JP2021533159A - Nkg2d、cd16及び腫瘍関連抗原に結合するタンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットにおいて、電子的に提出され、参照によりその全体において本明細書に組み込まれた配列表を含む。2019年8月6日に作成された、前記ASCIIコピーは、「DFY−06lWO_ST25.txt」と名付けられており、342,008バイトのサイズである。
本発明は、NKG2D、CD16及び少なくとも1つの腫瘍関連抗原に結合する多特異性結合性タンパク質に関する。
本発明は、ナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体及びCD16受容体並びにKIT、F3、IGF1R、Lewis Y、MUC13、MUC4、MCAM、LRRC32、シアリルTn、gpA33、GD3、GM2、c−MET、EPHA3、TNFRSF10A、TNFSF11、CD74及びPMELから選択される腫瘍関連抗原に結合する多特異性結合性タンパク質を提供する。このようなタンパク質は、1種類を超えるNK活性化受容体にエンゲージメントすることが可能であり、天然リガンドの、NKG2Dへの結合を遮断しうる。ある特定の実施形態において、タンパク質は、ヒトにおけるNK細胞をアゴナイズしうる。一部の実施形態において、タンパク質は、ヒト並びに齧歯動物及びカニクイザルなど、他の種におけるNK細胞をアゴナイズしうる。本発明の、多様な態様及び実施形態について、下記において、さらに詳細に記載される。
本発明は、ナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体及びCD16受容体並びにKIT、F3、IGF1R、Lewis Y、MUC13、MUC4、MCAM、LRRC32、シアリルTn、gpA33、GD3、GM2、c−MET、EPHA3、TNFRSF10A、TNFSF11、CD74及びPMELから選択される腫瘍関連抗原に結合する多特異性結合性タンパク質を提供する。多特異性結合性タンパク質は、本明細書において記載された医薬組成物及び治療法において有用である。多特異性結合性タンパク質の、ナチュラルキラー細胞上のNKG2D受容体及びCD16受容体への結合は、ナチュラルキラー細胞の活性を、KIT、F3、IGF1R、Lewis Y、MUC13、MUC4、MCAM、LRRC32、シアリルTn、gpA33、GD3、GM2、c−MET、EPHA3、TNFRSF10A、TNFSF11、CD74及びPMELから選択される腫瘍関連抗原を発現する腫瘍細胞の破壊に向けて増強する。多特異性結合性タンパク質の、腫瘍関連抗原発現細胞への結合は、がん細胞を、ナチュラルキラー細胞と近接させることから、ナチュラルキラー細胞による、がん細胞の、直接的な破壊及び間接的な破壊を容易とする。一部の例示的な多特異性結合性タンパク質についてのさらなる記載は、下記において提示される。
本開示のTriNKETは、A49MI−デュオボディー−TriNKET−オナルツズマブである。A49MI−デュオボディー−TriNKET−オナルツズマブは、4つのポリペプチド鎖:(a)オナルツズマブHC:抗c−MET抗体である、オナルツズマブの重鎖部分(配列番号425);(b)オナルツズマブLC:抗c−MET抗体である、オナルツズマブの軽鎖部分(配列番号426);(c)A49MI−HC:抗NKG2D抗体である、A49MIの重鎖部分(配列番号423)及び(d)A49MI−LC:抗NKG2D抗体である、A49MIの軽鎖部分(配列番号424)を含む。配列番号425のFcドメインは、変異である、F405Lを含み、配列番号423のFcドメインは、変異である、K409Rを含み、これにより、Fcのヘテロ二量体化を容易とする。A49MI−デュオボディー−TriNKET−オナルツズマブの配列は、下記に提示される。これらの配列の、Chothiaによる番号付けの下におけるCDRは、下線を付される。
本明細書において記載された多特異性タンパク質は、NKG2D結合性部位、KIT、F3、IGF1R、Lewis Y、MUC13、MUC4、MCAM、LRRC32、シアリルTn、gpA33、GD3、GM2、c−MET、EPHA3、TNFRSF10A、TNFSF11、CD74及びPMELから選択される腫瘍関連抗原に結合する腫瘍関連抗原結合性部位、並びにCD16に結合するのに十分な、抗体のFcドメイン又はその部分、又はCD16に結合する抗原結合性部位を含む。一部の実施形態において、多特異性タンパク質は、F4−TriNKETフォーマットにおいて例示された、KIT、F3、IGF1R、Lewis Y、MUC13、MUC4、MCAM、LRRC32、シアリルTn、gpA33、GD3、GM2、c−MET、EPHA3、TNFRSF10A、TNFSF11、CD74及びPMELから選択される腫瘍関連抗原に結合する、追加の抗原結合性部位を含有する。
本発明は、本明細書において記載された多特異性結合性タンパク質及び/又は本明細書において記載された医薬組成物を使用して、がんを処置するための方法を提供する。方法は、KIT、F3、IGF1R、Lewis Y、MUC13、MUC4、MCAM、LRRC32、シアリルTn、gpA33、GD3、GM2、c−MET、EPHA3、TNFRSF10A、TNFSF11、CD74及びPMELから選択される腫瘍関連抗原を発現する様々ながんを処置するのに使用されうる。KITをターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、腎がん、肝がん及び精巣がんでありうる。F3をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、膠芽腫、頭頸部がん、肺がん、膵がん、前立腺がん、肉腫及び結腸直腸がんでありうる。IGF1Rをターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、乳がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、甲状腺がん、腎がん、結腸直腸がん、膵がん、膠芽腫及び肝がんでありうる。Lewis Yをターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、卵巣がん、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、乳がん、子宮頸がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫及び急性骨髄性白血病でありうる。MUC13をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、卵巣がん、肝がん、肺がん、黒色腫、肝がん、胃がん、膵がん、腎がん、食道がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん及び胆管癌でありうる。MUC4をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、乳がん、膵がん、卵巣がん、肺がん、急性リンパ芽球性白血病、膀胱がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん及び前立腺がんでありうる。MCAMをターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、黒色腫、乳がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸がん、膵がん及び腎がんでありうる。