KR20210044237A - Nkg2d, cd16 및 종양-연관 항원에 결합하는 단백질 - Google Patents

Nkg2d, cd16 및 종양-연관 항원에 결합하는 단백질 Download PDF

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KR20210044237A
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앤 에프. 청
진얀 두
아샤 그린버그
윌리엄 해니
브래들리 엠. 룬드
비앙카 프린츠
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Abstract

NKG2D 수용체, CD16 및 종양-연관 항원 (예를 들어, B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5)에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질, 뿐만 아니라 암의 치료에 유용한 제약 조성물 및 치료 방법이 기재된다.

Description

NKG2D, CD16 및 종양-연관 항원에 결합하는 단백질
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 8월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/716,106; 2018년 8월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/716,109; 2018년 8월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/716,113의 이익 및 우선권을 주장하며; 이들 각각의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2019년 8월 7일에 작성된 상기 ASCII 카피는 DFY-059WO_ST25.txt로 명명되고, 367,901 바이트 크기이다.
본 발명의 분야
본 발명은 NKG2D, CD16 및 종양-연관 항원 (예를 들어, B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5)에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질에 관한 것이다.
암의 치료를 위해 문헌에 보고된 실질적인 연구 노력 및 과학적 진보에도 불구하고 상기 질환은 계속해서 상당한 건강 문제이다. 가장 빈번하게 진단되는 암 중 일부는 전립선암, 유방암, 폐암 및 결장직장암을 포함한다. 전립선암은 남성에서 가장 흔한 형태의 암이다. 유방암은 여성에서 주요 사망 원인으로 남아있다. 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종을 포함한, 혈액암 및 골수암이 또한 빈번하게 진단되는 암 유형이다. 이들 암에 대한 현행 치료 옵션은 모든 환자에 대해 효과적이지 않고/거나 실질적인 부작용을 가질 수 있다. 다른 유형의 암 또한 기존 치료 옵션을 사용하여 치료하는 것이 도전과제로 남아있다.
암 면역요법은 고도로 특이적이고 환자 자신의 면역계를 사용하여 암 세포의 파괴를 용이하게 할 수 있기 때문에 바람직하다. 융합 단백질, 예컨대 이중-특이적 T-세포 결속체는 종양 세포 및 T-세포에 결합하여 종양 세포의 파괴를 용이하게 하는, 문헌에 기재된 암 면역요법이다. 특정 종양-연관 항원 및 특정 면역 세포에 결합하는 항체는 문헌에 기재되었다. 예를 들어, WO 2016/134371 및 WO 2015/095412를 참조한다.
자연 킬러 (NK) 세포는 선천성 면역계의 성분이고, 순환 림프구의 대략 15%를 구성한다. NK 세포는 사실상 모든 조직에 침윤하고, 선행 감작화에 대한 필요없이 효과적으로 종양 세포를 사멸시키는 능력을 원래 특징으로 하였다. 활성화된 NK 세포는 세포독성 T 세포와 유사한 수단에 의해 - 즉, 퍼포린 및 그랜자임을 함유하는 세포용해성 과립을 통해서, 뿐만 아니라 사멸 수용체 경로를 통해서 표적 세포를 사멸시킨다. 활성화된 NK 세포는 또한 표적 조직으로 다른 백혈구의 동원을 촉진하는 염증성 시토카인, 예컨대 IFN-γ 및 케모카인을 분비한다.
NK 세포는 그의 표면 상의 다양한 활성화 및 억제 수용체를 통해 신호에 반응한다. 예를 들어, NK 세포가 건강한 자기-세포와 직면할 때, 그의 활성은 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR)의 활성화를 통해 억제된다. 대안적으로, NK 세포가 외래 세포 또는 암 세포와 직면할 때, 이들은 그의 활성화 수용체 (예를 들어, NKG2D, NCR, DNAM1)를 통해 활성화된다. NK 세포는 또한 그의 표면 상의 CD16 수용체를 통해 일부 이뮤노글로불린의 불변 영역에 의해 활성화된다. 활성화에 대한 NK 세포의 전체 감수성은 자극 및 억제 신호의 합에 좌우된다.
CD276으로도 공지된 B7-H3은 항원-제시 세포 (APC) 상에서 발현되는 주요 당단백질이다. 이는 면역 체크포인트, 예컨대 PD-1 및 CTLA4와 함께 T-세포 활성의 공동-억제 분자로서 작용한다. B7-H3은 주로 종양 및 종양-연관 세포, 예를 들어 폐암, 유방암, 뇌암, 신장암 및 전립선암에서 발현된다. B7-H3은 암 이동, 침습 및 혈관신생에 기여하는 상이한 단백질들과 광범위하게 연관된 것으로 보인다 (문헌 [Castellanos et al., Am J Clin Exp Immunol. 2017; 6(4): 66-75] 참조).
L1 세포 부착 분자 (L1CAM)는 이뮤노글로불린 (Ig) 슈퍼패밀리의 200-220 kDa 막횡단 당단백질이고, 6개의 Ig-유사 도메인 및 5개의 피브로넥틴 유형 III 반복부에 이어서 막횡단 영역 및 고도로 보존된 세포질 꼬리로 구성된다. 이는 밀접하게 관련된 신경 세포 부착 분자 (CAM)의 L1-패밀리의 원형 구성원이고, 신경 세포 부착 및 이동에서 본질적인 역할을 한다. 추가로, L1CAM은 불량한 예후, 종양 진행 및 림프절로의 전이를 포함한, 인간 암의 진행과 연관된 것으로 밝혀졌다. L1CAM은 많은 암, 예를 들어 방광암, 신암, 유방암, 자궁경부암, 육종, 폐암, 두경부암, 교모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 난소암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 위장 기질 종양 (GIST), 담관암종, 결장직장암, 췌장암 및 전립선암에서 발현된다 (문헌 [Altevogt et al., Int. J. Cancer. 2016; 138: 1565-1576] 참조).
FLT1로도 명명되는 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 (VEGFR1)은 VEGF-A, VEGF-B 및 태반 성장 인자 (PGF)에 결합하는 수용체 티로신 키나제이다. 이는 혈관 내피 세포, 태반 영양막 세포 및 말초 혈액 단핵구에서 발현되고, 혈관신생 및 혈관생성에서 중요한 역할을 한다. FLT1의 전장 막횡단 수용체 이소형 및 단축된 가용성 이소형이 발견되었다. 가용성 이소형은 전자간증의 발병과 연관된다.
키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR)는 VEGF-A, VEGF-C 및 VEGF-D에 결합하는 수용체 티로신 키나제이다. 이는 혈관 내피 세포에서 발현되고, VEGF-유도된 내피 증식, 생존, 이동, 세관 형태발생 및 발아에서 중요한 역할을 한다. KDR의 돌연변이는 영아 모세혈관종에 연루된다.
테나신 C (TNC)는 디술피드-연결된 서브유닛을 갖는 동종육량체 구조를 갖는 세포외 매트릭스 단백질이다. TNC는 매트릭스 성분, 가용성 인자 및 병원체, 및 세포 표면 수용체를 포함한 많은 세포외 결합 파트너를 갖는다. TNC 단백질 합성은 엄격하게 조절되며, 배아 조직에서는 단백질 분포가 광범위하지만 성인 조직에서는 분포가 제한된다. TNC는 또한 만성 염증 및 암 동안 발현된다.
테나신 N (TNN)은 동종육량체 세포외 매트릭스 단백질이다. TNN은 정상 성인 유방 조직 또는 뇌에서 검출되지 않지만, 유방 종양 및 뇌 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종 및 핍지교종에서 발현된다. 뇌 종양에서, 이는 혈관의 내피 세포 층 주위에서 검출된다.
콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 4 (CSPG4)는 인간 악성 흑색종 세포에 의해 발현되는 내재성 막 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸이다. 이는 그의 세포외 N-말단을 통해 성장 인자 및 세포외 매트릭스 프로테아제에 결합한다. CSPG4는 내피 기저막 상에 확산되는 흑색종 세포의 초기 사건 동안 세포-기층 상호작용을 안정화시키는데 소정 역할을 한다.
골수 기질 세포 항원 1 (BST1)은 제2 메신저 시클릭 ADP-리보스 및 니코티네이트-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트의 합성을 위한 글리코실포스파티딜이노시톨-앵커링된 효소이다. BST1 발현은 류마티스 관절염을 갖는 환자로부터 유래된 골수 기질 세포주에서 증진된다. 류마티스 관절염에서의 폴리클로날 B-세포 이상은 기질 세포 집단에서의 BST1 과다발현에 적어도 부분적으로 기인할 수 있다. BST1은 또한 전구-B-세포 성장을 용이하게 한다.
셀렉틴 P (SELP)는 호중구 및 단핵구 상의 루이스 혈액형 탄수화물 항원의 시알릴화 형태에 결합하는 칼슘-의존성 수용체이다. 이는 내피 세포의 혈소판 및 바이벨-펠라드 소체의 알파-과립에 저장되지만, 활성화된 내피 세포 또는 혈소판과 백혈구의 상호작용을 매개하기 위한 혈소판 활성화 및 탈과립화 동안 형질 막으로 재분포된다.
CD200은 2종의 세포외 이뮤노글로불린 도메인인 막횡단 및 세포질 도메인을 함유하는 제I형 막 당단백질이다. 이는 B 세포, T 세포의 하위세트, 흉선세포, 내피 세포 및 뉴런을 포함한 다양한 세포 유형에서 발현된다. CD200은 항종양 활성의 면역억제 및 조절에서 중요한 역할을 한다.
인슐린 수용체 (INSR)는 수용체 티로신 키나제이다. 이는 전전구단백질로서 번역되고, 단백질분해적으로 프로세싱되어 이종사량체 수용체를 형성하는 알파 및 베타 서브유닛을 생성한다. INSR은 주로 간, 지방 조직 및 골격근에서 발현된다. INSR에 대한 인슐린 또는 다른 리간드의 결합은 인슐린 신호전달 경로를 활성화시키며, 이는 글루코스 흡수 및 방출, 뿐만 아니라 탄수화물, 지질 및 단백질의 합성 및 저장을 조절한다.
인테그린 서브유닛 알파 6 (ITGA6)은 인테그린 알파 쇄 패밀리의 구성원이다. 인테그린은 세포 표면 부착 및 신호전달에서 기능하는 알파 쇄 및 베타 쇄로 구성된 이종이량체 내재성 막 단백질이다. 이는 전전구단백질로서 번역되고, 단백질분해적으로 프로세싱되어 알파 6 서브유닛을 포함하는 경쇄 및 중쇄를 생성한다. 이러한 서브유닛은 베타 1 또는 베타 4 서브유닛과 회합하여, 라미닌 패밀리의 구성원을 포함한 세포외 매트릭스 단백질과 상호작용하는 인테그린을 형성할 수 있다. 알파 6 베타 4 인테그린은 종양발생을 촉진할 수 있는 반면에, 알파 6 베타 1 인테그린은 erbB2/HER2 신호전달을 음성으로 조절할 수 있다.
멜라노트랜스페린 (MELTF)은 트랜스페린 슈퍼패밀리의 세포-표면 당단백질이다. 이는 흑색종 세포 및 특정 태아 조직에서 발현된다. MELTF는 철에 결합하지만, 그의 철 결합 활성의 중요성은 여전히 불명확하다.
혈소판 및 내피 세포 부착 분자 1 (PECAM1)은 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리의 세포-표면 단백질이다. 이는 혈소판, 단핵구, 호중구 및 일부 유형의 T-세포의 표면 상에서 발견되고, 내피 세포 세포간 접합부의 대부분을 구성한다. PECAM1은 백혈구 이동, 혈관신생 및 인테그린 활성화에 수반될 가능성이 있다.
용질 담체 패밀리 1 구성원 5 (SLC1A5)는 광범위한 기질 특이성을 갖는 나트륨-의존성 아미노산 수송체이며, 쯔비터이온성 아미노산을 선호한다. 이는 기질로서 글루타민, 아스파라긴, 및 분지쇄 및 방향족 아미노산을 포함한 모든 중성 아미노산을 수용하고, 메틸화, 음이온성 및 양이온성 아미노산을 제외한다. 이는 많은 조직, 예컨대 지방, 전립선, 폐, 신장, 결장 및 태반에서 발현된다. SLC1A5는 또한 RD114/유형 D 레트로바이러스에 대한 수용체로서 작용할 수 있다.
