KR20210078473A - Nkg2d, cd16 및 종양 관련 항원에 결합하는 단백질 - Google Patents

Nkg2d, cd16 및 종양 관련 항원에 결합하는 단백질 Download PDF

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KR20210078473A
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그레고리 피. 창
앤 에프. 쳉
진얀 두
아샤 그린버그
윌리엄 하니
브래들리 엠. 룬트
비앙카 프린쯔
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드래곤플라이 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

NKG2D 수용체, CD16, 및 c-MET, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질 뿐만 아니라 암을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물 및 치료 방법이 기술된다.

Description

NKG2D, CD16 및 종양 관련 항원에 결합하는 단백질
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2018년 8월 8일 출원된 미국 가특허 출원 제62/716,110호의 이익 및 우선권을 청구하며, 상기 가특허 출원의 개시내용은 모든 목적상 전문이 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며, 이것은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 2019년 8월 6일에 생성된 상기 ASCII 카피는 파일명이 DFY-061WO_ST25.txt이고 크기가 342,008 바이트이다.
발명의 분야
본 발명은 NKG2D, CD16, 및 적어도 하나의 종양 관련 항원에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질에 관한 것이다.
암은 이 질환을 치료하기 위한 문헌에 보고된 상당한 연구 노력 및 과학적 진보에도 불구하고 심각한 건강 문제가 되어 왔다. 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종을 포함한 혈액암 및 골수암은 자주 진단되는 암 유형이다. 이러한 암에 대한 현재의 치료 옵션은 모든 환자에게 효과적인 것은 아니고/아니거나 상당한 부작용을 가질 수 있다. 다른 유형의 암도 기존 치료 옵션을 사용하여 치료하기가 여전히 어렵다.
암 면역요법은 매우 특이적이고 환자 자신의 면역 체계를 사용하여 암 세포의 파괴를 촉진할 수 있기 때문에 바람직하다. 이중특이 T-세포 관여자와 같은 융합 단백질은 종양 세포 및 T-세포에 결합하여 종양 세포의 파괴를 촉진하는 문헌에 기술된 암 면역요법이다. 특정 종양 관련 항원 및 특정 면역 세포에 결합하는 항체는 문헌에 기술된 바 있다. 예를 들면, WO 2016/134371호 및 WO 2015/095412호를 참조한다.
자연 살해(NK) 세포는 선천적 면역 체계의 구성 요소이며 순환하는 림프구의 대략 15%를 구성한다. NK 세포는 거의 모든 조직에 침투하며 원래는 사전 감작화를 필요로 하지 않으면서 종양 세포를 효과적으로 사멸시키는 능력을 특징으로 하였다. 활성화된 NK 세포는 세포독성 T 세포와 유사한 수단으로 - 즉, 사멸 수용체 경로를 통해서 뿐만 아니라 퍼포린(perforin) 및 그랜자임(granzyme)을 함유하는 세포용해 과립을 통해 - 표적 세포를 사멸시킨다. 활성화된 NK 세포는 또한 표적 조직으로의 다른 백혈구들의 소집을 촉진하는 IFN-γ 및 케모카인과 같은 염증성 사이토카인을 분비한다.
NK 세포는 이들의 표면 상의 다양한 활성화 및 억제 수용체를 통해 신호에 반응한다. 예를 들면, NK 세포가 건강한 자기-세포를 만나면, 이들의 활성이 살해-세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR)의 활성화를 통해 억제된다. 대안적으로, NK 세포가 외래 세포 또는 암세포를 만나면, 이들은 이들의 활성화 수용체(예를 들어, NKG2D, NCR, DNAM1)를 통해 활성화된다. NK 세포는 또한 이들의 표면상의 CD16 수용체를 통해 몇몇 면역글로블린의 불변 영역에 의해 활성화된다. 활성화에 대한 NK 세포의 전체 민감도는 자극 신호와 억제 신호의 합에 의존한다. NKG2D는 본질적으로 모든 자연 살해 세포에 의해 발현되는 II형 막관통 단백질이며, 여기서 NKG2D는 활성화 수용체로 작용한다. NKG2D는 T 세포에서도 발견되며, 여기서 이것은 공동자극 수용체로 작용한다. NKG2D를 통해 NK 세포 기능을 조절하는 능력은 악성 종양을 포함한 다양한 치료 상황에서 유용하다.
본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체, 및 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 이러한 단백질은 한 종류 이상의 NK-활성화 수용체에 관여할 수 있으며, NKG2D에 대한 자연 리간드의 결합을 차단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질은 인간에서 NK 세포를 효능화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질은 인간에서 및 설치류 및 시노몰구스 원숭이와 같은 다른 종에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있다. 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태가 아래에 더욱 상세하게 기술된다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위; KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위; 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인, 이의 일부, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원 결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
항원 결합 부위는 각각 항체 중쇄 가변 도메인 및 항체 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있거나(예를 들어, 항체에서와 같이 정렬되거나 함께 융합되어 scFv를 형성함), 항원 결합 부위 중의 하나 이상은 낙타류 항체와 같은 VHH 항체 또는 연골 어류에서 발견되는 것과 같은 VNAR 항체와 같은 단일 도메인 항체일 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위, CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인, 이의 일부, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원 결합 부위 및 제2 종양 관련 부위와 동일한 종양 관련 항원(예를 들어, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원)에 결합하는 추가의 항원 결합 부위를 포함하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 단일쇄 가변 단편(scFv)이고, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원 결합 부위가 Fab 단편인 단백질을 제공한다. 본 발명은 또한 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 scFv이고, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원 결합 부위가 scFv인 단백질을 제공한다.
본 발명은 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 Fab 단편이고, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위가 scFv인 단백질을 제공한다.
본 발명은 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 scFv이고, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위가 Fab 단편인 단백질을 제공한다.
항원 결합 부위는 각각 항체 중쇄 가변 도메인 및 항체 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있거나(예를 들어, 항체에서와 같이 정렬되거나 함께 융합되어 scFv를 형성함), 항원 결합 부위 중의 하나 이상은 낙타류 항체와 같은 VHH 항체 또는 연골 어류에서 발견되는 것과 같은 VNAR 항체와 같은 단일 도메인 항체일 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 서열번호 1, 서열번호 41, 서열번호 49, 서열번호 57, 서열번호 59, 서열번호 61, 서열번호 69, 서열번호 77, 서열번호 85 및 서열번호 93으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는, 일부 실시양태에서, 서열번호 1과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖고/갖거나, 서열번호 1의 CDR1 (서열번호 105), CDR2 (서열번호 106) 및 CDR3 (서열번호 107) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것과 같이, 서열번호 1과 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 서열번호 1과 관련된 중쇄 가변 도메인은 다양한 경쇄 가변 도메인과 커플링되어 NKG2D 결합 부위를 형성할 수 있다. 예를 들면, 서열번호 1과 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 항원 결합 부위는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 및 40과 관련된 서열들 중의 어느 하나로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위는 서열번호 1과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 및 40으로부터 선택된 서열들 중의 어느 하나와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
대안적으로, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 서열번호 41과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 42와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 41과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 41의 CDR1 (서열번호 43 또는 431), CDR2 (서열번호 44) 및 CDR3 (서열번호 45 또는 432) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 42와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 42의 CDR1 (서열번호 46), CDR2 (서열번호 47) 및 CDR3 (서열번호 48) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 서열번호 49와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 50과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 49와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 49의 CDR1 (서열번호 51 또는 433), CDR2 (서열번호 52) 및 CDR3 (서열번호 53 또는 434) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 50과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 50의 CDR1 (서열번호 54), CDR2 (서열번호 55) 및 CDR3 (서열번호 56) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 각각 서열번호 57과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 58과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 것과 같이, 서열번호 57과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 58과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 서열번호 59와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 60과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있고, 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 59와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 59의 CDR1 (서열번호 134), CDR2 (서열번호 135) 및 CDR3 (서열번호 136) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 60과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 60의 CDR1 (서열번호 137), CDR2 (서열번호 138) 및 CDR3 (서열번호 139) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는, 일부 실시양태에서, 서열번호 61과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 62와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 61과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 61의 CDR1 (서열번호 63 또는 435), CDR2 (서열번호 64) 및 CDR3 (서열번호 65 또는 436) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 62와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 62의 CDR1 (서열번호 66), CDR2 (서열번호 67) 및 CDR3 (서열번호 68) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 서열번호 69와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 70과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 69와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 69의 CDR1 (서열번호 71 또는 437), CDR2 (서열번호 72) 및 CDR3 (서열번호 73 또는 408) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 70과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 70의 CDR1 (서열번호 74), CDR2 (서열번호 75) 및 CDR3 (서열번호 76) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 서열번호 77과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 78과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 77과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 77의 CDR1 (서열번호 79 또는 409), CDR2 (서열번호 80) 및 CDR3 (서열번호 81 또는 411) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 78과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 78의 CDR1 (서열번호 82), CDR2 (서열번호 83) 및 CDR3 (서열번호 84) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 서열번호 85와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 85와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 85의 CDR1 (서열번호 87 또는 387), CDR2 (서열번호 88) 및 CDR3 (서열번호 89 또는 412) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 86과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 86의 CDR1 (서열번호 90), CDR2 (서열번호 91) 및 CDR3 (서열번호 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 서열번호 93과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 94와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 93과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 93의 CDR1 (서열번호 95 또는 421), CDR2 (서열번호 96) 및 CDR3 (서열번호 97 또는 422) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 94와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 94의 CDR1 (서열번호 98), CDR2 (서열번호 99) 및 CDR3 (서열번호 100) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 각각 서열번호 101과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 102와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 것과 같이, 서열번호 101과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 102와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 각각 서열번호 103과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열 및 서열번호 104와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 것과 같이, 서열번호 103과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 104와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부위는 서열번호 388과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 388과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 388의 CDR1 (서열번호 87 또는 387), CDR2 (서열번호 88) 및 CDR3 (서열번호 389 또는 390) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 86과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 86의 CDR1 (서열번호 90), CDR2 (서열번호 91) 및 CDR3 (서열번호 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부위는 서열번호 391과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 391과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 391의 CDR1 (서열번호 87 또는 387), CDR2 (서열번호 88) 및 CDR3 (서열번호 392 또는 393) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 86과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 86의 CDR1 (서열번호 90), CDR2 (서열번호 91) 및 CDR3 (서열번호 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부위는 서열번호 394와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 394와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 394의 CDR1 (서열번호 87 또는 387), CDR2 (서열번호 88) 및 CDR3 (서열번호 395 또는 396) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 86과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 86의 CDR1 (서열번호 90), CDR2 (서열번호 91) 및 CDR3 (서열번호 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부위는 서열번호 397과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 397과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 397의 CDR1 (서열번호 87 또는 387), CDR2 (서열번호 88) 및 CDR3 (서열번호 398 또는 399) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 86과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 86의 CDR1 (서열번호 90), CDR2 (서열번호 91) 및 CDR3 (서열번호 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부위는 서열번호 400과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 400과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 400의 CDR1 (서열번호 87 또는 387), CDR2 (서열번호 88) 및 CDR3 (서열번호 401 또는 402) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 86과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 86의 CDR1 (서열번호 90), CDR2 (서열번호 91) 및 CDR3 (서열번호 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부위는 서열번호 403과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 403과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 403의 CDR1 (서열번호 87 또는 387), CDR2 (서열번호 88) 및 CDR3 (서열번호 404 또는 405) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 86과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 86의 CDR1 (서열번호 90), CDR2 (서열번호 91) 및 CDR3 (서열번호 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, KIT에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 109와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 113과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 109와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 109의 CDR1 (서열번호 110), CDR2 (서열번호 111) 및 CDR3 (서열번호 112) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 113과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 113의 CDR1 (서열번호 114), CDR2 (서열번호 115) 및 CDR3 (서열번호 116) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, KIT에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 117과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 121과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 117과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 117의 CDR1 (서열번호 118), CDR2 (서열번호 119) 및 CDR3 (서열번호 120) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 121과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 121의 CDR1 (서열번호 122), CDR2 (서열번호 123) 및 CDR3 (서열번호 124) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, F3에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 126과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 130과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 126과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 126의 CDR1 (서열번호 127), CDR2 (서열번호 128) 및 CDR3 (서열번호 129) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 130과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 130의 CDR1 (서열번호 131), CDR2 (서열번호 132) 및 CDR3 (서열번호 133) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, F3에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 140과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 144와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 140과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 140의 CDR1 (서열번호 141), CDR2 (서열번호 142) 및 CDR3 (서열번호 143) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 144와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 144의 CDR1 (서열번호 145), CDR2 (서열번호 146) 및 CDR3 (서열번호 147) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, IGF1R에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 149와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 153과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 149와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 149의 CDR1 (서열번호 150), CDR2 (서열번호 151) 및 CDR3 (서열번호 152) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 153과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 153의 CDR1 (서열번호 154), CDR2 (서열번호 155) 및 CDR3 (서열번호 156) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, IGF1R에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 157과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 161과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 157과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 157의 CDR1 (서열번호 158), CDR2 (서열번호 159) 및 CDR3 (서열번호 160) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 161과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 161의 CDR1 (서열번호 162), CDR2 (서열번호 163) 및 CDR3 (서열번호 164) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 루이스 Y에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 166과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 170과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 166과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 166의 CDR1 (서열번호 167), CDR2 (서열번호 168) 및 CDR3 (서열번호 169) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 170과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 170의 CDR1 (서열번호 171), CDR2 (서열번호 172) 및 CDR3 (서열번호 173) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 루이스 Y에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 174와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 178과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 174와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 174의 CDR1 (서열번호 175), CDR2 (서열번호 176) 및 CDR3 (서열번호 177) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 178과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 178의 CDR1 (서열번호 179), CDR2 (서열번호 180) 및 CDR3 (서열번호 181) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, MUC13에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 182와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 186과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 182와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 182의 CDR1 (서열번호 183), CDR2 (서열번호 184) 및 CDR3 (서열번호 185) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 186과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 186의 CDR1 (서열번호 187), CDR2 (서열번호 188) 및 CDR3 (서열번호 189) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 부위는 MUC4 (서열번호 191)의 일부에 결합한다.
일부 실시양태에서, MCAM에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 192와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 196과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 192와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 192의 CDR1 (서열번호 193), CDR2 (서열번호 194) 및 CDR3 (서열번호 195) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 196과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 196의 CDR1 (서열번호 197), CDR2 (서열번호 198) 및 CDR3 (서열번호 199) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, MCAM에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 200과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 204와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 200과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 200의 CDR1 (서열번호 201), CDR2 (서열번호 202) 및 CDR3 (서열번호 203) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 204와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 204의 CDR1 (서열번호 205), CDR2 (서열번호 206) 및 CDR3 (서열번호 207) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, LRRC32에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 209와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 213과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 209와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 209의 CDR1 (서열번호 210), CDR2 (서열번호 211) 및 CDR3 (서열번호 212) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 213과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 213의 CDR1 (서열번호 214), CDR2 (서열번호 215) 및 CDR3 (서열번호 216) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, LRRC32에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 217과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 221과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 217과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 217의 CDR1 (서열번호 218), CDR2 (서열번호 219) 및 CDR3 (서열번호 220) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 221과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 221의 CDR1 (서열번호 222), CDR2 (서열번호 223) 및 CDR3 (서열번호 224) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시알릴-Tn에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 226과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 230과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 226과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 226의 CDR1 (서열번호 227), CDR2 (서열번호 228) 및 CDR3 (서열번호 229) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 230과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 230의 CDR1 (서열번호 231), CDR2 (서열번호 232) 및 CDR3 (서열번호 233) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시알릴-Tn에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 234와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 238과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 234와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 234의 CDR1 (서열번호 235), CDR2 (서열번호 236) 및 CDR3 (서열번호 237) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 238과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 238의 CDR1 (서열번호 239), CDR2 (서열번호 240) 및 CDR3 (서열번호 241) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, gpA33에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 242와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 246과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 242와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 242의 CDR1 (서열번호 243), CDR2 (서열번호 244) 및 CDR3 (서열번호 245) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 246과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 246의 CDR1 (서열번호 247), CDR2 (서열번호 248) 및 CDR3 (서열번호 249) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, gpA33에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 250과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 254와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 250과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 250의 CDR1 (서열번호 251), CDR2 (서열번호 252) 및 CDR3 (서열번호 253) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 254와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 254의 CDR1 (서열번호 255), CDR2 (서열번호 256) 및 CDR3 (서열번호 257) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, GD3에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 259와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 263과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 259와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 259의 CDR1 (서열번호 260), CDR2 (서열번호 261) 및 CDR3 (서열번호 262) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 263과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 263의 CDR1 (서열번호 264), CDR2 (서열번호 265) 및 CDR3 (서열번호 266) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, GD3에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 267과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 271과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 267과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 267의 CDR1 (서열번호 268), CDR2 (서열번호 269) 및 CDR3 (서열번호 270) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 271과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 271의 CDR1 (서열번호 272), CDR2 (서열번호 273) 및 CDR3 (서열번호 274) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, GM2에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 275와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 279와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 275와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 275의 CDR1 (서열번호 276), CDR2 (서열번호 277) 및 CDR3 (서열번호 278) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 279와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 279의 CDR1 (서열번호 280), CDR2 (서열번호 281) 및 CDR3 (서열번호 282) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, GM2에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 283과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 287과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 283과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 283의 CDR1 (서열번호 284), CDR2 (서열번호 285) 및 CDR3 (서열번호 286) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 287과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 287의 CDR1 (서열번호 288), CDR2 (서열번호 289) 및 CDR3 (서열번호 290) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, c-MET에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 291과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 295와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 291과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 291의 CDR1 (서열번호 292), CDR2 (서열번호 293 또는 406) 및 CDR3 (서열번호 294) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 295와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 295의 CDR1 (서열번호 296), CDR2 (서열번호 297 또는 407) 및 CDR3 (서열번호 298) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, c-MET에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 299와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 303과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 299와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 299의 CDR1 (서열번호 300), CDR2 (서열번호 301) 및 CDR3 (서열번호 302) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 303과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 303의 CDR1 (서열번호 304 또는 410), CDR2 (서열번호 305) 및 CDR3 (서열번호 306) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, c-MET에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 413과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 417과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 413과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 413의 CDR1 (서열번호 414), CDR2 (서열번호 415) 및 CDR3 (서열번호 416) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 417과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 417의 CDR1 (서열번호 418), CDR2 (서열번호 419) 및 CDR3 (서열번호 420) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, EPHA3에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 308과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 312와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 308과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 308의 CDR1 (서열번호 309), CDR2 (서열번호 310) 및 CDR3 (서열번호 311) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 312와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 312의 CDR1 (서열번호 313), CDR2 (서열번호 314) 및 CDR3 (서열번호 315) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, TNFRSF10에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 317과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 321과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 317과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 317의 CDR1 (서열번호 318), CDR2 (서열번호 319) 및 CDR3 (서열번호 320) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 321과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 321의 CDR1 (서열번호 322), CDR2 (서열번호 323) 및 CDR3 (서열번호 324) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, TNFRSF10에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 325와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 329와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 325와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 325의 CDR1 (서열번호 326), CDR2 (서열번호 327) 및 CDR3 (서열번호 328) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 329와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 329의 CDR1 (서열번호 330), CDR2 (서열번호 331) 및 CDR3 (서열번호 332) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, TNFSF11에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 334와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 338과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 334와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 334의 CDR1 (서열번호 335), CDR2 (서열번호 336) 및 CDR3 (서열번호 337) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 338과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 338의 CDR1 (서열번호 339), CDR2 (서열번호 340) 및 CDR3 (서열번호 341) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, TNFSF11에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 342와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 346과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 342와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 342의 CDR1 (서열번호 343), CDR2 (서열번호 344) 및 CDR3 (서열번호 345) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 346과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 346의 CDR1 (서열번호 347), CDR2 (서열번호 348) 및 CDR3 (서열번호 349) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, CD74에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 351과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 355와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 351과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 351의 CDR1 (서열번호 352), CDR2 (서열번호 353) 및 CDR3 (서열번호 354) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 355와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 355의 CDR1 (서열번호 356), CDR2 (서열번호 357) 및 CDR3 (서열번호 358) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, CD74에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 359와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 363과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 359와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 359의 CDR1 (서열번호 360), CDR2 (서열번호 361) 및 CDR3 (서열번호 362) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 363과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 363의 CDR1 (서열번호 364), CDR2 (서열번호 365) 및 CDR3 (서열번호 366) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, PMEL에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 369와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 373과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 369와 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 369의 CDR1 (서열번호 370), CDR2 (서열번호 371) 및 CDR3 (서열번호 372) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 373과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 373의 CDR1 (서열번호 374), CDR2 (서열번호 375) 및 CDR3 (서열번호 376) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, PMEL에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 서열번호 377과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 381과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 377과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나, 서열번호 377의 CDR1 (서열번호 378), CDR2 (서열번호 379) 및 CDR3 (서열번호 380) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원 결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 381과 적어도 90%(예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일할 수 있고/있거나 서열번호 381의 CDR1 (서열번호 382), CDR2 (서열번호 383) 및 CDR3 (서열번호 384) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항원 결합 부위는 제1 항원 결합 부위에 존재하는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단백질은 항체 Fc 도메인의 일부(예를 들면, CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인의 일부)를 포함하며, 여기서 항체 Fc 도메인은 경첩 및 CH2 도메인(예를 들면, 인간 IgG1 항체의 경첩 및 CH2 도메인) 및/또는 인간 IgG 항체의 아미노산 서열 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 돌연변이가 항체 불변 도메인에 도입되어 다른 항체 불변 도메인과의 이종이량체화를 가능하게 할 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 항체 Fc 도메인은 인간 IgG1의 항체 Fc 도메인과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및 K439로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 상이하다. 일부 실시양태에서, 항체 Fc 도메인은 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I, Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D 및 K439E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환에 의해 상이하다.
본원에 기술된 단백질 중 어느 하나를 함유하는 제제; 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 함유하는 세포 및 단백질을 사용하여 종양 세포 사멸을 강화시키는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기술된 다중 특이적 결합 단백질을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 예시적인 암은 백혈병, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병, T-세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모양 세포성 백혈병을 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 단백질은 경첩 서열을 통해 항체 불변 도메인에 연결된 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경첩은 아미노산 Ala-Ser을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 경첩은 아미노산 Ala-Ser 및 Thr-Lys-Gly을 포함한다. scFv는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, scFv는 NKG2D 또는 종양 관련 항원에 결합한다. 경첩 서열은 표적 항원, 예를 들면, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 대한 결합의 가요성을 제공한다.
scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 이황화 결합을 형성한다. 예를 들면, 이황화 결합은 중쇄 가변 도메인의 C44 잔기와 경쇄 가변 도메인의 C100 잔기 사이에 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS ("(G4S)4") (서열번호 386)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 링커와 같은 가요성 링커를 통해 경쇄 가변 도메인에 연결된다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 N 말단에 위치한다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 위치한다.
