNKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQTWDSSTEVFGTGTKVTVLG 40
GX213 중쇄 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLFWQQLTFDYWGQGTLVTVSS 41
경쇄 QSVVTQPPSVSAAPGQRVSISCSGSSSNIGKNHVIWHQQFPGTAPKLLISENNKRPSGIPDRFSASKSGTSATLDITGLQTGDEADYYCGTWDNSLSAGVFGGGTKLTVLG 42
GX214 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVDDTAVYYCATLYDFWSQGTLVTVSS 43
경쇄 NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNFLNWHQQKPGKAPELLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDVGTYYCQQYDNLPLTFGGGTKVEIKR 44
GX216 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVDSSDYWGQGTLVTVSS 45
경쇄 EIVLTQSPATLSLSPGESATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPVALTFGGGTKLEIKR 46
GX217 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVSGDPKDWGQGTLVTVSS 47
경쇄 DIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPRELFGPGTKVDIKR 48
GX219 중쇄 QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGRINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARVARYCSSTSCRTGGMDVWGQGTTVTVSS 49
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGRSSNIGSRYVYWYQQLTGTAPKLLIFRNDQRPSGVPDRFSASKSGTSASLAISGLRSEDEADYFCATWDDSLSAWVFGGGTKLTVLG 50
GX221 중쇄 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCAVSGGSISSSNNYWGWIRQPPGKGLEWIGSIFYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLPTGTPGFYFDYWGQGTLVTVSS 51
경쇄 SYVLTQPPSVSKDLRQTATLTCTGNSSNVGNQGAAWVQQHQGHPPKLLSYRNNKRPSGISERLSASRSGNTASLTITGLQPEDEADYYCSAWDSSLSAWVFGGGTKLTVLG 52
GX222 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVTLDYWGRGTLVTVSS 53
경쇄 AIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSETDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDSLPTTFGPGTKVDIKR 54
GX224




 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSRPRSSSFDYWGRGTLVTVSS 55
경쇄 NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTVSSGSIAKNYVHWYQRRPGSAPTPLIYEDNRRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDDSGDRFVFGTGTKVTVLG 56
GX225 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESGPSGGMDVWGQGTTVTVSS 57
경쇄 SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCSSYTSSSTRVVFGGGTKLTVLG 58
GX226 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVTLDYWGRGTLVTVSS 59
경쇄 DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPSITFGQGTRLEIKR 60
GX229 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVLLDYWGQGTLVTVSS 61
경쇄 DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLWLTFGGGTKLEIKR 62
GX233 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVDSSDYWGQGTLVTVSS 63
경쇄 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGIYYCMEVRYWPYNFGQGTKLEIKR 64
GX234 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARVGLGDFWSGDYYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS 65
경쇄 SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSSYASWYHQKPGQAPVLVMYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCHSRDSTGSHPNWVFGGGTKLTVLG 66
GX235 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVSGDPKDWGQGTLVTVSS 67
경쇄 AIQMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLXAEDVAVYYCQQYYSTPLTFGGGTKLEIKR 68
GX242 중쇄 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVAAREDYWGQGTLVTVSS 69
경쇄 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRATQSVGSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDAFNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIKR 70
GX245 중쇄 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVSDDSPYWGQGTLVTVSS 71
경쇄 VIWMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLLALTFGGGTKLEIKR 72
GX247





 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARTRKGSGYSYGYGMDVWGQGTTVTVSS 73
경쇄 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDKLGNKYVSWYQQKPGQSPVLVIYQDNKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEAGYYCQTWDSSVVFGGGTKLTVLG 74
GX248 중쇄 QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVRGTGPRGGTFDYWGQGTLVTVSS 75
경쇄 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAWVFGGGTKLTVLG 76
GX253 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGTTIYYADSVKGRFTISRDNAKKSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVRDSSGFWGRGTLVTVSS 77
경쇄 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAWVVGGGTKLTVLG 78
GX259 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKASGYKFTNYWIAWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSLQGQVTISADKSITTAYLQWSSLRASDTAMYYCATIGLREGRWGQGTLVTVSS 79
경쇄 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPFGQGTKLEIKR 80
GX263 중쇄 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVTPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS 81
경쇄 QSVVTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDSNKRPPGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGAWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG 82
GX264 중쇄 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARLRWYSYGYFDVRGGYYFDYWGRGTLVTVSS 83
경쇄 QSVLTQPPSVSAASGQKVTVSCSGSSSNIGKNGVSWHQQLPGTAPKLLIYENNRRPSEIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDSSLNAGVFGTGTKVTVLG 84
GX265 중쇄 QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHLDYWGQGTLVTVSS 85
경쇄 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPPTFGQGTKVEIKR 86
GX268 중쇄 EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRSWNYYGMDVWGQGTTVTVSS 87
경쇄 NIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPTFGQGTRLEIKR 88
GX270 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKTSGYTFTSSYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPNSRGTNYAQKFQGRVTMTSDTSISTAYMELSSLISDDTAVYYCASSSGDYPDYWGQGTLVTVSS 89
경쇄 SYELTQPPSVSVSPGQTARIACSGDALPKHYAYWYQQKSGQAPVLVVYEDKKRPAGIPERFSGSSSGTVATLTISGAQVEDEAHYYCYSTDTSGNHRVFGGGTKLTVLG 90
GS001 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMSWVRQAPGKGLEWVSGISPSGGNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARALLGCKSAYCYYAMDVWGQGTLVTVSS 91
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGSNAVNWYQQLPGTAPKLLIYADSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDSSLSGYVFGGGTKLTVLG 92
GS002 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYSMSWVRQAPGKGLEWVSSISPGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCARYRVWHMTTGDYYSNAMDVWGQGTLVTVSS 93
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGSNAVSWYQQLPGTAPKLLIYDDNKRPSGVLDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDDSLSGYVFGGGTKLTVLG 94
GS003