본 발명은 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체, 및 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 이러한 단백질은 1종 초과의 종류의 NK 활성화 수용체에 결속할 수 있고, 천연 리간드의 NKG2D에 대한 결합을 차단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질은 인간에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질은 인간에서 및 다른 종, 예컨대 설치류 및 시노몰구스 원숭이에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있다. 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태는 하기에 추가로 상세하게 기재된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 암 세포 상의 B7-H3에 결합하고, 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하여 자연 킬러 세포를 활성화시키는 단백질 (예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질)을 제공한다. 결합 단백질 (예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질)은 본원에 기재된 제약 조성물 및 치료 방법에 유용하다. 예를 들어 B7-H3, 및 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질의 결합은 암 세포의 파괴에 대한 자연 킬러 세포의 활성을 증진시킨다. 예를 들어, 암 세포 상의 B7-H3에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질 (예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질)의 결합은 암 세포를 자연 킬러 세포에 근접하게 가져가며, 이는 자연 킬러 세포에 의한 암 세포의 직접적 및 간접적 파괴를 용이하게 한다. 예시적인 다중-특이적 결합 단백질에 대한 추가의 기재가 하기에 제공된다.
본 개시내용의 다중-특이적 결합 단백질의 제1 성분은, 예를 들어 B7-H3-발현 세포에 결합한다.
본 개시내용의 다중-특이적 결합 단백질의 제2 성분은 NK 세포, γδ T 세포 및 CD8+ αβ T 세포를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 NKG2D 수용체-발현 세포에 결합한다. NKG2D 결합시, 다중-특이적 결합 단백질은 천연 리간드, 예컨대 ULBP6 및 MICA가 NKG2D에 결합하고 NKG2D 수용체를 활성화시키는 것을 차단할 수 있다.
본 개시내용의 다중-특이적 결합 단백질의 제3 성분은 백혈구의 표면 상의 Fc 수용체인 CD16을 발현하는 세포, 예컨대 자연 킬러 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 비만 세포 및 여포성 수지상 세포에 결합한다.
본 개시내용의 일부 단백질은 10 nM의 KD 또는 더 약한 친화도로 NKG2D에 결합한다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위; 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인, 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
항원-결합 부위는 각각 항체 중쇄 가변 도메인 및 항체 경쇄 가변 도메인 (예를 들어, 항체에서와 같이 배열되거나 또는 함께 융합되어 scFv를 형성함)을 포함할 수 있거나, 또는 항원-결합 부위 중 1개 이상은 단일 도메인 항체, 예컨대 낙타류 항체와 같은 VHH 항체 또는 연골 어류에서 발견되는 것과 같은 VNAR 항체일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위, 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 제2 항원-결합 부위, CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인, 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위, 및 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 추가의 항원-결합 부위를 포함하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 단일쇄 가변 단편 (scFv)이고, 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원-결합 부위가 Fab 단편인 단백질을 제공한다. 본 개시내용은 또한 NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 scFv이고, 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원-결합 부위가 scFv인 단백질을 제공한다.
본 발명은 NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 Fab 단편이고, 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 제2 항원-결합 부위가 scFv인 단백질을 제공한다.
본 발명은 NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 scFv이고, 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 제2 항원-결합 부위가 Fab 단편인 단백질을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 단백질은 힌지 서열을 통해 항체 불변 도메인에 연결된 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 힌지는 아미노산 Ala-Ser을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 힌지는 아미노산 Ala-Ser 또는 Gly-Ala-Ser을 포함한다. 일부 실시양태에서, 힌지는 아미노산 Thr-Lys-Gly를 추가로 포함한다. scFv는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, scFv는 NKG2D 또는 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합한다. 힌지 서열은 표적 항원에 대한 결합의 가요성을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 단백질은 (a) NKG2D에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 제1 항원-결합 부위; (b) B7-H3에 결합하는 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 제2 항원-결합 부위; 및 (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위를 포함한다.
scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 디술피드 가교를 형성한다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인의 C44 잔기와 경쇄 가변 도메인의 C100 잔기 사이에 디술피드 가교가 형성될 수 있으며, 여기서 아미노산 위치는 카바트 넘버링에 따라 넘버링된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 가요성 링커, 예컨대 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS ("(G4S)4") (서열식별번호(SEQ ID NO): 126)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 링커를 통해 경쇄 가변 도메인에 연결된다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 N 말단에 위치한다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 위치한다.
한 측면에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위, 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 제2 항원-결합 부위, CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인, 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위, 및 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 추가의 항원-결합 부위를 포함하는 상기 기재된 다중-특이적 결합 단백질 내에서; NKG2D-결합 부위는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 41, 서열식별번호: 49, 서열식별번호: 57, 서열식별번호: 59, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 69, 서열식별번호: 77, 서열식별번호: 85 및 서열식별번호: 93으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위는, 예컨대 서열식별번호: 1에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖고/거나 서열식별번호: 1의 CDR1 (서열식별번호: 105), CDR2 (서열식별번호: 106) 및 CDR3 (서열식별번호: 107) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함함으로써, 서열식별번호: 1과 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 서열식별번호: 1과 관련된 중쇄 가변 도메인은 다양한 경쇄 가변 도메인과 커플링되어 NKG2D 결합 부위를 형성할 수 있다. 예를 들어, 서열식별번호: 1과 관련된 중쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36 및 40과 관련된 서열 중 어느 하나로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 1에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36 및 40으로부터 선택된 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
대안적으로, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 41과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 42와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 41에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 41의 CDR1 (서열식별번호: 43), CDR2 (서열식별번호: 44) 및 CDR3 (서열식별번호: 45) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 42에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 42의 CDR1 (서열식별번호: 46), CDR2 (서열식별번호: 47) 및 CDR3 (서열식별번호: 48) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 49와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 50과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 49에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 49의 CDR1 (서열식별번호: 51), CDR2 (서열식별번호: 52) 및 CDR3 (서열식별번호: 53) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 50에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 50의 CDR1 (서열식별번호: 54), CDR2 (서열식별번호: 55) 및 CDR3 (서열식별번호: 56) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, 제1 항원-결합 부위는, 예컨대 각각 서열식별번호: 57에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열 및 서열식별번호: 58에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 가짐으로써, 서열식별번호: 57과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 58과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 59와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 60과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있으며, 예를 들어 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 59에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 59의 CDR1 (서열식별번호: 127), CDR2 (서열식별번호: 128) 및 CDR3 (서열식별번호: 129) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 60에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 60의 CDR1 (서열식별번호: 130), CDR2 (서열식별번호: 131) 및 CDR3 (서열식별번호: 132) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 61과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원 결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 61에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 61의 CDR1 (서열식별번호: 63 또는 341), CDR2 (서열식별번호: 64) 및 CDR3 (서열식별번호: 65 또는 342) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 62에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 62의 CDR1 (서열식별번호: 66), CDR2 (서열식별번호: 67) 및 CDR3 (서열식별번호: 68) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 69와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 69에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 69의 CDR1 (서열식별번호: 71 또는 343), CDR2 (서열식별번호: 72) 및 CDR3 (서열식별번호: 73 또는 344) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 70에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 70의 CDR1 (서열식별번호: 74), CDR2 (서열식별번호: 75) 및 CDR3 (서열식별번호: 76) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 77과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 77에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 77의 CDR1 (서열식별번호: 79 또는 345), CDR2 (서열식별번호: 80) 및 CDR3 (서열식별번호: 81 또는 346) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 78에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 78의 CDR1 (서열식별번호: 82), CDR2 (서열식별번호: 83) 및 CDR3 (서열식별번호: 84) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 85와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 85에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 85의 CDR1 (서열식별번호: 87 또는 347), CDR2 (서열식별번호: 88) 및 CDR3 (서열식별번호: 89 또는 348) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 86의 CDR1 (서열식별번호: 90), CDR2 (서열식별번호: 91) 및 CDR3 (서열식별번호: 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 351과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 351에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 351의 CDR1 (서열식별번호: 87 또는 347), CDR2 (서열식별번호: 88) 및 CDR3 (서열식별번호: 352 또는 354) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 86의 CDR1 (서열식별번호: 90), CDR2 (서열식별번호: 91) 및 CDR3 (서열식별번호: 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 353과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 353에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 353의 CDR1 (서열식별번호: 87 또는 347), CDR2 (서열식별번호: 88) 및 CDR3 (서열식별번호: 355 또는 385) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 86의 CDR1 (서열식별번호: 90), CDR2 (서열식별번호: 91) 및 CDR3 (서열식별번호: 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 356과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 356에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 356의 CDR1 (서열식별번호: 87 또는 347), CDR2 (서열식별번호: 88) 및 CDR3 (서열식별번호: 357 또는 358) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 86의 CDR1 (서열식별번호: 90), CDR2 (서열식별번호: 91) 및 CDR3 (서열식별번호: 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 359와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 359에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 359의 CDR1 (서열식별번호: 87 또는 347), CDR2 (서열식별번호: 88) 및 CDR3 (서열식별번호: 360 또는 361) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 86의 CDR1 (서열식별번호: 90), CDR2 (서열식별번호: 91) 및 CDR3 (서열식별번호: 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 362와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 362에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 362의 CDR1 (서열식별번호: 87 또는 347), CDR2 (서열식별번호: 88) 및 CDR3 (서열식별번호: 363 또는 364) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 86의 CDR1 (서열식별번호: 90), CDR2 (서열식별번호: 91) 및 CDR3 (서열식별번호: 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 365와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 365에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 365의 CDR1 (서열식별번호: 87 또는 347), CDR2 (서열식별번호: 88) 및 CDR3 (서열식별번호: 366 또는 367) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 86의 CDR1 (서열식별번호: 90), CDR2 (서열식별번호: 91) 및 CDR3 (서열식별번호: 92) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 93과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 94와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 93에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 93의 CDR1 (서열식별번호: 95 또는 349), CDR2 (서열식별번호: 96) 및 CDR3 (서열식별번호: 97 또는 350) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 94에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 94의 CDR1 (서열식별번호: 98), CDR2 (서열식별번호: 99) 및 CDR3 (서열식별번호: 100) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는, 예컨대 각각 서열식별번호: 101에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열 및 서열식별번호: 102에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 가짐으로써, 서열식별번호: 101과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 102와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는, 예컨대 각각 서열식별번호: 103에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열 및 서열식별번호: 104에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 가짐으로써, 서열식별번호: 103과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 104와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, B7-H3에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 109 또는 386과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 113 또는 387과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 109 또는 386에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 109 또는 386의 CDR1 (서열식별번호: 110), CDR2 (서열식별번호: 111) 및 CDR3 (서열식별번호: 112) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 113 또는 387에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 113 또는 387의 CDR1 (서열식별번호: 114), CDR2 (서열식별번호: 115) 및 CDR3 (서열식별번호: 116) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, B7-H3에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 117과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 121과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 117에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 117의 CDR1 (서열식별번호: 118), CDR2 (서열식별번호: 119) 및 CDR3 (서열식별번호: 120) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 121에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 121의 CDR1 (서열식별번호: 122), CDR2 (서열식별번호: 123) 및 CDR3 (서열식별번호: 124) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, B7-H3에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 369 또는 388과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 370 또는 389와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 369 또는 388에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 369 또는 388의 CDR1 (서열식별번호: 371), CDR2 (서열식별번호: 372) 및 CDR3 (서열식별번호: 373) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 370 또는 389에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 370 또는 389의 CDR1 (서열식별번호: 374), CDR2 (서열식별번호: 375) 및 CDR3 (서열식별번호: 376) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, B7-H3에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 377 또는 390과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 378 또는 391과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 377 또는 390에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 377 또는 390의 CDR1 (서열식별번호: 379), CDR2 (서열식별번호: 380) 및 CDR3 (서열식별번호: 381) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 378 또는 391에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 378 또는 391의 CDR1 (서열식별번호: 382), CDR2 (서열식별번호: 383) 및 CDR3 (서열식별번호: 384) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 Fab를 포함하는 제1 항원-결합 부위를 포함하는 본 발명의 단백질은
(1) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 352의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(2) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 348의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(3) 각각 서열식별번호: 341, 64 및 342의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 상보성-결정 영역 1 (CDR1), 상보성-결정 영역 2 (CDR2) 및 상보성-결정 영역 3 (CDR3) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 66, 67 및 68의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(4) 각각 서열식별번호: 343, 72 및 344의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 74, 75 및 76의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(5) 각각 서열식별번호: 345, 80 및 346의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 82, 83 및 84의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(6) 각각 서열식별번호: 87, 88 및 89의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(7) 각각 서열식별번호: 349, 96 및 350의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 98, 99 및 100의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(8) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 355의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(9) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 358의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(10) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 361의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(11) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 364의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(12) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 367의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함하고;
B7-H3에 결합하는 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 제2 항원-결합 부위는 중쇄 CDR1 (CDRH1), 중쇄 CDR2 (CDRH2) 및 중쇄 CDR3 (CDRH3)을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 CDR1 (CDRL1), 경쇄 CDR2 (CDRL2) 및 경쇄 CDR3 (CDRL3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 110, 111, 112, 114, 115 및 116; 118, 119, 120, 122, 123 및 124; 371, 372, 373, 374, 375 및 376; 또는 379, 380, 381, 382, 383 및 384에 제시된다.