일부 실시양태에서, scFv 또는 Fab 단편에 연결된 항체 불변 도메인은 CD16에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 불변 도메인은 IgG 항체, 예를 들면, 인간 IgG1 항체의 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 불변 도메인은 경첩 및 CH2 도메인 및/또는 인간 IgG 항체의 아미노산 서열 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이가 항체 불변 도메인에 도입되어 다른 항체 불변 도메인과의 이종이량체화를 가능하게 한다. 예를 들면, 항체 불변 도메인이 인간 IgG1의 불변 도메인으로부터 유래한다면, 항체 불변 도메인은 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및 K439로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 상이하다. 일부 실시양태에서, 항체 불변 도메인은 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I, Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D 및 K439E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환에 의해 상이하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 단백질은 다음을 포함한다: NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위; KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위; 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원 결합 부위. 일부 실시양태에서, 단백질은 제2 항원 결합 부위와 동일한 종양 관련 항원(예를 들어, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 관련 항원)에 결합하는 추가의 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 단일쇄 가변 단편(scFv)이고, 종양 관련 항원에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원 결합 부위는 Fab 단편이다. 일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 scFv이고, 종양 관련 항원에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원 결합 부위는 scFv이다. 일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위는 Fab 단편이고, 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위는 scFv이다.
본원에 기술된 단백질의 일부 실시양태에서, 제1 항원 결합 부위는 인간의 NKG2D에 결합한다.
일부 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 추가의 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv 내에서 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 위치한다. 일부 실시양태에서, scFv는 Ala-Ser을 포함하는 경첩을 통해, CD16에 결합하기에 충분한 항체 불변 도메인 또는 항체 불변 도메인의 일부에 연결되며, 여기서 scFv는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv 내에서 경첩은 아미노산 서열 Thr-Lys-Gly를 추가로 포함한다.
단백질의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 이황화 결합을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이황화 결합은 중쇄 가변 도메인의 C44와 경쇄 가변 도메인의 C100 사이에 형성된다.
일부 실시양태에서, scFv 내에서 중쇄 가변 도메인은 가요성 링커를 통해 경쇄 가변 도메인에 연결된다. 일부 실시양태에서, scFv 내에서 가요성 링커는 (G4S)4를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에 기술된 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제제가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기술된 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 세포가 본원에 제공된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 종양 세포 및 자연 살해 세포를 유효량의 본원에 기술된 단백질에 노출시킴으로써 종양 세포 사멸을 강화시키는 방법을 제공하며, 여기서 종양 세포는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 관련 항원을 발현한다.
또한 본원에는 유효량의 본원에 기술된 단백질 또는 제제를 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들면, 본 발명은 유효량의 단백질 또는 이러한 단백질을 포함하는 제제를 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 단백질은 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위; KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위; 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인(또는 항체 Fc 도메인의 일부), 또는 CD16에 결합하는 제3 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 KIT에 결합하며, 치료되는 암은 결장직장암, 급성 골수성 백혈병, 위장 간질 종양, 흑색종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신장암, 간암 및 고환암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 F3에 결합하며, 치료되는 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 결장직장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 IGF1R에 결합하며, 치료되는 암은 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 전립선암, 육종, 갑상선암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 교모세포종 및 간암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 루이스 Y에 결합하며, 치료되는 암은 난소암, 폐암, 결장직장암, 위암, 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 MUC13에 결합하며, 치료되는 암은 난소암, 간암, 폐암, 흑색종, 간암, 위암, 췌장암, 신장암, 식도암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암 및 담관암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 MUC4에 결합하며, 치료되는 암은 유방암, 췌장암, 난소암, 폐암, 급성 림프모구성 백혈병, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 두경부암 및 전립선암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 MCAM에 결합하고, 치료되는 암은 흑색종, 유방암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장암, 췌장암 및 신장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 LRRC32에 결합하며, 치료되는 암은 신장암, 췌장암, 육종, 난소암, 폐암, 교모세포종, 두경부암, 전립선암, 간암, 유방암 및 자궁경부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 시알릴-Tn에 결합하며, 치료되는 암은 난소암, 췌장암, 방광암, 위암, 전립선암, 결장직장암 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 gpA33에 결합하며, 치료되는 암은 결장직장암, 위암 및 식도암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 GD3에 결합하며, 치료되는 암은 폐암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 난소암, 췌장암 및 신경모세포종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 GM2에 결합하며, 치료되는 암은 위암, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 신경모세포종, 흑색종, 폐암, 중피종 및 간암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 c-MET에 결합하며, 치료되는 암은 신장암, 갑상선암, 흑색종, 폐암, 흑색종, 간암, 췌장암, 결장직장암 및 두경부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 EPHA3에 결합하며, 치료되는 암은 자궁경부암, 두경부암, 위암, 다발성 골수종, 난소암, 결장직장암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암 및 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 TNFRSF10A에 결합하며, 치료되는 암은 유방암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 방광암 및 두경부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 TNFSF11에 결합하며, 치료되는 암은 유방암, 전립선암 및 골 전이성 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 CD74에 결합하며, 치료되는 암은 미만성 거대 B 세포 암, B 세포 악성 종양, 신장암, 폐암, 난소암, 흑색종, 육종, 두경부암, 간암, 방광암, 신경교종, 유방암 및 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 제2 항원 결합 부위는 PMEL에 결합하며, 치료되는 암은 흑색종 및 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 기술된 항체 불변 영역에 연결된 scFv 또는 상기 기술된 항체 불변 영역에 연결된 Fab 단편을 함유하는 단백질을 제공한다. 일부 실시양태에서, 단백질은 항체 불변 도메인에 연결된 scFv 또는 항체 불변 도메인에 연결된 Fab 단편을 포함하는 제1 항원 결합 부위; 본원에 기술된 Fab 단편 또는 scFv 포맷을 취할 수 있는 제2 항원 결합 부위; 및 제2 항원 결합 부위에 연결된 제2 항체 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단백질은 다중-특이성이며, 여기서 제1 항원 결합 부위는 NKG2D에 결합하고, 제2 항원 결합 부위는 종양 관련 항원(예를 들면, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원)에 결합하며, 항체 불변 영역은 CD16에 결합한다.
일부 실시양태에서, 단백질은 다중-특이성이며, 여기서 제1 항원 결합 부위는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하고; 제2 항원 결합 부위는 NKG2D에 결합하고; 항체 불변 영역은 CD16에 결합한다. scFv 또는 Fab 단편에 연결되는 항체 불변 영역은 제2 항체 불변 영역과 이종이량체화할 수 있다. 다중 특이적 결합 단백질은 이러한 실시양태에서 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 및 암세포 상의 종양 관련 항원(예를 들면, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원)에 결합한다. 이러한 단백질은 한 종류 이상의 NK-활성화 수용체에 관여할 수 있으며, NKG2D에 대한 자연 리간드의 결합을 차단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질은 인간에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질은 인간에서 및/또는 설치류 및/또는 시노몰구스 원숭이와 같은 다른 종에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다중 특이적 결합 단백질을 제공하며, 단백질은 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제1 항원 결합 부위; 제1 항원 결합 부위와 동일한 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위; NKG2D에 결합하는 제3 항원 결합 부위; 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 불변 영역 또는 이의 일부, 또는 CD16에 결합하는 제4 항원 결합 부위를 함유한다. 항원 결합 부위 중의 어느 하나는 위에서 기술된 것과 같은 nFab 단편 또는 scFv의 형태를 취할 수 있다. 본원에 제공된 다중-특이 단백질은 종양 관련 항원의 2가 관여를 제공하여 암세포 표면 상의 종양 관련 항원을 안정화시키고, NK 세포에 의해 암 세포에 대한 세포독성을 향상시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 다중-특이 단백질에 의한 종양 관련 항원의 2가 관여는 암세포에 대한 다중-특이 단백질의 더 강한 결합을 부여함으로써 암세포에 대한, 특히 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 낮은 수준의 종양 관련 항원을 발현하는 암세포에 대한 NK 세포의 더 강한 세포독성 반응을 촉진시킨다.
상기 기술된 종양 관련 항원 결합 부위는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 부위일 수 있다.
본원에 기술된 단백질 중의 어느 하나를 함유하는 제제; 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 함유하는 세포 및 단백질을 사용하여 종양 세포 사멸을 강화시키는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기술된 다중-특이 단백질을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료되는 암은 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, B 세포 림프종, B 세포 악성 종양, 방광암, 골 전이성 암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 미만성 거대 B 세포 림프종, 식도암, 유잉 육종, 여포성 림프종, 위암, 위장암, 위장 간질 종양, 교모세포종, 신경교종, 두경부암, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 신경모세포종, 신장암, 신장 세포 암종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 신경내분비 종양, 난소암 및 췌장암, 전립선암, 육종, 소세포 폐암, T 세포 림프종, 고환암, 흉선 암종, 갑상선암, 요로상피암, 자궁암, 골수-유래 억제 세포에 의해 침윤된 암, T 조절 세포에 의해 침윤된 암, 세포외 기질 침착을 갖는 암, 높은 수준의 반응성 기질을 갖는 암 및 신생 혈관형성을 갖는 암을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기술된 다중 특이적 결합 단백질을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. KIT-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 KIT를 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병, 위장 간질 종양, 흑색종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신장암, 간암 및 고환암을 포함한다. F3-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 F3을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 결장직장암을 포함한다. IGF1R-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 IGF1R을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 전립선암, 육종, 갑상선암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 교모세포종 및 간암을 포함한다. 루이스 Y-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 루이스 Y를 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 결장직장암, 위암, 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병을 포함한다. MUC13-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 MUC13을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 난소암, 간암, 폐암, 흑색종, 간암, 위암, 췌장암, 신장암, 식도암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암 및 담관암종을 포함한다. MUC4-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 MUC4를 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 유방암, 췌장암, 난소암, 폐암, 급성 림프모구성 백혈병, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 두경부암 및 전립선암을 포함한다. MCAM-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 MCAM을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 흑색종, 유방암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장암, 췌장암 및 신장암을 포함한다. LRRC32-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 LRRC32를 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 신장암, 췌장암, 육종, 난소암, 폐암, 교모세포종, 두경부암, 전립선암, 간암, 유방암 및 자궁경부암을 포함한다. 시알릴-Tn-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 시알릴-Tn을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 난소암, 췌장암, 방광암, 위암, 전립선암, 결장직장암 및 유방암을 포함한다. gpA33-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 gpA33을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 결장직장암, 위암 및 식도암을 포함한다. GD3-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 GD3을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 폐암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 난소암, 췌장암 및 신경모세포종을 포함한다. GM2-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 GM2를 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 위암, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 신경모세포종, 흑색종, 폐암, 중피종 및 간암을 포함한다. c-MET-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 c-MET를 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 신장암, 갑상선암, 흑색종, 폐암, 흑색종, 간암, 췌장암, 결장직장암, 또는 두경부암을 포함한다. EPHA3-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 EPHA3을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 자궁경부암, 두경부암, 위암, 다발성 골수종, 난소암, 결장직장암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암 및 육종을 포함한다. TNFRSF10A-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 TNFRSF10A를 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 방광암 및 두경부암을 포함한다. TNFSF11-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 TNFSF11을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 유방암, 전립선암 및 골 전이성 암을 포함한다. CD74-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 CD74를 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 암, B 세포 악성 종양, 신장암, 폐암, 난소암, 흑색종, 육종, 두경부암, 간암, 방광암, 신경교종, 유방암 및 백혈병을 포함한다. PMEL-표적화 다중 특이적 결합 단백질을 사용하여 치료되는 암은 PMEL을 발현하는 임의의 암, 예를 들면, 흑색종 및 육종을 포함한다.
도 1은 이종이량체성 다중-특이 항체, 예를 들어 삼중특이적 결합 단백질(TriNKET)의 도식이다. 각 아암은 NKG2D-결합 도메인, 또는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 상응하는 결합 도메인을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, NKG2D- 및 종양 관련 항원 결합 도메인은 공통 경쇄를 공유할 수 있다.
도 2a 내지 2e는 다중 특이적 결합 단백질, 예를 들어 삼중특이적 결합 단백질(TriNKET)의 5개의 예시적인 포맷을 예시한다. 도 2a에 나타낸 바와 같이, NKG2D-결합 도메인 또는 종양 관련 항원 결합 도메인은 scFv 포맷을 취할 수 있다(좌측 아암). NKG2D-표적화 scFv, 종양 관련 항원-표적화 Fab 단편 및 이종이량체화 항체 불변 영역을 함유하는 항체를 본원에서는 F3-TriNKET라고 한다. 종양 관련 항원-표적화 scFv, NKG2D-표적화 Fab 단편 및 CD16에 결합하는 이종이량체화 항체 불변 영역/도메인을 함유하는 항체를 본원에서는 F3'-TriNKET라고 한다(도 2e). 도 2b에 나타낸 바와 같이, NKG2D-결합 도메인과 종양 관련 항원 결합 도메인 둘 다는 scFv 포맷을 취할 수 있다. 도 2c 내지 2d는 종양 관련 항원에 결합하는 2개의 항원 결합 부위 및 이종이량체화된 항체 불변 영역에 융합된 NKG2D-결합 부위를 포함하는 3개의 항원 결합 부위를 갖는 항체의 예시이다. 이들 항체 포맷을 본원에서는 F4-TriNKET라고 한다. 도 2c는 Fab 단편 포맷의 2개의 종양 관련 항원 결합 부위 및 scFv 포맷의 NKG2D 결합 부위를 예시한다. 도 2d는 scFv 포맷의 종양 관련 항원 결합 부위 및 scFv 포맷의 NKG2D 결합 부위를 예시한다. 도 2e는 종양-표적화 scFv, NKG2D-표적화 Fab 단편 및 CD16에 결합하는 이종이량체화 항체 불변 영역/도메인("CD 도메인")을 함유하는 삼중특이 항체(TriNKET)를 나타낸다. 항체 포맷을 본원에서는 F3'-TriNKET라고 한다. 특정의 예시적인 다중특이적 결합 단백질에서, 항체 불변 영역 상의 이종이량체화 돌연변이는 하나의 불변 도메인 상의 K360E 및 K409W; 및 반대 불변 도메인 상의 Q347R, D399V 및 F405T를 포함한다(CD 도메인에 삼각형 자물쇠-열쇠 모양으로 표시됨). Fab 단편의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 사이의 굵은 막대는 디설파이드 결합을 나타낸다.
도 3은 ELISA 분석에서 인간 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합 친화성을 입증하는 선 그래프이다.
도 4는 ELISA 분석에서 시노몰구스 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합 친화성을 입증하는 선 그래프이다.
도 5는 ELISA 분석에서 마우스 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합 친화성을 입증하는 선 그래프이다.
도 6은 평균 형광 강도(MFI)의 백그라운드 대비 배수(FOB)를 보여주는 유세포 분석에 의한 인간 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합을 입증하는 막대 그래프이다.
도 7은 평균 형광 강도(MFI)의 백그라운드 대비 배수(FOB)를 보여주는 유세포 분석에 의한 마우스 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 결합을 입증하는 막대 그래프이다.
도 8은 자연 리간드 ULBP-6과 경쟁함으로써 재조합 인간 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 특이적 결합 친화성을 입증하는 선 그래프이다.
도 9는 자연 리간드 MICA와 경쟁함으로써 재조합 인간 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 특이적 결합 친화성을 입증하는 선 그래프이다.
도 10은 자연 리간드 Rae-1 델타와 경쟁함으로써 재조합 인간 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 특이적 결합 친화성을 입증하는 선 그래프이다.
도 11은 인간 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-α 양성 세포의 백분율을 정량함으로써 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 인간 NKG2D의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 12는 마우스 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-α 양성 세포의 백분율을 정량함으로써 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 마우스 NKG2D의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 13은 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 14는 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 15는 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 16은 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 17은 종양 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 세포독성 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 18은 시차 주사 형광 측정법에 의해 측정된 NKG2D-결합 도메인(클론으로서 열거됨)의 용융 온도를 보여주는 막대 그래프이다.
도 19a 내지 19c는 CD16 및 NKG2D-결합을 사용한 NK 세포의 상승적 활성화의 막대 그래프이다. 도 19a는 CD107a의 수준을 입증하고; 도 19b는 IFN-γ의 수준을 입증하고; 도 19c는 CD107a 및 IFN-γ의 수준을 입증한다. 그래프는 평균 (n = 2) ± SD를 나타낸다. 데이터는 5명의 상이한 건강한 공여자를 사용한 5회의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 20은 IgG-유사 형태를 유지하는 삼작용성 이중특이 항체인 트리오맙 형태의 TriNKET의 도식이다. 이 키메라는 두 개의 모 항체로부터 기원하는 두 개의 반쪽 항체로 구성되며, 각각 하나의 경쇄와 하나의 중쇄를 갖는다. 트리오맙 형태는 1/2의 랫트 항체와 1/2의 마우스 항체를 함유하는 이종이량체 작제물일 수 있다.
도 21은 KIH (knobs-into-holes: 놉-인투-홀) 기술을 포함하는 KiH 공통 경쇄 형태의 TriNKET의 도식이다. KiH는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체이다. KiH 포맷의 TriNKET는 두 개의 상이한 중쇄 및 이들 중쇄 둘 다와 쌍을 이루는 공통 경쇄를 함유하는, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 Fab 단편을 갖는 이종이량체 작제물일 수 있다.
도 22는 이중-가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig™) 형태의 TriNKET의 도식이며, 이것은 가요성 자연 발생 링커를 통해 2개의 단클론 항체의 표적-결합 도메인을 조합하고 4가 IgG-유사 분자를 생성한다. DVD-Ig™은 항원 2를 표적화하는 가변 도메인이 항원 1을 표적화하는 Fab 단편의 가변 도메인의 N-말단에 융합된 동종이량체 작제물이다. DVD-Ig™ 형태는 정상 Fc를 함유한다.
도 23은 Fc에 융합된 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 Fab 단편을 함유하는 이종이량체 작제물인 직교 Fab 단편 인터페이스(Ortho-Fab) 형태의 TriNKET의 도식이다. 경쇄(LC)-중쇄(HC) 페어링은 직교 인터페이스에 의해 보장된다. 이종이량체화는 Fc의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 24는 투인원 Ig 포맷의 TriNKET의 도식이다.
도 25는 Fc에 융합된 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편을 함유하는 이종이량체 작제물인 ES 형태의 TriNKET의 도식이다. 이종이량체화는 Fc의 정전기 스티어링 돌연변이에 의해 보장된다.
도 26은 Fab 아암 교환 형태의 TriNKET: 중쇄 및 부착된 경쇄(반-분자)를 다른 분자로부터의 중쇄-경쇄 쌍으로 교체함으로써 Fab 단편 아암을 교환하여 이중특이 항체를 생성하는 항체의 도식이다. Fab 아암 교환 형태(cFae)는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체이다.
도 27은 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체인 SEED 바디 형태의 TriNKET의 도식이다.
도 28은 LuZ-Y 형태의 TriNKET의 도식이며, 여기서 류신 지퍼가 2개의 상이한 HC의 이종이량체화를 유도하는데 사용된다. LuZ-Y 형태는 Fc에 융합된, 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 scFab를 함유하는 이종이량체이다. 이종이량체화는 Fc의 C-말단에 융합된 류신 지퍼 모티프를 통해 보장된다.
도 29는 Cov-X-바디 형태의 TriNKET의 도식이다.
도 30a 내지 30b는 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 2개의 상이한 Fab 단편을 갖는 이종이량체 작제물인 κλ-바디 형태의 TriNKET의 도식이다: 항원 1을 표적화하는 하나의 Fab 단편은 카파 LC를 함유하고, 항원 2를 표적화하는 제2 Fab 단편은 람다 LC를 함유한다. 도 30a는 κλ-바디의 한 형태의 예시적인 도식이고; 도 30b는 또 다른 κλ-바디의 예시적인 도식이다.
도 31은 표적 1에 결합하는 Fab 단편 및 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 이종이량체 작제물이며, Fab 단편과 scFab 둘 다는 Fc 도메인에 융합된다. 이종이량체화는 Fc 도메인의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 32는 항원 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체 작제물인 DuetMab이다. Fab 단편 1 및 2는 정확한 경쇄 및 중쇄 페어링을 보장하는 차등 S-S 브리지를 함유한다.
도 33은 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 갖는 이종이량체 작제물인 CrossmAb이다. CL 및 CH1 도메인 및 VH 및 VL 도메인은 전환되며, 예를 들어 CH1은 VL과 일렬로 융합되고 CL은 VH와 일렬로 융합된다.
도 34는 항원 2에 결합하는 Fab 단편이 항원 1에 결합하는 Fab 단편의 HC의 N-말단에 융합된 동종이량체 작제물인 Fit-Ig이다. 작제물은 야생형 Fc를 함유한다.
도 35는 c-MET 양성 HT29 결장암 세포에 대한 항-c-MET 단클론 항체 및 c-MET-표적화 TriNKET의 결합을 보여주는 선 그래프이다.
도 36은 c-MET 양성 HCT-116 결장암 세포에 대한 항-c-MET 단클론 항체 및 c-MET-표적화 TriNKET의 결합을 보여주는 선 그래프이다.
도 37a 내지 37c는 항-c-MET mAb 또는 c-MET-표적화 TriNKET의 존재하에서 3명의 다른 건강한 인간 공여자로부터 유래된 NK 세포에 의한 c-MET 발현 HT29 결장암 세포의 용해를 보여주는 선 그래프이다(도 37a는 공여자 1로부터 유래된 NK 세포에 의한 c-MET 발현 HT29 결장암 세포의 용해를 보여주는 선 그래프이고; 도 37b는 공여자 2로부터 유래된 NK 세포에 의한 c-MET 발현 HT29 결장암 세포의 용해를 보여주는 선 그래프이며; 도 37c는 공여자 3으로부터 유래된 NK 세포에 의한 c-MET 발현 HT29 결장암 세포의 용해를 보여주는 선 그래프이다).
도 38은 항-c-MET mAb 또는 c-MET-표적화 TriNKET의 존재하에서 NK 세포에 의한 c-MET 양성 HCT-116 결장암 세포의 용해를 보여주는 선 그래프이다.