 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYSMSWVRQAPGKGLEWVSVISPGSGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYRVMRSPHNPYYSYGMDVWGQGTLVTVSS 95
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVNWYQQLPGTAPKLLIYSNSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDASLSGYVFGGGTKLTVLG 96
GS004




 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSNYSMSWVRQAPGKGLEWVSAISPGSSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYRVWAHSASSSYSNAMDVWGQGTLVTVSS 97
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNDVSWYQQLPGTAPKLLIYSDSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDDSLNGYVFGGGTKLTVLG 98
GS005 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSVISPDSSSKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAAVRRYGPSPYYYYAMDVWGQGTLVTVSS 99
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGNNYVTWYQQLPGTAPKLLIYADSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDYSLSGYVFGGGTKLTVLG 100
GS006 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYSMSWVRQAPGKGLEWVSAISPGGGSKYYADSVRGRFTVSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYRVQKSAKNVYSSNGMDVWGQGTLVTVSS 101
경쇄 QSVLTQPPPASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYYDSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGAWDSSLSAYVFGGGTKLTVLG 102
GS007 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYSMSWVRQAPGKGLEWVSVISHDGRSKYYADSVKGRFAISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKFRVWKRTNAHSYANAMDVWGQGTLVTVSS 103
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRATISCTGSSSNIGSNSVSWYQQLPGTAPKLLIYANSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDASLSAYVFGGGTKLTVLG 104
GS008 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSVISPDNGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARARVHCRRDQCYSYGMDVWGQGTLVTVSS 105
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGSNNVTWYQQLPGTAPKLLIYANSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGAWDSSLNGYVFGGGTKLTVLG 106
GS009 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYSMSWVRLAPGKGLEWVSVISPSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEHTAVYYCARYRVKQMLNQRSYSNAMDVWGQGTLVTVSS 107
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDDSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDASLSGYVFGGGTKLTVLG 108
GS010




 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYSMSWVRQAPGKGLEWVSVISPSSGSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYRVRQLKHTRSYADAMDVWGQGTLVTVSS 109
경쇄 QSVLTQPPSASGAPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVSWYQQLPGTAPKLLIYANSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDETDYYCASWDSSLSGYVFGGGTKLTVLG 110
GS011 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISPGGSSIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYAVYFLRSHGSYDYGMDVWGQGTLVTVSS 111
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGSNDVTWYQQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGAWDYSLNAYVFGGGTKLTVLG 112
GS012 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYSMSWVRQAPGKGLEWVSGISPGSGSKYYADSVRGRFTVSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRARRFDYWGQGTLVTVSS 113
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGNNAVTWYQQLPGTAPKLLIYSNSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGSWDSSLNGYVFGGGTKLTVLG 114
GS013




 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISSGGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARKKSQFDYWGQGTLVTVSS 115
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYANSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCDTWDYSLSGYVFGGGTKLTVLG 116
GS014




 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSVISPNSGSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPRILRRRVDHSYSYAMDVWGQGTLVTVSS 117
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYSNSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLG 118
GS015




 중쇄 EVQLLESGGGLAQPGGSLRLSCAASGFTFSDYSMSWVRQAPGKGLEWVSAISPDGGSKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARFRVIKLRAGWYSANGMDVWGQGTLVTVSS 119
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNDVSWYQQLPGTAPKLLIYYNSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGAWDDSLNGYVFGGGTKLTVLG 120
GS016




 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSGIYSGNGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARALSSCPRGPCYYDDGMDVWGQGTLVTVSS 121
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVTWYQQLPGTAPKLLIYDNSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLXISGLRSGDEADYYCGTWDASLSAYVFGGGTKLTVLG 122
GS017 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISPGDGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVARMCQGWRCSYADGMDVWGQGTLVTVSS 123
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGNNSVYWYQQLPGTAPKLLIYSDSHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDSSLSGYVFGGGTKLTVLG 124
GS018




 중쇄 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGLTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSVISPGSGSKYYADSVKGRFTVSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHRVIKINRQTYYDYGMDVWGQGTLVTVSS 125
경쇄 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVSWYQQLPGTAPKLLIYSDNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGAWDDSLSAYVFGGGTKLTVLG 126
GN328