LRRC32をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、腎がん、膵がん、肉腫、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、頭頸部がん、前立腺がん、肝がん、乳がん及び子宮頸がんでありうる。シアリルTnをターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、卵巣がん、膵がん、膀胱がん、胃がん、前立腺がん、結腸直腸がん及び乳がんでありうる。gpA33をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、結腸直腸がん、胃がん及び食道がんでありうる。GD3をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、肺がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、卵巣がん、膵がん及び神経芽細胞腫でありうる。GM2をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、胃がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、神経芽細胞腫、黒色腫、肺がん、中皮腫及び肝がんでありうる。c−METをターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、腎がん、甲状腺がん、黒色腫、肺がん、黒色腫、肝がん、膵がん、結腸直腸がん及び頭頸部がんでありうる。EPHA3をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん、多発性骨髄腫、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん及び肉腫でありうる。TNFRSF10Aをターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵がん、膀胱がん及び頭頸部がんでありうる。TNFSF11をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、乳がん、前立腺がん及び骨転移性がんでありうる。CD74をターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、びまん性大細胞型B細胞がん、B細胞悪性腫瘍、腎がん、肺がん、卵巣がん、黒色腫、肉腫、頭頸部がん、肝がん、膀胱がん、神経膠腫、乳がん及び白血病でありうる。PMELをターゲティングする、多特異性結合性タンパク質により処置される、例示的ながんは、黒色腫及び肉腫でありうる。
本発明の別の態様は、組合せ療法を提供する。本明細書において記載された多特異性結合性タンパク質は、追加の治療剤と組み合わせて、がんを処置するのに使用されうる。
本開示はまた、治療有効量の、本明細書において記載されたタンパク質を含有する医薬組成物も特色とする。組成物は、様々な薬物送達系における使用のために製剤化されうる。1つ以上の生理学的に許容される賦形剤又は担体もまた、適正な製剤化のために、組成物中に含まれうる。本開示における使用に適する製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Philadelphia、Pa.、17版、1985において見出される。薬物送達のための方法の総説について、例えば、Langer(Science、249:1527〜1533、1990)を参照されたい。
NKG2D結合性ドメインは、精製組換えNKG2Dに結合する
ヒトNKG2D細胞外ドメイン、マウスNKG2D細胞外ドメイン又はカニクイザルNKG2D細胞外ドメインの核酸配列を、ヒトIgG1 Fcドメインをコードする核酸配列と融合させ、哺乳動物細胞へと導入して発現させる。精製の後、NKG2D−Fc融合タンパク質を、マイクロプレートのウェルへと吸着させた。非特異的結合を防止するように、ウェルを、ウシ血清アルブミンでブロッキングした後、NKG2D結合性ドメインを滴定し、NKG2D−Fc融合タンパク質をあらかじめ吸着させたウェルへと添加した。一次抗体の結合は、西洋ワサビペルオキシダーゼへとコンジュゲートされ、ヒトカッパ軽鎖を特異的に認識して、Fc交差反応性を回避する二次抗体を使用して検出した。西洋ワサビペルオキシダーゼの基質である3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)を、ウェルへと添加して、その吸光度を、450nmにおいて測定し、540nmにおいて補正した結合シグナルを視覚化した。NKG2D結合性ドメインクローン、アイソタイプ対照又は陽性対照(配列番号101〜104から選択される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン又はeBioscienceにおいて市販されている、抗マウスNKG2DクローンであるMI−6及びCX−5を含む)を、各ウェルへと添加した。
EL4マウスリンパ腫細胞系を、ヒト又はマウスのNKG2D−CD3ゼータシグナル伝達ドメインキメラ抗原受容体を発現するように操作した。NKG2D結合性クローン、アイソタイプ対照又は陽性対照を、100nMの濃度において使用して、EL4細胞上において発現された細胞外NKG2Dを染色した。抗体の結合は、フルオロフォアコンジュゲート抗ヒトIgG二次抗体を使用して検出した。細胞を、フローサイトメトリーにより解析し、NKG2D発現細胞の、親EL4細胞と比較した、平均値蛍光強度(MFI)を使用して、バックグラウンドに対する倍数(FOB)を計算した。
ULBP−6との競合
組換えヒトNKG2D−Fcタンパク質を、マイクロプレートのウェルへと吸着させ、ウェルを、ウシ血清アルブミンによりブロッキングして、非特異的結合を低減した。飽和濃度のULBP−6−His−ビオチンを、ウェルへと添加するのに続き、NKG2D結合性ドメインクローンを添加した。2時間にわたるインキュベーションの後、ウェルを洗浄し、NKG2D−Fcコーティングウェルへの結合を維持する、ULBP−6−His−ビオチンを、ストレプトアビジンをコンジュゲートさせた西洋ワサビペルオキシダーゼ及びTMB基質により検出した。吸光度は、450nmにおいて測定し、540nmにおいて補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合性ドメインの、NKG2D−Fcタンパク質への特異的結合を、ウェル内において、NKG2D−Fcタンパク質への結合から遮断されたULBP−6−His−ビオチンの百分率から計算した。陽性対照抗体(配列番号101〜104から選択される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む)及び多様なNKG2D結合性ドメインが、ULBP−6の、NKG2Dへの結合を遮断したのに対し、アイソタイプ対照は、ULBP−6との競合を、ほとんど示さなかった(図8)。