본 개시내용의 특정 단백질은 서열식별번호: 329, 서열식별번호: 333 또는 서열식별번호: 335의 서열을 포함한다.
본 개시내용의 특정 단백질은 항체 Fc 도메인에 연결된 scFv를 포함하며, 여기서 항체 Fc 도메인에 연결된 scFv는 서열식별번호: 330, 서열식별번호: 334 및 서열식별번호: 336으로부터 선택된 서열에 의해 나타내어진다.
본 개시내용의 특정 단백질은 서열식별번호: 329, 서열식별번호: 333 또는 서열식별번호: 335의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 포함한다.
본 개시내용의 특정 단백질은 서열식별번호: 329, 서열식별번호: 333 또는 서열식별번호: 335의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 서열을 포함한다.
본 개시내용의 특정 단백질은 서열식별번호: 329, 서열식별번호: 333 또는 서열식별번호: 335의 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 서열을 포함한다.
본 개시내용의 특정 단백질은 서열식별번호: 330, 서열식별번호: 334 및 서열식별번호: 336으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 포함한다.
본 개시내용의 특정 단백질은 서열식별번호: 330, 서열식별번호: 334 및 서열식별번호: 336으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 서열을 포함한다.
본 개시내용의 특정 단백질은 서열식별번호: 330, 서열식별번호: 334 및 서열식별번호: 336으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 서열을 포함한다.
본 개시내용의 특정 단백질은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 B7-H3-결합 scFv (서열식별번호: 329, 서열식별번호: 333 또는 서열식별번호: 335) (scFv-Fc는 서열식별번호: 330, 서열식별번호: 334 및 서열식별번호: 336에 의해 나타내어짐); 및 서열식별번호: 351을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되고, CH1 도메인은 Fc 도메인에 연결된다 (중쇄 부분은 VH-CH1-Fc에 의해 나타내어지고, 아미노산 서열은 서열식별번호: 331에 제시됨).
일부 실시양태에서, L1CAM에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 133과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 137과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 133에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 133의 CDR1 (서열식별번호: 134), CDR2 (서열식별번호: 135) 및 CDR3 (서열식별번호: 136) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 137에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 137의 CDR1 (서열식별번호: 138), CDR2 (서열식별번호: 139) 및 CDR3 (서열식별번호: 140) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, L1CAM에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 141과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 145와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 141에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 141의 CDR1 (서열식별번호: 142), CDR2 (서열식별번호: 143) 및 CDR3 (서열식별번호: 144) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 145에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 145의 CDR1 (서열식별번호: 146), CDR2 (서열식별번호: 147) 및 CDR3 (서열식별번호: 148) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, FLT1에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 150과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 154와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 150에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 150의 CDR1 (서열식별번호: 151), CDR2 (서열식별번호: 152) 및 CDR3 (서열식별번호: 153) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 154에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 154의 CDR1 (서열식별번호: 155), CDR2 (서열식별번호: 156) 및 CDR3 (서열식별번호: 157) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, FLT1에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 158과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 162와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 158에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 158의 CDR1 (서열식별번호: 159), CDR2 (서열식별번호: 160) 및 CDR3 (서열식별번호: 161) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 162에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 162의 CDR1 (서열식별번호: 163), CDR2 (서열식별번호: 164) 및 CDR3 (서열식별번호: 165) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, KDR에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 166과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 170과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 166에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 166의 CDR1 (서열식별번호: 167), CDR2 (서열식별번호: 168) 및 CDR3 (서열식별번호: 169) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 170에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 170의 CDR1 (서열식별번호: 171), CDR2 (서열식별번호: 172) 및 CDR3 (서열식별번호: 173) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, KDR에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 174와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 178과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 174에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 174의 CDR1 (서열식별번호: 175), CDR2 (서열식별번호: 176) 및 CDR3 (서열식별번호: 177) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 178에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 178의 CDR1 (서열식별번호: 179), CDR2 (서열식별번호: 180) 및 CDR3 (서열식별번호: 181) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, TNC에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 182와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 186과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 182에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 182의 CDR1 (서열식별번호: 183), CDR2 (서열식별번호: 184) 및 CDR3 (서열식별번호: 185) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 186에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 186의 CDR1 (서열식별번호: 187), CDR2 (서열식별번호: 188) 및 CDR3 (서열식별번호: 189) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, TNC에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 190과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 194와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 190에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 190의 CDR1 (서열식별번호: 191), CDR2 (서열식별번호: 192) 및 CDR3 (서열식별번호: 193) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 194에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 194의 CDR1 (서열식별번호: 195), CDR2 (서열식별번호: 196) 및 CDR3 (서열식별번호: 197) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, CSPG4에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 198과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 202와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 198에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 198의 CDR1 (서열식별번호: 199), CDR2 (서열식별번호: 200) 및 CDR3 (서열식별번호: 201) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 202에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 202의 CDR1 (서열식별번호: 203), CDR2 (서열식별번호: 204) 및 CDR3 (서열식별번호: 205) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, CSPG4에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 206과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 210과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 206에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 206의 CDR1 (서열식별번호: 207), CDR2 (서열식별번호: 208) 및 CDR3 (서열식별번호: 209) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 210에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 210의 CDR1 (서열식별번호: 211), CDR2 (서열식별번호: 212) 및 CDR3 (서열식별번호: 213) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, BST1에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 214와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 218과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 214에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 214의 CDR1 (서열식별번호: 215), CDR2 (서열식별번호: 216) 및 CDR3 (서열식별번호: 217) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 218에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 218의 CDR1 (서열식별번호: 219), CDR2 (서열식별번호: 220) 및 CDR3 (서열식별번호: 221) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, BST1에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 222와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 226과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 222에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 222의 CDR1 (서열식별번호: 223), CDR2 (서열식별번호: 224) 및 CDR3 (서열식별번호: 225) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 226에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 226의 CDR1 (서열식별번호: 227), CDR2 (서열식별번호: 228) 및 CDR3 (서열식별번호: 229) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, SELP에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 230과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 234와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 230에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 230의 CDR1 (서열식별번호: 231), CDR2 (서열식별번호: 232) 및 CDR3 (서열식별번호: 233) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 234에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 234의 CDR1 (서열식별번호: 235), CDR2 (서열식별번호: 236) 및 CDR3 (서열식별번호: 237) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, SELP에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 238과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 242와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 238에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 238의 CDR1 (서열식별번호: 239), CDR2 (서열식별번호: 240) 및 CDR3 (서열식별번호: 241) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 242에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 242의 CDR1 (서열식별번호: 243), CDR2 (서열식별번호: 244) 및 CDR3 (서열식별번호: 245) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, CD200에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 246과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 250과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 246에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 246의 CDR1 (서열식별번호: 247), CDR2 (서열식별번호: 248) 및 CDR3 (서열식별번호: 249) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 250에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 250의 CDR1 (서열식별번호: 251), CDR2 (서열식별번호: 252) 및 CDR3 (서열식별번호: 253) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, INSR (HHF5)에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 254와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 258과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 254에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 254의 CDR1 (서열식별번호: 255), CDR2 (서열식별번호: 256) 및 CDR3 (서열식별번호: 257) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 258에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 258의 CDR1 (서열식별번호: 259), CDR2 (서열식별번호: 260) 및 CDR3 (서열식별번호: 261) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, INSR (HHF5)에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 262와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 266과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 262에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 262의 CDR1 (서열식별번호: 263), CDR2 (서열식별번호: 264) 및 CDR3 (서열식별번호: 265) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 266에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 266의 CDR1 (서열식별번호: 267), CDR2 (서열식별번호: 268) 및 CDR3 (서열식별번호: 269) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, ITGA6에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 270과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 274와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 270에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 270의 CDR1 (서열식별번호: 271), CDR2 (서열식별번호: 272) 및 CDR3 (서열식별번호: 273) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 274에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 274의 CDR1 (서열식별번호: 275), CDR2 (서열식별번호: 276) 및 CDR3 (서열식별번호: 277) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, ITGA6에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 278의 아미노산 서열과 동일한 CDR1 서열, 서열식별번호: 279의 아미노산 서열과 동일한 CDR2 서열 및 서열식별번호: 280의 아미노산 서열과 동일한 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 서열; 및 서열식별번호: 281의 아미노산 서열과 동일한 CDR1 서열, 서열식별번호: 282의 아미노산 서열과 동일한 CDR2 서열 및 서열식별번호: 283의 아미노산 서열과 동일한 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, 제2 항원-결합 부위 결합 MELTF는 서열식별번호: 284와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 288과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 284에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 284의 CDR1 (서열식별번호: 285), CDR2 (서열식별번호: 286) 및 CDR3 (서열식별번호: 287) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 288에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 288의 CDR1 (서열식별번호: 289), CDR2 (서열식별번호: 290) 및 CDR3 (서열식별번호: 291) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, MELTF에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 292와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 296과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 292에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 292의 CDR1 (서열식별번호: 293), CDR2 (서열식별번호: 294) 및 CDR3 (서열식별번호: 295) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 296에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 296의 CDR1 (서열식별번호: 297), CDR2 (서열식별번호: 298) 및 CDR3 (서열식별번호: 299) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, SLC1A5에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 300과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 304와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 300에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 300의 CDR1 (서열식별번호: 301), CDR2 (서열식별번호: 302) 및 CDR3 (서열식별번호: 303) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 304에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 304의 CDR1 (서열식별번호: 305), CDR2 (서열식별번호: 306) 및 CDR3 (서열식별번호: 307) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
대안적으로, SLC1A5에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 308과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 312와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 308에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 308의 CDR1 (서열식별번호: 309), CDR2 (서열식별번호: 310) 및 CDR3 (서열식별번호: 311) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 312에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 312의 CDR1 (서열식별번호: 313), CDR2 (서열식별번호: 314) 및 CDR3 (서열식별번호: 315) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 및/또는 추가의 항원-결합 부위는 제1 항원-결합 부위에 존재하는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인의 부분 (여기서 항체 Fc 도메인은 힌지 및 CH2 도메인을 포함함), 및/또는 인간 IgG 항체의 아미노산 서열식별번호: 234-332에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 항체 불변 도메인과의 이종이량체화를 가능하게 하기 위해 항체 불변 도메인 내로 돌연변이가 도입될 수 있다. 예를 들어, 항체 불변 도메인이 인간 IgG1의 불변 도메인으로부터 유래된 경우에, 항체 불변 도메인은 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, Q347, Y349, L351, Q352, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및 K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 상이하며, 여기서 아미노산 위치는 EU 넘버링에 따라 넘버링된다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 도메인은 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, L351K, L351D, L351Y, Q352E, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I, Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D 및 K439E로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환에 의해 상이하며, 여기서 아미노산 위치는 EU 넘버링에 따라 넘버링된다.
본원에 기재된 단백질 중 어느 하나를 함유하는 제제; 상기 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 함유하는 세포 및 상기 단백질을 사용하여 종양 세포 사멸을 증진시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 다중-특이적 결합 단백질을 사용하여 치료될 예시적인 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 신암, 결장직장암, 위암, 신경모세포종, 편평 세포 암종 및 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함한다.
도 1은 다중-특이적 결합 단백질, 예를 들어 삼중특이적 결합 단백질 (TriNKET)의 예시적인 포맷을 도시한다. 각각의 아암은 NKG2D-결합 도메인 또는 B7-H3 결합 도메인을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, NKG2D- 및 B7-H3-결합 도메인은 공통 경쇄를 공유할 수 있다.