본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이 단백질은 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원, 또는 다른 종양 관련 항원에 결합하는 추가의 항원 결합 부위를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 다중 특이적 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물 및 암을 치료하는 것과 같은 목적으로 이러한 다중-특이 단백질 및 약제학적 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 경첩 서열을 통해 항체 불변 도메인에 연결된 단일쇄 가변 단편(scFv)에 대한 개선을 제공한다. 경첩 서열은 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 scFv의 가요성을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 scFv를 포함하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공하며, 여기서 다중 특이적 결합 단백질은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합한다. 본 발명은 또한 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 동일한 종양 관련 항원에 결합하는 2개의 종양 관련 항원 결합 부위를 함유하며, 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 이러한 다중 특이적 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물 및 암을 치료하는 것과 같은 목적으로 이러한 다중-특이 단백질 및 약제학적 조성물을 사용하는 치료 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 다양한 측면이 아래 섹션에서 제시된다; 그러나, 하나의 특정 섹션에 기술된 본 발명의 측면은 임의의 특정 섹션으로 제한되지 않는다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 구문이 아래에 정의된다.
본원에서 사용되는 단수형 용어 ("a" 및 "an")는 "하나 이상"을 의미하고 문맥이 부적절하지 않는 한 복수도 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항원 결합 부위"는 항원 결합에 참여하는 면역글로불린 분자의 일부를 나타낸다. 인간 항체에서, 항원 결합 부위는 중쇄("H") 및 경쇄("L")의 N-말단 가변("V") 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내의 3개의 고도로 분기된 스트레치는 "프레임워크 영역" 또는 "FR"로 알려진 보다 보존된 측면 스트레치 사이에 삽입된 "초가변 영역"이라고 한다. 따라서 용어 "FR"은 면역글로불린에서 초가변 영역 사이 및 이에 인접하여 자연적으로 발견되는 아미노산 서열을 나타낸다. 인간 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역과 중쇄의 3개의 초가변 영역은 3차원 공간에서 서로에 대해 배치되어 항원 결합 표면을 형성한다. 항원 결합 표면은 결합된 항원의 3차원 표면에 상보적이며, 중쇄 및 경쇄 각각의 3개의 초가변 영역을 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"이라고 한다. 낙타 및 연골 어류와 같은 특정 동물에서, 항원 결합 부위는 "단일 도메인 항체"를 제공하는 단일 항체 사슬에 의해 형성된다. 항원 결합 부위는 온전한 항체에, 항원 결합 표면을 보유하는 항체의 항원 결합 단편에, 또는 단일 폴리펩티드에서 중쇄 가변 도메인을 경쇄 가변 도메인에 연결하기 위해 펩티드 링커를 사용하여 scFv와 같은 재조합 폴리펩티드에 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "종양 관련 항원"은 암과 관련된 단백질, 당단백질, 강글리오사이드, 탄수화물, 지질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 항원을 의미한다. 이러한 항원은 악성 세포 상에서 또는 종양 관련 혈관, 세포외 기질, 중간엽 간질, 또는 면역 침윤물과 같은 종양 미세환경에서 발현될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에 기술된 방법 및 조성물에 의해 치료되는 유기체를 나타낸다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 뮤린, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 보다 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 유익하거나 원하는 결과를 수행하기에 충분한 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 나타낸다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며 특정 제형 또는 투여 경로에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 병태, 질환, 장애 등의 개선 또는 이의 증상 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조절, 개선 또는 제거를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 만드는 불활성 또는 활성 담체와 활성제와의 조합을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 인산염 완충 염수 용액, 물, 에멀젼(예를 들어, 유/수 또는 수/유 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제와 같은 표준 약제학적 담체 중의 어느 것을 나타낸다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 보조제의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌(Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975])을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 대상체에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 산 또는 염기)을 나타낸다. 당업계의 숙련가들에게 알려진 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도될 수 있다. 예시적인 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로는 약제학적으로 허용되지는 않지만 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
예시적인 염기는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아 및 화학식 NW4 +의 화합물(여기서 W는 C1-4 알킬이다) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 염은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등. 염의 또 다른 예는 Na+, NH4 + 및 NW4 +(여기서 W는 C1-4 알킬기이다) 등과 같은 적절한 양이온과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "KIT"(PBT, SCFR, C-Kit, CD117 및 MASTC로도 알려짐)는 Uniprot 수탁 번호 P10721의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "F3"(TF; TFA; 및 CD142로도 알려짐)은 Uniprot 수탁 번호 P13726의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "IGF1R"(IGFR; CD221; IGFIR; JTK13으로도 알려짐)은 Uniprot 수탁 번호 P08069의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "루이스 Y"(Le(y); 루이스 y 사당류; Fuc알파1-3(Fuc알파1-2Gal베타1-4)GclNAc; CHEBI:59045; 및 Fuc알파1-2Gal베타1-4(Fuc알파1-3)로도 알려짐)는 PubChem CID: 45266908의 루이스 Y 탄수화물 및 관련 변이체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "MUC13"(DRCC1 및 MUC-13으로도 알려짐)은 Uniprot 수탁 번호 Q9H3R2의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "MUC4"(ASGP; MUC-4; 및 HSA276359로도 알려짐)는 Uniprot 수탁 번호 Q99102의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "MCAM"(CD146; 및 MUC18로도 알려짐)은 Uniprot 수탁 번호 P43121의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "LRRC32"(D11S833E 및 GARP로도 알려짐)는 Uniprot 수탁 번호 Q14392의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시알릴-Tn"(Tn 항원,NeuAc(알파->6)GalNAc(알파1->O)Ser, Aandgs, 3-O-(2-아세트아미도-6-O-(N-아세틸뉴라미닐)-2-데옥시갈락토실)세린, 114661-01-7, O-[N-아세틸-알파-뉴라미닐-(2->6)-N-아세틸-알파-D-갈락토스아미닐]-L-세린, O-[(5-아세트아미도-3,5-디데옥시-D-글리세로-알파-D-갈락토-노눌로피라노실론산)-(2->6)-2-아세트아미도-2-데옥시-알파-D-갈락토피라노실]-L-세린, AC1L4ZFL, CHEBI:53610 및 ZINC77313113으로도 알려짐)은 PubChem CID: 195103의 화합물 및 관련 변이체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "gpA33"(A33으로도 알려짐)은 Uniprot 수탁 번호 Q99795의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "GD3"(강글리오사이드 GD3 (d18:1/16:0) 및 CHEBI:89636으로도 알려짐)은 PubChem CID: 20057323의 강글리오사이드 및 관련 변이체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "GM2"(G(M2) 강글리오사이드, 강글리오사이드 GM2, GM2 지질, CHEBI:60327, (2S,3R,4E)-3-하이드록시-2-(옥타데카노일아미노)옥타덱-4-엔-1-일 2-아세트아미도-2-데옥시-베타-D-갈락토피라노실-(1->4)-[5-아세트아미도-3,5-디데옥시-D-글리세로-알파-D-갈락토-논-2-울로피라노노실-(2->3)]-베타-D-갈락토피라노실-(1->4)-베타-D-글루코피라노시드, 베타-D-GalNAc-(1->4)-[알파-Neu5Ac-(2->3)]-베타-D-Gal-(1->4)-베타-D-Glc-(1<->1)-N-옥타데카노일스핑고신, G(M2) 강글리오사이드, GM2 강글리오사이드, 모노시알로강글리오사이드 GM2, 에피토프 ID:139972 및 강글리오사이드 GM2 (18:1/18:0)로도 알려짐)는 PubChem CID 9898635의 단백질 및 관련 변이체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "c-MET"(HGFR; AUTS9; RCCP2; 및 c-Met; DFNB97로도 알려짐)는 Uniprot 수탁 번호 P08581의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "EPHA3"(EK4; ETK; HEK; ETK1; HEK4; 및 TYRO4로도 알려짐)은 Uniprot 수탁 번호 P29320의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "TNFRSF10A"(DR4; APO2; CD261; TRAILR1; 및 TRAILR-1로도 알려짐)는 Uniprot 수탁 번호 O00220의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "TNFSF11"(ODF; OPGL; sOdf; CD254; OPTB2; RANKL; TNLG6B; TRANCE; 및 hRANKL2로도 알려짐)은 Uniprot 수탁 번호 O14788의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CD74"(Ii; CLIP; DHLAG; HLADG; 및 Ia-GAMMA로도 알려짐)는 Uniprot 수탁 번호 P04233의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "PMEL"(멜라노솜 단백질; P1; SI; SIL; ME20; P100; SILV; ME20M; gp100; ME20-M; PMEL17; 및 D12S53E로도 알려짐)은 Uniprot 수탁 번호 P40967의 단백질 및 관련 동형 단백질을 나타낸다.
설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나 포함하거나 이루어진 것으로 기술된 경우 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나 포함하거나 이루어진 것으로 기술된 경우, 추가로, 언급된 성분들로 본질적으로 구성되거나 구성된 본 발명의 조성물이 있고, 언급된 가공 단계로 본질적으로 구성되거나 구성된 본 발명에 따른 공정 및 방법이 있는 것으로 고려된다.
일반적으로, 백분율을 명시한 조성물은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 또한, 변수에 정의가 수반되지 않으면, 변수의 이전 정의가 제어한다.
I. 단백질
본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 다중 특이적 결합 단백질은 본원에 기술된 약제학적 조성물 및 치료 방법에서 유용하다. 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 대한 다중 특이적 결합 단백질의 결합은 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원을 발현하는 종양 세포의 파괴에 대한 자연 살해 세포의 활성을 향상시킨다. 종양 관련 항원-발현 세포에 대한 다중 특이적 결합 단백질의 결합은 암세포를 자연 살해 세포에 근접시켜, 자연 살해 세포에 의한 암세포의 직접적인 및 간접적인 파괴를 촉진시킨다. 일부 예시적인 다중 특이적 결합 단백질의 추가의 설명이 아래에 제공된다.
다중 특이적 결합 단백질의 제1 성분은 NK 세포, γδ T 세포 및 CD8+　αβ T 세포를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는 NKG2D 수용체-발현 세포에 결합한다. NKG2D 결합시, 다중 특이적 결합 단백질은 ULBP6 및 MICA와 같은 자연 리간드가 NKG2D에 결합하고 NK 세포를 활성화시키는 것을 차단할 수 있다.
다중 특이적 결합 단백질의 제2 성분은 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합한다. 종양 관련 항원-발현 세포는 백혈병, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병 및 T-세포 백혈병에서 발견될 수 있다. 종양 관련 항원-발현 세포는 다른 암 및 종양 유형, 예를 들면, 결장직장암, 위장 간질 종양, 흑색종, 폐암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신장암, 간암, 고환암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 자궁암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 두경부암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 육종, 중피종, 난소암, 갑상선암, 위암, 다발성 골수종, 식도암, 담관암종, 급성 림프모구성 백혈병, 골 전이성 암, 미만성 거대 B 세포 암 및 B 세포 악성 종양과 관련하여 발견될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. KIT-발현 세포는, 예를 들면, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병, 위장 간질 종양, 흑색종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신장암, 간암 및 고환암에서 발견될 수 있다. F3-발현 세포는, 예를 들면, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 결장직장암에서 발견될 수 있다. IGF1R-발현 세포는, 예를 들면, 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 전립선암, 육종, 갑상선암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 교모세포종 및 간암에서 발견될 수 있다. 루이스 Y-발현 세포는, 예를 들면, 난소암, 폐암, 결장직장암, 위암, 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병에서 발견될 수 있다. MUC13-발현 세포는, 예를 들면, 난소암, 간암, 폐암, 흑색종, 간암, 위암, 췌장암, 신장암, 식도암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암 및 담관암종에서 발견될 수 있다. MUC4-발현 세포는, 예를 들면, 유방암, 췌장암, 난소암, 폐암, 급성 림프모구성 백혈병, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 두경부암 및 전립선암에서 발견될 수 있다. MCAM-발현 세포는, 예를 들면, 흑색종, 유방암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장암, 췌장암 및 신장암에서 발견될 수 있다. LRRC32-발현 세포는, 예를 들면, 신장암, 췌장암, 육종, 난소암, 폐암, 교모세포종, 두경부암, 전립선암, 간암, 유방암 및 자궁경부암에서 발견될 수 있다. 시알릴-Tn-발현 세포는, 예를 들면, 난소암, 췌장암, 방광암, 위암, 전립선암, 결장직장암 및 유방암에서 발견될 수 있다. gpA33-발현 세포는, 예를 들면, 결장직장암, 위암 및 식도암에서 발견될 수 있다. GD3-발현 세포는, 예를 들면, 폐암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 난소암, 췌장암 및 신경모세포종에서 발견될 수 있다. GM2-발현 세포는, 예를 들면, 위암, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 신경모세포종, 흑색종, 폐암, 중피종 및 간암에서 발견될 수 있다. c-MET-발현 세포는, 예를 들면, 신장암, 갑상선암, 흑색종, 폐암, 흑색종, 간암, 췌장암, 결장직장암, 또는 두경부암에서 발견될 수 있다. EPHA3-발현 세포는, 예를 들면, 자궁경부암, 두경부암, 위암, 다발성 골수종, 난소암, 결장직장암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암 및 육종에서 발견될 수 있다. TNFRSF10A-발현 세포는, 예를 들면, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 방광암 및 두경부암에서 발견될 수 있다. TNFSF11-발현 세포는, 예를 들면, 유방암, 전립선암 및 골 전이성 암에서 발견될 수 있다. CD74-발현 세포는, 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 암, B 세포 악성 종양, 신장암, 폐암, 난소암, 흑색종, 육종, 두경부암, 간암, 방광암, 신경교종, 유방암 및 백혈병에서 발견될 수 있다. PMEL-발현 세포는, 예를 들면, 흑색종 및 육종에서 발견될 수 있다.
다중 특이적 결합 단백질의 제3 성분은 자연 살해 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 비만 세포 및 여포성 수지상 세포를 포함한 백혈구의 표면 상에 Fc 수용체인 CD16을 발현하는 세포에 결합한다.
본원에 기술된 다중 특이적 결합 단백질은 다양한 포맷을 취할 수 있다. 예를 들면, 하나의 포맷은 제1 면역글로불린 중쇄, 제1 면역글로불린 경쇄, 제2 면역글로불린 중쇄 및 제2 면역글로불린 경쇄를 포함하는 이종이량체성 다중-특이 항체이다(도 1). 제1 면역글로불린 중쇄는 제1 Fc(경첩-CH2-CH3) 도메인, 제1 중쇄 가변 도메인 및 임의로 제1 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 제1 면역글로불린 경쇄는 제1 경쇄 가변 도메인 및 임의로 제1 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제1 면역글로불린 경쇄는, 제1 면역글로불린 중쇄와 함께, NKG2D에 결합하는 항원 결합 부위를 형성한다. 제2 면역글로불린 중쇄는 제2 Fc(경첩-CH2-CH3) 도메인, 제2 중쇄 가변 도메인 및 임의로 제2 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 제2 면역글로불린 경쇄는 제2 경쇄 가변 도메인 및 임의로 제2 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제2 면역글로불린 경쇄는, 제2 면역글로불린 중쇄와 함께, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 형성한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다(도 1). 일부 실시양태에서, 제1 면역글로불린 경쇄는 제2 면역글로불린 경쇄와 동일하다.
또 다른 예시적인 포맷은 제1 면역글로불린 중쇄, 제2 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하는 이종이량체성 다중-특이 항체를 포함한다(도 2a). 제1 면역글로불린 중쇄는 쌍을 이루어 NKG2D에 결합하거나 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일쇄 가변 단편(scFv)에 링커 또는 항체 경첩을 통해 융합된 제1 Fc(경첩-CH2-CH3) 도메인을 포함한다. 제2 면역글로불린 중쇄는 제2 Fc(경첩-CH2-CH3) 도메인, 제2 중쇄 가변 도메인 및 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 면역글로불린 경쇄는 경쇄 가변 도메인 및 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제2 면역글로불린 중쇄는 면역글로불린 경쇄와 쌍을 이루고 NKG2D에 결합하거나 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다(도 2a).
또 다른 예시적인 포맷은 제1 면역글로불린 중쇄 및 제2 면역글로불린 중쇄를 포함하는 이종이량체성 다중-특이 항체를 포함한다(도 2b). 제1 면역글로불린 중쇄는 쌍을 이루어 NKG2D에 결합하거나, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일쇄 가변 단편(scFv)에 링커 또는 항체 경첩을 통해 융합된 제1 Fc(경첩-CH2-CH3) 도메인을 포함한다. 제2 면역글로불린 중쇄는 쌍을 이루어 NKG2D에 결합하거나, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일쇄 가변 단편(scFv)에 링커 또는 항체 경첩을 통해 융합된 제2 Fc(경첩-CH2-CH3) 도메인을 포함한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다(도 2b).
일부 실시양태에서, 상기 기술된 단일쇄 가변 단편(scFv)은 경첩 서열을 통해 항체 불변 도메인에 연결된다. 일부 실시양태에서, 경첩은 아미노산 Ala-Ser을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 경첩은 아미노산 Ala-Ser 및 Thr-Lys-Gly을 포함한다. 경첩 서열은 표적 항원에 대한 결합의 가요성을 제공하고 가요성과 최적 기하학 사이의 균형을 이룰 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 기술된 단일쇄 가변 단편(scFv)은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 이황화 결합을 형성하여 scFv의 안정성을 향상시킨다. 예를 들면, 이황화 결합은 중쇄 가변 도메인의 C44 잔기와 경쇄 가변 도메인의 C100 잔기 사이에 형성될 수 있으며, 아미노산 위치는 카바트 (Kabat) 하에서 번호매겨진다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 가요성 링커를 통해 경쇄 가변 도메인에 연결된다. 임의의 적합한 링커, 예를 들면, (G4S)4 링커가 사용될 수 있다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치한다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 위치한다.
본원에 기술된 다중 특이적 결합 단백질은 하나 이상의 추가의 항원 결합 부위를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 항원 결합 부위(들)는 불변 영역 CH2 도메인의 N-말단에 또는 불변 영역 CH3 도메인의 C-말단에, 임의로 링커 서열을 통해, 융합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 항원 결합 부위(들)는 임의로 디설파이드-안정화된 단일쇄 가변 영역(scFv)의 형태를 취하여, 4가 또는 3가 다중특이적 결합 단백질을 생성한다. 예를 들면, 다중 특이적 결합 단백질은 NKG2D-결합 부위, 종양 관련 항원 결합 부위(여기서, 종양 관련 항원은 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된다), 종양 관련 항원에 결합하는 제3 항원 결합 부위 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 불변 영역 또는 이의 일부, 또는 CD16에 결합하는 제4 항원 결합 부위를 포함한다. 이러한 항원 결합 부위 중의 어느 하나는 Fab 단편 또는 scFv, 예를 들어 상기 기술된 scFv의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제3 항원 결합 부위는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 종양 관련 항원 결합 부위와는 상이한 종양 관련 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제3 항원 결합 부위는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 종양 관련 항원 결합 부위와 동일한 종양 관련 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제3 항원 결합 부위는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 종양 관련 항원 결합 부위와 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 항원 결합 부위는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 종양 관련 항원 결합 부위와 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 항원 결합 부위는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 종양 관련 항원 결합 부위와 동일한 아미노산 서열(들)을 갖는다. 예시적인 포맷이 도 2c 및 2d에 나타내어져 있다. 따라서, 다중 특이적 결합 단백질은 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원의 2가 관여를 제공할 수 있다. 다중-특이 단백질에 의한 종양 관련 항원의 2가 관여는 암세포 표면 상의 종양 관련 항원을 안정화시키고, 암세포에 대한 NK 세포의 세포독성을 향상시킬 수 있다. 다중-특이 단백질에 의한 종양 관련 항원의 2가 관여는 암세포에 대한 다중-특이 단백질의 보다 강한 결합을 부여하여, 암세포에 대한, 특히 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 낮은 수준의 종양 관련 항원을 발현하는 암세포에 대한 NK 세포의 보다 강한 세포독성 반응을 촉진할 수 있다.
다중 특이적 결합 단백질은 추가의 포맷을 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 트리오맙 형태이며, 이것은 IgG-유사 형태를 유지하는 삼작용성 이중특히 항체이다. 이 키메라는 두 개의 모 항체로부터 기원하는 두 개의 반쪽 항체로 구성되며, 각각 하나의 경쇄와 하나의 중쇄를 갖는다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 KiH 형태이며, 이것은 KiH(놉-인투-홀) 기술을 수반한다. KiH는 이종이량체화를 촉진하기 위해 각 중쇄에 "놉(knob)" 또는 "홀(hole)"을 생성하도록 CH3 도메인을 조작함을 포함한다. "KiH (놉-인투-홀)" Fc 기술 배후에 있는 개념은 작은 잔기를 벌크한 잔기(예를 들어, EU 넘버링에서 T366WCH3A)로 치환하여 하나의 CH3 도메인(CH3A)에 "놉"을 도입하는 것이었다. "놉"을 수용하기 위해, 놉에 가장 가까운 인접 잔기를 더 작은 잔기(예를 들어, T366S/L368A/Y407VCH3B)로 대체함으로써 상보적인 "홀" 표면을 다른 CH3 도메인(CH3B) 상에 생성하였다. "홀" 돌연변이는 구조화-유도 파지 라이브러리 스크리닝에 의해 최적화되었다(Atwell S, Ridgway JB, Wells JA, Carter P.,　Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library,　J. Mol . Biol .　(1997)　270(1):26-35). KiH Fc 변이체의 X선 결정 구조(Elliott JM, Ultsch M, Lee J, Tong R, Takeda K, Spiess C, et al.,　Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibody homodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobic interaction.　J. Mol. Biol .　(2014)　426(9):1947-57; Mimoto F, Kadono S, Katada H, Igawa T, Kamikawa T, Hattori K.　Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improved affinity for FcγRs.　Mol . Immunol .　(2014)　58(1):132-8)는 이종이량체화는 CH3간 도메인 코어 인터페이스에서 입체 상보성에 의해 구동되는 소수성 상호작용에 의해 열역학적으로 선호되는 반면 놉-놉 및 홀-홀 인터페이스는 각각 입체 장애 및 유리한 상호작용의 중단으로 인해 동종이량체화를 선호하지 않음을 입증하였다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 이중-가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig™) 형태이며, 이것은 가요성 자연 발생 링커를 통해 2개의 단클론 항체의 표적 결합 도메인을 조합하고, 4가 IgG-유사 분자를 생성한다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 직교 Fab 인터페이스(Ortho-Fab) 형태이다. ortho-Fab IgG 접근법(Lewis SM, Wu X, Pustilnik A, Sereno A, Huang F, Rick HL, et al.,　Generation of bispecific IgG antibodies by structure-based design of an orthogonal Fab interface.　Nat. Biotechnol.　(2014)　32(2):191-8)에서, 구조-기반 영역 설계는 다른 Fab 단편을 변경하지 않으면서 단 하나의 Fab 단편의 LC 및 HCVH -CH1 인터페이스에 상보적 돌연변이를 도입한다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 투인원 Ig 포맷이다. 일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 ES 형태이며, 이것은 Fc에 융합된 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편을 함유하는 이종이량체 작제물이다. 이종이량체화는 Fc의 정전기 스티어링 돌연변이에 의해 보장된다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 κλ-바디 형태이며, 이것은 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 2개의 상이한 Fab 단편을 갖는 이종이량체 작제물이다: 항원 1을 표적화하는 Fab 단편 1은 카파 LC를 함유하는 반면 항원 2를 표적화하는 제2 Fab 단편은 람다 LC를 함유한다. 도 30a는 κλ-바디의 한 형태의 예시적 도식이고; 도 30b는 또 다른 κλ-바디의 예시적인 도식이다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 Fab 아암 교환 형태(중쇄 및 부착된 경쇄(반-분자)를 다른 분자로부터의 중쇄-경쇄 쌍으로 교체함으로써 Fab 단편 아암을 교환하여 이중특이 항체를 생성하는 항체)이다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 SEED 바디 형태이다. 가닥-교환 공학 도메인 (SEED) 플랫폼은 자연 항체의 치료적 적용을 확장하는 기능인 비대칭 이중특이 항체-유사 분자를 생성하도록 설계되었다. 이러한 단백질 공학 플랫폼은 보존된 CH3 도메인 내에서 면역글로불린의 구조적으로 관련된 서열을 교환하는 것을 기반으로 한다. SEED 설계는 AG 및 GA SEED CH3 도메인의 동종이량체화를 방해하면서 AG/GA 이종이량체의 효율적인 생성을 가능하게 한다.　(Muda M. et al., Protein Eng . Des. Sel . (2011, 24(5):447-54)).