組換えヒトMICA−Fcタンパク質を、マイクロプレートのウェルへと吸着させ、ウェルを、ウシ血清アルブミンによりブロッキングして、非特異的結合を低減した。NKG2D−Fc−ビオチンを、ウェルへと添加するのに続き、NKG2D結合性ドメインを添加した。インキュベーション及び洗浄の後、ストレプトアビジン−HRP及びTMB基質を使用して、MICA−Fcコーティングウェルへの結合を維持する、NKG2D−Fc−ビオチンを検出した。吸光度は、450nmにおいて測定し、540nmにおいて補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合性ドメインの、NKG2D−Fcタンパク質への特異的結合を、MICA−Fcコーティングウェルへの結合から遮断されたNKG2D−Fc−ビオチンの百分率から計算した。陽性対照抗体(配列番号101〜104から選択される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む)及び多様なNKG2D結合性ドメインが、MICAの、NKG2Dへの結合を遮断したのに対し、アイソタイプ対照は、MICAとの競合を、ほとんど示さなかった(図9)。
組換えマウスRae−1デルタ−Fc(R&D Systemsから購入した)を、マイクロプレートのウェルへと吸着させ、ウェルを、ウシ血清アルブミンによりブロッキングして、非特異的結合を低減した。マウスNKG2D−Fc−ビオチンを、ウェルへと添加するのに続き、NKG2D結合性ドメインを添加した。インキュベーション及び洗浄の後、ストレプトアビジン−HRP及びTMB基質を使用して、Rae−1デルタ−Fcコーティングウェルへの結合を維持する、NKG2D−Fc−ビオチンを検出した。吸光度は、450nmにおいて測定し、540nmにおいて補正した。バックグラウンドを差し引いた後、NKG2D結合性ドメインの、NKG2D−Fcタンパク質への特異的結合を、Rae−1デルタ−Fcコーティングウェルへの結合から遮断されたNKG2D−Fc−ビオチンの百分率から計算した。陽性対照(配列番号101〜104から選択される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン又はeBioscienceにおいて市販されている抗マウスNKG2DクローンであるMI−6及びCX−5を含む)及び多様なNKG2D結合性ドメインクローンが、Rae−1デルタの、マウスNKG2Dへの結合を遮断したのに対し、アイソタイプ対照抗体は、Rae−1デルタとの競合を、ほとんど示さなかった(図10)。
ヒトNKG2D及びマウスNKG2Dの核酸配列を、CD3ゼータシグナル伝達ドメインをコードする核酸配列と融合させて、キメラ抗原受容体(CAR)構築物を得た。次いで、ギブソンアセンブリーを使用して、NKG2D−CAR構築物を、レトロウイルスベクターへとクローニングし、レトロウイルスの産生のための、expi293細胞へとトランスフェクトした。EL4細胞に、NKG2D−CARを、8μg/mLのポリブレンと併せて含有するウイルスを感染させた。感染の24時間後、EL4細胞内のNKG2D−CARの発現レベルを、フローサイトメトリーにより解析し、細胞表面上において、高レベルのNKG2D−CARを発現するクローンを選択した。
初代ヒトNK細胞
密度勾配遠心分離を使用して、末梢血単核細胞(PBMC)を、ヒト末梢血バフィーコートから単離した。磁気ビーズによる陰性選択を使用して、NK細胞(CD3−CD56+)を、PBMCから単離したところ、単離されたNK細胞の純度は、典型的に、>95%であった。次いで、単離されたNK細胞を、NKG2D結合性ドメインを吸着させた、マイクロプレートのウェルへと移す前に、100ng/mLのIL−2を含有する培地において、24〜48分間にわたり培養し、フルオロフォアコンジュゲート抗CD107a抗体、ブレフェルディンA及びモネンシンを含有する培地中において培養した。培養の後、CD3、CD56及びIFN−γに対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用するフローサイトメトリーにより、NK細胞についてアッセイした。CD107a及びIFN−γについての染色を、CD3−CD56+細胞内において解析して、NK細胞の活性化について評価した。CD107a/IFN−γ二重陽性細胞の増大は、1つの受容体ではなく、2つの活性化受容体のエンゲージメントを介して、より良好なNK細胞の活性化を示す。NKG2D結合性ドメイン及び陽性対照(例えば、配列番号101又は配列番号103により表される重鎖可変ドメイン及び配列番号102又は配列番号104により表される軽鎖可変ドメイン)は、アイソタイプ対照より高い、CD107a+/IFN−γ+となるNK細胞の百分率を示した(図13及び図14は、各々が、異なるドナーのPBMCを、NK細胞調製物のために使用する、2つの独立の実験からのデータを表す)。
脾臓を、C57B1/6マウスから得、70μmの細胞ストレーナーにより破砕して、単一の細胞懸濁液を得た。細胞をペレット化し、ACK溶解緩衝液(Thermo Fisher Scientific:#A1049201から購入した;155mMの塩化アンモニウム、10mMのカリウム重炭酸、0.01mMのEDTA)中に再懸濁させて、赤血球を除去した。残りの細胞を、採取する前に、100ng/mLのhIL−2と共に、72時間にわたり培養し、NK細胞を単離するために調製した。次いで、磁気ビーズによる陰性枯渇法を使用して、NK細胞(CD3−NK1.1+)を、脾臓細胞から単離したところ、典型的に、>90%の純度であった。精製されたNK細胞を、NKG2D結合性ドメインを吸着させた、マイクロプレートのウェルへと移す前に、100ng/mLのmIL−15を含有する培地において、48時間にわたり培養し、フルオロフォアコンジュゲート抗CD107a抗体、ブレフェルディンA及びモネンシンを含有する培地中において培養した。NKG2D結合性ドメインコーティングウェル内での培養後、CD3、NK1.1及びIFN−γに対するフルオロフォアコンジュゲート抗体を使用するフローサイトメトリーにより、NK細胞についてアッセイした。CD107a及びIFN−γについての染色を、CD3−NK1.1+細胞内において解析して、NK細胞の活性化について評価した。CD107a/IFN−γ二重陽性細胞の増大は、1つの受容体ではなく、2つの活性化受容体のエンゲージメントを介して、より良好なNK細胞の活性化を示す。NKG2D結合性ドメイン及び陽性対照(eBioscienceにおいて市販されている抗マウスNKG2DクローンであるMI−6及びCX−5から選択)は、アイソタイプ対照より高い、CD107a+/IFN−γ+となるNK細胞の百分率を示した(図15及び図16は、各々が、異なるマウスを、NK細胞調製物のために使用する、2つの独立の実験からのデータを表す)。
ヒト及びマウスの初代NK細胞活性化アッセイは、NKG2D結合性ドメインを伴うインキュベーションの後において、NK細胞上の細胞傷害作用マーカーの増大を裏付けた。これが、腫瘍細胞溶解の増大へと橋渡しされるのか否かについて取り組むために、各NKG2D結合性ドメインを、単一特異性抗体へと開発した、細胞ベースのアッセイを利用した。NK細胞を活性化するために、Fc領域が、1つのターゲティングアームとして使用される一方、Fab断片領域(NKG2D結合性ドメイン)は、別のターゲティングアームとして作用した。ヒト由来であり、高レベルのFc受容体を発現するTHP−1細胞を、腫瘍標的として使用し、Perkin Elmer DELFIA Cytotoxicity Kitを使用した。THP−1細胞を、BATDA試薬により標識し、培養培地中1mL当たり105個において再懸濁させた。次いで、標識付けされたTHP−1細胞を、マイクロ滴定プレートのウェル内、37℃において、3時間にわたり、NKG2D抗体及び単離マウスNK細胞と組み合わせた。インキュベーション後、20μLの培養物上清を除去し、200μLのユーロピウム溶液と混合し、暗所内において、振とうしながら、15分間にわたりインキュベートした。時間分解蛍光モジュールを装備した、PheraStarプレートリーダー(励起波長:337nm、発光波長:620nm)により、蛍光を、時間の経過とともに測定し、キットの指示書に従い、特異的溶解を計算した。