도 2a 내지 2e는 다중-특이적 결합 단백질, 예를 들어 삼중특이적 결합 단백질 (TriNKET)의 5종의 예시적인 포맷을 도시한다. 도 2a에 제시된 바와 같이, NKG2D-표적화 scFv, B7-H3-표적화 Fab 단편 및 이종이량체화된 항체 불변 영역을 함유하는 항체는 본원에서 F3-TriNKET로 지칭된다. 도 2b에 제시된 바와 같이, B7-H3-표적화 scFv, NKG2D-표적화 Fab 단편 및 CD16에 결합하는 이종이량체화된 항체 불변 영역/도메인을 함유하는 항체는 본원에서 F3'-TriNKET로 지칭된다. 도 2c에 제시된 바와 같이, NKG2D-결합 도메인 및 B7-H3-결합 도메인 둘 다는 scFv 포맷을 취할 수 있다. 도 2d 내지 2e는 B7-H3에 결합하는 2개의 항원-결합 부위 및 이종이량체화된 항체 불변 영역에 융합된 NKG2D-결합 부위를 포함한, 3개의 항원-결합 부위를 갖는 항체의 도시이다. 이들 항체 포맷은 본원에서 F4-TriNKET로 지칭된다. 도 2d는 2개의 B7-H3-결합 부위가 Fab 포맷이고, NKG2D 결합 부위가 scFv 포맷인 것을 도시하며, 이는 본원에서 F4-TriNKET로 지칭된다. 도 2e는 B7-H3-결합 부위가 scFv 포맷이고, NKG2D 결합 부위가 scFv 포맷인 것을 도시한다. 특정의 예시적인 다중특이적 결합 단백질에서, 항체 불변 영역 상의 이종이량체화 돌연변이는 하나의 불변 도메인 ("CD 도메인") 상의 K360E 및 K409W; 및 반대쪽 불변 도메인 상의 Q347R, D399V 및 F405T를 포함한다 (CD 도메인에서 삼각형 락-앤-키 형상으로서 제시됨). Fab 단편의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 사이의 굵은 막대는 디술피드 결합을 나타낸다.
도 3은 ELISA 검정에서 인간 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 4는 ELISA 검정에서 시노몰구스 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 5는 ELISA 검정에서 마우스 재조합 NKG2D에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 유동 세포측정법에 의해 인간 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 결합을 나타내는 막대 그래프이며, 평균 형광 강도 (MFI)의 배경 대비 배수 (FOB)를 보여준다.
도 7은 유동 세포측정법에 의해 마우스 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 결합을 나타내는 막대 그래프이며, 평균 형광 강도 (MFI)의 배경 대비 배수 (FOB)를 보여준다.
도 8은 천연 리간드 ULBP-6과의 경쟁에 의해 재조합 인간 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 특이적 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 9는 천연 리간드 MICA와의 경쟁에 의해 재조합 인간 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 특이적 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 10은 천연 리간드 Rae-1 델타와의 경쟁에 의해 재조합 마우스 NKG2D-Fc에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 특이적 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 11은 인간 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-α 양성 세포의 백분율을 정량화함으로써 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 인간 NKG2D의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 12는 마우스 NKG2D-CD3 제타 융합 단백질을 발현하는 TNF-α 양성 세포의 백분율을 정량화함으로써 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 마우스 NKG2D의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 13은 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 14는 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 15는 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 16은 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)에 의한 마우스 NK 세포의 활성화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 17은 종양 세포에 대한 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 세포독성 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 18은 시차 주사 형광측정법에 의해 측정된 NKG2D-결합 도메인 (클론으로 열거됨)의 용융 온도를 보여주는 막대 그래프이다.
도 19a 내지 19c는 CD16 및 NKG2D-결합을 사용하는 NK 세포의 상승작용적 활성화의 막대 그래프이다. 도 19a는 CD107a의 수준을 나타내고; 도 19b는 IFN-γ의 수준을 나타내고; 도 19c는 CD107a 및 IFN-γ의 수준을 나타낸다. 그래프는 평균 (n = 2) ± SD를 나타낸다. 데이터는 5명의 상이한 건강한 공여자를 사용하는 5회의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 20은 트리오맙 형태의 TriNKET의 표현이며, 이는 IgG-유사 형상을 유지하는 삼관능성의 이중특이적 항체이다. 이러한 키메라는 2종의 모 항체로부터 유래된, 각각 1개의 경쇄 및 1개의 중쇄를 갖는 2종의 절반 항체로 이루어진다. 트리오맙 형태는 1/2의 래트 항체 및 1/2의 마우스 항체를 함유하는 이종이량체 구축물일 수 있다.
도 21은 노브-인투-홀 (KIH) 기술과 관련된 KiH 공통 경쇄 형태의 TriNKET의 표현이다. KiH는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체이다. KiH 포맷의 TriNKET는 2개의 상이한 중쇄 및 두 중쇄와 쌍 형성하는 공통 경쇄를 함유하는, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 Fab 단편을 갖는 이종이량체 구축물일 수 있다.
도 22는 이중-가변 도메인 이뮤노글로불린 (DVD-Ig™) 형태의 TriNKET의 표현이며, 이는 가요성 자연 발생 링커를 통해 2종의 모노클로날 항체의 표적 결합 도메인을 조합하고, 4가 IgG-유사 분자를 생성한다. DVD-Ig™는 항원 2를 표적화하는 가변 도메인이 항원 1을 표적화하는 Fab 단편의 가변 도메인의 N-말단에 융합된 동종이량체 구축물이다. 구축물은 정상 Fc를 함유한다.
도 23은 직교 Fab 계면 (오르토-Fab) 형태의 TriNKET의 표현이며, 이는 Fc에 융합된, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 Fab 단편을 함유하는 이종이량체 구축물이다. 경쇄 (LC)-중쇄 (HC) 쌍 형성은 직교 계면에 의해 보장된다. 이종이량체화는 Fc 내의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 24는 2-인-1 Ig 포맷의 TriNKET의 표현이다.
도 25는 ES 형태의 TriNKET의 표현이며, 이는 Fc에 융합된, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편을 함유하는 이종이량체 구축물이다. 이종이량체화는 Fc 내의 정전기적 스티어링 돌연변이에 의해 보장된다.
도 26은 Fab 아암 교환 형태의 TriNKET의 표현이며: 중쇄 및 부착된 경쇄 (절반-분자)를 또 다른 분자로부터의 중쇄-경쇄 쌍으로 스와핑함으로써 Fab 단편 아암을 교환하여 이중특이적 항체를 생성하는 항체이다. Fab 아암 교환 형태 (cFae)는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체이다.
도 27은 SEED 바디 형태의 TriNKET의 표현이며, 이는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체이다.
도 28은 LuZ-Y 형태의 TriNKET의 표현이며, 여기서 류신 지퍼를 사용하여 2개의 상이한 HC의 이종이량체화를 유도한다. LuZ-Y 형태는 Fc에 융합된, 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 scFab를 함유하는 이종이량체이다. 이종이량체화는 Fc의 C-말단에 융합된 류신 지퍼 모티프를 통해 보장된다.
도 29는 Cov-X-바디 형태의 TriNKET의 표현이다.
도 30a 내지 30b는 κλ-바디 형태의 TriNKET의 표현이며, 이는 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 2개의 상이한 Fab 단편을 갖는 이종이량체 구축물이고: 항원 1을 표적화하는 1개의 Fab 단편은 카파 LC를 함유하고, 항원 2를 표적화하는 제2 Fab는 람다 LC를 함유한다. 도 30a는 κλ-바디의 하나의 형태의 예시적인 표현이고; 도 30b는 또 다른 κλ-바디의 예시적인 표현이다.
도 31은 둘 다 Fc 도메인에 융합된, 표적 1에 결합하는 Fab 단편 및 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 이종이량체 구축물이다. 이종이량체화는 Fc 도메인 내의 돌연변이에 의해 보장된다.
도 32는 항원 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이종이량체 구축물인 듀엣맙(DuetMab)이다. Fab 단편 1 및 2는 정확한 경쇄 및 중쇄 쌍 형성을 보장하는 차별적인 S-S 가교를 함유한다.
도 33은 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 갖는 이종이량체 구축물인 크로스맙(CrossmAb)이다. CL 및 CH1 도메인 및 VH 및 VL 도메인은 스위칭되며, 예를 들어 CH1은 VL과 인-라인으로 융합되는 반면 CL은 VH와 인-라인으로 융합된다.
도 34는 항원 2에 결합하는 Fab 단편이 항원 1에 결합하는 Fab 단편의 HC의 N 말단에 융합된 동종이량체 구축물인 Fit-Ig이다. 상기 구축물은 야생형 Fc를 함유한다.
도 35는 B7-H3-발현 인간 암 세포주 (A) 786-O, (B) BT-474 및 (C) HCC1954에 대한 B7-H3-표적화 TriNKET 및 그의 모 모노클로날 항체의 결합을 나타내는 선 그래프이다.
도 36은 퍼센트 특이적 용해를 측정하는 DELFIA 세포독성 검정에 의해 측정시, TriNKET가 모 mAb보다 B7-H3-발현 암 세포의 NK 세포-매개된 용해를 더 잘 증진시킨다는 것을 나타내는 막대 그래프이다.
도 37a 내지 37b는 퍼센트 특이적 용해를 측정하는 DELFIA 세포독성 검정에 의해 측정시, B7-H3 TriNKET 및 모 모노클로날 항체에 의해 매개되는 BT-474 (도 37a) 및 HCC1954 (도 37b) 표적 세포의 KHYG-1 CD16V 세포 사멸을 나타내는 선 그래프이며, 이는 TriNKET가 그의 모 mAb보다 더 강력하고 (더 낮은 EC50) 더 높은 최대 용해에 도달한다는 것을 나타낸다.
도 38a 내지 38b는 B7-H3 TriNKET 또는 모 모노클로날 항체의 존재 하에 BT-474 (도 38a) 및 786-O (도 38b) 세포에 의한 인간 NK 세포의 활성화를 나타내는 선 그래프이다. IFNγ 및 CD107a 이중-양성 NK 세포의 백분율은 그의 각각의 모 mAb와 비교하여 10 μg/ml의 B7-H3 TriNKET로 처리된 공동-배양물에서 더 높았으며, 이는 TriNKET가 그의 모 mAb보다 NK 세포를 더 잘 자극한다는 것을 나타낸다.
본 발명은 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체, 및 종양-연관 항원 B7-H3에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 B7-H3 또는 또 다른 종양-연관 항원에 결합하는 추가의 항원-결합 부위를 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 암 치료와 같은 목적을 위해 이러한 다중-특이적 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물 및 이러한 다중-특이적 단백질 및 제약 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 측면은 하기에 섹션별로 제시되지만, 하나의 특정한 섹션에 기재된 본 발명의 측면이 임의의 특정한 섹션으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에 정의된다.
본원에 사용된 단수 용어는 "하나 이상"을 의미하며, 달리 문맥상 부적절하지 않은 한 복수형을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항원-결합 부위"는 항원 결합에 참여하는 이뮤노글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 인간 항체에서, 항원 결합 부위는 중쇄 ("H") 및 경쇄 ("L")의 N-말단 가변 ("V") 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내의 3개의 고도로 분기한 스트레치는 "초가변 영역"으로 지칭되며, 이는 "프레임워크 영역" 또는 "FR"로 공지된 보다 보존된 플랭킹 스트레치들 사이에 삽입되어 있다. 따라서 용어 "FR"은 이뮤노글로불린 내 초가변 영역들 사이에서 그에 인접하게 자연적으로 발견되는 아미노산 서열을 지칭한다. 인간 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역 및 중쇄의 3개의 초가변 영역은 서로에 대해 3차원 공간으로 배치되어 항원-결합 표면을 형성한다. 항원-결합 표면은 결합된 항원의 3차원 표면에 대해 상보적이고, 각각의 중쇄 및 경쇄의 3개의 초가변 영역은 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR"로 지칭된다. 특정 동물, 예컨대 낙타 및 연골 어류에서, 항원-결합 부위는 단일 항체 쇄에 의해 형성되어 "단일 도메인 항체"를 제공한다. 항원-결합 부위는 무손상 항체 내에, 항원-결합 표면을 보유하는 항체의 항원-결합 단편 내에, 또는 단일 폴리펩티드에서 중쇄 가변 도메인을 경쇄 가변 도메인에 연결하기 위해 펩티드 링커를 사용하는 재조합 폴리펩티드, 예컨대 scFv 내에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "종양 연관 항원"은 암과 연관된 단백질, 당단백질, 강글리오시드, 탄수화물, 지질을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 항원을 의미한다. 이러한 항원은 악성 세포 상에서 또는 종양 미세환경에서, 예컨대 종양-연관 혈관, 세포외 매트릭스, 중간엽 기질 또는 면역 침윤물 상에서 발현될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항원-결합 부위"는 항원 결합에 참여하는 이뮤노글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 인간 항체에서, 항원 결합 부위는 중쇄 ("H") 및 경쇄 ("L")의 N-말단 가변 ("V") 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내의 3개의 고도로 분기한 스트레치는 "초가변 영역"으로 지칭되며, 이는 "프레임워크 영역" 또는 "FR"로 공지된 보다 보존된 플랭킹 스트레치들 사이에 삽입되어 있다. 따라서 용어 "FR"은 이뮤노글로불린 내 초가변 영역들 사이에서 그에 인접하게 자연적으로 발견되는 아미노산 서열을 지칭한다. 인간 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역 및 중쇄의 3개의 초가변 영역은 서로에 대해 3차원 공간으로 배치되어 항원-결합 표면을 형성한다. 항원-결합 표면은 결합된 항원의 3차원 표면에 대해 상보적이고, 각각의 중쇄 및 경쇄의 3개의 초가변 영역은 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR"로 지칭된다. 특정 동물, 예컨대 낙타 및 연골 어류에서, 항원-결합 부위는 단일 항체 쇄에 의해 형성되어 "단일 도메인 항체"를 제공한다. 항원-결합 부위는 무손상 항체 내에, 항원-결합 표면을 보유하는 항체의 항원-결합 단편 내에, 또는 단일 폴리펩티드에서 중쇄 가변 도메인을 경쇄 가변 도메인에 연결하기 위해 펩티드 링커를 사용하는 재조합 폴리펩티드, 예컨대 scFv 내에 존재할 수 있다. 본원에 개시된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 내의 모든 아미노산 위치는 카바트 넘버링에 따라 넘버링된다.