 중쇄 EVQLVESGGGLVQPGGSLRVSCAASGFTFSTAWMDWVRQAPGKGLEWVANINPDGSEKHYVDSVKGRFTVSRDNAKNSVYLHMNNLRAEDTAVYYCSKALDYWGQGTTVTVSS 127
경쇄 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQNINTWLAWYQQKPGKAPEVLIYEASSLESGVPPRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDSATYYCQQYNTYSPTFGQGTKLEIKR 128
GN337




 중쇄 EVQLVESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSVSSGGYHWNWIRQHPGKGLEWIGYIFNSGNTDYNPSLRSRLTISQDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHRSRLLRWFDYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG 129
경쇄 DVVLTQSPSSLSAFVGDRVTITCQASQDIRKYLNWFQQKPGKAPKLLIYDASTLETGVSSRFSGSGSGTHFNLVISSLEPEDSATYYCQQHDFVPRTFGQGTKLEIKR 130
GN414



 중쇄 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSTYGITWVRQAPGQGLEWMGRITPNNGVTDYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSDDSAVYYCAREIGSSSWKLLDPWGQGTMVTVSS 131
경쇄 QAVLTQPSSVSVSPGQTASITCTGNSNNVGYEGAAWVQQYQGHPPKLLSDRNHNRPSGISERFSASRSGNTASLTITGLQSEDEADYYCSAWDSSLSEWVSGGGTKLTVLG 132
클론 가변영역 CDR1 CDR2 CDR3
GX090 중쇄 SYGIS WISAYNGNTNYAQKLQG GSSFSGFDP
(서열번호 133) (서열번호 134) (서열번호 135)
경쇄 SGSSSNIGKNHVS DNHRRPS GTWDSSLSA
(서열번호 136) (서열번호 137) (서열번호 138)
GX092 중쇄 SYGIS WISAYNGNTNYAQKLQG ADWGFFDY
(서열번호 133) (서열번호 134) (서열번호 139)
경쇄 SGSSSNIGSNTVT ANNQRPS AAWDDSLNG
(서열번호 140) (서열번호 141) (서열번호 142)
GX099 중쇄 SYYMH IINPSGGSTSYAQKFQG YSSSPAKIDY
(서열번호 143) (서열번호 144) (서열번호 145)
경쇄 GSSSNIGKYYVS DNNKRPS GTWDSSLNA
(서열번호 146) (서열번호 147) (서열번호 148)
GX102 중쇄 GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG RGLRGDFDY
(서열번호 149) (서열번호 150) (서열번호 151)
경쇄 SGSSSNIGTNHVF RNNLRPS AAWDDSLS
(서열번호 152) (서열번호 153) (서열번호 154)
GX107 중쇄 SYYMH IINPSGGSTSYAQKFQG SHGDYPEDY
(서열번호 143) (서열번호 144) (서열번호 155)
경쇄 SGDALPKHYAY EDKKRPA YSTDTSGNH
(서열번호 156) (서열번호 157) (서열번호 158)
GX114 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VVDSSDY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 161)
경쇄 QASQDISNYLN DASNLET QQYDNLP
(서열번호 162) (서열번호 163) (서열번호 164)
GX116 중쇄 SYYMH IINPSGGSTSYAQKFQG VMVRGVSTFGY
(서열번호 143) (서열번호 144) (서열번호 165)
경쇄 SGSSSNIGKNFLS RNNRRPS GAWDSRLSG
(서열번호 166) (서열번호 167) (서열번호 168)
GX118 중쇄 SSSYYWG SIYYSGSTYYNPSLKS LRSFADNYV
(서열번호 169) (서열번호 170) (서열번호 171)
경쇄 SGSSSNIGNNFVS DNNKRPS GTWDNSLGT
(서열번호172) (서열번호 147) (서열번호 173)
GX119 중쇄 SYGMH VIWYDGSNKYYADSVKG DRSWNYYGMDV
(서열번호 174) (서열번호175) (서열번호 176)
경쇄 RASQSISSYLN AASSLQS QQSYSTP
(서열번호 177) (서열번호 178) (서열번호 179)
GX122 중쇄 SYYMH IINPSGGSTSYAQKFQG DGGSSPDI
(서열번호 143) (서열번호 144) (서열번호 180)
경쇄 SGDALPKKYAY EDKKRPSEI YSIDRSGSR
(서열번호 181) (서열번호 182) (서열번호 183)
GX184 중쇄 SSNNYWG SIFYSGSTYYNPSLKS LPTGTPGFYFDY
(서열번호 184) (서열번호 185) (서열번호 186)
경쇄 TGNSNNVGNQGAA RNNNRPS SAWDSSLSA
(서열번호 187) (서열번호 392) (서열번호 188)
GX186 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG LQGY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 189)
경쇄 KSSQSVLYSSNNKNYLA WASTRES QQYYSTP
(서열번호 190) (서열번호 191) (서열번호 192)
GX189