示差走査蛍光測定を使用して、NKG2D結合性ドメインの融点についてアッセイした。外挿された見かけの融点は、典型的なIgG1抗体と比べて高い(図18)。
初代ヒトNK細胞についての活性化アッセイ
密度勾配遠心分離を使用して、末梢血単核細胞(PBMC)を、ヒト末梢血バフィーコートから単離した。陰性磁気ビーズを使用して、NK細胞を、PBMCから精製した(StemCell:#17955)。NK細胞は、フローサイトメトリーにより決定された通り、>90%のCD3−CD56+であった。次いで、活性化アッセイにおける使用の前に、100ng/mLのhIL−2(Peprotech:#200−02)を含有する培地中において、細胞を、48時間にわたり拡大した。4℃において、一晩にわたり、100pLの滅菌PBS中に、2μg/mL(抗CD16、Biolegend:#302013)及び5μg/mL(抗NKG2D、R&D:#MAB139)の濃度で、96ウェル平底プレートに抗体をコーティングするのに続き、過剰量の抗体を除去するために、ウェルを、十分完全に洗浄した。脱顆粒を評価するために、IL−2活性化NK細胞を、100ng/mLのヒトIL−2(hIL2)及び1μg/mLのAPCコンジュゲート抗CD107a mAb(Biolegend:#328619)を補充した培養培地中、1mL当たりの細胞5×105個において再懸濁させた。次いで、ウェル1つ当たりの細胞1×105個を、抗体によりコーティングしたプレートへと添加した。タンパク質輸送阻害剤である、ブレフェルディンA(BFA、Biolegend:#420601)及びモネンシン(Biolegend:#420701)を、それぞれ、1:1000及び1:270の最終希釈率において添加した。播種された細胞は、5%のCO2中、37℃において、4時間にわたりインキュベートした。IFN−γについての細胞内染色のために、NK細胞を、抗CD3 mAb(Biolegend:#300452)及び抗CD56 mAb(Biolegend:#318328)により標識し、その後、固定し、透過処理し、抗IFN−γ mAb(Biolegend:#506507)により標識した。CD56+CD3−生細胞についてゲートをかけた後に、フローサイトメトリーにより、NK細胞を、CD107a及びIFN−γの発現について解析した。
HT29ヒト結腸がん細胞系及びHCT−116ヒト結腸がん細胞系を使用して、TriNKETの、細胞表面c−METへの結合について評価した。A49MI−デュオボディー−TriNKETを希釈し、HT29細胞及びHCT−116細胞と共にインキュベートした。フルオロフォアコンジュゲート抗ヒトIgG二次抗体を使用して、TriNKET及び親モノクローナル抗体の結合パターンを検出した。フローサイトメトリーにより細胞について解析し、二次抗体だけの対照に対するMFI倍数を報告した。図35及び図36は、抗c−METモノクローナル抗体、及び同じ抗c−METに結合性Fabが組み込まれている対応するTriNKETのそれぞれの、結腸がん細胞系であるHT29及びHCT−116への用量依存的結合を示す。TriNKETは、各細胞系に、対応するモノクローナル抗体と比較して、高度な最大結合レベルで、しかし最大半量結合濃度をわずかに増大させて(すなわち、親和性をわずかに低減して)結合したが、これらの差違は、HT29について、より顕著であった。
DELFIA細胞傷害作用アッセイを使用して、c−METターゲティングTriNKETが、初代NK細胞の、c−MET陽性がん細胞に対する細胞傷害作用を誘発する能力を評価した。略述すると、密度勾配遠心分離を使用して、PBMCを、ヒト末梢血バフィーコートから単離した。単離されたPBMCを洗浄し、磁気ビーズによる陰性選択技法を使用して、NK細胞を単離した。単離されたNK細胞の純度は、典型的に、>90%のCD3−CD56+であった。単離されたNK細胞は、サイトカインを伴わずに、一晩にわたり休眠させた。
本明細書で参照された、特許文献及び学術論文の各々の全開示は、全ての目的のために、参照により、組み込まれる。
本発明は、この精神又は本質的特徴から逸脱しない限りにおいて、他の特異的形態においても実施されうる。したがって、前出の実施形態は、全ての点において、本明細書において記載された本発明を限定するものではなく、例示的なものであると考えられるべきである。したがって、本発明の範囲は、前出の記載ではなく、付属の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味の中及び均等性の範囲内に収まる、全ての変化は、この中に包含されることが意図される。
Claims (90)
- (a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位;
(b)腫瘍関連抗原であるc−METに結合する第2の抗原結合性部位及び
(c)CD16に結合するのに十分な抗体のFcドメイン若しくはその部分、又はCD16に結合する第3の抗原結合性部位
を含むタンパク質。 - (a)NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位;
(b)KIT、F3、IGF1R、Lewis Y、MUC13、MUC4、MCAM、LRRC32、シアリルTn、gpA33、GD3、GM2、c−MET、EPHA3、TNFRSF10A、TNFSF11、CD74及びPMELからなる群から選択される腫瘍関連抗原に結合する第2の抗原結合性部位、並びに
(c)CD16に結合するのに十分な抗体のFcドメイン若しくはその部分、又はCD16に結合する第3の抗原結合性部位
を含むタンパク質。 - 第2の腫瘍関連抗原結合性部位と同じ腫瘍関連抗原に結合する、追加の抗原結合性部位をさらに含む、請求項1又は2に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、単鎖可変断片(scFv)であり、腫瘍関連抗原に結合する第2の抗原結合性部位及び/又は追加の抗原結合性部位が、Fab断片である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、scFvであり、腫瘍関連抗原に結合する第2の抗原結合性部位及び/又は追加の抗原結合性部位が、scFvである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、Fab断片であり、腫瘍関連抗原に結合する第2の抗原結合性部位が、scFvである、請求項1又は2に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、scFvであり、腫瘍関連抗原に結合する第2の抗原結合性部位が、Fab断片である、請求項1又は2に記載のタンパク質。
- 第1の抗原結合性部位が、ヒトにおけるNKG2Dに結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第1の抗原結合性部位、第2の抗原結合性部位及び/又は追加の抗原結合性部位が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 腫瘍関連抗原に結合するscFv及び/又はNKG2Dに結合するscFvが、Ala−Serを含むヒンジを介して、CD16に結合するのに十分な抗体の定常ドメイン又はその部分へと連結され、scFvが、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、請求項4〜7のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 重鎖可変ドメインが、軽鎖可変ドメインとジスルフィド架橋を形成する、請求項9又は10に記載のタンパク質。