항원-결합 부위의 CDR은 문헌 [Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) 및 Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991), Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), 및 MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)]에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다. 이들 정의 하에 결정된 CDR은 전형적으로 서로에 대해 비교할 때 아미노산 잔기의 중첩 또는 하위세트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "CDR"은 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996) 및 Martin A., Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains, in Antibody Engineering, Kontermann and Dubel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]에 정의된 바와 같은 CDR이다. 특정 실시양태에서, 용어 "CDR"은 문헌 [Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) and Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991)]에 정의된 바와 같은 CDR이다. 특정 실시양태에서, 항체의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR은 상이한 규정을 사용하여 정의된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 중쇄 CDR은 맥칼룸 (상기 문헌)에 따라 정의되고, 경쇄 CDR은 카바트 (상기 문헌)에 따라 정의된다. CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 중쇄 CDR을 나타내고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 경쇄 CDR을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하고, 보다 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 유익하거나 목적하는 결과를 얻기에 충분한 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있고, 특정한 제제 또는 투여 경로로 제한하고자 의도되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 상태, 질환, 장애 등의 개선을 가져오는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조정, 호전 또는 제거, 또는 그의 증상의 호전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 조성물을 특히 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 적합하게 하는 불활성 또는 활성 담체와 활성제의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 대상체에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 산 또는 염기)을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 예시적인 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
예시적인 염기는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, NH4 + 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기임) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염 또한, 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다.
조성물이 특정 성분을 갖거나, 함유하거나 또는 포함하는 것으로 기재되거나 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 함유하거나 또는 포함하는 것으로 기재되는 상세한 설명 전반에 걸쳐, 추가적으로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명의 조성물이 존재하고 언급된 처리 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
일반적으로, 백분율을 명시하는 조성물은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 추가로, 변수에 정의가 수반되지 않는다면, 이전 변수의 정의를 따른다.
I. 단백질
한 측면에서, 본 발명은 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 종양-연관 항원 B7-H3에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 다중-특이적 결합 단백질은 본원에 기재된 제약 조성물 및 치료 방법에 유용하다. 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 B7-H3을 발현하는 종양 세포의 파괴에 대한 자연 킬러 세포의 활성을 증진시킨다. B7-H3-발현 세포에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 암 세포를 자연 킬러 세포에 근접하게 가져가며, 이는 자연 킬러 세포에 의한 암 세포의 직접적 및 간접적 파괴를 용이하게 한다. 일부 예시적인 다중-특이적 결합 단백질에 대한 추가의 기재가 하기에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 종양-연관 항원 L1CAM에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 다중-특이적 결합 단백질은 본원에 기재된 제약 조성물 및 치료 방법에 유용하다. 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 L1CAM을 발현하는 종양 세포의 파괴에 대한 자연 킬러 세포의 활성을 증진시킨다. L1CAM-발현 세포에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 암 세포를 자연 킬러 세포에 근접하게 가져가며, 이는 자연 킬러 세포에 의한 암 세포의 직접적 및 간접적 파괴를 용이하게 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체, 및 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5로 이루어진 군으로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 다중-특이적 결합 단백질은 본원에 기재된 제약 조성물 및 치료 방법에 유용하다. 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 발현하는 종양 세포의 파괴에 대한 자연 킬러 세포의 활성을 증진시킨다. FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5-발현 세포에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 암 세포를 자연 킬러 세포에 근접하게 가져가며, 이는 자연 킬러 세포에 의한 암 세포의 직접적 및 간접적 파괴를 용이하게 한다.
다중-특이적 결합 단백질의 제1 성분은 NK 세포, γδ T 세포 및 CD8+ αβ T 세포를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 NKG2D 수용체-발현 세포에 결합한다. NKG2D 결합시, 다중-특이적 결합 단백질은 천연 리간드, 예컨대 ULBP6 및 MICA가 NKG2D에 결합하고 NK 세포를 활성화시키는 것을 차단할 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질의 제2 성분은 B7-H3에 결합한다. B7-H3-발현 세포는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 신암, 결장직장암, 위암, 신경모세포종, 편평 세포 암종 및 급성 골수성 백혈병 (AML)에서 발견될 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질의 제2 성분은 L1CAM에 결합한다. L1CAM-발현 세포는 방광암, 신암, 유방암, 자궁경부암, 육종, 폐암, 두경부암, 교모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 난소암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 위장 기질 종양 (GIST), 담관암종, 결장직장암, 췌장암 및 전립선암에서 발견될 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질의 제2 성분은 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합한다. FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5-발현 세포는 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 및 T-세포 백혈병에서 발견될 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질의 제3 성분은 백혈구의 표면 상의 Fc 수용체인 CD16을 발현하는 세포, 예컨대 자연 킬러 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 비만 세포 및 여포성 수지상 세포에 결합한다.
본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 다양한 포맷을 취할 수 있다. 예를 들어, 하나의 포맷은 제1 이뮤노글로불린 중쇄, 제1 이뮤노글로불린 경쇄, 제2 이뮤노글로불린 중쇄 및 제2 이뮤노글로불린 경쇄를 포함하는 이종이량체 다중-특이적 항체이다 (도 1). 제1 이뮤노글로불린 중쇄는 제1 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인, 제1 중쇄 가변 도메인 및 임의로 제1 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 제1 이뮤노글로불린 경쇄는 제1 경쇄 가변 도메인 및 임의로 제1 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제1 이뮤노글로불린 경쇄는 제1 이뮤노글로불린 중쇄와 함께 NKG2D에 결합하는 항원-결합 부위를 형성한다. 제2 이뮤노글로불린 중쇄는 제2 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인, 제2 중쇄 가변 도메인 및 임의로 제2 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 제2 이뮤노글로불린 경쇄는 제2 경쇄 가변 도메인 및 임의로 제2 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제2 이뮤노글로불린 경쇄는 제2 이뮤노글로불린 중쇄와 함께 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 항원-결합 부위를 형성한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다 (도 1). 일부 실시양태에서, 제1 이뮤노글로불린 경쇄는 제2 이뮤노글로불린 경쇄와 동일하다.
또 다른 예시적인 포맷은 제1 이뮤노글로불린 중쇄, 제2 이뮤노글로불린 중쇄 및 이뮤노글로불린 경쇄를 포함하는 이종이량체 다중-특이적 항체와 관련된다 (도 2a 및 2b). 제1 이뮤노글로불린 중쇄는, 쌍 형성하여 NKG2D에 결합하거나 또는 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5 항원에 결합하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일쇄 가변 단편 (scFv)에 링커 또는 항체 힌지를 통해 융합된 제1 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인을 포함한다. 제2 이뮤노글로불린 중쇄는 제2 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인, 제2 중쇄 가변 도메인 및 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 이뮤노글로불린 경쇄는 경쇄 가변 도메인 및 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제2 이뮤노글로불린 중쇄는 이뮤노글로불린 경쇄와 쌍 형성하고, NKG2D에 결합하거나 또는 종양-연관 항원 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다 (도 2a 및 2b).
또 다른 예시적인 포맷은 제1 이뮤노글로불린 중쇄 및 제2 이뮤노글로불린 중쇄를 포함하는 이종이량체 다중-특이적 항체와 관련된다 (도 2c). 제1 이뮤노글로불린 중쇄는, 쌍 형성하여 NKG2D에 결합하거나 또는 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5 항원에 결합하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일쇄 가변 단편 (scFv)에 링커 또는 항체 힌지를 통해 융합된 제1 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인을 포함한다. 제2 이뮤노글로불린 중쇄는, 쌍 형성하여 NKG2D에 결합하거나 또는 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5 항원에 결합하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일쇄 가변 단편 (scFv)에 링커 또는 항체 힌지를 통해 융합된 제2 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인을 포함한다. 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다 (도 2c).
일부 실시양태에서, 상기 기재된 단일쇄 가변 단편 (scFv)은 힌지 서열을 통해 항체 불변 도메인에 연결된다. 일부 실시양태에서, 힌지는 아미노산 Ala-Ser을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 힌지는 아미노산 Ala-Ser 및 Thr-Lys-Gly를 포함한다. 힌지 서열은 표적 항원에 대한 결합의 가요성, 및 가요성과 최적 기하구조 사이의 균형을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 단일쇄 가변 단편 (scFv)은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 디술피드 가교를 형성하여 scFv의 안정성을 증진시킨다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인의 C44 잔기와 경쇄 가변 도메인의 C100 잔기 사이에 디술피드 가교가 형성될 수 있고, 아미노산 위치는 카바트 하에 넘버링된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 가요성 링커를 통해 경쇄 가변 도메인에 연결된다. 임의의 적합한 링커, 예를 들어 (G4S)4 링커가 사용될 수 있다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치한다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 위치한다.