 중쇄 SSNNYWG SIFYSGSTYYNPSLKS LPTGTPGFYFDY
(서열번호 184) (서열번호 185) (서열번호 186)
경쇄 TGNSSNVGNQGAA RNNNRPS SAWDSSLSA
(서열번호 193) (서열번호 392) (서열번호 188)
GX196 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VTGDY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 194)
경쇄 KSSQSVLYSSNNKNYLA WASTRES QQYYSTP
(서열번호 190) (서열번호 191) (서열번호 192)
GX197 중쇄 SYGIS WISAYNGNTNYAQKLQG QGSGWLDY
(서열번호 133) (서열번호 134) (서열번호 195)
경쇄 TGSGGNIASNYVQ DDVQRPS QSYDRTYR
(서열번호 196) (서열번호 197) (서열번호 198)
GX201 중쇄 NYGMN SISTRSGYIFYADSVKG DRPNRSGMDV
(서열번호 199) (서열번호 200) (서열번호 201)
경쇄 TGTSSDVGGYNYVS DVSNRPS SSYTSSDT
(서열번호 202) (서열번호 203) (서열번호 204)
GX205 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VLLDY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 205)
경쇄 QASQDISNYLN DASNLET QQYDNLLA
(서열번호 162) (서열번호 163) (서열번호 206)
GX206 중쇄 SSSYYWG SIYYSGSTYYNPSLKS LGDYGGNGYYFDY
(서열번호 169) (서열번호 170) (서열번호 207)
경쇄 SGSSSNIGKNGVS ENNRRPS GTWDSSLNA
(서열번호 208) (서열번호 209) (서열번호 148)
GX207 중쇄 SYGIS WISAYNGNTNYAQKLQG EGIAAAGYYYGMDV
(서열번호 133) (서열번호 134) (서열번호 210)
경쇄 TGTSSDVGGYNRVS EVSNRPS SSYTSSTTY
(서열번호 211) (서열번호 212) (서열번호 213)
GX209 중쇄 SYYMH IINPSGGSTSYAQKFQG GYYYGMDV
(서열번호 143) (서열번호 144) (서열번호 214)
경쇄 SGDKLGDKYVF QDNKRPS QTWDSST
(서열번호 215) (서열번호 216) (서열번호 217)
GX213 중쇄 SSSYYWG SIYYSGSTYYNPSLKS LFWQQLTFDY
(서열번호 169) (서열번호170) (서열번호 218)
경쇄 SGSSSNIGKNHVI ENNKRPS GTWDNSLSA
(서열번호 219) (서열번호220) (서열번호 221)
GX214 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG LYDF
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 222)
경쇄 QASQDITNFLN DASNLET QQYDNLP
(서열번호 223) (서열번호 163) (서열번호 164)
GX216 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VVDSSDY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 161)
경쇄 RASQSVSSYLA DASNRAT QQRSNWPPVA
(서열번호 224) (서열번호 225) (서열번호 226)
GX217 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VSGDPKD
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 227)
경쇄 RASQSVSSNLA GASTRAT QQYNNWPR
(서열번호 228) (서열번호 229) (서열번호 230)
GX219




 중쇄 GYYMH RINPNSGGTNYAQKFQG VARYCSSTSCRTGGMDV
(서열번호 149) (서열번호 231) (서열번호 232)
경쇄 SGRSSNIGSRYVY RNDQRPS ATWDDSLSA
(서열번호 233) (서열번호 234) (서열번호 235)
GX221 중쇄 SSNNYWG SIFYSGSTYYNPSLKS LPTGTPGFYFDY
(서열번호 184) (서열번호 185) (서열번호 186)
경쇄 TGNSSNVGNQGAA RNNKRPS SAWDSSLSA
(서열번호 193) (서열번호 236) (서열번호 188)
GX222



 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VTLDY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 237)
경쇄 QASQDISNYLN DASNLET QQYDSLP
(서열번호 162) (서열번호 163) (서열번호 238)
GX224 중쇄 SYYMH IINPSGGSTSYAQKFQG SRPRSSSFDY
(서열번호 143) (서열번호 144) (서열번호 239)
경쇄 TVSSGSIAKNYVH EDNRRPS QSYDDSGDR
(서열번호 240) (서열번호 241) (서열번호 242)
GX225 중쇄 SYYMH IINPSGGSTSYAQKFQG ESGPSGGMDV
(서열번호 143) (서열번호 144) (서열번호 243)
경쇄 SGDALPKQYAY KDSERPS SSYTSSSTR
(서열번호 244) (서열번호 245) (서열번호 246)
GX226 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VTLDY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 237)
경쇄 QASQDISNYLN DASNLET QQYDNLP
(서열번호 162) (서열번호 163) (서열번호 164)
GX229 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VLLDY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 247)
경쇄 QASQDISNYLN DASNLET QQYDNLW
(서열번호 162) (서열번호 163) (서열번호 248)
GX233 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VVDSSDY
(서열번호159) (서열번호 160) (서열번호 161)
경쇄 QASQDISNYLN DASNLET MEVRYWP
(서열번호 162) (서열번호 163) (서열번호 249)
GX234 중쇄 SYGIS WISAYNGNTNYAQKLQG VGLGDFWSGDYYYYYYGMDV
(서열번호 133) (서열번호 134) (서열번호 250)
경쇄 QGDSLRSSYAS GKNNRPS HSRDSTGSHPN
(서열번호 251) (서열번호 252) (서열번호 253)
GX235 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VSGDPKD
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 227)
경쇄 KSSQSVLYSSNNKNYLA WASTRES QQYYSTP
(서열번호 190) (서열번호 191) (서열번호 192)
GX242 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VVAAREDY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 254)
경쇄 RATQSVGSYLA DAFNRAT QQRSNWP
(서열번호 255) (서열번호 256) (서열번호 257)
GX245 중쇄 DYYMS YISSSGSTIYYADSVKG VSDDSPY
(서열번호 159) (서열번호 160) (서열번호 258)
경쇄 QASQDISNYLN DASNLET QQYDNLLA
(서열번호 162) (서열번호 163) (서열번호 206)
GX247