- ジスルフィド架橋が、重鎖可変ドメインに由来するC44と、軽鎖可変ドメインに由来するC100との間において形成される、請求項11に記載のタンパク質。
- scFv内において、重鎖可変ドメインが、可撓性リンカーを介して、軽鎖可変ドメインへと連結されている、請求項10〜12のいずれか一項に記載のタンパク質。
- scFv内において、可撓性リンカーが、(G4S)4を含む、請求項13に記載のタンパク質。
- scFv内において、重鎖可変ドメインが、軽鎖可変ドメインの、N末端又はC末端に位置する、請求項10〜14のいずれか一項に記載のタンパク質。
- scFv内において、ヒンジが、アミノ酸配列であるThr−Lys−Glyをさらに含む、請求項10〜15のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、
(1)それぞれ、配列番号387、88、及び390のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号90、91、及び92のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(2)それぞれ、配列番号387、88、及び412のアミノ酸配列により表された相補性決定領域1(CDR1)、相補性決定領域2(CDR2)及び相補性決定領域3(CDR3)の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号90、91、及び92のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(3)それぞれ、配列番号435、64及び436のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号66、67及び68のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(4)それぞれ、配列番号437、72及び408のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号74、75及び76のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(5)それぞれ、配列番号409、80及び411のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号82、83及び84のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(6)それぞれ、配列番号421、96及び422のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号98、99及び100のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(7)それぞれ、配列番号87、88及び89のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号90、91及び92のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(8)それぞれ、配列番号387、88及び393のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号90、91及び92のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(9)それぞれ、配列番号387、88及び396のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号90、91及び92のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(10)それぞれ、配列番号387、88及び399のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号90、91及び92のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(11)それぞれ、配列番号387、88及び402のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号90、91及び92のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(12)それぞれ、配列番号387、88及び405のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号90、91及び92のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は
(13)それぞれ、配列番号87、88、及び389のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む重鎖可変ドメイン;並びにそれぞれ、配列番号90、91、及び92のアミノ酸配列により表されたCDR1、CDR2及びCDR3の配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。 - NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、
(1)配列番号388と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号86と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(2)配列番号85と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号86と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(3)配列番号61と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号62と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(4)配列番号69と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号70と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(5)配列番号77と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号78と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(6)配列番号93と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号94と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(7)配列番号391と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号86と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(8)配列番号394と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号86と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(9)配列番号397と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号86と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(10)配列番号400と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号86と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は