본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 1개 이상의 추가의 항원-결합 부위를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 항원-결합 부위(들)는 임의로 링커 서열을 통해 불변 영역 CH2 도메인의 N-말단 또는 불변 영역 CH3 도메인의 C-말단에 융합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 항원-결합 부위(들)는 임의로 디술피드-안정화된 단일쇄 가변 영역 (scFv)의 형태를 취하여, 4가 또는 3가 다중특이적 결합 단백질을 생성한다. 예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질은 NKG2D-결합 부위, B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5-결합 부위, 종양-연관 항원에 결합하는 제3 항원-결합 부위, 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 불변 영역 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제4 항원-결합 부위를 포함한다. 이들 항원 결합 부위 중 어느 하나는 Fab 단편 또는 scFv, 예컨대 상기 기재된 scFv의 형태를 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제3 항원-결합 부위는 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5와 상이한 종양-연관 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제3 항원-결합 부위는 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 및 SLC1A5로부터 선택된 동일한 종양-연관 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제3 항원-결합 부위는 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 및 SLC1A5로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합하는 종양-연관 항원-결합 부위와 동일한 아미노산 서열(들)을 갖는다. 예시적인 포맷이 도 2d 및 2e에 제시된다. 따라서, 다중-특이적 결합 단백질은 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5의 2가 결속을 제공할 수 있다. 다중-특이적 단백질에 의한 B7-H3의 2가 결속은 암 세포 표면 상의 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 안정화시킬 수 있고, 암 세포에 대한 NK 세포의 세포독성을 증진시킬 수 있다. 다중-특이적 단백질에 의한 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5의 2가 결속은 암 세포에 대한 다중-특이적 단백질의 보다 강한 결합을 부여하여, 암 세포에 대한, 특히 낮은 수준의 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 발현하는 암 세포에 대한 NK 세포의 보다 강한 세포독성 반응을 용이하게 할 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질은 추가의 포맷을 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 트리오맙 형태이며, 이는 IgG-유사 형상을 유지하는 삼관능성 이중특이적 항체이다. 이러한 키메라는 2종의 모 항체로부터 유래된, 각각 1개의 경쇄 및 1개의 중쇄를 갖는 2종의 절반 항체로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 노브-인투-홀 (KiH) 기술과 관련된 KiH 형태이다. KiH는 CH3 도메인을 조작하여 각각의 중쇄에 "노브" 또는 "홀"을 생성함으로써 이종이량체화를 촉진하는 것과 관련된다. "노브-인투-홀 (KiH)" Fc 기술을 뒷받침하는 개념은 작은 잔기를 벌키 잔기로 치환시킴으로써 1개의 CH3 도메인 (CH3A)에 "노브"를 도입하는 것이었다 (예를 들어, EU 넘버링에서 T366WCH3A). "노브"를 수용하기 위해, 노브에 가장 가까운 이웃 잔기를 더 작은 잔기로 대체함으로써 다른 CH3 도메인 (CH3B) 상에 상보적인 "홀" 표면을 생성하였다 (예를 들어, T366S/L368A/Y407VCH3B). "홀" 돌연변이는 구조화된-가이드된 파지 라이브러리 스크리닝에 의해 최적화되었다 (Atwell S, Ridgway JB, Wells JA, Carter P., Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library, J. Mol. Biol. (1997) 270(1):26-35). KiH Fc 변이체의 X선 결정 구조 (Elliott JM, Ultsch M, Lee J, Tong R, Takeda K, Spiess C, et al., Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibody homodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobic interaction. J. Mol. Biol. (2014) 426(9):1947-57; Mimoto F, Kadono S, Katada H, Igawa T, Kamikawa T, Hattori K. Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improved affinity for FcγRs. Mol. Immunol. (2014) 58(1):132-8)는 CH3 도메인-간 코어 계면에서의 입체 상보성에 의해 유도된 소수성 상호작용에 의해 이종이량체화가 열역학적으로 선호되는 반면에, 노브-노브 및 홀-홀 계면은 각각 입체 장애 및 유리한 상호작용의 파괴로 인해 동종이량체화를 선호하지 않는다는 것을 입증하였다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 이중-가변 도메인 이뮤노글로불린 (DVD-Ig™) 형태이며, 이는 2종의 모노클로날 항체의 표적 결합 도메인을 가요성 자연 발생 링커를 통해 조합하고, 4가 IgG-유사 분자를 생성한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 직교 Fab 계면 (오르토-Fab) 형태이다. 오르토-Fab IgG 접근법에서 (Lewis SM, Wu X, Pustilnik A, Sereno A, Huang F, Rick HL, et al., Generation of bispecific IgG antibodies by structure-based design of an orthogonal Fab interface. Nat. Biotechnol. (2014) 32(2):191-8), 구조-기반 영역 설계는 1개의 Fab 단편에서만 LC 및 HCVH-CH1 계면에 상보적 돌연변이를 도입하고, 다른 Fab 단편에는 어떠한 변화도 이루어지지 않는다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 2-인-1 Ig 포맷이다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 ES 형태이며, 이는 Fc에 융합된, 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편을 함유하는 이종이량체 구축물이다. 이종이량체화는 Fc 내의 정전기적 스티어링 돌연변이에 의해 보장된다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 κλ-바디 형태이며, 이는 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 2개의 상이한 Fab 단편을 갖는 이종이량체 구축물이고: 항원 1을 표적화하는 Fab1은 카파 LC를 함유하는 반면에, 항원 2를 표적화하는 제2 Fab는 람다 LC를 함유한다. 도 30a는 κλ-바디의 하나의 형태의 예시적인 표현이고; 도 30b는 또 다른 κλ-바디의 예시적인 표현이다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Fab 아암 교환 형태 (중쇄 및 부착된 경쇄 (절반-분자)를 또 다른 분자로부터의 중쇄-경쇄 쌍으로 스와핑함으로써 Fab 아암을 교환하여 이중특이적 항체를 생성하는 항체)이다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 SEED 바디 형태이다. 가닥-교환 조작된 도메인 (SEED) 플랫폼은 비대칭의 이중특이적 항체-유사 분자를 생성하도록 설계되었으며, 이는 천연 항체의 치료 용도를 확장시키는 능력을 갖는다. 이러한 단백질 조작된 플랫폼은 보존된 CH3 도메인 내의 이뮤노글로불린의 구조적으로 관련된 서열의 교환을 기반으로 한다. SEED 설계는 AG/GA 이종이량체의 효율적인 생성을 가능하게 하는 반면에, AG 및 GA SEED CH3 도메인의 동종이량체화는 선호하지 않는다 (Muda M. et al., Protein Eng. Des. Sel. (2011, 24(5):447-54)).
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 LuZ-Y 형태이며, 여기서 류신 지퍼를 사용하여 2개의 상이한 HC의 이종이량체화를 유도한다 (Wranik, BJ. et al., J. Biol. Chem. (2012), 287:43331-9).
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Cov-X-바디 형태이다. 이중특이적 CovX-바디에서, 2개의 상이한 펩티드가 분지형 아제티디논 링커를 사용하여 함께 연결되고, 부위-특이적 방식으로 온화한 조건 하에 스캐폴드 항체에 융합된다. 약물작용발생단은 기능적 활성을 담당하는 반면에, 항체 스캐폴드는 긴 반감기 및 Ig-유사 분포를 부여한다. 약물작용발생단은 화학적으로 최적화될 수 있거나 또는 다른 약물작용발생단으로 대체되어 최적화되거나 독특한 이중특이적 항체를 생성할 수 있다 (Doppalapudi VR et al., PNAS (2010), 107(52);22611-22616).
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Fc에 융합된, 표적 1에 결합하는 Fab 단편 및 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 이종이량체 형태이다. 이종이량체화는 Fc 내의 돌연변이에 의해 보장된다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 듀엣맙 형태이며, 이는 항원 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편 및 이종이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 포함하는 이종이량체 구축물이다. Fab 단편 1 및 2는 정확한 LC 및 HC 쌍 형성을 보장하는 차별적인 S-S 가교를 함유한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 크로스맙 형태이며, 이는 이종이량체화에 의해 안정화된 Fc에 융합된, 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 상이한 Fab 단편을 갖는 이종이량체 구축물이다. CL 및 CH1 도메인 및 VH 및 VL 도메인은 스위칭되며, 예를 들어 CH1은 VL과 인-프레임으로 융합되는 반면 CL은 VH와 인-프레임으로 융합된다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 결합 단백질은 Fit-Ig 형태이며, 이는 항원 2에 결합하는 Fab 단편이 항원 1에 결합하는 Fab 단편의 HC의 N 말단에 융합된 동종이량체 구축물이다. 상기 구축물은 야생형 Fc를 함유한다.
표 1은 조합되어 NKG2D에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다. NKG2D 결합 도메인은 NKG2D에 대한 그의 결합 친화도가 달라질 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 이들 모두는 인간 NK 세포를 활성화시킨다. 달리 나타내지 않는 한, 표 1에 제공된 CDR 서열은 카바트 하에 결정된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
대안적으로, US 9,273,136에 예시된 바와 같이, 서열식별번호: 101에 의해 나타내어진 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 102에 의해 나타내어진 경쇄 가변 도메인과 쌍 형성되어, NKG2D에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성할 수 있다.
Figure pct00013
대안적으로, US 7,879,985에 예시된 바와 같이, 서열식별번호: 103에 의해 나타내어진 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 104에 의해 나타내어진 경쇄 가변 도메인과 쌍 형성되어, NKG2D에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성할 수 있다.
Figure pct00014
한 측면에서, 본 개시내용은 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 B7-H3에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 2는 조합되어 B7-H3에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
대안적으로, B7-H3에 결합할 수 있는 신규 항원-결합 부위는 서열식별번호: 125에 의해 정의된 아미노산 서열 또는 그의 성숙 세포외 단편에의 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00018
한 측면에서, 본 개시내용은 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 L1CAM에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 3은 조합되어 L1CAM에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00019
대안적으로, L1CAM에 결합할 수 있는 신규 항원-결합 부위는 서열식별번호: 149에 의해 정의된 아미노산 서열 또는 그의 성숙 세포외 단편에의 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00020
한 측면에서, 본 개시내용은 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체 및 항원 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 표 4는 조합되어 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 일부 예시적인 서열을 열거한다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
대안적으로, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합할 수 있는 신규 항원-결합 부위는 각각 서열식별번호: 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327 또는 328에 의해 정의된 아미노산 서열에의 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다. 표 5는 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 및 SLC1A5의 예시적인 서열을 열거한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 316-328 중 1개 이상이 전전구단백질의 아미노산 서열이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 전전구단백질이 포유동물 세포에서 성숙 단백질로 프로세싱될 수 있다는 것을 인지할 것이다 (예를 들어, 신호 펩티드를 제거하고/거나 2개 이상의 쇄로 절단함으로써). 따라서, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합할 수 있는 신규 항원-결합 부위는 또한 각각 서열식별번호: 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327 또는 328에 의해 정의된 아미노산 서열의 성숙 세포외 단편에의 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
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Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Fc 도메인 내에서, CD16 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인에 의해 매개된다. 예를 들어, 인간 IgG1 내에서, CD16과의 상호작용은 주로 CH2 도메인 내의 아미노산 잔기 Asp 265 - Glu 269, Asn 297 - Thr 299, Ala 327 - Ile 332, Leu 234 - Ser 239 및 탄수화물 잔기 N-아세틸-D-글루코사민에 집중된다 (문헌 [Sondermann et al., Nature, 406 (6793):267-273] 참조). 공지된 도메인을 기반으로 하여, 돌연변이는, 예컨대 파지-디스플레이된 라이브러리 또는 효모 표면-디스플레이된 cDNA 라이브러리를 사용함으로써 CD16에 대한 결합 친화도를 증진시키거나 감소시키기 위해 선택될 수 있거나, 또는 상호작용의 공지된 3차원 구조를 기반으로 하여 설계될 수 있다.
이종이량체 항체 중쇄의 조립체는 동일한 세포에서 2개의 상이한 항체 중쇄 서열을 발현시킴으로써 달성될 수 있으며, 이는 각각의 항체 중쇄의 동종이량체의 조립체뿐만 아니라 이종이량체의 조립체를 유도할 수 있다. 이종이량체의 바람직한 조립체의 촉진은 US13/494870, US16/028850, US11/533709, US12/875015, US13/289934, US14/773418, US12/811207, US13/866756, US14/647480 및 US14/830336에 제시된 바와 같이 각각의 항체 중쇄 불변 영역의 CH3 도메인에 상이한 돌연변이를 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 인간 IgG1을 기반으로 CH3 도메인에서 이루어질 수 있고, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드 내에 특유의 아미노산 치환 쌍을 포함시키는 것은 이들 2개의 쇄가 서로 선택적으로 이종이량체화하는 것을 가능하게 한다. 하기 예시된 아미노산 치환의 위치는 모두 카바트에서와 같이 EU 인덱스에 따라 넘버링된다.
한 시나리오에서, 제1 폴리펩티드 내의 아미노산 치환은 원래의 아미노산을 아르기닌 (R), 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W)으로부터 선택된 더 큰 아미노산으로 대체하고, 제2 폴리펩티드 내의 적어도 1개의 아미노산 치환은 원래의 아미노산(들)을 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T) 또는 발린 (V)으로부터 선택된 더 작은 아미노산(들)으로 대체하고, 이로써 더 큰 아미노산 치환 (융기부)이 더 작은 아미노산 치환 (공동)의 표면 내로 피팅된다. 예를 들어, 하나의 폴리펩티드는 T366W 치환을 포함할 수 있고, 다른 것은 T366S, L368A 및 Y407V를 포함한 3개의 치환을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체 중쇄 가변 도메인은 임의로 항체 불변 영역, 예컨대 CH1 도메인이 있거나 없이 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 IgG 불변 영역에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열에 커플링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 인간 항체 불변 영역, 예컨대 인간 IgG1 불변 영역, IgG2 불변 영역, IgG3 불변 영역 또는 IgG4 불변 영역에 대해 적어도 90% 동일하다. 일부 다른 실시양태에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 또 다른 포유동물, 예컨대 토끼, 개, 고양이, 마우스 또는 말로부터의 항체 불변 영역에 대해 적어도 90% 동일하다. 인간 IgG1 불변 영역과 비교하여 상기 불변 영역 내로 1개 이상의 돌연변이가, 예를 들어 Q347, Y349, L351, S354, Q352, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및/또는 K439에서 포함될 수 있다. 예시적인 치환은, 예를 들어 Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, T350V, L351K, L351D, L351Y, Q347R, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, T394W, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, F405L, Y407A, Y407I , Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D 및 K439E를 포함한다.
특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 CH1 내로 포함될 수 있는 돌연변이는 아미노산 V125, F126, P127, T135, T139, A140, F170, P171 및/또는 V173에서의 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 Cκ 내로 포함될 수 있는 돌연변이는 아미노산 E123, F116, S176, V163, S174 및/또는 T164에서의 것일 수 있다.