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 LuZ-Y 형태이고, 여기서 류신 지퍼가 2개의 상이한 HC의 이종이량체화를 유도하는데 사용된다. (Wranik, BJ. et al., J. Biol . Chem . (2012), 287:43331-9).
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 Cov-X-바디 형태이다. 이중특이 CovX-바디에서, 2개의 상이한 펩티드가 분지형 아제티디논 링커를 사용하여 함께 결합되고 온화한 조건하에서 부위-특이적 방식으로 스캐폴드 항체에 융합된다. 약물 분자구조(pharmacophore)가 기능적 활동을 책임지는 반면 항체 스캐폴드는 긴 반감기 및 Ig-유사 분포를 부여한다. 약물 분자구조는 화학적으로 최적화되거나 다른 약물 분자구조로 대체되어 최적화된 또는 고유한 이중특이 항체를 생성할 수 있다. (Doppalapudi VR et al., PNAS (2010), 107(52);22611-22616).
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 표적 1에 결합하는 Fab 단편 및 Fc에 융합된 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 이종이량체 형태이다. 이종이량체화는 Fc의 돌연변이에 의해 보장된다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 DuetMab 형태이며, 이것은 항원 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체 작제물이다. Fab 단편 1 및 2는 정확한 LC 및 HC 페어링을 보장하는 차등 S-S 브릿지를 함유한다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 CrossmAb 형태이며, 이것은 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된, 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편을 갖는 이종이량체 작제물이다. CL 및 CH1 도메인 및 VH 및 VL 도메인은 전환되며, 예를 들어 CH1은 VL과 프레임내에 융합되는 반면 CL은 VH와 프레임내에 융합된다.
일부 실시양태에서, 다중 특이적 결합 단백질은 Fit-Ig 형태이고, 이것은 항원 2에 결합하는 Fab 단편이 항원 1에 결합하는 Fab 단편의 HC의 N-말단에 융합된 동종이량체 작제물이다. 작제물은 야생형 Fc를 함유한다.
표 1은 함께 NKG2D에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다. NKG2D 결합 도메인은 NKG2D에 대한 결합 친화성에 있어 다양할 수 있으며, 그럼에도 불구하고, 이들 모두 인간 NK 세포를 활성화한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
대안적으로, 서열번호 101로 표시되는 중쇄 가변 도메인은 서열번호 102로 표시되는 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이루어, 미국 특허 9,273,136호에 예시된 바와 같이 NKG2D에 결합할 수 있는 항원 결합 부위를 형성할 수 있다.
서열번호 101
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGLGDGTYFDYWGQGTTVTVSS
서열번호 102
QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSAFLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVL
대안적으로, 서열번호 103으로 표시되는 중쇄 가변 도메인은 서열번호 104로 표시되는 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이루어, 미국 특허 7,879,985호에 예시된 바와 같이 NKG2D에 결합할 수 있는 항원 결합 부위를 형성할 수 있다.
서열번호 103
QVHLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSDDSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGHISYSGSANYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCANWDDAFNIWGQGTMVTVSS
서열번호 104
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK
하나의 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 KIT에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 2는 함께 KIT에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00014
대안적으로, KIT에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 125로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
서열번호 125
MRGARGAWDFLCVLLLLLRVQTGSSQPSVSPGEPSPPSIHPGKSDLIVRVGDEIRLLCTDPGFVKWTFEILDETNENKQNEWITEKAEATNTGKYTCTNKHGLSNSIYVFVRDPAKLFLVDRSLYGKEDNDTLVRCPLTDPEVTNYSLKGCQGKPLPKDLRFIPDPKAGIMIKSVKRAYHRLCLHCSVDQEGKSVLSEKFILKVRPAFKAVPVVSVSKASYLLREGEEFTVTCTIKDVSSSVYSTWKRENSQTKLQEKYNSWHHGDFNYERQATLTISSARVNDSGVFMCYANNTFGSANVTTTLEVVDKGFINIFPMINTTVFVNDGENVDLIVEYEAFPKPEHQQWIYMNRTFTDKWEDYPKSENESNIRYVSELHLTRLKGTEGGTYTFLVSNSDVNAAIAFNVYVNTKPEILTYDRLVNGMLQCVAAGFPEPTIDWYFCPGTEQRCSASVLPVDVQTLNSSGPPFGKLVVQSSIDSSAFKHNGTVECKAYNDVGKTSAYFNFAFKGNNKEQIHPHTLFTPLLIGFVIVAGMMCIIVMILTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 F3에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 3은 함께 F3에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00015
대안적으로, F3에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 148로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
서열번호 148
METPAWPRVPRPETAVARTLLLGWVFAQVAGASGTTNTVAAYNLTWKSTNFKTILEWEPKPVNQVYTVQISTKSGDWKSKCFYTTDTECDLTDEIVKDVKQTYLARVFSYPAGNVESTGSAGEPLYENSPEFTPYLETNLGQPTIQSFEQVGTKVNVTVEDERTLVRRNNTFLSLRDVFGKDLIYTLYYWKSSSSGKKTAKTNTNEFLIDVDKGENYCFSVQAVIPSRTVNRKSTDSPVECMGQEKGEFREIFYIIGAVVFVVIILVIILAISLHKCRKAGVGQSWKENSPLNVS
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 IGF1R에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 4는 함께 IGF1R에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00016
대안적으로, IGF1R에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 165로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
서열번호 165
MKSGSGGGSPTSLWGLLFLSAALSLWPTSGEICGPGIDIRNDYQQLKRLENCTVIEGYLHILLISKAEDYRSYRFPKLTVITEYLLLFRVAGLESLGDLFPNLTVIRGWKLFYNYALVIFEMTNLKDIGLYNLRNITRGAIRIEKNADLCYLSTVDWSLILDAVSNNYIVGNKPPKECGDLCPGTMEEKPMCEKTTINNEYNYRCWTTNRCQKMCPSTCGKRACTENNECCHPECLGSCSAPDNDTACVACRHYYYAGVCVPACPPNTYRFEGWRCVDRDFCANILSAESSDSEGFVIHDGECMQECPSGFIRNGSQSMYCIPCEGPCPKVCEEEKKTKTIDSVTSAQMLQGCTIFKGNLLINIRRGNNIASELENFMGLIEVVTGYVKIRHSHALVSLSFLKNLRLILGEEQLEGNYSFYVLDNQNLQQLWDWDHRNLTIKAGKMYFAFNPKLCVSEIYRMEEVTGTKGRQSKGDINTRNNGERASCESDVLHFTSTTTSKNRIIITWHRYRPPDYRDLISFTVYYKEAPFKNVTEYDGQDACGSNSWNMVDVDLPPNKDVEPGILLHGLKPWTQYAVYVKAVTLTMVENDHIRGAKSEILYIRTNASVPSIPLDVLSASNSSSQLIVKWNPPSLPNGNLSYYIVRWQRQPQDGYLYRHNYCSKDKIPIRKYADGTIDIEEVTENPKTEVCGGEKGPCCACPKTEAEKQAEKEEAEYRKVFENFLHNSIFVPRPERKRRDVMQVANTTMSSRSRNTTAADTYNITDPEELETEYPFFESRVDNKERTVISNLRPFTLYRIDIHSCNHEAEKLGCSASNFVFARTMPAEGADDIPGPVTWEPRPENSIFLKWPEPENPNGLILMYEIKYGSQVEDQRECVSRQEYRKYGGAKLNRLNPGNYTARIQATSLSGNGSWTDPVFFYVQAKTGYENFIHLIIALPVAVLLIVGGLVIMLYVFHRKRNNSRLGNGVLYASVNPEYFSAADVYVPDEWEVAREKITMSRELGQGSFGMVYEGVAKGVVKDEPETRVAIKTVNEAASMRERIEFLNEASVMKEFNCHHVVRLLGVVSQGQPTLVIMELMTRGDLKSYLRSLRPEMENNPVLAPPSLSKMIQMAGEIADGMAYLNANKFVHRDLAARNCMVAEDFTVKIGDFGMTRDIYETDYYRKGGKGLLPVRWMSPESLKDGVFTTYSDVWSFGVVLWEIATLAEQPYQGLSNEQVLRFVMEGGLLDKPDNCPDMLFELMRMCWQYNPKMRPSFLEIISSIKEEMEPGFREVSFYYSEENKLPEPEELDLEPENMESVPLDPSASSSSLPLPDRHSGHKAENGPGPGVLVLRASFDERQPYAHMNGGRKNERALPLPQSSTC
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 루이스 Y에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 5는 함께 루이스 Y에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00017
대안적으로, 루이스 Y에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 루이스 Y 항원 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 MUC13에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 6은 함께 MUC13에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00018
대안적으로, MUC13에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 190로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
MKAIIHLTLLALLSVNTATNQGNSADAVTTTETATSGPTVAAADTTETNFPETASTTANTPSFPTATSPAPPIISTHSSSTIPTPAPPIISTHSSSTIPIPTAADSESTTNVNSLATSDIITASSPNDGLITMVPSETQSNNEMSPTTEDNQSSGPPTGTALLETSTLNSTGPSNPCQDDPCADNSLCVKLHNTSFCLCLEGYYYNSSTCKKGKVFPGKISVTVSETFDPEEKHSMAYQDLHSEITSLFKDVFGTSVYGQTVILTVSTSLSPRSEMRADDKFVNVTIVTILAETTSDNEKTVTEKINKAIRSSSSNFLNYDLTLRCDYYGCNQTADDCLNGLACDCKSDLQRPNPQSPFCVASSLKCPDACNAQHKQCLIKKSGGAPECACVPGYQEDANGNCQKCAFGYSGLDCKDKFQLILTIVGTIAGIVILSMIIALIVTARSNNKTKHIEEENLIDEDFQNLKLRSTGFTNLGAEGSVFPKVRITASRDSQMQNPYSRHSSMPRPDY (서열번호 190)
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 MUC4에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. MUC4에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 191로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
MKGARWRRVPWVSLSCLCLCLLPHVVPGTTEDTLITGSKTAAPVTSTGSTTATLEGQSTAASSRTSNQDISASSQNHQTKSTETTSKAQTDTLTQMMTSTLFSSPSVHNVMETVTQETAPPDEMTTSFPSSVTNTLMMTSKTITMTTSTDSTLGNTEETSTAGTESSTPVTSAVSITAGQEGQSRTTSWRTSIQDTSASSQNHWTRSTQTTRESQTSTLTHRTTSTPSFSPSVHNVTGTVSQKTSPSGETATSSLCSVTNTSMMTSEKITVTTSTGSTLGNPGETSSVPVTGSLMPVTSAALVTVDPEGQSPATFSRTSTQDTTAFSKNHQTQSVETTRVSQINTLNTLTPVTTSTVLSSPSGFNPSGTVSQETFPSGETTISSPSSVSNTFLVTSKVFRMPISRDSTLGNTEETSLSVSGTISAITSKVSTIWWSDTLSTALSPSSLPPKISTAFHTQQSEGAETTGRPHERSSFSPGVSQEIFTLHETTTWPSSFSSKGHTTWSQTELPSTSTGAATRLVTGNPSTRAAGTIPRVPSKVSAIGEPGEPTTYSSHSTTLPKTTGAGAQTQWTQETGTTGEALLSSPSYSVIQMIKTATSPSSSPMLDRHTSQQITTAPSTNHSTIHSTSTSPQESPAVSQRGHTRAPQTTQESQTTRSVSPMTDTKTVTTPGSSFTASGHSPSEIVPQDAPTISAATTFAPAPTGNGHTTQAPTTALQAAPSSHDATLGPSGGTSLSKTGALTLANSVVSTPGGPEGQWTSASASTSPDTAAAMTHTHQAESTEASGQTQTSEPASSGSRTTSAGTATPSSSGASGTTPSGSEGISTSGETTRFSSNPSRDSHTTQSTTELLSASASHGAIPVSTGMASSIVPGTFHPTLSEASTAGRPTGQSSPTSPSASPQETAAISRMAQTQRTGTSRGSDTISLASQATDTFSTVPPTPPSITSSGLTSPQTQTHTLSPSGSGKTFTTALISNATPLPVTSTSSASTGHATPLAVSSATSASTVSSDSPLKMETSGMTTPSLKTDGGRRTATSPPPTTSQTIISTIPSTAMHTRSTAAPIPILPERGVSLFPYGAGAGDLEFVRRTVDFTSPLFKPATGFPLGSSLRDSLYFTDNGQIIFPESDYQIFSYPNPLPTGFTGRDPVALVAPFWDDADFSTGRGTTFYQEYETFYGEHSLLVQQAESWIRKMTNNGGYKARWALKVTWVNAHAYPAQWTLGSNTYQAILSTDGSRSYALFLYQSGGMQWDVAQRSGNPVLMGFSSGDGYFENSPLMSQPVWERYRPDRFLNSNSGLQGLQFYRLHREERPNYRLECLQWLKSQPRWPSWGWNQVSCPCSWQQGRRDLRFQPVSIGRWGLGSRQLCSFTSWRGGVCCSYGPWGEFREGWHVQRPWQLAQELEPQSWCCRWNDKPYLCALYQQRRPHVGCATYRPPQPAWMFGDPHITTLDGVSYTFNGLGDFLLVGAQDGNSSFLLQGRTAQTGSAQATNFIAFAAQYRSSSLGPVTVQWLLEPHDAIRVLLDNQTVTFQPDHEDGGGQETFNATGVLLSRNGSEVSASFDGWATVSVIALSNILHASASLPPEYQNRTEGLLGVWNNNPEDDFRMPNGSTIPPGSPEEMLFHFGMTWQINGTGLLGKRNDQLPSNFTPVFYSQLQKNSSWAEHLISNCDGDSSCIYDTLALRNASIGLHTREVSKNYEQANATLNQYPPSINGGRVIEAYKGQTTLIQYTSNAEDANFTLRDSCTDLELFENGTLLWTPKSLEPFTLEILARSAKIGLASALQPRTVVCHCNAESQCLYNQTSRVGNSSLEVAGCKCDGGTFGRYCEGSEDACEEPCFPSVHCVPGKGCEACPPNLTGDGRHCAALGSSFLCQNQSCPVNYCYNQGHCYISQTLGCQPMCTCPPAFTDSRCFLAGNNFSPTVNLELPLRVIQLLLSEEENASMAEVNASVAYRLGTLDMRAFLRNSQVERIDSAAPASGSPIQHWMVISEFQYRPRGPVIDFLNNQLLAAVVEAFLYHVPRRSEEPRNDVVFQPISGEDVRDVTALNVSTLKAYFRCDGYKGYDLVYSPQSGFTCVSPCSRGYCDHGGQCQHLPSGPRCSCVSFSIYTAWGEHCEHLSMKLDAFFGIFFGALGGLLLLGVGTFVVLRFWGCSGARFSYFLNSAEALP (서열번호 191)
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 MCAM에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 7은 함께 MCAM에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00019
대안적으로, MCAM에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 208로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
서열번호 208
MGLPRLVCAFLLAACCCCPRVAGVPGEAEQPAPELVEVEVGSTALLKCGLSQSQGNLSHVDWFSVHKEKRTLIFRVRQGQGQSEPGEYEQRLSLQDRGATLALTQVTPQDERIFLCQGKRPRSQEYRIQLRVYKAPEEPNIQVNPLGIPVNSKEPEEVATCVGRNGYPIPQVIWYKNGRPLKEEKNRVHIQSSQTVESSGLYTLQSILKAQLVKEDKDAQFYCELNYRLPSGNHMKESREVTVPVFYPTEKVWLEVEPVGMLKEGDRVEIRCLADGNPPPHFSISKQNPSTREAEEETTNDNGVLVLEPARKEHSGRYECQGLDLDTMISLLSEPQELLVNYVSDVRVSPAAPERQEGSSLTLTCEAESSQDLEFQWLREETGQVLERGPVLQLHDLKREAGGGYRCVASVPSIPGLNRTQLVNVAIFGPPWMAFKERKVWVKENMVLNLSCEASGHPRPTISWNVNGTASEQDQDPQRVLSTLNVLVTPELLETGVECTASNDLGKNTSILFLELVNLTTLTPDSNTTTGLSTSTASPHTRANSTSTERKLPEPESRGVVIVAVIVCILVLAVLGAVLYFLYKKGKLPCRRSGKQEITLPPSRKSELVVEVKSDKLPEEMGLLQGSSGDKRAPGDQGEKYIDLRH
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 LRRC32에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 8은 함께 LRRC32에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00020
대안적으로, LRRC32에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 225로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
MRPQILLLLALLTLGLAAQHQDKVPCKMVDKKVSCQVLGLLQVPSVLPPDTETLDLSGNQLRSILASPLGFYTALRHLDLSTNEISFLQPGAFQALTHLEHLSLAHNRLAMATALSAGGLGPLPRVTSLDLSGNSLYSGLLERLLGEAPSLHTLSLAENSLTRLTRHTFRDMPALEQLDLHSNVLMDIEDGAFEGLPRLTHLNLSRNSLTCISDFSLQQLRVLDLSCNSIEAFQTASQPQAEFQLTWLDLRENKLLHFPDLAALPRLIYLNLSNNLIRLPTGPPQDSKGIHAPSEGWSALPLSAPSGNASGRPLSQLLNLDLSYNEIELIPDSFLEHLTSLCFLNLSRNCLRTFEARRLGSLPCLMLLDLSHNALETLELGARALGSLRTLLLQGNALRDLPPYTFANLASLQRLNLQGNRVSPCGGPDEPGPSGCVAFSGITSLRSLSLVDNEIELLRAGAFLHTPLTELDLSSNPGLEVATGALGGLEASLEVLALQGNGLMVLQVDLPCFICLKRLNLAENRLSHLPAWTQAVSLEVLDLRNNSFSLLPGSAMGGLETSLRRLYLQGNPLSCCGNGWLAAQLHQGRVDVDATQDLICRFSSQEEVSLSHVRPEDCEKGGLKNINLIIILTFILVSAILLTTLAACCCVRRQKFNQQYKA (서열번호 225)
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 시알릴-Tn에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 9는 함께 시알릴-Tn에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00021
대안적으로, 시알릴-Tn에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 시알릴-Tn 항원 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 gpA33에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 10은 함께 gpA33에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00022
대안적으로, gpA33에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 258로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
서열번호 258
MVGKMWPVLWTLCAVRVTVDAISVETPQDVLRASQGKSVTLPCTYHTSTSSREGLIQWDKLLLTHTERVVIWPFSNKNYIHGELYKNRVSISNNAEQSDASITIDQLTMADNGTYECSVSLMSDLEGNTKSRVRLLVLVPPSKPECGIEGETIIGNNIQLTCQSKEGSPTPQYSWKRYNILNQEQPLAQPASGQPVSLKNISTDTSGYYICTSSNEEGTQFCNITVAVRSPSMNVALYVGIAVGVVAALIIIGIIIYCCCCRGKDDNTEDKEDARPNREAYEEPPEQLRELSREREEEDDYRQEEQRSTGRESPDHLDQ
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 GD3에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 11은 함께 GD3에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00023
대안적으로, GD3에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 GD3 강글리오사이드 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 GM2에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 12는 함께 GM2에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00024
대안적으로, GM2에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 GM2 강글리오사이드 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 c-MET에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 13은 함께 c-MET에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
대안적으로, c-MET에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 307로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
MKAPAVLAPGILVLLFTLVQRSNGECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEHHIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMALVVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSALGAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPEFRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECILTEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRSAMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEFTTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFLLDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGWCHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKKTRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQYSTFSYVDPVITSISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEFAVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYEIHPTKSFISGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVHEAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPVFKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCENIHLHSEAVLCTVPNDLLKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFTGLIAGVVSISTALLLLLGFFLWLKKRKQIKDLGSELVRYDARVHTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSGDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLDNDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGIIMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVADFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFSTFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS (서열번호 307)
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 EPHA3에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 14는 함께 EPHA3에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00028
대안적으로, EPHA3에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 316으로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
MDCQLSILLLLSCSVLDSFGELIPQPSNEVNLLDSKTIQGELGWISYPSHGWEEISGVDEHYTPIRTYQVCNVMDHSQNNWLRTNWVPRNSAQKIYVELKFTLRDCNSIPLVLGTCKETFNLYYMESDDDHGVKFREHQFTKIDTIAADESFTQMDLGDRILKLNTEIREVGPVNKKGFYLAFQDVGACVALVSVRVYFKKCPFTVKNLAMFPDTVPMDSQSLVEVRGSCVNNSKEEDPPRMYCSTEGEWLVPIGKCSCNAGYEERGFMCQACRPGFYKALDGNMKCAKCPPHSSTQEDGSMNCRCENNYFRADKDPPSMACTRPPSSPRNVISNINETSVILDWSWPLDTGGRKDVTFNIICKKCGWNIKQCEPCSPNVRFLPRQFGLTNTTVTVTDLLAHTNYTFEIDAVNGVSELSSPPRQFAAVSITTNQAAPSPVLTIKKDRTSRNSISLSWQEPEHPNGIILDYEVKYYEKQEQETSYTILRARGTNVTISSLKPDTIYVFQIRARTAAGYGTNSRKFEFETSPDSFSISGESSQVVMIAISAAVAIILLTVVIYVLIGRFCGYKSKHGADEKRLHFGNGHLKLPGLRTYVDPHTYEDPTQAVHEFAKELDATNISIDKVVGAGEFGEVCSGRLKLPSKKEISVAIKTLKVGYTEKQRRDFLGEASIMGQFDHPNIIRLEGVVTKSKPVMIVTEYMENGSLDSFLRKHDAQFTVIQLVGMLRGIASGMKYLSDMGYVHRDLAARNILINSNLVCKVSDFGLSRVLEDDPEAAYTTRGGKIPIRWTSPEAIAYRKFTSASDVWSYGIVLWEVMSYGERPYWEMSNQDVIKAVDEGYRLPPPMDCPAALYQLMLDCWQKDRNNRPKFEQIVSILDKLIRNPGSLKIITSAAARPSNLLLDQSNVDITTFRTTGDWLNGVWTAHCKEIFTGVEYSSCDTIAKISTDDMKKVGVTVVGPQKKIISSIKALETQSKNGPVPV (서열번호 316)