(11)配列番号403と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号86と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載のタンパク質。 - NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号1、配列番号41、配列番号49、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号69、配列番号77、配列番号85及び配列番号93から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号41と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号42と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号49と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号50と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号57と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号58と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号59と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号60と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号61と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号62と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号69と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号70と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号77と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号78と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号85と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号86と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号93と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号94と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号101と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号102と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。
- NKG2Dに結合する第1の抗原結合性部位が、配列番号103と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号104と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。
- c−METに結合する第2の抗原結合性部位が、重鎖CDR1(CDRH1)、重鎖CDR2(CDRH2)及び重鎖CDR3(CDRH3)を含む重鎖可変ドメイン並びに軽鎖CDR1(CDRL1)、軽鎖CDR2(CDRL2)及び軽鎖CDR3(CDRL3)を含む軽鎖可変ドメインを含み、CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及びCDRL3のアミノ酸配列が、それぞれ、配列番号292、406、294、296、407及び298;300、301、302、410、305及び306又は414、415、416、418、419及び420に示されている、請求項1〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- c−METに結合する第2の抗原結合性部位が、
(a)配列番号291と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号295と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;
(b)配列番号299と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号303と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン又は
(c)配列番号413と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号417と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるKITに結合し、配列番号109と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号113と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるKITに結合し、配列番号117と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号121と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるF3に結合し、配列番号126と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号130と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるF3に結合し、配列番号140と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号144と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるIGF1Rに結合し、配列番号149と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号153と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるIGF1Rに結合し、配列番号157と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号161と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるLewis Yに結合し、配列番号166と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号170と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるLewis Yに結合し、配列番号174と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号178と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるMUC13に結合し、配列番号182と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号186と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるMCAMに結合し、配列番号192と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号196と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるMCAMに結合し、配列番号200と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号204と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるLRRC32に結合し、配列番号209と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号213と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるLRRC32に結合し、配列番号217と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号221と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるシアリルTnに結合し、配列番号226と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号230と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるシアリルTnに結合し、配列番号234と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号238と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるgpA33に結合し、配列番号242と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号246と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるgpA33に結合し、配列番号250と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号254と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるGD3に結合し、配列番号259と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号263と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるGD3に結合し、配列番号267と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号271と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるGM2に結合し、配列番号275と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号279と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるGM2に結合し、配列番号283と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号287と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるEPHA3に結合し、配列番号308と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号312と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるTNFRSF10に結合し、配列番号317と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号321と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるTNFRSF10に結合し、配列番号325と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号329と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるTNFSF11に結合し、配列番号334と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号338と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるTNFSF11に結合し、配列番号342と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号346と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるCD74に結合し、配列番号351と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号355と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるCD74に結合し、配列番号359と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号363と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるPMELに結合し、配列番号369と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号373と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 第2の抗原結合性部位が、腫瘍関連抗原であるPMELに結合し、配列番号377と少なくとも90%同一である重鎖可変ドメイン及び配列番号381と少なくとも90%同一である軽鎖可変ドメインを含む、請求項2〜30のいずれか一項に記載のタンパク質。
- CD16に結合するのに十分な抗体のFcドメイン又はその部分を含み、抗体のFcドメインが、ヒンジ及びCH2ドメインを含む、請求項1〜62のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 抗体のFcドメインが、ヒトIgG1抗体のヒンジ及びCH2ドメインを含む、請求項63に記載のタンパク質。