대안적으로, 아미노산 치환은 하기 표 6에 제시된 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00038
대안적으로, 아미노산 치환은 하기 표 7에 제시된 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00039
대안적으로, 아미노산 치환은 하기 표 8에 제시된 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00040
대안적으로, 각각의 폴리펩티드 쇄 내의 적어도 1개의 아미노산 치환은 표 9로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00041
대안적으로, 적어도 1개의 아미노산 치환은 하기 표 10의 치환 세트로부터 선택될 수 있으며, 여기서 제1 폴리펩티드 칼럼에 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 음으로 하전된 아미노산에 의해 대체되고, 제2 폴리펩티드 칼럼에 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 양으로 하전된 아미노산에 의해 대체된다.
Figure pct00042
대안적으로, 적어도 1개의 아미노산 치환은 하기 표 11의 치환 세트로부터 선택될 수 있으며, 여기서 제1 폴리펩티드 칼럼에 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 양으로 하전된 아미노산에 의해 대체되고, 제2 폴리펩티드 칼럼에 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 음으로 하전된 아미노산에 의해 대체된다.
Figure pct00043
대안적으로, 아미노산 치환은 하기 표 12의 세트로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00044
대안적으로 또는 추가로, 이종다량체 단백질의 구조적 안정성은 제1 또는 제2 폴리펩티드 쇄 상에 S354C 및 반대쪽 폴리펩티드 쇄 상에 Y349C를 도입함으로써 증가될 수 있으며, 이는 2개의 폴리펩티드의 계면 내에 인공적인 디술피드 가교를 형성한다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 위치 T366에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, L368 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, L368 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 위치 T366에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, D399, S400 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, N390, K392, K409 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, N390, K392, K409 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, D399, S400 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, Y349, K360 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, E357, D399 및 F405로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, E357, D399 및 F405로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, K360, Q347 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K370, K392, K409 및 K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 D356, E357 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 D356, E357 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K370, K392, K409 및 K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, E356, T366 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, E356, T366 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 S354C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 S354C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K360E 및 K409W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K360E 및 K409W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366S, T368A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366S, T368A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, T366L, K392L 및 T394W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, T366L, K392L 및 T394W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
예시적인 다중-특이적 결합 단백질
본 개시내용의 TriNKET는 A49MI-F3'-TriNKET-에노블리투주맙이며, 이의 서열은 하기에 제공된다 (CDR (코티아 넘버링)은 밑줄표시됨).
A49MI-F3'-TriNKET-에노블리투주맙은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된, B7-H3에 결합하는 에노블리투주맙으로부터 유래된 단일쇄 가변 단편 (scFv) (서열식별번호: 329) (scFv-Fc 폴리펩티드의 서열은 서열식별번호: 330에 의해 나타내어짐); 및 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 351) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는, A49MI로부터 유래된 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되고, CH1 도메인은 B7-H3 결합 scFv에 연결된 Fc 도메인과 이량체를 형성하는 Fc 도메인에 연결된다.
B7-H3-결합 scFv는 (G4S)4 링커로 에노블리투주맙의 경쇄 가변 도메인에 연결된 에노블리투주맙의 중쇄 가변 도메인을 포함한다. scFv (서열식별번호: 329)의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 VL-(G4S)4-VH로서 연결되고; VL 및 VH는 각각 Q100C 및 G44C 치환의 결과로서 100VL - 44VH S-S 가교를 함유한다. 하기 서열식별번호: 329 및 서열식별번호: 330의 아미노산 서열에서, 시스테인 잔기는 볼드체-이탤릭체-밑줄표시되고, (G4S)4 링커 (GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS, 서열식별번호: 126)는 볼드체-밑줄표시된다.
Figure pct00045
서열식별번호: 330은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 B7-H3-결합 scFv의 전체 서열 (scFv-Fc)을 나타낸다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하며, 이는 하기 서열에서 볼드체-밑줄표시된다. 이러한 Fc 도메인은 추가로 S354C 치환을 포함하며, 이는 볼드체-이탤릭체-밑줄표시된다.
Figure pct00046
서열식별번호: 331은 Fc 도메인에 연결된, NKG2D-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 351) 및 CH1 도메인을 포함하는, A49MI로부터 유래된 Fab 단편의 중쇄 부분을 나타낸다. 서열식별번호: 331에서의 Fc 도메인은 CH3 도메인 내에 Y349C 치환을 포함하며, 이는 B7-H3-결합 scFv에 연결된 Fc (서열식별번호: 330) 상의 S354C 치환과 디술피드 결합을 형성한다. 서열식별번호: 331에서, Fc 도메인은 또한 K360E 및 K409W 치환을 포함한다.
Figure pct00047
서열식별번호: 332는 A49MI로부터 유래된 Fab 단편의 경쇄 부분을 나타내고, 상기 서열은 NKG2D-결합 부위의 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86) 및 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
Figure pct00048
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 TriNKET는, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인이 Q347R, D399V 및 F405T의 치환을 포함하고, 에노블리투주맙 scFv에 연결된 Fc 도메인이 이종이량체를 형성하기 위한 매칭되는 치환 K360E 및 K409W를 포함하는 것을 제외하고는, A49MI-F3'-TriNKET-에노블리투주맙과 동일하다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 TriNKET는, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인이 CH3 도메인에 S354C 치환을 포함하고, 에노블리투주맙 scFv에 연결된 Fc 도메인이 디술피드 결합을 형성하기 위한 CH3 도메인 내의 매칭되는 Y349C 치환을 포함하는 것을 제외하고는, A49MI-F3'-TriNKET-에노블리투주맙과 동일하다.
본 개시내용의 또 다른 TriNKET는 A49MI-F3'-TriNKET-huM30이며, 이의 서열은 하기에 제공된다 (CDR (코티아 넘버링)은 밑줄표시됨).
A49MI-F3'-TriNKET-huM30은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된, B7-H3에 결합하는 huM30으로부터 유래된 scFv (서열식별번호: 335) (scFv-Fc 폴리펩티드의 서열은 서열식별번호: 336에 의해 나타내어짐); 및 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 351) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는, A49MI로부터 유래된 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되고, CH1 도메인은 B7-H3 결합 scFv에 연결된 Fc 도메인과 이량체를 형성하는 Fc 도메인에 연결된다.
B7-H3-결합 scFv는 (G4S)4 링커로 huM30의 경쇄 가변 도메인에 연결된 huM30의 중쇄 가변 도메인을 포함한다. scFv (서열식별번호: 335)의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 VL-(G4S)4-VH로서 연결되고; VL 및 VH는 각각 Q100C 및 G44C 치환의 결과로서 100VL - 44VH S-S 가교를 함유한다. 하기 서열식별번호: 335 및 서열식별번호: 336의 아미노산 서열에서, 시스테인 잔기는 볼드체-이탤릭체-밑줄표시되고, (G4S)4 링커 (GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS, 서열식별번호: 126)는 볼드체-밑줄표시된다.
Figure pct00049
서열식별번호: 336은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 B7-H3-결합 scFv의 전체 서열 (scFv-Fc)을 나타낸다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하며, 이는 하기 서열에서 볼드체-밑줄표시된다. 이러한 Fc 도메인은 추가로 S354C 치환을 포함하며, 이는 볼드체-이탤릭체-밑줄표시된다.
Figure pct00050
상기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 331은 Fc 도메인에 연결된, NKG2D-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 351) 및 CH1 도메인을 포함하는, A49MI로부터 유래된 Fab 단편의 중쇄 부분을 나타낸다. 서열식별번호: 331에서의 Fc 도메인은 CH3 도메인 내에 Y349C 치환을 포함하며, 이는 B7-H3-결합 scFv에 연결된 Fc (서열식별번호: 336) 상의 S354C 치환과 디술피드 결합을 형성한다. 서열식별번호: 331에서, Fc 도메인은 또한 K360E 및 K409W 치환을 포함한다.
상기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 332는 NKG2D-결합 부위의 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는, A49MI로부터 유래된 Fab 단편의 경쇄 부분을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 TriNKET는, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인이 Q347R, D399V 및 F405T의 치환을 포함하고, huM30 scFv에 연결된 Fc 도메인이 이종이량체를 형성하기 위한 매칭되는 치환 K360E 및 K409W를 포함하는 것을 제외하고는, A49MI-F3'-TriNKET-huM30과 동일하다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 TriNKET는, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인이 CH3 도메인에 S354C 치환을 포함하고, huM30 scFv에 연결된 Fc 도메인이 디술피드 결합을 형성하기 위한 CH3 도메인 내의 매칭되는 Y349C 치환을 포함하는 것을 제외하고는, A49MI-F3'-huM30과 동일하다.
본 개시내용의 또 다른 TriNKET는 A49MI-F3'-TriNKET-huAb13v1이며, 이의 서열은 하기에 제공된다 (CDR (코티아 넘버링)은 밑줄표시됨).
A49MI-F3'-TriNKET- huAb13v1은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된, B7-H3에 결합하는 huAb13v1로부터 유래된 scFv (서열식별번호: 333) (scFv-Fc 폴리펩티드의 서열은 서열식별번호: 334에 의해 나타내어짐); 및 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 351) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는, A49MI로부터 유래된 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되고, CH1 도메인은 B7-H3 결합 scFv에 연결된 Fc 도메인과 이량체를 형성하는 Fc 도메인에 연결된다.
B7-H3-결합 scFv는 (G4S)4 링커로 huAb13v1의 경쇄 가변 도메인에 연결된 huAb13v1의 중쇄 가변 도메인을 포함한다. scFv (서열식별번호: 333)의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 VL-(G4S)4-VH로서 연결되고; VL 및 VH는 각각 G100C 및 G44C 치환의 결과로서 100VL - 44VH S-S 가교를 함유한다. 하기 서열식별번호: 333 및 서열식별번호: 334의 아미노산 서열에서, 시스테인 잔기는 볼드체-이탤릭체-밑줄표시되고, (G4S)4 링커 (GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS, 서열식별번호: 126)는 볼드체-밑줄표시된다.
Figure pct00051
서열식별번호: 334는 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 B7-H3-결합 scFv의 전체 서열 (scFv-Fc)을 나타낸다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하며, 이는 하기 서열에서 볼드체-밑줄표시된다. 이러한 Fc 도메인은 추가로 S354C 치환을 포함하며, 이는 볼드체-이탤릭체-밑줄표시된다.
Figure pct00052
상기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 331은 Fc 도메인에 연결된, NKG2D-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 351) 및 CH1 도메인을 포함하는, A49MI로부터 유래된 Fab 단편의 중쇄 부분을 나타낸다. 서열식별번호: 331에서의 Fc 도메인은 CH3 도메인에 Y349C 치환을 포함하며, 이는 B7-H3-결합 scFv (서열식별번호: 334)에 연결된 Fc 상의 S354C 치환과 디술피드 결합을 형성한다. 서열식별번호: 331에서, Fc 도메인은 또한 K360E 및 K409W 치환을 포함한다.
상기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 332는 NKG2D-결합 부위의 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 Fab 단편의 경쇄 부분을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 TriNKET는, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인이 Q347R, D399V 및 F405T의 치환을 포함하고, huAb13v1 scFv에 연결된 Fc 도메인이 이종이량체를 형성하기 위한 매칭되는 치환 K360E 및 K409W를 포함하는 것을 제외하고는, A49MI-F3'-TriNKET-huAb13v1과 동일하다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 TriNKET는, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인이 CH3 도메인에 S354C 치환을 포함하고, huAb13v1 scFv에 연결된 Fc 도메인이 디술피드 결합을 형성하기 위한 CH3 도메인 내의 매칭되는 Y349C 치환을 포함하는 것을 제외하고는, A49MI-F3'-TriNKET-huAb13v1과 동일하다.
상기 기재된 다중-특이적 단백질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 제1 이뮤노글로불린 중쇄를 코딩하는 제1 핵산 서열을 제1 발현 벡터 내로 클로닝할 수 있고; 제2 이뮤노글로불린 중쇄를 코딩하는 제2 핵산 서열을 제2 발현 벡터 내로 클로닝할 수 있고; 이뮤노글로불린 경쇄를 코딩하는 제3 핵산 서열을 제3 발현 벡터 내로 클로닝할 수 있고; 제1, 제2 및 제3 발현 벡터를 함께 숙주 세포 내로 안정하게 형질감염시켜 다량체 단백질을 생산할 수 있다.
다중-특이적 단백질의 최고 수율을 달성하기 위해, 제1, 제2 및 제3 발현 벡터의 상이한 비를 탐색하여 숙주 세포 내로의 형질감염을 위한 최적의 비를 결정할 수 있다. 형질감염 후에, 세포 은행 생성을 위해 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 제한된 희석, ELISA, FACS, 현미경검사 또는 클론픽스를 사용하여 단일 클론을 단리할 수 있다.