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 TNFRSF10에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 15는 함께 TNFRSF10에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00029
대안적으로, TNFRSF10에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 333으로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
서열번호 333
MAPPPARVHLGAFLAVTPNPGSAASGTEAAAATPSKVWGSSAGRIEPRGGGRGALPTSMGQHGPSARARAGRAPGPRPAREASPRLRVHKTFKFVVVGVLLQVVPSSAATIKLHDQSIGTQQWEHSPLGELCPPGSHRSEHPGACNRCTEGVGYTNASNNLFACLPCTACKSDEEERSPCTTTRNTACQCKPGTFRNDNSAEMCRKCSRGCPRGMVKVKDCTPWSDIECVHKESGNGHNIWVILVVTLVVPLLLVAVLIVCCCIGSGCGGDPKCMDRVCFWRLGLLRGPGAEDNAHNEILSNADSLSTFVSEQQMESQEPADLTGVTVQSPGEAQCLLGPAEAEGSQRRRLLVPANGADPTETLMLFFDKFANIVPFDSWDQLMRQLDLTKNEIDVVRAGTAGPGDALYAMLMKWVNKTGRNASIHTLLDALERMEERHAREKIQDLLVDSGKFIYLEDGTGSAVSLE
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 TNFSF11에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 16은 함께 TNFSF11에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00030
대안적으로, TNFSF11에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 350으로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
서열번호 350
MRRASRDYTKYLRGSEEMGGGPGAPHEGPLHAPPPPAPHQPPAASRSMFVALLGLGLGQVVCSVALFFYFRAQMDPNRISEDGTHCIYRILRLHENADFQDTTLESQDTKLIPDSCRRIKQAFQGAVQKELQHIVGSQHIRAEKAMVDGSWLDLAKRSKLEAQPFAHLTINATDIPSGSHKVSLSSWYHDRGWAKISNMTFSNGKLIVNQDGFYYLYANICFRHHETSGDLATEYLQLMVYVTKTSIKIPSSHTLMKGGSTKYWSGNSEFHFYSINVGGFFKLRSGEEISIEVSNPSLLDPDQDATYFGAFKVRDID
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 CD74에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 17은 함께 CD74에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00031
대안적으로, CD74에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 367 또는 서열번호 368로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
서열번호 367
MHRRRSRSCREDQKPVMDDQRDLISNNEQLPMLGRRPGAPESKCSRGALYTGFSILVTLLLAGQATTAYFLYQQQGRLDKLTVTSQNLQLENLRMKLPKPPKPVSKMRMATPLLMQALPMGALPQGPMQNATKYGNMTEDHVMHLLQNADPLKVYPPLKGSFPENLRHLKNTMETIDWKVFESWMHHWLLFEMSRHSLEQKPTDAPPKVLTKCQEEVSHIPAVHPGSFRPKCDENGNYLPLQCYGSIGYCWCVFPNGTEVPNTRSRGHHNCSESLELEDPSSGLGVTKQDLGPVPM
서열번호 368
MHRRRSRSCREDQKPVMDDQRDLISNNEQLPMLGRRPGAPESKCSRGALYTGFSILVTLLLAGQATTAYFLYQQQGRLDKLTVTSQNLQLENLRMKLPKPPKPVSKMRMATPLLMQALPMGALPQGPMQNATKYGNMTEDHVMHLLQSHWNWRTRLLGWV
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 살해 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 PMEL에 결합하는 다중 특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 18은 함께 PMEL에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00032
대안적으로, PMEL에 결합할 수 있는 신규한 항원 결합 부위는 서열번호 385로 정의된 아미노산 서열 또는 이의 성숙한 세포외 단편에 대한 결합을 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
서열번호 385
MDLVLKRCLLHLAVIGALLAVGATKVPRNQDWLGVSRQLRTKAWNRQLYPEWTEAQRLDCWRGGQVSLKVSNDGPTLIGANASFSIALNFPGSQKVLPDGQVIWVNNTIINGSQVWGGQPVYPQETDDACIFPDGGPCPSGSWSQKRSFVYVWKTWGQYWQVLGGPVSGLSIGTGRAMLGTHTMEVTVYHRRGSRSYVPLAHSSSAFTITDQVPFSVSVSQLRALDGGNKHFLRNQPLTFALQLHDPSGYLAEADLSYTWDFGDSSGTLISRALVVTHTYLEPGPVTAQVVLQAAIPLTSCGSSPVPGTTDGHRPTAEAPNTTAGQVPTTEVVGTTPGQAPTAEPSGTTSVQVPTTEVISTAPVQMPTAESTGMTPEKVPVSEVMGTTLAEMSTPEATGMTPAEVSIVVLSGTTAAQVTTTEWVETTARELPIPEPEGPDASSIMSTESITGSLGPLLDGTATLRLVKRQVPLDCVLYRYGSFSVTLDIVQGIESAEILQAVPSGEGDAFELTVSCQGGLPKEACMEISSPGCQPPAQRLCQPVLPSPACQLVLHQILKGGSGTYCLNVSLADTNSLAVVSTQLIMPGQEAGLGQVPLIVGILLVLMAVVLASLIYRRRLMKQDFSVPQLPHSSSHWLRLPRIFCSCPIGENSPLLSGQQV
Fc 도메인 내에서, CD16 결합은 경첩 영역 및 CH2 도메인에 의해 매개된다. 예를 들면, 인간 IgG1 내에서, CD16과의 상호작용은 주로 CH2 도메인에서 아미노산 잔기 Asp 265 - Glu 269, Asn 297 - Thr 299, Ala 327 - Ile 332, Leu 234 - Ser 239 및 탄수화물 잔기 N-아세틸-D-글루코사민에 집중된다(참조; Sondermann et al., Nature, 406 (6793):267-273). 알려진 도메인에 기반하여, 돌연변이는 예를 들어 파지-디스플레이 라이브러리 또는 효모 표면-디스플레이 cDNA 라이브러리를 사용하여 CD16에 대한 결합 친화성을 향상 또는 감소시키도록 선택될 수 있거나, 상호작용의 알려진 3차원 구조에 기반하여 설계될 수 있다.
이종이량체 항체 중쇄의 조립은 동일한 세포에서 2개의 상이한 항체 중쇄 서열을 발현함으로써 달성될 수 있으며, 이것이 각 항체 중쇄의 동종이량체의 조립 뿐만 아니라 이종이량체의 조립을 야기할 수 있다. 이종이량체의 우선적 조립을 촉진하는 것은 US13/494870호, US16/028850호, US11/533709호, US12/875015호, US13/289934호, US14/773418호, US12/811207호, US13/866756호, US14/647480호 및 US14/830336호에 나타낸 바와 같이 각 항체 중쇄 불변 영역의 CH3 도메인에 상이한 돌연변이를 삽입함으로써 달성될 수 있다. 예를 들면, 돌연변이는 인간 IgG1에 기반하여 및 이들 두 사슬이 서로 선택적으로 이종이량체화할 수 있도록 하는 제1 폴리펩티드와 제2 폴리펩티드 내에 별개의 아미노산 치환 쌍을 삽입하는 것에 기반하여 CH3 도메인에서 이루어질 수 있다. 아래 열거된 아미노산 치환의 위치는 모두 카바트에서와 같이 EU 인덱스에 따라 번호매겨진다.
하나의 시나리오에서, 더 큰 아미노산 치환(돌기부)이 더 작은 아미노산 치환(공동부)에 들어맞도록 제1 폴리펩티드에서의 아미노산 치환은 원래의 아미노산을 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 또는 트립토판(W)으로부터 선택된 더 큰 아미노산으로 대체하고, 제2 폴리펩티드에서의 적어도 하나의 아미노산 치환은 원래의 아미노산(들)을 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T), 또는 발린(V)으로부터 선택된 더 작은 아미노산으로 대체한다. 예를 들면, 하나의 폴리펩티드는 T366W 치환을 포함할 수 있고, 다른 하나는 T366S, L368A 및 Y407V를 포함한 3개의 치환을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체 중쇄 가변 도메인은 임의로, 항체 불변 영역, 예를 들어 경첩, CH2 및 CH3 도메인을 포함하고 CH1 도메인을 갖거나 갖지 않는 IgG 불변 영역과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열에 커플링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 불변 영역의 아미노산 서열은 인간 항체 불변 영역, 예를 들어 인간 IgG1 불변 영역, IgG2 불변 영역, IgG3 불변 영역, 또는 IgG4 불변 영역과 적어도 90% 동일하다. 일부 다른 실시양태에서, 불변 영역의 아미노산 서열은 토끼, 개, 고양이, 마우스 또는 말과 같은 다른 포유동물로부터의 항체 불변 영역과 적어도 90% 동일하다. 하나 이상의 돌연변이가 인간 IgG1 불변 영역과 비교하여 불변 영역에, 예를 들면 Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및/또는 K439에 포함될 수 있다. 예시적인 치환은, 예를 들면, Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, T350V, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, T394W, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I , Y407V, K409F, K409W, K409D, K409R, T411D, T411E, K439D 및 K439E를 포함한다.
특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 CH1에 포함될 수 있는 돌연변이는 아미노산 V125, F126, P127, T135, T139, A140, F170, P171 및/또는 V173에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 Cκ에 포함될 수 있는 돌연변이는 아미노산 E123, F116, S176, V163, S174 및/또는 T164에 있을 수 있다.
대안적으로, 아미노산 치환은 표 19에 나타낸 다음의 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00033
대안적으로, 아미노산 치환은 표 20에 나타낸 다음의 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00034
대안적으로, 아미노산 치환은 표 21에 나타낸 다음의 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00035
대안적으로, 각 폴리펩티드 쇄에서의 적어도 하나의 아미노산 치환은 표 22로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00036
대안적으로, 적어도 하나의 아미노산 치환은 표 23의 하기 치환 세트로부터 선택될 수 있으며, 여기서 첫 번째 폴리펩티드 열에 표시된 위치(들)는 임의의 알려진 음으로 하전된 아미노산으로 대체되고, 두 번째 폴리펩티드 열에 표시된 위치(들)는 임의의 알려진 양으로 하전된 아미노산으로 대체된다.
Figure pct00037
대안적으로, 적어도 하나의 아미노산 치환은 표 24의 하기 치환 세트로부터 선택될 수 있으며, 여기서 첫 번째 폴리펩티드 열에 표시된 위치(들)는 임의의 알려진 양으로 하전된 아미노산으로 대체되고, 두 번째 폴리펩티드 열에 표시된 위치(들)는 임의의 알려진 음으로 하전된 아미노산으로 대체된다.
Figure pct00038
대안적으로, 아미노산 치환은 표 25의 하기 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00039
대안적으로, 또는 추가로, 이종-다량체 단백질의 구조적 안정성은 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 쇄 중 어느 하나에 S354C를 도입하고 반대 폴리펩티드 쇄에 Y349C를 도입하여 두 폴리펩티드의 계면 내에 인공 이황화 결합을 형성함으로써 증가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 위치 T366에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, L368 및 Y407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, L368 및 Y407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 위치 T366에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, D399, S400 및 Y407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, N390, K392, K409 및 T411로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, N390, K392, K409 및 T411로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, D399, S400 및 Y407로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, Y349, K360 및 K409로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, E357, D399 및 F405로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, E357, D399 및 F405로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, K360, Q347 및 K409로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K370, K392, K409 및 K439로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 D356, E357 및 D399로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 D356, E357 및 D399로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K370, K392, K409 및 K439로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, E356, T366 및 D399로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, E356, T366 및 D399로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 S354C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 S354C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K360E 및 K409W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K360E 및 K409W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366S, T368A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366S, T368A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, T366L, K392L 및 T394W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, T366L, K392L 및 T394W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하며 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과는 상이하다.
예시적인 다중 특이적 결합 단백질
본 발명의 TriNKET는 A49MI-듀오바디-TriNKET-오나투주맙이다. A49MI-듀오바디-TriNKET-오나투주맙은 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다: (a) 오나투주맙-HC: 항-c-MET 항체 오나투주맙의 중쇄 부분(서열번호 425); (b) 오나투주맙-LC: 항-c-MET 항체 오나투주맙의 경쇄 부분(서열번호 426); (c) A49MI-HC: 항-NKG2D 항체 A49MI의 중쇄 부분(서열번호 423); 및 (d) A49MI-LC: 항-NKG2D 항체 A49MI의 경쇄 부분(서열번호 424). 서열번호 425의 Fc 도메인은 돌연변이 F405L을 포함하고, 서열번호 423의 Fc 도메인은 돌연변이 K409R를 포함하여, Fc 이종이량체화를 촉진시킨다. A49MI-듀오바디-TriNKET-오나투주맙의 서열은 아래에 제공되어 있다. 이러한 서열의 초티아(Chothia) 번호매김하의 CDR은 밑줄표시되어 있다.
오나투주맙 -HC (서열번호 425)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWLHWVRQAPGKGLEWVGMIDPSNSDTRFNPNFKDRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCATYRSYVTPLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
A49MI -HC (서열번호 423)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPIGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
A49MI -LC (서열번호 424)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGVSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
오나투주맙 -LC (서열번호 426)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLYTSSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYAYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
본 발명의 또 다른 TriNKET는 A49MI-듀오바디-TriNKET-에미베투주맙이다. A49MI-듀오바디-TriNKET-에미베투주맙은 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다: (a) 에미베투주맙-HC: 항-c-MET 항체 에미베투주맙의 중쇄 부분(서열번호 427); (b) 에미베투주맙-LC: 항-c-MET 항체 에미베투주맙의 경쇄 부분(서열번호 428); (c) A49MI-HC: 항-NKG2D 항체 A49MI의 중쇄 부분(서열번호 423); 및 (d) A49MI-LC: 항-NKG2D 항체 A49MI의 경쇄 부분(서열번호 424). 서열번호 427의 Fc 도메인은 돌연변이 F405L을 포함하고, 서열번호 423의 Fc 도메인은 돌연변이 K409R을 포함하여, Fc 이종이량체화를 촉진시킨다. A49MI-듀오바디-TriNKET-에미베투주맙의 서열은 아래에 제공되어 있다. 이러한 서열의 초티아 번호매김하의 CDR은 밑줄표시되어 있다.
에미베투주맙 -HC (서열번호 427)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGRVNPNRRGTTYNQKFEGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARANWLDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
A49MI -HC (서열번호 423)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPIGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
A49MI -LC (서열번호 424)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGVSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
에미베투주맙 -LC (서열번호 428)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSVSSIYLHWYQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQVYSGYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
본 발명의 또 다른 TriNKET는 A49MI-듀오바디-TriNKET-ABT-700이다. A49MI-듀오바디-TriNKET-ABT-700은 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다: (a) ABT-700-HC: 항-c-MET 항체 ABT-700의 중쇄 부분(서열번호 429); (b) ABT-700-LC: 항-c-MET 항체 ABT-700의 경쇄 부분(서열번호 430); (c) A49MI-HC: 항-NKG2D 항체 A49MI의 중쇄 부분(서열번호 423); 및 (d) A49MI-LC: 항-NKG2D 항체 A49MI의 경쇄 부분(서열번호 424). 서열번호 429의 Fc 도메인은 돌연변이 F405L을 포함하고, 서열번호 423의 Fc 도메인은 돌연변이 K409R을 포함하여, Fc 이종이량체화를 촉진시킨다. A49MI-듀오바디-TriNKET-ABT-700의 서열은 아래에 제공되어 있다. 이러한 서열의 초티아 번호매김하의 CDR은 밑줄표시되어 있다.
ABT-700-HC (서열번호 429)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFTAYTMHWVRQAPGQGLEWMGWIKPNNGLANYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEITTEFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
A49MI -HC (서열번호 423)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPIGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
A49MI -LC (서열번호 424)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGVSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
ABT-700-LC (서열번호 430)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVDSYANSFLHWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
위에 기술된 다중-특이 단백질은 당업계의 숙련가에게 널리 공지된 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 제1 면역글로불린 중쇄를 암호화하는 제1 핵산 서열은 제1 발현 벡터로 클로닝될 수 있고; 제2 면역글로불린 중쇄를 암호화하는 제2 핵산 서열은 제2 발현 벡터로 클로닝될 수 있으며; 면역글로불린 경쇄를 암호화하는 제3 핵산 서열은 제3 발현 벡터로 클로닝될 수 있고; 제1, 제2 및 제3 발현 벡터는 숙주 세포로 함께 안정적으로 형질감염되어 다량체 단백질을 생산할 수 있다.
다중-특이 단백질의 최고 수율을 달성하기 위해, 제1, 제2 및 제3 발현 벡터의 상이한 비율을 탐색하여, 숙주 세포로의 형질감염을 위한 최적의 비를 결정할 수 있다. 형질감염 후, 제한 희석, ELISA, FACS, 현미경 검사, 또는 Clonepix와 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 세포 은행 생성을 위해 단일 클론을 단리할 수 있다.
클론을 생물-반응기 규모-확대 및 다중-특이 단백질의 발현 유지에 적합한 조건하에서 배양할 수 있다. 다중특이 단백질을 원심분리, 심층 여과, 세포 용해, 균질화, 동결-해동, 친화성 정제, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 교환 크로마토그래피 및 혼합-모드 크로마토그래피를 포함한 당업계에 공지된 방법을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
II. 다중-특이 단백질의 특성화
본원에 기술된 다중-특이 단백질은 NKG2D-결합 부위, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 종양 관련 항원 결합 부위 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부, 또는 CD16에 결합하는 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이 단백질은 F4-TriNKET 포맷에 예시된 바와 같이 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 추가의 항원 결합 부위를 함유한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이 단백질은 상응하는 단클론 항체, 즉 다중-특이 단백질에 포함된 것과 동일한 종양 관련 항원 결합 부위(예를 들어, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 항원 결합 부위)를 함유하는 단클론 항체와 유사한 열 안정성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 다중-특이 단백질은 NK 세포와 같은 NKG2D 및/또는 CD16을 발현하는 세포 및 종양 관련 항원을 발현하는 종양 세포에 동시에 결합한다. NK 세포에 대한 다중-특이 단백질의 결합은 종양 세포의 파괴에 대한 NK 세포의 활성을 향상시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이 단백질은 상응하는 종양 관련 항원 단클론 항체(즉, 다중-특이 단백질에 포함된 것과 동일한 종양 관련 항원 결합 부위를 함유하는 단클론 항체, 예를 들면, 다중-특이 단백질에 포함된 것과 동일한 KIT-결합 부위를 함유하는 단클론 항체)와 유사한 친화도로 종양 관련 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이 단백질은 상응하는 종양 관련 항원 단클론 항체보다 종양 관련 항원을 발현하는 종양 세포를 사멸시키는데 더욱 효과적이다.
특정 실시양태에서, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 대한 결합 부위를 포함하는 본원에 기술된 다중-특이 단백질은 종양 관련 항원을 발현하는 세포와 공동-배양될 때 1차 인간 NK 세포를 활성화시킨다. NK 세포 활성화는 CD107a 탈과립화 및 IFN-γ 사이토카인 생산의 증가에 의해 표시된다. 더욱이, 상응하는 종양 관련 항원 단클론 항체에 비해, 다중-특이 단백질은 종양 관련 항원을 발현하는 세포의 존재하에서 인간 NK 세포의 보다 우수한 활성화를 보여줄 수 있다.
일부 실시양태에서, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 대한 결합 부위를 포함하는 본원에 기술된 다중-특이 단백질은 선택된 종양 관련 항원을 발현하는 세포와 공동-배양될 때 휴면 상태 및 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 활성을 향상시킨다.
일부 실시양태에서, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 상응하는 단클론 항체에 비해, 다중-특이 단백질은 중간 및 낮은 수준의 종양 관련 항원을 발현하는 종양 세포를 표적화하는데 있어서 이점을 제공한다.
일부 실시양태에서, TriNKET의 2가 F4 포맷(즉, TriNKET는 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 추가의 항원 결합 부위를 포함한다)은 TriNKET가 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 결합력(avidity)을 개선시키며, 이것은 사실상 종양 세포 표면 상의 높은 수준의 선택된 종양 관련 항원(예를 들어, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74, 또는 PMEL)의 발현 및 유지를 안정화시킨다. 일부 실시양태에서, F4-TriNKET는 상응하는 F3-TriNKET 또는 F3'-TriNKET보다 선택된 종양 관련 항원(예를 들어, KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74, 또는 PMEL)을 발현하는 종양 세포의 보다 강력한 사멸을 매개한다.