 중쇄 SYYMH IINPSGGSTSYAQKFQG TRKGSGYSYGYGMDV
(서열번호 143) (서열번호 144) (서열번호 259)
경쇄 SGDKLGNKYVS QDNKRPS QTWDSS
(서열번호 260) (서열번호 216) (서열번호 261)
GX248 중쇄 SYAIS GIIPIFGTANYAQKFQG VRGTGPRGGTFDY
(서열번호 262) (서열번호 263) (서열번호 264)
경쇄 SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTWDSSLSA
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GS016


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GN337 중쇄 SGGYHWN YIFNSGNTDYNPSL HRSRLLRWFDY
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경쇄 QASQDIRKYLN DASTLET QQHDFVP
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GN414




 중쇄 TYGIT RITPNNGVTDYAQKFQG EIGSSSWKLLDP
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1-3 : 항- GPC3 항체의 항원에 대한 정량적인 결합력 측정
정제된 항-GPC3 항체인 GX102, GX270 클론 항체의 재조합 인간 GPC3(Recombinant human Glypican-3)에 대한 정량적인 결합력(친화도(Affinity))을 Biacore T-200(GE Healthcare, 미국) 바이오센서를 이용하여 측정하였다. HEK293 세포로부터 정제된 GPC3(Cat.No2119-GP-050, R&D systems)를 아민-카르복실 반응을 이용하여 CM5칩(GE Healthcare,)에 200 Rmax가 되도록 고정시킨 다음, HBS-EP 완충용액(10mM HEPES, pH7.4, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0.005% surfactant P20)에 순차적으로 희석한 GX102 또는 GX270 항체를 0.078nM?5nM 농도 범위에서 결합(association) 120초, 해리(dissociation) 1800초간 유속 30μL/분으로 흘려주었다. 10mM Glycine-HCl pH1.5를 30초 동안 유속 30μL/분으로 흘려줌으로써 GPC3에 결합된 항체의 해리를 유도하였다(표 3). Biacore T-200 evaluation software를 이용하여 친화도를 운동속도상수(Kon 및 Koff)와 평형해리상수(KD)로 수득하였다(표 4).
SPR Biacore T200
칩(Chip) CM5
러닝버퍼 (Running Buffer) HBS-EP pH7.4
유속률 (Flow rate) 30㎕/분
결합 (Association) /
해리 (dissociation time)		 120초 / 600초
IgG 농도 0.078~5nM, 1/2 계단희석
(serial dilution)
재생 (Regeneration) 10mM Glycine-HCl pH1.5, 30초
Kon Koff KD
GX102 9.1X106 8.4X10-5 9.2X10-12
GX270 2.4X106 1.7X10-4 7.0 X10-11
실시예 2 : GPC3 발현 암세포에 대한 항- GPC3 항체의 결합에 대한 FACS 분석
합성 라이브러리로부터 도출된 항-GPC3 항체가 GPC3를 발현하는 세포에 선택적으로 결합하는지 평가하기 위해 암세포주에서 GPC3의 발현양을 측정하고 항체의 결합을 FACS 실험으로 확인하였다. 표 5는 GPC3 발현 암세표에 대한 FACS 스크리닝에 사용한 항체 클론을 나타낸 것이다.
Source Number Clones
합성 라이브러리 41 GS001, GS018, GN328, GN337, GN414, GX090, GX092, GX099, GX102, GX107, GX118, GX119, GX122, GX184, GX206, GX207, GX209, GX225, GX234, GX247, GX248, GX253, GX263, GX268, GX270
2-1: GPC3 발현 세포주 제작
간암 세포 주 8종 (Huh-7, HepG2, Hep3B, SNU398, SNU475, SNU449, PLC/PRF/5, SK-Hep1)에서 RT-PCR법으로 세포 내 GPC3 mRNA 발현량을 확인하였다. 6-well plate에서 배양되고 있는 상기 세포주에 Tryple Express 용액을 가하여 떼어낸 후 Trizol 용액을 이용하여 전체 RNA를 수거하였다. GPC3 mRNA를 증폭하기 위해 정방향 프라이머 (5’ GGA CTT GGC CAC GTT CAT G 3’)와 역방향 프라이머 (5’ ACC TCA GCC ACA GTC AAC GG 3’)를 사용하였다. 정량 비교를 하기 위한 비교 기준으로 GAPDH mRNA에 대한 프라이머 세트 (5’ CTT CGC TCT CTG CTC CTC CT 3’, 5’ CCA GTG GAC TCC ACG ACG TA 3’)를 사용하였다. Trizol 용액으로 분리해 얻은 전체 RNA를 OD 정량법으로 정량하여 100 ng의 세포 RNA와 각 0.5 pM의 프라이머를 넣고 전체 부피는 핵산분해효소 프리 증류수를 이용하여 20 μL로 맞춘 뒤 Maxim RT-PCR premix 튜브에 넣고 45℃에서 30분 반응 시켰다. 곧바로 94℃에서 5분 동안 불활화 과정을 거친 뒤 94℃에서 30초, 55℃에서 30초, 72℃에서 1분을 한 사이클로 하는 연쇄중화반응을 30 사이클 진행시켰다. 마지막 사이클 이후 미반응을 완료 시키기 위해 추가적으로 72℃에서 3분 동안 둔 뒤에 5배 농축된 아가로즈 전기영동 시료버퍼 (1.25 mg/mL Bromophenol Blue, 1.25 mg/mL xylene cyanol, 30% glycerol, 25mM Tris, pH7.6)를 5μL 첨가하였다. 각 분석 시료를 1.5% 아가로즈 젤에 올려 100볼트에서 15분동안 전기영동한 뒤 UV 파장에서 RT-PCR로 증폭된 GPC3와 GPADH DNA 단편을 검측하였다[도 1].
GPC3를 인코딩하는 cDNA(amplicon size 758 bp) 증폭을 위해 사용된 프라이머의 서열은 다음과 같다.
정방형 프라이머(sense primer) : 5’GGA CTT GGC CAC GTT CAT G 3’
역방형 프라이머(anti-sense primer) : 5’AAC TCA GCC ACA GTC AAC GG 3’
또한, GAPDH를 인코딩하는 cDNA(amplicon size 379 bp) 증폭을 위해 사용된 프라이머의 서열은 다음과 같다.