- 抗体のFcドメインが、ヒトIgG1抗体のアミノ酸234〜332と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項63又は64に記載のタンパク質。
- 抗体のFcドメインが、ヒトIgG1抗体のFcドメインと少なくとも90%同一であり、Q347、Y349、L351、S354、E356、E357、K360、Q362、S364、T366、L368、K370、N390、K392、T394、D399、S400、D401、F405、Y407、K409、T411及びK439からなる群から選択される1つ以上の位置において異なるアミノ酸配列を含む、請求項63に記載のタンパク質。
- 配列番号423及び配列番号424と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 配列番号425及び配列番号426、配列番号427及び配列番号428、又は配列番号429及び配列番号430と少なくとも95%同一なアミノ酸配列を含む、請求項67に記載のタンパク質。
- 請求項1〜68のいずれか一項に記載のタンパク質及び薬学的に許容される担体を含む製剤。
- 請求項1〜68のいずれか一項に記載のタンパク質を発現させる1つ以上の核酸を含む細胞。
- 腫瘍細胞死を増強する方法であって、腫瘍細胞及びナチュラルキラー細胞を、有効量の、請求項1〜68のいずれか一項に記載のタンパク質へと曝露することを含み、腫瘍細胞が、KIT、F3、IGF1R、Lewis Y、MUC13、MUC4、MCAM、LRRC32、シアリルTn、gpA33、GD3、GM2、c−MET、EPHA3、TNFRSF10A、TNFSF11、CD74及びPMELからなる群から選択される腫瘍関連抗原を発現する、方法。
- がんを処置する方法であって、有効量の、請求項1〜68のいずれか一項に記載のタンパク質又は請求項69に記載の製剤を、患者へと投与することを含む、方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、c−METに結合し、処置されるがんが、腎がん、甲状腺がん、黒色腫、肺がん、黒色腫、肝がん、膵がん、結腸直腸がん及び頭頸部がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、KITに結合し、処置されるがんが、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、腎がん、肝がん及び精巣がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、F3に結合し、処置されるがんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、膠芽腫、頭頸部がん、肺がん、膵がん、前立腺がん、肉腫及び結腸直腸がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、IGF1Rに結合し、処置されるがんが、乳がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、甲状腺がん、腎がん、結腸直腸がん、膵がん、膠芽腫及び肝がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、Lewis Yに結合し、処置されるがんが、卵巣がん、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、乳がん、子宮頸がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、MUC13に結合し、処置されるがんが、卵巣がん、肝がん、肺がん、黒色腫、肝がん、胃がん、膵がん、腎がん、食道がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん及び胆管癌からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、MUC4に結合し、処置されるがんが、乳がん、膵がん、卵巣がん、肺がん、急性リンパ芽球性白血病、膀胱がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん及び前立腺がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、MCAMに結合し、処置されるがんが、黒色腫、乳がん、小細胞肺がん、肉腫、結腸直腸がん、膵がん及び腎がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、LRRC32に結合し、処置されるがんが、腎がん、膵がん、肉腫、卵巣がん、肺がん、膠芽腫、頭頸部がん、前立腺がん、肝がん、乳がん及び子宮頸がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、シアリルTnに結合し、処置されるがんが、卵巣がん、膵がん、膀胱がん、胃がん、前立腺がん、結腸直腸がん及び乳がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、gpA33に結合し、処置されるがんが、結腸直腸がん、胃がん及び食道がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、GD3に結合し、処置されるがんが、肺がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、卵巣がん、膵がん及び神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、GM2に結合し、処置されるがんが、胃がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、神経芽細胞腫、黒色腫、肺がん、中皮腫及び肝がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、EPHA3に結合し、処置されるがんが、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん、多発性骨髄腫、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん及び肉腫からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、TNFRSF10Aに結合し、処置されるがんが、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵がん、膀胱がん及び頭頸部がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、TNFSF11に結合し、処置されるがんが、乳がん、前立腺がん及び骨転移性がんからなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、CD74に結合し、処置されるがんが、びまん性大細胞型B細胞がん、B細胞悪性腫瘍、腎がん、肺がん、卵巣がん、黒色腫、肉腫、頭頸部がん、肝がん、膀胱がん、神経膠腫、乳がん及び白血病からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- タンパク質の第2の抗原結合性部位が、PMELに結合し、処置されるがんが、黒色腫及び肉腫からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
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