III. 치료적 적용
본 발명은 본원에 기술된 다중 특이적 결합 단백질 및/또는 본원에 기술된 약제학적 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로부터 선택된 종양 관련 항원을 발현하는 다양한 암을 치료하는데 사용될 수 있다. KIT-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 결장직장암, 급성 골수성 백혈병, 위장 간질 종양, 흑색종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신장암, 간암 및 고환암일 수 있다. F3-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 결장직장암일 수 있다. IGF1R-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 전립선암, 육종, 갑상선암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 교모세포종 및 간암일 수 있다. 루이스 Y-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 난소암, 폐암, 결장직장암, 위암, 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병일 수 있다. MUC13-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 난소암, 간암, 폐암, 흑색종, 간암, 위암, 췌장암, 신장암, 식도암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암 및 담관암종일 수 있다. MUC4-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 유방암, 췌장암, 난소암, 폐암, 급성 림프모구성 백혈병, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 두경부암 및 전립선암일 수 있다. MCAM-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 흑색종, 유방암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장암, 췌장암 및 신장암일 수 있다. LRRC32-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 신장암, 췌장암, 육종, 난소암, 폐암, 교모세포종, 두경부암, 전립선암, 간암, 유방암 및 자궁경부암일 수 있다. 시알릴-Tn-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 난소암, 췌장암, 방광암, 위암, 전립선암, 결장직장암 및 유방암일 수 있다. gpA33-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 결장직장암, 위암 및 식도암일 수 있다. GD3-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 폐암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 난소암, 췌장암 및 신경모세포종일 수 있다. GM2-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 위암, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 신경모세포종, 흑색종, 폐암, 중피종 및 간암일 수 있다. c-MET-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 신장암, 갑상선암, 흑색종, 폐암, 흑색종, 간암, 췌장암, 결장직장암 및 두경부암일 수 있다. EPHA3-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 자궁경부암, 두경부암, 위암, 다발성 골수종, 난소암, 결장직장암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암 및 육종일 수 있다. TNFRSF10A-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 유방암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 방광암 및 두경부암일 수 있다. TNFSF11-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 유방암, 전립선암 및 골 전이성 암일 수 있다. CD74-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 미만성 거대 B 세포 암, B 세포 악성 종양, 신장암, 폐암, 난소암, 흑색종, 육종, 두경부암, 간암, 방광암, 신경교종, 유방암 및 백혈병일 수 있다. PMEL-표적화 다중 특이적 결합 단백질에 의해 치료되는 예시적인 암은 흑색종 및 육종일 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 식도암, 방광암 또는 위암, 타액관 암종, 타액관 암종, 폐의 선암종 또는 자궁암의 공격적인 형태, 예를 들어 자궁 장액성 자궁내막 암종이다. 일부 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 또는 자궁암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 흑색종, 신경모세포종, 육종(예를 들어, 혈관육종 또는 연골육종), 후두암, 이하선암, 담도암, 갑상선암, 말단 흑자 흑색종, 광선 각화증, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 선종 낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평세포 암종, 항문관암, 항문암, 항문직장암, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 담도암, 골암, 골수암, 기관지암, 기관지 선암종, 유암종, 담관암종, 콘도육종, 맥락막 신경총 유두종/암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 투명 세포 암종, 결합 조직 암, 낭선종, 소화계 암, 십이지장 암, 내분비계 암, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막모양 선암종, 내피 세포 암, 뇌실막 암, 상피 세포 암, 유잉 육종, 눈 및 안와 암, 여성 생식기 암, 국소 결절 증식증, 담낭암, 위 전정부 암, 위 기저부 암, 가스트린종, 교모세포종, 글루카곤종, 심장 암, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간담도 암, 간세포 암종, 호지킨병, 회장 암, 인슐린종, 상피내 종양, 상피간 편평 세포 종양, 간내 담관암, 침윤성 편평 세포 암종, 공장 암, 관절 암, 카포시 육종, 골반 암, 대세포 암종, 대장 암, 평활근육종, 악성 흑색점 흑색종, 림프종, 남성 생식기 암, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 수질상피종, 뇌막 암, 중피 암, 전이성 암종, 구강암(mouth cancer), 점막 표피모양 암종, 다발성 골수종, 근육 암, 비로암, 신경계 암, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 비-상피성 피부암, 비호지킨 림프종, 연맥 세포 암종, 핍지교세포 암, 구강암(oral cavity cancer), 골육종, 유두 장액 선암, 음경 암, 인두 암, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가육종, 폐모세포종, 직장암, 신세포 암종, 호흡기 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액 암종, 부비동 암, 피부암, 소세포 암종, 소장 암, 평활근 암, 연조직 암, 소마토스타틴-분비 종양, 척추 암, 편평 세포 암종, 횡문근 암, 중피하 암, 표재 확산 흑색종, T 세포 백혈병, 설암, 미분화 암종, 요관 암, 요도 암, 비뇨기 방광암, 비뇨기계 암, 자궁경부암, 자궁 체부 암, 포도막 흑색종, 질암, 사마귀모양 암종, 비포마(VIPoma), 외음부 암, 잘 분화된 암종, 또는 윌름스 종양이다.
일부 다른 실시양태에서, 치료되는 암은 비호지킨 림프종, 예를 들어 B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 B-세포 림프종, 예를 들어 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 결절외 변연부 B-세포 림프종, 결절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 또는 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종이다. 특정 또 다른 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 T-세포 림프종, 예를 들어 전구체 T-림포모세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 결절외 자연 살해/T-세포 림프종, 장병형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 또는 말초 T-세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, KIT에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 결장직장암, 급성 골수성 백혈병, 위장 간질 종양, 흑색종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신장암, 간암, 또는 고환암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, F3에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 육종, 또는 결장직장암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, IGF1R에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 전립선암, 육종, 갑상선암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 교모세포종, 또는 간암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 루이스 Y에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 난소암, 폐암, 결장직장암, 위암, 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 다발성 골수종, 또는 급성 골수성 백혈병을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, MUC13에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 난소암, 간암, 폐암, 흑색종, 간암, 위암, 췌장암, 신장암, 식도암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 또는 담관암종을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, MUC4에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 유방암, 췌장암, 난소암, 폐암, 급성 림프모구성 백혈병, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 두경부암, 또는 전립선암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, MCAM에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 흑색종, 유방암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장암, 췌장암, 또는 신장암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, LRRC32에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 신장암, 췌장암, 육종, 난소암, 폐암, 교모세포종, 두경부암, 전립선암, 간암, 유방암, 또는 자궁경부암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 시알릴-Tn에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 난소암, 췌장암, 방광암, 위암, 전립선암, 결장직장암, 또는 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, gpA33에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 결장직장암, 위암, 또는 식도암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, GD3에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 폐암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 또는 신경모세포종을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, GM2에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 위암, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 신경모세포종, 흑색종, 폐암, 중피종, 또는 간암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, c-MET에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 신장암, 갑상선암, 흑색종, 폐암, 흑색종, 간암, 췌장암, 결장직장암, 또는 두경부암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, EPHA3에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 자궁경부암, 두경부암, 위암, 다발성 골수종, 난소암, 결장직장암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 또는 육종을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, TNFRSF10A에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 유방암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 방광암, 두경부암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, TNFSF11에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 유방암, 전립선암, 또는 골 전이성 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, CD74에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 미만성 거대 B 세포 암, B 세포 악성 종양, 신장암, 폐암, 난소암, 흑색종, 육종, 두경부암, 간암, 방광암, 신경교종, 유방암, 또는 백혈병을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, PMEL에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 흑색종 또는 육종을 치료하는데 사용될 수 있다.
IV. 병용 요법
본 발명의 또 다른 측면은 병용 요법을 제공한다. 본원에 기술된 다중 특이적 결합 단백질은 암을 치료하기 위해 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
암을 치료하는데 있어서 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있는 예시적인 치료제는, 예를 들면, 방사선, 미토마이신, 트레티노인, 리보무스틴, 젬시타빈, 빈크리스틴, 에토포시드, 클라드리빈, 미토브로니톨, 메토트렉세이트, 독소루비신, 카보쿠온, 펜토스타틴, 니트라크린, 지노스타틴, 세트로렐릭스, 레트로졸, 랄티트렉시드, 다우노루비신, 파드로졸, 포테무스틴, 티말파신, 소부족산, 네다플라틴, 시타라빈, 비칼루타미드, 비노렐빈, 베스나리논, 아미노글루테티미드, 암사크린, 프로글루미드, 엘립티늄 아세테이트, 케탄세린, 독시플루리딘, 에트레티네이트, 이소트레티노인, 스트렙토조신, 니무스틴, 빈데신, 플루타미드, 드로게닐, 부토신, 카모푸르, 라족산, 시조필란, 카보플라틴, 미톨락톨, 테가푸르, 이포스파미드, 프레드니무스틴, 피시바닐, 레바미솔, 테니포시드, 임프로설판, 에노시타빈, 리수리드, 옥시메톨론, 타목시펜, 프로게스테론, 메피티오스탄, 에피티오스탄올, 포르메스탄, 인터페론-알파, 인터페론-2 알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마(IFN-γ), 콜로니 자극 인자-1, 콜로니 자극 인자-2, 데닐류킨 디프티톡스, 인터류킨-2, 황체형성 호르몬 방출 인자 및 동족 수용체에 대한 차등 결합 또는 증가되거나 감소된 혈청 반감기를 나타낼 수 있는 상기한 제제의 변형을 포함한다.
암을 치료하는데 있어서 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있는 추가 부류의 제제는 면역 체크포인트 억제제이다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 (i) 세포독성 T 림프구-관련 항원 4(CTLA4), (ii) 세포 예정사 단백질 1(PD1), (iii) PDL1, (iv) LAG3, (v) B7-H3, (vi) B7-H4 및 (vii) TIM3 중의 하나 이상을 억제하는 제제를 포함한다. CTLA4 억제제인 이필리무맙은 흑색종을 치료하기 위해 미국 식품의약국에 의해 승인되었다.
암을 치료하는데 있어서 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있는 또 다른 제제는 비-체크포인트 표적(예를 들어, 허셉틴) 및 비-세포독성제(예를 들어, 티로신-키나제 억제제)를 표적으로 하는 단클론 항체 제제이다.
또 다른 범주의 항암제는, 예를 들면, 다음을 포함한다: (i) ALK 억제제, ATR 억제제, A2A 길항제, 염기 절제 수선 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 브루톤 티로신 키나제 억제제, CDC7 억제제, CHK1 억제제, 사이클린-의존적 키나제 억제제, DNA-PK 억제제, DNA-PK와 mTOR 둘 다의 억제제, DNMT1 억제제, DNMT1 억제제 + 2-클로로-데옥시아데노신, HDAC 억제제, 헤지호그 신호전달 경로 억제제, IDO 억제제, JAK 억제제, mTOR 억제제, MEK 억제제, MELK 억제제, MTH1 억제제, PARP 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, PARP1과 DHODH 둘 다의 억제제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제-II 억제제, 티로신 키나제 억제제, VEGFR 억제제 및 WEE1 억제제로부터 선택된 억제제; (ii) OX40, CD137, CD40, GITR, CD27, HVEM, TNFRSF25, 또는 ICOS의 효능제; 및 (iii) IL-12, IL-15, GM-CSF 및 G-CSF로부터 선택된 사이토카인.
본 발명의 단백질은 또한 원발성 병변의 외과적 제거에 대한 보조제로서 사용될 수 있다.
다중 특이적 결합 단백질 및 추가 치료제의 양 및 투여의 상대적 시기는 원하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들면, 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 병용 요법을 투여할 때, 조합된 치료제, 또는 치료제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예를 들면 순차적으로, 동시에, 함께, 일제히 등으로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들면, 다중 특이적 결합 단백질은 추가 치료제(들)가 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여될 수 있거나 그 반대로 가능하다.
V. 약제학적 조성물
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본원에 기술된 단백질을 함유하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제 또는 담체가 또한 적절한 제제화를 위해 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985]에서 발견된다. 약물 전달을 위한 방법에 대한 간략한 검토에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Langer (Science 249:1527-1533, 1990)]를 참조한다.
본 발명의 정맥내 약물 전달 제제는 백, 펜, 또는 주사기에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 백은 튜브 및/또는 바늘을 포함하는 채널에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 동결건조된 제제 또는 액체 제형일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 냉동-건조(동결건조)될 수 있고 약 12-60개 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 냉동-건조될 수 있고 45mg의 냉동-건조된 제제가 하나의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 40mg - 약 100mg의 냉동-건조된 제제는 하나의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 정맥내 약물 제제에서 치료학적 용량의 단백질을 수득하기 위해 12, 27, 또는 45개 바이알로부터의 냉동-건조된 제제를 조합한다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제형일 수 있으며 약 250mg/바이알 내지 약 1000mg/바이알로서 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제형일 수 있으며 약 600mg/바이알로서 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제형일 수 있으며 약 250mg/바이알로서 저장될 수 있다.
단백질은 제제를 형성하는 완충 용액 중의 치료학적 유효량의 단백질을 포함하는 액체 수성 약제학적 제형으로 존재할 수 있다.
이러한 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장될 수 있거나 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9 또는 6 내지 8, 가장 바람직하게는 7 내지 8, 예를 들어 7 내지 7.5일 것이다. 고체 형태의 생성된 조성물은 각각 고정된 양의 상기 언급된 제제 또는 제제들을 함유하는 다중 단일 용량 단위로 포장될 수 있다. 고체 형태의 조성물은 또한 유연한 양을 위해 용기에 포장될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 단백질을 만니톨, 시트르산 일수화물, 시트르산나트륨, 인산이나트륨 이수화물, 인산이수소나트륨 이수화물, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 물 및 수산화나트륨과 조합하여 포함하는 연장된 저장 수명을 갖는 제제를 제공한다.
특정 실시양태에서, pH-완충 용액 중의 본 발명의 단백질을 포함하는 수성 제제가 제조된다. 본 발명의 완충제는 약 4 내지 약 8, 예를 들어 약 4.5 내지 약 6.0, 또는 약 4.8 내지 약 5.5 범위의 pH를 가질 수 있거나, 약 5.0 내지 약 5.2의 pH를 가질 수 있다. 상기 언급된 pH의 중간 범위가 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 예를 들면, 상한 및/또는 하한으로서 상기 언급된 값의 조합을 사용하는 값의 범위가 포함되는 것으로 의도된다. pH를 이 범위 내로 조절하는 완충제의 예는 아세테이트(예를 들어 나트륨 아세테이트), 숙시네이트(예를 들어, 나트륨 숙시네이트), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 기타 유기산 완충제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제제는 pH를 약 4 내지 약 8의 범위로 유지하기 위해 시트레이트 및 포스페이트를 함유하는 완충제 시스템을 포함한다. 특정 실시양태에서 pH 범위는 약 4.5 내지 약 6.0, 또는 약 pH 4.8 내지 약 5.5일 수 있거나, 약 5.0 내지 약 5.2의 pH 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 시트르산 일수화물, 시트르산나트륨, 인산이나트륨 이수화물 및/또는 인산이수소나트륨 이수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 약 1.3mg/mL의 시트르산(예를 들어, 1.305mg/mL), 약 0.3mg/mL의 시트르산나트륨(예를 들어, 0.305mg/mL), 약 1.5mg/mL의 인산이나트륨 이수화물(예를 들어, 1.53mg/mL), 약 0.9mg/mL의 인산이수소나트륨 이수화물(예를 들어, 0.86) 및 약 6.2mg/mL의 염화나트륨(예를 들어, 6.165mg/mL)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 1-1.5mg/mL의 시트르산, 0.25 내지 0.5mg/mL의 시트르산나트륨, 1.25 내지 1.75mg/mL의 인산이나트륨 이수화물, 0.7 내지 1.1mg/mL의 인산이수소나트륨 이수화물 및 6.0 내지 6.4mg/mL의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제제의 pH는 수산화나트륨으로 조절된다.
등장화제로서 작용하고 항체를 안정화시킬 수 있는 폴리올이 또한 제제에 포함될 수 있다. 폴리올은 제제의 원하는 등장성과 관련하여 변경할 수 있는 양으로 제제에 첨가된다. 특정 실시양태에서, 수성 제제는 등장성일 수 있다. 첨가된 폴리올의 양은 또한 폴리올의 분자량과 관련하여 변경될 수 있다. 예를 들면, 이당류(예를 들어 트레할로스)에 비해 더 적은 양의 단당류(예를 들어 만니톨)가 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 등장화제로서 제제에 사용될 수 있는 폴리올은 만니톨이다. 특정 실시양태에서, 만니톨 농도는 약 5 내지 약 20mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 7.5 내지 15mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 10-14mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 12mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리올 소르비톨이 제제에 포함될 수 있다.
세제 또는 계면활성제가 또한 제제에 첨가될 수 있다. 예시적인 세제는 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188)와 같은 비이온성 세제를 포함한다. 첨가되는 세제의 양은 제제화된 항체의 응집을 감소시키고/시키거나 제제에서 미립자의 형성을 최소화하고/하거나 흡착을 감소시키도록 하는 양이다. 특정 실시양태에서, 제제는 폴리소르베이트인 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 세제 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80을 함유할 수 있다. 트윈 80은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노올리에이트를 기술하는데 사용되는 용어이다(문헌 참조; Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th ed., 1996). 특정 실시양태에서, 제제는 약 0.1mg/mL 내지 약 10mg/mL의 폴리소르베이트 80, 또는 약 0.5mg/mL 내지 약 5mg/mL를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 0.1% 폴리소르베이트 80이 제제에 첨가될 수 있다.
실시양태에서, 본 발명의 단백질 산물은 액체 제형으로서 제제화된다. 액체 제형은 고무 마개로 밀폐되고 알루미늄 압착 밀봉 클로저로 밀봉되는 USP/Ph Eur 유형 I 50R 바이알에 10mg/mL 농도로 존재할 수 있다. 마개는 USP 및 Ph Eur를 준수하는 엘라스토머로 만들어질 수 있다. 특정 실시양태에서 60mL의 추출 가능한 용적을 허용하기 위해 바이알에 61.2mL의 단백질 산물 용액을 채울 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 0.9% 염수 용액으로 희석될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 액체 제형은 안정화 수준의 당과 조합하여 10mg/mL 농도 용액으로서 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서 액체 제형은 수성 담체에서 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 정맥내 투여에 바람직하지 않거나 부적합할 수 있는 점도를 초래할 수 있는 양 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 당은 이당류, 예를 들어 수크로스일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 또한 완충제, 계면활성제 및 보존제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 액체 제형의 pH는 약제학적으로 허용되는 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
응집 이외에, 탈아미드화가 발효, 수확/세포 정화, 정제, 약물 성분/의약품 저장 동안 및 샘플 분석 동안 발생할 수 있는 펩티드 및 단백질의 일반적인 제품 변형이다. 탈아미드화는 가수분해를 겪을 수 있는 숙신이미드 중간체를 형성하는 단백질로부터의 NH3의 손실이다. 숙신이미드 중간체는 모 펩티드의 17 달톤 질량 감소를 초래한다. 후속 가수분해는 18 달톤 질량 증가를 초래한다. 숙신이미드 중간체의 단리는 수성 조건하에서 불안정성으로 인해 어렵다. 따라서 탈아미드화는 전형적으로 1 달톤 질량 증가로 감지될 수 있다. 아스파라긴의 탈아미드화는 아스파르트산 또는 이소아스파르트산을 초래한다. 탈아미드화의 속도에 영향을 미치는 매개변수는 pH, 온도, 용매 유전 상수, 이온 강도, 1차 서열, 국소 폴리펩티드 형태 및 3차 구조를 포함한다. 펩티드 쇄에서 Asn에 인접한 아미노산 잔기가 또한 탈아미드화 속도에 영향을 미친다. 단백질 서열에서 Asn 다음의 Gly 및 Ser은 탈아미드화에 대한 더 높은 민감성을 초래한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 액체 제형은 단백질 산물의 탈아미노화를 방지하기 위해 pH 및 습도 조건하에서 보존될 수 있다.
본원에서 관심있는 수성 담체는 약제학적으로 허용되고 (인간에게 투여하기에 안전하고 비독성임) 액체 제형의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 담체는 멸균 주사용수(SWFI), 정균 주사용수(BWFI), pH 완충 용액(예를 들어, 인산염-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
보존제가 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는, 예를 들면, 다용도 (다회-용량) 제제의 생산을 용이하게 할 수 있다.
정맥내(IV) 제형은 IV 경로를 통해 모든 약물을 제공받은 이식 후 환자가 병원에 있을 때와 같은 특정 경우에 바람직한 투여 경로일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제형은 투여 전에 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석된다. 특정 실시양태에서, 희석된 주사용 의약품은 등장성이고 정맥내 주입에 의한 투여에 적합하다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충제 성분은 10mM - 200mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충제는 약제학적으로 허용되며 "염기 형성" 금속 또는 아민과 다양한 공지된 산(무기 및 유기)으로부터 유도된다. 특정 실시양태에서, 완충제는 인산염 완충제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글리시네이트, 카보네이트, 시트레이트 완충제일 수 있으며, 이 경우 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 짝이온으로서 작용할 수 있다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는, 예를 들면, 다용도 (다회-용량) 제제의 생산을 용이하게 할 수 있다.
본원에서 관심있는 수성 담체는 약제학적으로 허용되고 (인간에게 투여하기에 안전하고 비독성임) 액체 제형의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 담체는 멸균 주사용수(SWFI), 정균 주사용수(BWFI), pH 완충 용액(예를 들어, 인산염-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
본 발명의 단백질은 단백질과 동결보호제를 포함하는 동결건조된 제형으로 존재할 수 있다. 동결보호제는 당, 예를 들어, 이당류일 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결보호제는 수크로스 또는 말토스일 수 있다. 동결건조된 제형은 또한 완충제, 계면활성제, 증량제 및/또는 보존제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다.
동결건조된 의약품의 안정화에 유용한 수크로스 또는 말토스의 양은 적어도 1:2 단백질 대 수크로스 또는 말토스의 중량 비로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질 대 수크로스 또는 말토스 중량 비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.
특정 실시양태에서, 동결건조 전, 제형의 pH는 약제학적으로 허용되는 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서 약제학적으로 허용되는 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
동결건조 전, 본 발명의 단백질을 함유하는 용액의 pH는 6 내지 8로 조절될 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 의약품을 위한 pH 범위는 7 내지 8일 수 있다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충제 성분은 10mM - 200mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충제는 약제학적으로 허용되며 "염기 형성" 금속 또는 아민과 다양한 공지된 산(무기 및 유기)으로부터 유도된다. 특정 실시양태에서, 완충제는 인산염 완충제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글리시네이트, 카보네이트, 시트레이트 완충제일 수 있으며, 이 경우 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 짝이온으로서 작용할 수 있다.
특정 실시양태에서, "증량제"가 첨가될 수 있다. "증량제"는 동결건조된 혼합물에 질량을 추가하고 동결건조된 케이크의 물리적 구조에 기여하는(예를 들어, 개방 기공 구조를 유지하는 본질적으로 균일한 동결건조된 케이크의 생산을 촉진하는) 화합물이다. 예시적인 증량제는 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨을 포함한다. 본 발명의 동결건조된 제형은 이러한 증량제를 함유할 수 있다.
보존제가 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제형에 임의로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는, 예를 들면, 다용도 (다회-용량) 제형의 생산을 용이하게 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 동결건조된 의약품은 수성 담체로 구성될 수 있다. 본원에서 관심있는 수성 담체는 약제학적으로 허용되고(예를 들어, 인간에게 투여하기에 안전하고 비독성임), 동결건조 후 액체 제형의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 희석제는 멸균 주사용수(SWFI), 정균 주사용수(BWFI), pH 완충 용액(예를 들어, 인산염-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 의약품은 멸균 주사용수, USP(SWFI) 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP로 재구성된다. 재구성 동안, 동결건조된 분말이 용액으로 용해된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 단백질 산물은 약 4.5mL의 주사용수에 구성되고 0.9% 염수 용액(염화나트륨 용액)으로 희석된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 다양할 수 있다.