정방형 프라이머(sense primer) : 5’CTT CGC TCT CTG CTC CTC CT 3’
역방형 프라이머(anti-sense primer) : 5’CCA GTG GAC TCC ACG ACG TA 3’
GPC3 음성 세포주로 확인 된 SK-Hep1 간암 세포에 GPC3 발현 유닛과 Hygromycin 저항 유전자가 있는 플라스미드 (pCMV/GPC3)를 jetPEI (polyethyleneimine) transfection system (Polyplus, 101-40)을 이용하여 세포 내로 전달하였다[도 2]. 세포배양액을 48시간 후에 Hygromucin B (200 μg/mL)를 포함하고 있는 배양액으로 바꿨다. 3일 마다 배양액을 바꿔주면서 Hygromycin에 대해 저항성을 보이는 colony를 7개를 획득하였다[도 3].
2-2: GPC3 발현 세포주 및 종양 세포주에서 GPC3 발현량 분석
GPC3을 인위적으로 발현 시킨 세포주 (SK-Hep1-GPC3)에 대해 세포 표면에 존재하는 GPC3을 FACS 시험으로 측정하였다. 배양접시에서 키우고 있는 분석할 세포들을 Tryple Express 용액을 가하여 떼어낸 후 50 mL 튜브에 담아 2000 rpm에서 3분간 상온에서 원심분리하여 배양액을 따라버리고 PBS로 1회 세척하였다. FACS buffer로 부유화 시킨 뒤에 둥근 바닥 튜브로 옮기고 2000 rpm에서 3분간 상온에서 원심 분리하였다. 상층액을 버리고 FACS buffer로 4x105개/mL이 되도록 잘 풀어주었다. 그리고 4℃에서 GPC3에 대한 FACS 분석항체로 마우스 anti-GPC3 항체 (R&D systems)를 사용하였고, Isotope 대조군으로는 마우스 IgG (R&D systems)를 1 μg씩 사용하였다. 1시간 후에 FACS buffer로 2회 세척하고, anti-mouse IgG antibody, PE conjugated를 sample 당 5 μL를 넣고 4℃에서 30분동안 결합시켰다. 2000 rpm에서 3분 동안 원심 분리하여 세포를 수거한 뒤 Fixation buffer를 500 μL 넣고 세포를 재부유화 시킨 뒤 FACS calibur로 측정하였다[도 4].
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 8개의 클론(#2, #3, #5, #6, #7, #8, #9, #Pool)에서 GPC3가 양성이고, 그 모세포주인 SK-Hep1 세포주는 GPC3 음성임을 확인하였다.
2-3: 항- GPC3 항체의 GPC3 발현 세포주에 대한 선택적 결합 분석
GPC3을 인위적으로 과발현 시킨 세포주(SK-Hep1-GPC3 #9)에 항-GPC3 항체가 선택적으로 결합하는지를 FACS 시험으로 측정하였다. SK-Hep1-GPC3 세포들에 Tryple Express 용액을 가하여 떼어낸 후 50 mL 튜브에 담아 2000 rpm에서 3분간 상온에서 원심분리하여 배양액을 따라버리고 PBS로 1회 세척하였다. FACS buffer로 부유화 시킨 뒤에 둥근 바닥 튜브로 옮기고 2000 rpm에서 3분간 상온에서 원심 분리하였다. 상층액을 버리고 FACS buffer로 4x105개/mL이 되도록 잘 풀어준 뒤, 4℃에서 후보 항체 1 μg을 첨가하였고, isotope 비교군은 후보 항체 대신 인간 IgG (Sigma)를 1 μg 첨가하였다. 1시간 후에 FACS buffer로 2회 세척하고, Goat anti-human IgG antibody, FITC conjugated를 sample 당 1 μL를 넣고 4℃에서 30분동안 결합시켰다. 2000 rpm에서 3분 동안 원심 분리하여 세포를 수거한 뒤 Fixation buffer를 500 μL 넣고 세포를 재부유화 시킨 뒤 FACS calibur로 측정하였다[도 5].
분석한 후보 항체 간 결합력을 비교하기 위해 각 분석 별로 기준 항체를 설정하여 MFI 기준으로 비교하였다[도 6] SK-Hep1-GPC3 세포는 인위적으로 GPC3를 과발현 시킨 세포주 이기 때문에 본래의 GPC3 구조를 제대로 유지하고 있다고 단정할 수 없다. 따라서 본래부터 GPC3을 발현하는 간암 세포(HepG2)에서도 항-GPC3 항체가 선택적으로 결합하는지를 상기 언급한 방법과 동일하게 비교 분석 하였다[도 7 및 도 8]. 그 결과, 두 세포주(SK-Hep1-GPC3, HepG2) 모두에서 우수한 결합력을 보인 항체는 GX102, GX270, GS012 클론으로 확인하였다.
GPC3에 대한 결합양상이 우수한 GX102, GX270과 GS012 클론 항체가 종양 세포의 GPC3 발현 수준에 비례하여 선택적으로 결합하는지를 총 7개의 간암 세포주 (SK-Hep1, PLC/PRF/5, SNU398, Hep3B, Huh7, HepG2, SK-Hep1-GPC3 #9)와 1개의 정상 간암세포주 (CHANG)에서 FACS binding을 측정하였다[도 9] FACS 히스토그램이 isotope 음성대조군과 중첩되는 양상에 따라 양성성을 부여하여 비교하였다[표 6 및 도 10].
그 결과, 표 6, 도 9 및 도 10에 나타난 바와 같이, GX102와 GX270 후보항체는 GPC3 발현수준에 비례하여 선택적으로 간암세포주에 결합하였다. 반면에, GS012는 GPC3 발현 수준과 관계없이 비특이적으로 모든 간암세포주에 결합하는 것을 확인하였다.
GPC3 항체 SK-
Hep1		 PLC/PRF/5 CHANG SNU398 Hep3B Huh7 HepG2 SK-Hep1-
GPC3 #9
GPC3
exp.		 - - - -/+ + ++ ++ ++
GS012 +++ +++ +++ ++ +++ +++ ++ +++
GX102 - - - - + ++ + +++
GX270 - - + - - + + ++
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> Mogam Biotechnology Institute <120> Novel Antibody Against Glypican 3, and Pharmaceuitical Composition Comprising the Same <130> P15-B300 <160> 393 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Clone GX090_Variable heavy chain <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Ser Phe Ser Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Clone GX090_Variable light chain <400> 2 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Lys Asn 20 25 30 His Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Phe Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn His Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 3 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Clone GX092_Variable heavy chain <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Asp Trp Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 4 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Clone GX092_Variable light chain <400> 4 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ala Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 5 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Clone GX099_Variable heavy chain <400> 5 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln 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Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly 35 40 45 Leu Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val 50 55 60 Cys Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys 65 70 75 80 Tyr Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala 85 90 95 Ser Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln 100 105 110 Glu Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala 115 120 125 Met Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe 130 135 140 Val Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp 145 150 155 160 Ile Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro 165 170 175 Val Ile Tyr Thr Gln Leu Met Asn Pro Gly Leu Pro Asp Ser Ala Leu 180 185 190 Asp Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe 195 200 205 Gly Asn Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln 210 215 220 Val Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile 225 230 235 240 Asn Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu 245 250 255 Thr Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys 260 265 270 Pro Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly 275 280 285 Val Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu 290 295 300 Glu Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu 305 310 315 320 Leu Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys 325 330 335 Asn Ala Gly Lys Leu Thr Thr Thr Ile Gly Lys Leu Cys Ala His Ser 340 345 350 Gln Gln Arg Gln Tyr Arg Phe Ala Tyr Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile 355 360 365 Asp Lys Lys Val Leu Lys Val Ala His Val Glu His Glu Glu Thr Leu 370 375 380 Ser Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser 385 390 395 400 Phe Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile Cys Ser His Ser Pro Val Ala 405 410 415 Glu Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr 420 425 430 Ser Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met Lys Asn Gln Phe Asn Leu His 435 440 445 Glu Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro Val Val Ser Gln Ile Ile Asp 450 455 460 Lys Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu Arg Thr Met Ser Met Pro Lys 465 470 475 480 Gly Arg Val Leu Asp Lys Asn Leu Asp Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly 485 490 495 Asp Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly 500 505 510 Met Ile Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr 515 520 525 Asp Leu Asp Val Asp Asp Ala Pro Gly Asn Ser Gln Gln Ala Thr Pro 530 535 540 Lys Asp Asn Glu Ile Ser Thr Phe His Asn Leu Gly Asn Val His Ser 545 550 555 560 Pro Leu Lys Leu Leu Thr Ser Met Ala Ile Ser Val Val Cys Phe Phe 565 570 575 Phe Leu Val His 580