구체적인 용량은 각 환자에 대해 균일한 용량, 예를 들면, 50-5000mg의 단백질일 수 있다. 대안적으로, 환자의 용량은 환자의 대략적인 체중 또는 체표면적에 맞출 수 있다. 적절한 투여량을 결정하는데 있어서 또 다른 요인은 치료 또는 예방하고자 하는 질환 또는 병태, 질환의 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령, 성별 및 의학적 상태를 포함할 수 있다. 치료를 위한 적절한 투여량을 결정하는데 필요한 계산의 추가의 개량은 특히 본원에 개시된 투여량 정보 및 분석에 비추어 당업계의 숙련가들에 의해 일상적으로 이루어진다. 투여량은 또한 적절한 용량-반응 데이터와 함께 사용되는 투여량을 결정하기 위한 공지된 분석법의 사용을 통해 결정될 수 있다. 개별 환자의 투여량은 질환의 진행 상황을 모니터링함에 따라 조절될 수 있다. 환자에서 표적화 가능한 작제물 또는 복합체의 혈중 농도를 측정하여 유효 농도에 도달하거나 이를 유지하기 위해 투여량을 조정해야 하는지 알아볼 수 있다. 약물유전체학은 어떤 표적화 가능한 작제물 및/또는 복합체 및 이의 투여량이 소정의 개인에게 가장 효과적인지 결정하는데 사용될 수 있다(Schmitz et al.,　Clinica Chimica Acta 　308: 43-53, 2001; Steimer et al.,　Clinica Chimica Acta　308: 33-41, 2001).
일반적으로, 체중에 기반한 투여량은 체중 kg당 약 0.01㎍ 내지 약 100mg, 예를 들어 약 0.01㎍ 내지 약 100mg/체중 kg, 약 0.01㎍ 내지 약 50mg/체중 kg, 약 0.01㎍ 내지 약 10mg/체중 kg, 약 0.01㎍ 내지 약 1mg/체중 kg, 약 0.01㎍ 내지 약 100㎍/체중 kg, 약 0.01㎍ 내지 약 50㎍/체중 kg, 약 0.01㎍ 내지 약 10㎍/체중 kg, 약 0.01㎍ 내지 약 1㎍/체중 kg, 약 0.01㎍ 내지 약 0.1㎍/체중 kg, 약 0.1㎍ 내지 약 100mg/체중 kg, 약 0.1㎍ 내지 약 50mg/체중 kg, 약 0.1㎍ 내지 약 10mg/체중 kg, 약 0.1㎍ 내지 약 1mg/체중 kg, 약 0.1㎍ 내지 약 100㎍/체중 kg, 약 0.1㎍ 내지 약 10㎍/체중 kg, 약 0.1㎍ 내지 약 1㎍/체중 kg, 약 1㎍ 내지 약 100mg/체중 kg, 약 1㎍ 내지 약 50mg/체중 kg, 약 1㎍ 내지 약 10mg/체중 kg, 약 1㎍ 내지 약 1mg/체중 kg, 약 1㎍ 내지 약 100㎍/체중 kg, 약 1㎍ 내지 약 50㎍/체중 kg, 약 1㎍ 내지 약 10㎍/체중 kg, 약 10㎍ 내지 약 100mg/체중 kg, 약 10㎍ 내지 약 50mg/체중 kg, 약 10㎍ 내지 약 10mg/체중 kg, 약 10㎍ 내지 약 1mg/체중 kg, 약 10㎍ 내지 약 100㎍/체중 kg, 약 10㎍ 내지 약 50㎍/체중 kg, 약 50㎍ 내지 약 100mg/체중 kg, 약 50㎍ 내지 약 50mg/체중 kg, 약 50㎍ 내지 약 10mg/체중 kg, 약 50㎍ 내지 약 1mg/체중 kg, 약 50㎍ 내지 약 100㎍/체중 kg, 약 100㎍ 내지 약 100mg/체중 kg, 약 100㎍ 내지 약 50mg/체중 kg, 약 100㎍ 내지 약 10mg/체중 kg, 약 100㎍ 내지 약 1mg/체중 kg, 약 1mg 내지 약 100mg/체중 kg, 약 1mg 내지 약 50mg/체중 kg, 약 1mg 내지 약 10mg/체중 kg, 약 10mg 내지 약 100mg/체중 kg, 약 10mg 내지 약 50mg/체중 kg, 약 50mg 내지 약 100mg/체중 kg이다.
투여량은 매일, 매주, 매달 또는 매년 한 번 이상, 또는 심지어 2 내지 20년마다 한 번 투여될 수 있다. 당업계의 통상의 숙련가들은 체액 또는 조직에서 표적화 가능한 작제물 또는 복합체의 측정된 체류 시간 및 농도에 기초하여 투여에 대한 반복률을 쉽게 추정할 수 있다. 본 발명의 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 흉막내, 척추강내, 체강내, 카테터를 통한 관류 또는 직접 병변내 주사에 의해 이루어질 수 있다. 이것은 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 매달 1회 이상 및 매년 1회 이상 투여될 수 있다.
상기 설명은 본 발명의 다수의 측면 및 실시양태를 기술한다. 특허 출원은 구체적으로 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 순열을 고려한다.
실시예
이하에서 일반적으로 기술되는 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이며, 이것은 본 발명의 특정 측면 및 실시양태의 예시 목적으로만 포함되며 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1 - NKG2D 결합 도메인은 NKG2D에 결합한다
NKG2D -결합 도메인은 정제된 재조합 NKG2D에 결합한다
인간, 마우스 또는 시노몰구스 NKG2D 엑토도메인의 핵산 서열을 인간 IgG1 Fc 도메인을 암호화하는 핵산 서열과 융합하고 발현시키고자 하는 포유류 세포에 도입하였다. 정제 후, NKG2D-Fc 융합 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시켰다. 비특이적 결합을 방지하기 위해 소 혈청 알부민으로 웰을 차단한 후, NKG2D-결합 도메인을 적정하고 NKG2D-Fc 융합 단백질로 사전-흡착된 웰에 첨가하였다. 서양 고추냉이 과산화효소에 접합되어 인간 카파 경쇄를 특이적으로 인식하여 Fc 교차 반응을 피하는 2차 항체를 사용하여 1차 항체 결합을 검출하였다. 서양 고추냉이 과산화효소에 대한 기질인 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)을 웰에 첨가하여 결합 신호를 시각화하였으며, 이의 흡광도를 450nM에서 측정하고 540nM에서 보정하였다. NKG2D-결합 도메인 클론, 동형 대조군 또는 양성 대조군(서열번호 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 또는 eBioscience에서 이용 가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5 포함)을 각 웰에 첨가하였다.
동형 대조군은 재조합 NKG2D-Fc 단백질에 대한 최소한의 결합을 보인 반면 양성 대조군은 재조합 항원에 가장 강하게 결합하였다. 모든 클론에 의해 생산된 NKG2D-결합 도메인은 인간, 마우스 및 시노몰구스 재조합 NKG2D-Fc 단백질에 걸쳐 결합을 입증하였지만, 클론마다 친화도는 달랐다. 일반적으로, 각각의 항-NKG2D 클론은 인간(도 3) 및 시노몰구스(도 4) 재조합 NKG2D-Fc에 유사한 친화도로 결합되지만, 마우스(도 5) 재조합 NKG2D-Fc에 대해서는 더 낮은 친화도로 결합되었다.
NKG2D -결합 도메인은 NKG2D를 발현하는 세포에 결합한다
EL4 마우스 림프종 세포주를 인간 또는 마우스 NKG2D-CD3 제타 신호전달 도메인 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작하였다. NKG2D-결합 클론, 동형 대조군 또는 양성 대조군을 100nM 농도로 사용하여 EL4 세포에서 발현된 세포외 NKG2D를 염색하였다. 항체 결합은 형광단-접합된 항-인간 IgG 2차 항체를 사용하여 검출하였다. 세포는 유세포 분석법으로 분석하였으며, 모 EL4 세포와 비교한 NKG2D-발현 세포의 평균 형광 강도(MFI)를 사용하여 백그라운드 대비 배수(FOB)를 계산하였다.
모든 클론에 의해 생산된 NKG2D-결합 도메인은 인간 및 마우스 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 결합하였다. 양성 대조군 항체(서열번호 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 또는 eBioscience에서 이용 가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5 포함)가 최상의 FOB 결합 신호를 제공하였다. 각 클론에 대한 NKG2D-결합 친화도는 인간 NKG2D(도 6) 및 마우스(도 7) NKG2D를 발현하는 세포 간에 유사하였다.
실시예 2 - NKG2D -결합 도메인은 NKG2D에 대한 자연 리간드 결합을 차단한다
ULBP -6과의 경쟁
재조합 인간 NKG2D-Fc 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하여 비특이적 결합을 감소시켰다. 포화 농도의 ULBP-6-His-비오틴을 웰에 첨가한 다음 NKG2D-결합 도메인 클론을 첨가하였다. 2시간 배양 후, 웰을 세척하고 NKG2D-Fc 코팅된 웰에 결합된 상태로 남아있는 ULBP-6-His-비오틴을 서양 고추냉이 과산화 효소에 접합된 스트렙타비딘 및 TMB 기질에 의해 검출하였다. 흡광도를 450nM에서 측정하고 540nM에서 보정하였다. 백그라운드를 제거한 후, NKG2D-Fc 단백질에 대한 NKG2D-결합 도메인의 특이적 결합을 웰에서 NKG2D-Fc 단백질에 대한 결합이 차단된 ULBP-6-His-비오틴의 백분율로부터 계산하였다. 양성 대조군 항체(서열번호 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 포함) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인은 NKG2D에 대한 ULBP-6 결합을 차단한 반면 동형 대조군은 ULBP-6과 거의 경쟁을 보이지 않았다(도 8).
ULBP-6 서열은 서열번호 108로 표시된다.
MAAAAIPALLLCLPLLFLLFGWSRARRDDPHSLCYDITVIPKFRPGPRWCAVQGQVDEKTFLHYDCGNKTVTPVSPLGKKLNVTMAWKAQNPVLREVVDILTEQLLDIQLENYTPKEPLTLQARMSCEQKAEGHSSGSWQFSIDGQTFLLFDSEKRMWTTVHPGARKMKEKWENDKDVAMSFHYISMGDCIGWLEDFLMGMDSTLEPSAGAPLAMSSGTTQLRATATTLILCCLLIILPCFILPGI (서열번호 108)
MICA와의 경쟁
재조합 인간 MICA-Fc 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하여 비특이적 결합을 감소시켰다. NKG2D-Fc-비오틴을 웰에 첨가한 다음 NKG2D-결합 도메인을 첨가하였다. 배양 및 세척 후, MICA-Fc 코팅된 웰에 결합된 상태로 남아있는 NKG2D-Fc-비오틴을 스트렙타비딘-HRP 및 TMB 기질을 사용하여 검출하였다. 흡광도를 450nM에서 측정하고 540nM에서 보정하였다. 백그라운드를 제거한 후, NKG2D-Fc 단백질에 대한 NKG2D-결합 도메인의 특이적 결합을 MICA-Fc 코팅된 웰에 대한 결합이 차단된 NKG2D-Fc-비오틴의 백분율로부터 계산하였다. 양성 대조군 항체(서열번호 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 포함) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인은 NKG2D에 대한 MICA 결합을 차단한 반면 동형 대조군은 MICA와 거의 경쟁을 보이지 않았다(도 9).
Rae-1 델타와의 경쟁
재조합 마우스 Rae-1델타-Fc(R&D Systems로부터 구입)를 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하여 비특이적 결합을 감소시켰다. 마우스 NKG2D-Fc-비오틴을 웰에 첨가한 다음 NKG2D-결합 도메인을 첨가하였다. 배양 및 세척 후, Rae-1델타-Fc 코팅된 웰에 결합된 상태로 남아있는 NKG2D-Fc-비오틴을 스트렙타비딘-HRP 및 TMB 기질을 사용하여 검출하였다. 흡광도를 450nM에서 측정하고 540nM에서 보정하였다. 백그라운드를 제거한 후, NKG2D-Fc 단백질에 대한 NKG2D-결합 도메인의 특이적 결합을 Rae-1델타-Fc 코팅된 웰에 대한 결합이 차단된 NKG2D-Fc-비오틴의 백분율로부터 계산하였다. 양성 대조군(서열번호 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 또는 eBioscience에서 이용 가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5 포함) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인 클론은 마우스 NKG2D에 대한 Rae-1델타 결합을 차단한 반면 동형 대조군 항체는 Rae-1델타와 거의 경쟁을 보이지 않았다(도 10).
실시예 3 - NKG2D -결합 도메인 클론은 NKG2D를 활성화시킨다
인간 및 마우스 NKG2D의 핵산 서열을 CD3 제타 신호전달 도메인을 암호화하는 핵산 서열에 융합시켜 키메라 항원 수용체(CAR) 작제물을 수득하였다. 그후 NKG2D-CAR 작제물을 Gibson 어셈블리를 사용하여 레트로바이러스 벡터로 클로닝하고 레트로바이러스 생산을 위해 expi293 세포로 형질감염시켰다. EL4 세포를 8㎍/mL 폴리브렌과 함께 NKG2D-CAR를 함유하는 바이러스로 감염시켰다. 감염시킨지 24시간 후, EL4 세포에서 NKG2D-CAR의 발현 수준을 유세포 분석법으로 분석하고, 세포 표면에서 높은 수준의 NKG2D-CAR를 발현하는 클론을 선택하였다.
NKG2D-결합 도메인이 NKG2D를 활성화시키는지 알아보기 위해, 이들을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, NKG2D-CAR EL4 세포를 브레펠딘-A 및 모넨신의 존재하에 4시간 동안 항체 단편-코팅된 웰에서 배양하였다. NKG2D 활성화의 지표인 세포내 TNF-α 생산을 유세포 분석법으로 분석하였다. TNF-α 양성 세포의 백분율을 양성 대조군으로 처리된 세포에 대해 정규화하였다. 모든 NKG2D-결합 도메인은 인간 NKG2D(도 11) 및 마우스 NKG2D(도 12) 둘 다를 활성화시켰다.
실시예 4 - NKG2D -결합 도메인은 NK 세포를 활성화시킨다
1차 인간 NK 세포
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 연막으로부터 단리하였다. NK 세포(CD3- CD56+)를 PBMC로부터 자기 비드로의 음성 선택을 사용하여 단리하였으며, 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 >95%였다. 그후 단리된 NK 세포를 100ng/mL IL-2를 함유하는 배지에서 24-48시간 동안 배양한 후 이들을 NKG2D-결합 도메인이 흡착된 마이크로플레이트의 웰로 옮기고, 형광단-접합된 항-CD107a 항체, 브레펠딘-A 및 모넨신을 함유하는 배지에서 배양하였다. 배양 후, NK 세포를 CD3, CD56 및 IFN-γ에 대한 형광단-접합된 항체를 사용하여 유세포 분석법으로 분석하였다. CD107a 및 IFN-γ 염색을 CD3- CD56+ 세포에서 분석하여 NK 세포 활성화를 평가하였다. CD107a/IFN-γ 이중-양성 세포의 증가는 하나의 수용체가 아닌 2개의 활성화 수용체의 관여를 통한 더 양호한 NK 세포 활성화를 나타낸다. NKG2D-결합 도메인 및 양성 대조군(예를 들어, 서열번호 101 또는 서열번호 103으로 표시된 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 102 또는 서열번호 104로 표시된 경쇄 가변 도메인)은 동형 대조군보다 CD107a+ 및 IFN-γ+로 되는 NK 세포의 백분율이 더 높은 것으로 나타났다(도 13 & 도 14는 NK 세포 준비를 위해 각각 상이한 기증자의 PBMC를 사용하는 두 개의 독립적인 실험으로부터의 데이터를 나타낸다).
1차 마우스 NK 세포
비장을 C57Bl/6 마우스로부터 수득하고 70μm 세포 스트레이너를 통해 분쇄하여 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 세포를 펠릿화하고 ACK 용해 완충액(Thermo Fisher Scientific #A1049201로부터 구입; 155mM 염화암모늄, 10mM 중탄산칼륨, 0.01mM EDTA)에 재현탁시켜 적혈구를 제거하였다. 남은 세포를 100ng/mL의 hIL-2와 72시간 동안 배양한 후 수확하고 NK 세포 단리를 위해 준비하였다. 그후 NK 세포(CD3-NK1.1+)를 자기 비드로의 음성 고갈 기술을 사용하여 비장 세포로부터 단리하였으며, 순도는 전형적으로 >90%였다. 정제된 NK 세포를 100ng/mL의 mIL-15를 함유하는 배지에서 48시간 동안 배양한 후 이들을 NKG2D-결합 도메인이 흡착된 마이크로플레이트의 웰로 옮기고, 형광단-접합된 항-CD107a 항체, 브레펠딘-A 및 모넨신을 함유하는 배지에서 배양하였다. NKG2D-결합 도메인-코팅된 웰에서 배양한 후, NK 세포를 CD3, NK1.1 및 IFN-γ에 대한 형광단-접합된 항체를 사용하여 유세포 분석법으로 분석하였다. CD107a 및 IFN-γ 염색을 CD3- NK1.1+ 세포에서 분석하여 NK 세포 활성화를 평가하였다. CD107a/IFN-γ 이중-양성 세포의 증가는 하나의 수용체가 아닌 2개의 활성화 수용체의 관여를 통한 더 양호한 NK 세포 활성화를 나타낸다. NKG2D-결합 도메인 및 양성 대조군(eBioscience에서 이용 가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5로부터 선택됨)은 동형 대조군보다 CD107a+ 및 IFN-γ+로 되는 NK 세포의 백분율이 더 높은 것으로 나타났다(도 15 & 도 16은 NK 세포 준비를 위해 각각 상이한 마우스를 사용하는 두 개의 독립적인 실험으로부터의 데이터를 나타낸다).
실시예 5 - NKG2D -결합 도메인은 표적 종양 세포의 세포독성을 가능하게 한다
인간 및 마우스 1차 NK 세포 활성화 분석은 NKG2D-결합 도메인과 배양한 후 NK 세포에서 증가된 세포독성 마커를 입증하였다. 이것이 증가된 종양 세포 용해로 해석되는지 여부를 다루기 위해, 세포-기반 분석을 사용하였으며 여기서 각 NKG2D-결합 도메인은 단일특이 항체로 발달되었다. Fc 영역은 하나의 표적화 아암으로 사용된 반면 Fab 단편 영역(NKG2D-결합 도메인)은 NK 세포를 활성화하기 위한 또 다른 표적화 아암으로 사용되었다. 인간 기원이고 높은 수준의 Fc 수용체를 발현하는 THP-1 세포를 종양 표적으로 사용하고 Perkin Elmer DELFIA 세포독성 키트를 사용하였다. THP-1 세포를 BATDA 시약으로 표지하고, 배양 배지에서 105/mL로 재현탁시켰다. 그후 표지된 THP-1 세포를 37℃에서 3시간 동안 미세역가 플레이트의 웰에서 NKG2D 항체 및 단리된 마우스 NK 세포와 조합하였다. 배앙 후, 20μL의 배양 상청액을 제거하고, 200μL의 유로퓸 용액과 혼합하고 암흑에서 15분 동안 진탕시키면서 배양하였다. 시간-분해 형광 모듈(여기 337nm, 방출 620nm)이 장착된 PheraStar 플레이트 판독기에 의해 시간에 따라 형광을 측정하고 키트 지침에 따라 특이적 용해를 계산하였다.
양성 대조군, ULBP-6 - NKG2D에 대한 자연 리간드 - 은 마우스 NK 세포에 의한 THP-1 표적 세포의 증가된 특이적 용해를 보여주었다. NKG2D 항체는 또한 THP-1 표적 세포의 특이적 용해를 증가시키는 반면 동형 대조군 항체는 감소된 특이적 용해를 보여주었다. 점선은 항체가 추가되지 않은 마우스 NK 세포에 의한 THP-1 세포의 특이적 용해를 나타낸다(도 17).
실시예 6 - NKG2D 항체는 높은 열안정성을 보인다
NKG2D-결합 도메인의 용융 온도는 시차 주사 형광측정법을 사용하여 분석하였다. 외삽된 겉보기 용융 온도는 전형적인 IgG1 항체에 비해 높다(도 18).
실시예 7 - NKG2D와 CD16의 교차결합에 의한 인간 NK 세포의 상승적 활성화
1차 인간 NK 세포 활성화 분석
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 밀도 구배 원심분리를 사용하여 말초 인간 혈액 연막으로부터 단리하였다. NK 세포를 음성 자기 비드(StemCell # 17955)를 사용하여 PBMC로부터 정제하였다. NK 세포는 유세포 분석법에 의해 결정되는 바와 같이 >90% CD3-CD56+이었다. 그후 세포를 활성화 분석에서 사용하기 전에 100ng/mL hIL-2를 함유하는 배지(Peprotech #200-02)에서 48시간 동안 확장시켰다. 항체를 4℃에서 밤새 100μL 멸균 PBS에서 2㎍/mL(항-CD16, Biolegend #302013) 및 5㎍/mL(항-NKG2D, R&D #MAB139)의 농도로 96-웰 평저 플레이트에 코팅한 다음 웰을 철저히 세척하여 과량의 항체를 제거하였다. 탈과립의 평가를 위해 IL-2-활성화된 NK 세포를 100ng/mL 인간 IL-2(hIL2) 및 1㎍/mL APC-접합된 항-CD107a mAb(Biolegend # 328619)가 보충된 배양 배지에서 5Х105개 세포/mL로 재현탁시켰다. 그후 1Х105개 세포/웰을 항체 코팅된 플레이트에 첨가하였다. 단백질 수송 억제제 브레펠딘 A(BFA, Biolegend # 420601) 및 모넨신(Biolegend # 420701)을 각각 1:1000 및 1:270의 최종 희석도로 첨가하였다. 플레이팅된 세포를 5% CO2에서 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. IFN-γ의 세포내 염색을 위해, NK 세포를 항-CD3(Biolegend #300452) 및 항-CD56 mAb(Biolegend # 318328)로 표지하고, 후속적으로 고정하고, 투과시키고 항-IFN-γ mAb(Biolegend # 506507)로 표지하였다. NK 세포를 살아있는 CD56+CD3- 세포에 게이팅한 후 유세포 분석에 의해 CD107a 및 IFN-γ의 발현에 대해 분석하였다.
수용체 조합의 상대적인 효능을 조사하기 위해, NKG2D 또는 CD16의 교차결합 및 플레이트-결합 자극에 의한 수용체 둘 다의의 공동-교차결합을 수행하였다. 도 19(도 19a-19c)에 나타낸 바와 같이, CD16 및 NKG2D의 조합된 자극은 매우 상승된 수준의 CD107a(탈과립)(도 19a) 및/또는 IFN-γ 생산(도 19b)을 초래하였다. 점선은 각 수용체의 개별 자극의 추가 효과를 나타낸다.
항-CD16, 항-NKG2D 또는 이들 단클론 항체 둘 다의 조합으로의 4시간의 플레이트-결합된 자극 후 IL-2-활성화된 NK 세포의 CD107a 수준 및 세포내 IFN-γ 생산을 분석하였다. 그래프는 평균 (n = 2) ± SD를 나타낸다. 도 19a는 CD107a의 수준을 입증하고; 도 19b는 IFN-γ의 수준을 입증하며; 도 19c는 CD107a 및 IFN-γ의 수준을 입증한다. 도 19a-19c에 나타낸 데이터는 5명의 상이한 건강한 공여자를 사용한 5회의 독립적인 실험을 나타낸다.
실시예 8 - c-MET TriNKET는 종양 세포에서 c-MET에 결합한다
HT29 및 HCT-116 인간 결장암 세포주를 사용하여 세포 표면 c-MET에 대한 TriNKET 결합을 평가하였다. A49MI-듀오바디-TriNKET를 희석시키고 HT29 및 HCT-116 세포와 함께 배양하였다. TriNKET 및 모 단클론 항체의 결합 패턴은 형광단 절합된 항-인간 IgG 2차 항체를 사용하여 검출하였다. 세포를 유세포 분석법으로 분석하고 2차 항체 단독 대조군에 비한 배수 MFI를 보고하였다. 도 35 및 도 36은 항-c-MET 단클론 항체 및 동일한 항-c-MET 결합 Fab를 각각 결장암 세포주 HT29 및 HCT-116에 포함하는 상응하는 TriNKET의 용량 의존적 결합을 보여준다. TriNKET는 상응하는 단클론 항체에 비해 더 높은 최대 결합 수준 및 약간 증가된 반-최대 결합 농도(즉, 약간 감소된 친화도)로 각 세포주에 결합되었지만, 이러한 차이는 HT29에서 더 두드러졌다.
실시예 9 - TriNKET에 의해 매개된 단기 NK 세포독성
c-MET 양성 암세포에 대한 1차 NK 세포의 세포독성을 유도하는 c-MET-표적화 TriNKET의 능력을 DELFIA 세포독성 분석을 사용하여 평가하였다. 간단히 말해서, PBMC를 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 연막으로부터 단리하였다. 단리된 PBMC를 세척하고, NK 세포는 자기 비드를 이용한 음성 선택 기법을 사용하여 단리하였다. 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 >90% CD3-CD56+였다. 단리된 NK 세포를 사이토카인없이 밤새 휴면 상태로 두었다.
다음 날, c-MET 양성 인간 암 세포주 HT29 및 HCT-116을 배양물로부터 수확하였다. 암세포를 HBS로 세척하고, 제조업체 지침에 따라 BATDA 시약(Perkin Elmer AD0116)으로 표지하기 위해 성장 배지에 106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 표지화 후, 암세포를 HBS로 3회 세척하고, 배양 배지에 0.5-1.0Х105개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100μl의 BATDA 표지된 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
시험된 TriNKET 또는 mAb를 배양 배지에서 희석시키고, 50μl의 희석된 TriNKET 또는 mAb를 각 웰에 첨가하였다. 휴면 상태의 NK 세포를 배양물로부터 수확하고, 세척하고, 배양 배지에 105-2.0Х106개 세포/ mL로 재현탁시켜 5:1의 원하는 E:T 비를 달성하였다. 50μl의 NK 세포를 플레이트의 각 웰에 첨가하여 각 웰에서 총 200μl의 배양 용적을 만들었다. 플레이트를 37℃, 5%CO2에서 2-3시간 동안 배양하였다.
배양 후, 플레이트를 배양기로부터 꺼내고, 세포를 200Хg에서 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 20μl의 배양 상청액을 제조업체로부터 제공된 깨끗한 마이크로플레이트로 옮겼다. 단독으로 배양된 표지된 세포로부터의 상청액을 사용하여 TDA의 자발적 방출을 측정하였다. 1% 트리톤-X와 함께 배양된 표지된 세포로부터의 상청액을 사용하여 표적 세포의 최대 용해를 측정하였다. 2-3시간의 배양 전의 표지된 세포로부터의 상청액을 사용하여 백그라운드를 측정하고 품질 관리 목적으로 사용하였다.
200μl의 실온 유로퓸 용액을 배양 상청액을 함유하는 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고 플레이트 진탕기에서 250rpm에서 15분 동안 배양하였다. Victor 3 또는 SpectraMax i3X 기기를 사용하여 형광을 측정하였다.
형광 수준은 표적 세포의 용해를 나타낸다. % 특이적 용해의 값은 다음과 같이 계산하였다: % 특이적 용해 = ((실험적 방출-자발적 방출)/(최대 방출-자발적 방출)) Х 100%.
도 37a 내지 37c 및 38은 2시간 내에 항-c-MET TriNKET 또는 단클론 항체의 존재하에서의 c-MET 양성 표적 세포주의 인간 NK 세포 용해를 보여준다. 도 37a 내지 37c에서(도 37a는 공여자 1로부터 유래된 NK 세포에 의한 c-MET 발현 HT29 결장암 세포의 용해를 보여주는 선 그래프이고; 도 37b는 공여자 2로부터 유래된 NK 세포에 의한 c-MET 발현 HT29 결장암 세포의 용해를 보여주는 선 그래프이며; 도 37c는 공여자 3으로부터 유래된 NK 세포에 의한 c-MET 발현 HT29 결장암 세포의 용해를 보여주는 선 그래프이다), HT29 세포를 3명의 상이한 건강한 인간 공여자로부터 유래된 NK 효과기 세포와 함께 표적 세포로 사용하였다. 도 38은 단일 공여자로부터의 NK 세포에 의해 매개된 HCT-116 표적 세포의 용해를 보여준다. 두 세포주 및 여러 공여자에 대해, c-MET-TriNKET는 나노몰 이하의 EC50 값을 가졌다. 상응하는 단클론 항체의 낮거나 없는 활성에 비해, TriNKET는 더 큰 최대 특이적 용해 및 효능을 제공하였다.
참고에 의한 포함
본원에 언급된 각각의 특허 문서 및 과학 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
균등물
본 발명은 이의 취지 또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 실시양태들은 본원에 기술된 발명을 제한하기보다는 예시적인 모든 측면에서 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구 범위에 의해 표시되고, 청구 범위와 동등한 의미 및 범위내에 있는 모든 변화가 여기에 포함되는 것으로 의도된다.
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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 39 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 40 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 40 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 45 Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 1 5 10 15 Asp Val <210> 46 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 46 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 47 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 47 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 48 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr 1 5 <210> 49 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 49 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp 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Synthetic peptide <400> 206 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 207 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 207 Met Gln Ala Gln Gln Ser Pro Ile Thr 1 5 <210> 208 <211> 646 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 208 Met Gly Leu Pro Arg Leu Val Cys Ala Phe Leu Leu Ala Ala Cys Cys 1 5 10 15 Cys Cys Pro Arg Val Ala Gly Val Pro Gly Glu Ala Glu Gln Pro Ala 20 25 30 Pro Glu Leu Val Glu Val Glu Val Gly Ser Thr Ala Leu Leu Lys Cys 35 40 45 Gly Leu Ser Gln Ser Gln Gly Asn Leu Ser His Val Asp Trp Phe Ser 50 55 60 Val His Lys Glu Lys Arg Thr Leu Ile Phe Arg Val Arg Gln Gly Gln 65 70 75 80 Gly Gln Ser Glu Pro Gly Glu Tyr Glu Gln Arg Leu Ser Leu Gln Asp 85 90 95 Arg Gly Ala Thr Leu Ala Leu Thr Gln Val Thr Pro Gln Asp Glu Arg 100 105 110 Ile Phe Leu Cys Gln Gly Lys Arg Pro Arg Ser Gln Glu Tyr Arg Ile 115 120 125 Gln Leu Arg Val Tyr Lys Ala Pro Glu Glu Pro Asn Ile Gln Val Asn 130 135 140 Pro Leu Gly Ile Pro Val Asn Ser Lys Glu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 263 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Ser Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys His Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 264 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 264 Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 265 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 265 Tyr Ser Ser Asn Leu His Ser 1 5 <210> 266 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 266 His Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 267 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 267 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Ser Ile Asn Tyr Ala Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Gly Thr Gly Thr Arg Ser Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Ala Thr Leu Ile Val Ser Ser 115 120 <210> 268 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 268 Asn Phe Gly Met His 1 5 <210> 269 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Synthetic peptide <400> 289 Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr 1 5 <210> 290 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 290 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Phe Ser Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 15 <210> 291 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 291 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Asp Thr Arg Phe Asn Pro Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Tyr Arg Ser Tyr Val Thr Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 292 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial 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Sequence: Synthetic peptide <400> 380 Thr Asp Ser Gly Gly Tyr Ala Met Asp Cys 1 5 10 <210> 381 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 381 Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Asp Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Thr Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 382 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 382 Arg Ala Ser Lys Thr Ile Ser Lys Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 383 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 383 Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 384 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 384 Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 385 <211> 661 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 385 Met Asp Leu Val Leu Lys Arg Cys Leu Leu His Leu Ala Val Ile Gly 1 5 10 15 Ala Leu Leu Ala Val Gly Ala Thr Lys Val Pro Arg Asn Gln Asp Trp 20 25 30 Leu Gly Val Ser Arg Gln Leu Arg Thr Lys Ala Trp Asn Arg Gln Leu 35 40 45 Tyr Pro Glu Trp Thr Glu Ala Gln Arg Leu Asp Cys Trp Arg Gly Gly 50 55 60 Gln Val Ser Leu Lys Val Ser Asn Asp Gly Pro Thr Leu Ile Gly Ala 65 70 75 80 Asn Ala Ser Phe Ser Ile Ala Leu Asn Phe Pro Gly Ser Gln Lys Val 85 90 95 Leu Pro Asp Gly Gln Val Ile Trp Val Asn Asn Thr Ile Ile Asn Gly 100 105 110 Ser Gln Val Trp Gly Gly Gln Pro Val Tyr Pro Gln Glu Thr Asp Asp 115 120 125 Ala Cys Ile Phe Pro Asp Gly Gly Pro Cys Pro Ser Gly Ser Trp Ser 130 135 140 Gln Lys Arg Ser Phe Val Tyr Val Trp Lys 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 391 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 392 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 392 Ala Arg Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 393 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 393 Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 396 Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 397 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 397 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 398 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 398 Ala Arg Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 399 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 399 Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 400 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 400 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 401 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 401 Ala Arg Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 402 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 402 Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 403 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (102)..(102) <223> Met, Leu, Ile, Val, Gln or Phe <400> 403 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 404 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Met, Leu, Ile, Val, Gln or Phe <400> 404 Ala Arg Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 405 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Met, Leu, Ile, Val, Gln or Phe <400> 405 Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 406 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 406 Asp Pro Ser Asn Ser Asp 1 5 <210> 407 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 407 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Thr Ser Ser Gln Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 408 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 408 Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 409 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 409 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 410 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 410 Ser Val Ser Ser Ser Val Ser Ser Ile Tyr Leu His 1 5 10 <210> 411 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 411 Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr 1 5 10 <210> 412 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 412 Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 413 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 413 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 414 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 414 Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr 1 5 <210> 415 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 415 Lys Pro Asn Asn Gly Leu 1 5 <210> 416 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 416 Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr 1 5 <210> 417 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 417 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr 20 25 30 Ala Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 85 90 95 Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 418 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 418 Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Ala Asn Ser Phe Leu His 1 5 10 15 <210> 419 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 419 Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 420 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 420 Gln Gln Ser Lys Glu Asp Pro Leu Thr 1 5 <210> 421 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 421 Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 422 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 422 Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 423 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 423 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly 450 <210> 424 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 424 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 425 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 425 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Asp Thr Arg Phe Asn Pro Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Tyr Arg Ser Tyr Val Thr Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 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Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 427 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 427 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Val Asn Pro Asn Arg Arg Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Asn Trp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 <210> 428 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 428 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Val Ser Ser Ile 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Tyr Ser Gly Tyr Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 429 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 429 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 430 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 430 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr 20 25 30 Ala Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 85 90 95 Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 431 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 431 Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 432 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 432 Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 433 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 433 Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 <210> 434 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 434 Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 435 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 435 Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 436 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 436 Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 437 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 437 Gly Tyr Tyr Met His 1 5

Claims (90)

  1. (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위;
    (b) 종양 관련 항원 c-MET에 결합하는 제2 항원 결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원 결합 부위
    를 포함하는 단백질.
  2. (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위;
    (b) KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부, 또는 CD16에 결합하는 제3 항원 결합 부위
    를 포함하는 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제2 종양 관련 항원 결합 부위와 동일한 종양 관련 항원에 결합하는 추가의 항원 결합 부위를 추가로 포함하는 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 단일쇄 가변 단편(scFv)이고, 상기 종양 관련 항원에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원 결합 부위가 Fab 단편인 단백질.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 scFv이고, 상기 종양 관련 항원에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원 결합 부위가 scFv인 단백질.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 Fab 단편이고, 상기 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위가 scFv인 단백질.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 scFv이고, 상기 종양 관련 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부위가 Fab 단편인 단백질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원 결합 부위가 인간의 NKG2D에 결합하는 단백질.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1, 제2 및/또는 추가의 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  10. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 관련 항원에 결합하는 scFv 및/또는 상기 NKG2D에 결합하는 scFv는, Ala-Ser를 포함하는 경첩을 통해 CD16에 결합하기에 충분한 항체 불변 도메인 또는 이의 일부에 연결되고, 상기 scFv는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 중쇄 가변 도메인이 경쇄 가변 도메인과 이황화 결합을 형성하는 단백질.
  12. 제11항에 있어서, 상기 이황화 결합이 중쇄 가변 도메인의 C44와 경쇄 가변 도메인의 C100 사이에 형성되는 단백질.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv 내에서 중쇄 가변 도메인이 가요성 링커를 통해 경쇄 가변 도메인에 연결되는 단백질.
  14. 제13항에 있어서, 상기 scFv 내에서 가요성 링커가 (G4S)4를 포함하는 단백질.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv 내에서 중쇄 가변 도메인이 경쇄 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 위치하는 단백질.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv 내에서 경첩이 아미노산 서열 Thr-Lys-Gly를 추가로 포함하는 단백질.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가
    (1) 각각 서열번호 387, 88 및 390의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 90, 91 및 92의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (2) 각각 서열번호 387, 88 및 412의 아미노산 서열로 표시되는 상보성 결정 영역 1(CDR1), 상보성 결정 영역 2(CDR2) 및 상보성 결정 영역 3(CDR3) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 90, 91 및 92의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (3) 각각 서열번호 435, 64 및 436의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 66, 67 및 68의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (4) 각각 서열번호 437, 72 및 408의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 74, 75 및 76의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (5) 각각 서열번호 409, 80 및 411의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 82, 83 및 84의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (6) 각각 서열번호 421, 96 및 422의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 98, 99 및 100의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (7) 각각 서열번호 87, 88 및 89의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 90, 91 및 92의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (8) 각각 서열번호 387, 88 및 393의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 90, 91 및 92의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (9) 각각 서열번호 387, 88 및 396의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 90, 91 및 92의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (10) 각각 서열번호 387, 88 및 399의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 90, 91 및 92의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (11) 각각 서열번호 387, 88 및 402의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 90, 91 및 92의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (12) 각각 서열번호 387, 88 및 405의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 90, 91 및 92의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
    (13) 각각 서열번호 87, 88 및 389의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열번호 90, 91 및 92의 아미노산 서열로 표시되는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가
    (1) 서열번호 388과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (2) 서열번호 85와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (3) 서열번호 61과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 62와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (4) 서열번호 69와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 70과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (5) 서열번호 77과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 78과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (6) 서열번호 93과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 94와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (7) 서열번호 391과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (8) 서열번호 394와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (9) 서열번호 397과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (10) 서열번호 400과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
    (11) 서열번호 403과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 1, 서열번호 41, 서열번호 49, 서열번호 57, 서열번호 59, 서열번호 61, 서열번호 69, 서열번호 77, 서열번호 85 및 서열번호 93으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 41과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 42와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 49와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 50과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 57과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 58과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 59와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 60과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 61과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 62와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 69와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 70과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 77과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 78과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 85와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 86과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 93과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 94와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  29. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 101과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 102와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  30. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NKG2D에 결합하는 제1 항원 결합 부위가 서열번호 103과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 104와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 c-MET에 결합하는 제2 항원 결합 부위가 중쇄 CDR1(CDRH1), 중쇄 CDR2(CDRH2) 및 중쇄 CDR3(CDRH3)을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 CDR1(CDRL1), 경쇄 CDR2(CDRL2) 및 경쇄 CDR3(CDRL3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서 상기 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3의 아미노산 서열이 각각 서열번호 292, 406, 294, 296, 407 및 298; 300, 301, 302, 410, 305 및 306; 또는 414, 415, 416, 418, 419 및 420에 제시되는 단백질.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 c-MET에 결합하는 제2 항원 결합 부위가
    (a) 서열번호 291과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 295와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (b) 서열번호 299와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 303과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
    (c) 서열번호 413과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 417과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  33. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 KIT에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 109와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 113과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  34. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 KIT에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 117과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 121과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  35. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 F3에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 126과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 130과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  36. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 F3에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 140과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 144와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  37. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 IGF1R에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 149와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 153과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  38. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 IGF1R에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 157과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 161과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  39. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 루이스 Y에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 166과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 170과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  40. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 루이스 Y에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 174와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 178과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  41. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 MUC13에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 182와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 186과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  42. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 MCAM에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 192와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 196과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  43. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 MCAM에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 200과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 204와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  44. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 LRRC32에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 209와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 213과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  45. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 LRRC32에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 217과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 221과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  46. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 시알릴-Tn에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 226과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 230과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  47. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 시알릴-Tn에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 234와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 238과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  48. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 gpA33에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 242와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 246과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  49. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 gpA33에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 250과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 254와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  50. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 GD3에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 259와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 263과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  51. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 GD3에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 267과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 271과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  52. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 GM2에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 275와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 279와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  53. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 GM2에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 283과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 287과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  54. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 EPHA3에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 308과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 312와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  55. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 TNFRSF10에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 317과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 321과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  56. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 TNFRSF10에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 325와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 329와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  57. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 TNFSF11에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 334와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 338과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  58. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 TNFSF11에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 342와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 346과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  59. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 CD74에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 351과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 355와 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  60. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 CD74에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 359와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 363과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  61. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 PMEL에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 369와 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 373과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  62. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원 결합 부위가 종양 관련 항원 PMEL에 결합하고, 상기 단백질이 서열번호 377과 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 381과 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단백질.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질이 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부를 포함하고, 상기 항체 Fc 도메인이 경첩 및 CH2 도메인을 포함하는 단백질.
  64. 제63항에 있어서, 상기 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 경첩 및 CH2 도메인을 포함하는 단백질.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  66. 제63항에 있어서, 상기 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1의 항체 Fc 도메인과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및 K439로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 위치에서 상이한 단백질.
  67. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 423 및 서열번호 424와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  68. 제67항에 있어서, 서열번호 425 및 서열번호 426; 서열번호 427 및 서열번호 428; 또는 서열번호 429 및 서열번호 430과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 따른 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제제.
  70. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 세포.
  71. 종양 세포 사멸을 강화시키는 방법으로서,
    상기 방법이 종양 세포 및 자연 살해 세포를 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 따른 단백질에 노출시키는 단계로서, 상기 종양 세포가 KIT, F3, IGF1R, 루이스 Y, MUC13, MUC4, MCAM, LRRC32, 시알릴-Tn, gpA33, GD3, GM2, c-MET, EPHA3, TNFRSF10A, TNFSF11, CD74 및 PMEL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 종양 관련 항원을 발현하는 단계를 포함하는, 방법.
  72. 암 치료 방법으로서,
    상기 방법이 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 제69항에 따른 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 c-MET에 결합하고, 치료되는 암이 신장암, 갑상선암, 흑색종, 폐암, 흑색종, 간암, 췌장암, 결장직장암 및 두경부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  74. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 KIT에 결합하고, 치료되는 암이 결장직장암, 급성 골수성 백혈병, 위장 간질 종양, 흑색종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신장암, 간암 및 고환암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  75. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 F3에 결합하고, 치료되는 암이 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 결장직장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  76. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 IGF1R에 결합하고, 치료되는 암이 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 전립선암, 육종, 갑상선암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 교모세포종 및 간암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  77. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 루이스 Y에 결합하고, 치료되는 암이 난소암, 폐암, 결장직장암, 위암, 유방암, 자궁경부암, 두경부암, 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  78. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 MUC13에 결합하고, 치료되는 암이 난소암, 간암, 폐암, 흑색종, 간암, 위암, 췌장암, 신장암, 식도암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암 및 담관암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  79. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 MUC4에 결합하고, 치료되는 암이 유방암, 췌장암, 난소암, 폐암, 급성 림프모구성 백혈병, 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 두경부암 및 전립선암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  80. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 MCAM에 결합하고, 치료되는 암이 흑색종, 유방암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장암, 췌장암 및 신장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  81. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 LRRC32에 결합하고, 치료되는 암이 신장암, 췌장암, 육종, 난소암, 폐암, 교모세포종, 두경부암, 전립선암, 간암, 유방암 및 자궁경부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  82. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 시알릴-Tn에 결합하고, 치료되는 암이 난소암, 췌장암, 방광암, 위암, 전립선암, 결장직장암 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  83. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 gpA33에 결합하고, 치료되는 암이 결장직장암, 위암 및 식도암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  84. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 GD3에 결합하고, 치료되는 암이 폐암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 난소암, 췌장암 및 신경모세포종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  85. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 GM2에 결합하고, 치료되는 암이 위암, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 신경모세포종, 흑색종, 폐암, 중피종 및 간암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  86. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 EPHA3에 결합하고, 치료되는 암이 자궁경부암, 두경부암, 위암, 다발성 골수종, 난소암, 결장직장암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암 및 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  87. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 TNFRSF10A에 결합하고, 치료되는 암이 유방암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 방광암 및 두경부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  88. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 TNFSF11에 결합하고, 치료되는 암이 유방암, 전립선암 및 골 전이성 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  89. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 CD74에 결합하고, 치료되는 암이 미만성 거대 B 세포 암, B 세포 악성 종양, 신장암, 폐암, 난소암, 흑색종, 육종, 두경부암, 간암, 방광암, 신경교종, 유방암 및 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  90. 제72항에 있어서, 상기 단백질의 제2 항원 결합 부위가 PMEL에 결합하고, 치료되는 암이 흑색종 및 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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