Claims (20)

  1. i) 각각 서열번호 149, 150 및 151의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역 및 각각 서열번호 152, 153 및 154의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역;
    ii) 각각 서열번호 281, 282 및 283의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역 및 각각 서열번호 156, 284 및 158의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역; 또는
    iii) 각각 서열번호 297, 341 및 342의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역 및 각각 서열번호 343, 301 및 344의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역;
    을 함유하는 항-글리피칸 3 항체.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역;
    서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 및 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 또는
    서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 및 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역;
    을 함유하는 것을 특징으로 하는 항-글리피칸 3 항체.
  4. 삭제
  5. 제1항의 항-글리피칸 3 항체와 약물의 접합체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약물은 암 치료용 약물임을 특징으로 하는 접합체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약물은 마이크로투불린 억제제, 유사분열 억제제, 토포이소머라아제 억제제, 또는 DNA 인터컬레이터로서 기능할 수 있는 화학요법제, 효소적으로 기능할 수 있는 단백질 독소 또는 방사선동위원소(방사선 핵종), miRNA, shRNA, siRNA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 접합체.
  8. 제6항에 있어서, 상기 약물은 마이탄시노이드, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 트리코테센, CC1065, 칼리케아미신, 탁산, 안트라시클린, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈데신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신, 다우노마이신, 에토포시드, 테니포시드, 카르미노마이신, 아미노프테린, 닥티노마이신, 미토마이신류, 블레오마이신류, 에스페라미신류, 5-플루오로우라실, 질소 머스타드, 핵산 분해 효소, 항생제, 시스플라틴, CPT-11, 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 접합체.
  9. 제1항의 항-글리피칸 3 항체를 포함하는 이중특이 항체(bispecific antibody).
  10. 제9항에 있어서, 항-글리피칸 3 항체와 면역효능세포 특이적 표적분자에 대한 결합능을 가지는 항체로 이루어진 것을 특징으로 하는 이중특이 항체.
  11. 제10항에 있어서, 상기 면역효능세포 특이적 표적분자는 TCR/CD3, CD16(FcγRIIIa) CD44, CD56, CD69, CD64(FcγRI), CD89 및 CD11b/CD18(CR3)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이중특이 항체.
  12. 제1항의 항체 또는 그 단편, 제5항의 접합체, 또는 제9항의 이중특이 항체를 포함하는 간암 또는 간세포암 치료용 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항의 항-글리피칸 3 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  16. 제15항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 발현 벡터.
  17. 제16항에 따른 재조합 발현 벡터로 형질전환된 숙주세포.
  18. 제17항에 있어서, 동물세포, 식물세포, 효모, 대장균, 곤충세포에서 선택된 것임을 특징으로 하는 숙주세포.
  19. 제18항에 있어서,
    원숭이 신장 세포7(COS7 : monkey kidney cells) 세포, NSO 세포, SP2/0 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO : chinese hamster ovary) 세포, W138, 어린 햄스터 신장(BHK : baby hamster kidney) 세포, MDCK, 골수종 세포주, HuT 78 세포 또는 HEK293 세포, 대장균, 바실러스 서브틸리스(Bacillussubtilis),스트렙토마이세스 속(Streptomycessp.),슈도모나스 속(Pseudomonassp.),프로테우스 미라빌리스(Proteusmirabilis)또는 스타필로코쿠스 속(Staphylococcussp.),아스페르길러스 속(Aspergillussp.),피치아 파스토리스(Pichiapastoris),사카로마이세스 세레비지애(Saccharomycescerevisiae), 쉬조사카로마세스 속(Schizosaccharomycessp.) 또는 뉴로스포라 크라사(Neurosporacrassa)에서 선택됨을 특징으로 하는 숙주세포.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 숙주세포를 배양하는 단계를 포함하는 항-글리피칸 3 항체의 생산 방법.
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