클론을 생물-반응기 규모-확대에 적합한 조건 하에 배양하고, 다중-특이적 단백질의 발현을 유지할 수 있다. 다중특이적 단백질을 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 원심분리, 심층 여과, 세포 용해, 균질화, 동결-해동, 친화도 정제, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 교환 크로마토그래피 및 혼합-모드 크로마토그래피를 사용하여 단리하고 정제할 수 있다.
II. 다중-특이적 단백질의 특징
본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 NKG2D-결합 부위에 결합하는 항원-결합 부위, B7-H3에 결합하는 항원-결합 부위, 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 항원-결합 부위를 함유한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 F4-TriNKET 포맷으로 예시된 바와 같이 B7-H3에 결합하는 추가의 항원-결합 부위를 함유한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 B7-H3 모노클로날 항체, 즉 다중-특이적 단백질에 포함된 것과 동일한 B7-H3-결합 부위를 함유하는 모노클로날 항체와 유사한 열 안정성을 디스플레이한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 NKG2D 및/또는 CD16을 발현하는 세포, 예컨대 NK 세포, 및 B7-H3을 발현하는 종양 세포에 동시에 결합한다. NK 세포에 대한 다중-특이적 단백질의 결합은 종양 세포의 파괴에 대한 NK 세포의 활성을 증진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 B7-H3 모노클로날 항체 (즉, 다중-특이적 단백질에 포함된 것과 동일한 B7-H3-결합 부위를 함유하는 모노클로날 항체)와 유사한 친화도로 B7-H3에 결합한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 B7-H3 모노클로날 항체보다 B7-H3을 발현하는 종양 세포를 사멸시키는데 더 효과적이다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 B7-H3을 발현하는 세포와 공동-배양되는 경우에 1차 인간 NK 세포를 활성화시킨다. NK 세포 활성화는 CD107a 탈과립화 및 IFN-γ 시토카인 생산의 증가에 의해 표시된다. 추가로, 상응하는 B7-H3 모노클로날 항체와 비교하여, 다중-특이적 단백질은 B7-H3을 발현하는 세포의 존재 하에 인간 NK 세포의 우수한 활성화를 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 B7-H3을 발현하는 세포와 공동-배양되는 경우에 휴지된 및 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 활성을 증진시킨다.
일부 실시양태에서, B7-H3에 결합하는 상응하는 모노클로날 항체와 비교하여, 다중-특이적 단백질은 중간 및 낮은 수준의 B7-H3을 발현하는 종양 세포를 표적화하는데 있어서 이점을 제공한다.
일부 실시양태에서, TriNKET의 2가 F4 포맷 (즉, TriNKET는 B7-H3에 결합하는 추가의 항원-결합 부위를 포함함)은 TriNKET가 B7-H3에 결합하는 결합력을 개선시키며, 이는 실제로 종양 세포 표면 상의 높은 수준의 B7-H3의 발현 및 유지를 안정화시킨다. 일부 실시양태에서, F4-TriNKET는 상응하는 F3-TriNKET 또는 F3'-TriNKET보다 B7-H3-발현 종양 세포의 더 강력한 사멸을 매개한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 NKG2D-결합 부위에 결합하는 항원-결합 부위, L1CAM에 결합하는 항원-결합 부위, 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 항원-결합 부위를 함유한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 F4-TriNKET 포맷으로 예시된 바와 같이 L1CAM에 결합하는 추가의 항원-결합 부위를 함유한다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 L1CAM 모노클로날 항체, 즉 다중-특이적 단백질에 포함된 것과 동일한 L1CAM-결합 부위를 함유하는 모노클로날 항체와 유사한 열 안정성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 NKG2D 및/또는 CD16을 발현하는 세포, 예컨대 NK 세포, 및 L1CAM을 발현하는 종양 세포에 동시에 결합한다. NK 세포에 대한 다중-특이적 단백질의 결합은 종양 세포의 파괴에 대한 NK 세포의 활성을 증진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 L1CAM 모노클로날 항체 (즉, 다중-특이적 단백질에 포함된 것과 동일한 L1CAM-결합 부위를 함유하는 모노클로날 항체)와 유사한 친화도로 L1CAM에 결합한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 L1CAM 모노클로날 항체보다 L1CAM을 발현하는 종양 세포를 사멸시키는데 더 효과적이다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 L1CAM을 발현하는 세포와 공동-배양되는 경우에 1차 인간 NK 세포를 활성화시킨다. NK 세포 활성화는 CD107a 탈과립화 및 IFN-γ 시토카인 생산의 증가에 의해 표시된다. 추가로, 상응하는 L1CAM 모노클로날 항체와 비교하여, 다중-특이적 단백질은 L1CAM을 발현하는 세포의 존재 하에 인간 NK 세포의 우수한 활성화를 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 L1CAM을 발현하는 세포와 공동-배양되는 경우에 휴지된 및 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 활성을 증진시킨다.
일부 실시양태에서, L1CAM에 결합하는 상응하는 모노클로날 항체와 비교하여, 다중-특이적 단백질은 중간 및 낮은 수준의 L1CAM을 발현하는 종양 세포를 표적화하는데 있어서 이점을 제공한다.
일부 실시양태에서, TriNKET의 2가 F4 포맷 (즉, TriNKET는 L1CAM에 결합하는 추가의 항원-결합 부위를 포함함)은 TriNKET가 L1CAM에 결합하는 결합력을 개선시키며, 이는 실제로 종양 세포 표면 상의 높은 수준의 L1CAM의 발현 및 유지를 안정화시킨다. 일부 실시양태에서, F4-TriNKET는 상응하는 F3-TriNKET 또는 F3'-TriNKET보다 L1CAM 발현 종양 세포의 더 강력한 사멸을 매개한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 NKG2D-결합 부위, CD16-결합 부위, 및 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5-결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 NKG2D 및/또는 CD16을 발현하는 세포, 예컨대 NK 세포, 및 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 발현하는 종양 세포에 동시에 결합한다. NK 세포에 대한 다중-특이적 단백질의 결합은 종양 세포의 파괴에 대한 NK 세포의 활성을 증진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5 모노클로날 항체 (즉, 다중-특이적 단백질에 포함된 것과 동일한 항원-결합 부위를 함유하는 모노클로날 항체)와 유사한 친화도로 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합한다. 일부 실시양태에서, 다중-특이적 단백질은 상응하는 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5 모노클로날 항체보다 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 발현하는 종양 세포를 사멸시키는데 더 효과적이다.
특정 실시양태에서, NKG2D-결합 부위 및 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 대한 결합 부위를 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 각각 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 발현하는 세포와 공동 배양되는 경우에 1차 인간 NK 세포를 활성화시킨다. NK 세포 활성화는 CD107a 탈과립화 및 IFN-γ 시토카인 생산의 증가에 의해 표시된다. 추가로, 상응하는 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5 모노클로날 항체와 비교하여, 다중-특이적 단백질은 각각 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 발현하는 세포의 존재 하에 인간 NK 세포의 우수한 활성화를 나타낼 수 있다.
특정 실시양태에서, NKG2D-결합 부위 및 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 대한 결합 부위를 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 단백질은 각각 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 발현하는 세포와 공동 배양되는 휴지된 및 IL-2-활성화된 인간 NK 세포의 활성을 증진시킨다.
특정 실시양태에서, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5에 결합하는 상응하는 모노클로날 항체와 비교하여, 다중-특이적 단백질은 각각 중간 및 낮은 수준의 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 발현하는 종양 세포를 표적화하는데 있어서 이점을 제공한다.
III. 치료 용도
본 발명은 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 본원에 기재된 제약 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 B7-H3을 발현하는 다양한 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 신암, 결장직장암, 위암, 신경모세포종, 편평 세포 암종 또는 급성 골수성 백혈병 (AML)이다.
일부 다른 실시양태에서, 치료될 암은 비-호지킨 림프종, 예컨대 B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 B-세포 림프종, 예컨대 미만성 대 B-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 결절외 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종, 모발상 세포 백혈병 또는 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종이다. 특정의 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 T-세포 림프종, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종, 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 자연 킬러/T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종 또는 말초 T-세포 림프종이다.
본 발명은 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 본원에 기재된 제약 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 L1CAM을 발현하는 다양한 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암, 신암, 유방암, 자궁경부암, 육종, 폐암, 두경부암, 교모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 난소암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 위장 기질 종양 (GIST), 담관암종, 결장직장암, 췌장암 또는 전립선암이다.
본 발명은 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 본원에 기재된 제약 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 본원에 기재된 제약 조성물을 사용하여 암 및/또는 신생혈관계를 표적화하는 방법을 제공한다. 방법은 FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5를 (예를 들어, 종양 세포에 의해 및/또는 신생혈관계에 의해) 발현하는 다양한 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 FLT1-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 FLT1-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. FLT1-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 신암, 위암, 신경교종, 결장직장암, 담도암, 전립선암, 육종 및 유방암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 KDR-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 KDR-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. KDR-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 신암, 위암, 신경교종, 결장직장암, 담도암, 폐암, 흑색종, 간암, 육종, 유방암, 중피종 및 갑상선암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 TNC-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 TNC-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. TNC-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 자궁경부암, 유방암, 췌장암, 폐암, 비-호지킨 림프종, 두경부암, 결장직장암, 식도암, 신경교종 및 전립선암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 TNN-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 TNN-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. TNN-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 자궁경부암, 유방암, 췌장암, 폐암, 비-호지킨 림프종, 두경부암, 결장직장암, 식도암, 신경교종 및 전립선암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 CSPG4-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 CSPG4-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. CSPG4-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 흑색종, 신암, 육종, 신경교종, 두경부암, 유방암, 방광암, 폐암 및 자궁경부암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 BST1-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 BST1-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. BST1-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 급성 골수성 백혈병, 중피종, 방광암 및 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 SELP-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 SELP-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. SELP-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 골수증식성 신생물, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 방광암, 갑상선암, 신암 및 췌장암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 CD200-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 CD200-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. CD200-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 유방암, 결장직장암, B 세포 악성종양, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 림프종 및 중피종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 INSR-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 INSR-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. INSR-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 전립선암, 위암, 결장직장암, 교모세포종, 유방암, 전립선암, 자궁내막암, 간암 및 신암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ITGA6-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 ITGA6-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. ITGA6-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 유방암, 백혈병, 전립선암, 결장직장암, 신암, 두경부암, 난소암, 위암 및 폐암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 MELTF-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 MELTF-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. MELTF-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 유방암, 폐암, 흑색종, 방광암, 신암, 육종, 두경부암, 중피종, 췌장암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 PECAM1-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 PECAM1-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. PECAM1-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 고형 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이들 고형 종양은 상당한 신생혈관계, 예를 들어 췌장암, 전립선암, 유방암, 폐암, 두경부암, 교모세포종 및 결장직장암과 연관된다.
일부 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 SLC1A5-표적화 다중-특이적 결합 단백질을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 SLC1A5-표적화 다중-특이적 결합 단백질이 방법에 사용될 수 있다. SLC1A5-표적화 다중-특이적 결합 단백질에 의해 치료될 예시적인 암은 폐암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 두경부암, 신경모세포종, 위암 및 난소암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 식도암, 방광암 또는 위암, 타액관 암종, 폐의 선암종 또는 공격성 형태의 자궁암, 예컨대 자궁 장액성 자궁내막 암종이다. 일부 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 직장암, 신암, 위암, 고환암 또는 자궁암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 흑색종, 신경모세포종, 육종 (예를 들어, 혈관육종 또는 연골육종), 후두암, 이하선암, 담도암, 갑상선암, 말단 흑자 흑색종, 광선 각화증, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 선양 낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평상피 암종, 항문관암, 항문암, 항문직장암, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 담도암, 골암, 골수암, 기관지암, 기관지선 암종, 카르시노이드, 담관암종, 연골육종, 맥락총 유두종/암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 투명 세포 암종, 결합 조직 암, 낭선종, 소화기계암, 십이지장암, 내분비계암, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막양 선암종, 내피 세포 암, 상의 세포 암, 상피 세포 암, 유잉 육종, 안구 및 안와 암, 여성 생식기 암, 초점성 결절성 증식증, 담낭암, 위 유문동 암, 위 안저 암, 가스트린종, 교모세포종, 글루카곤종, 심장암, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간담도암, 간세포성 암종, 호지킨병, 회장암, 인슐린종, 상피내 신생물, 상피간 편평 세포 신생물, 간내 담관암, 침습성 편평 세포 암종, 공장암, 관절암, 카포시 육종, 골반암, 대세포 암종, 대장암, 평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 림프종, 남성 생식기 암, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 수질상피종, 수막암, 중피암, 전이성 암종, 구강암, 점액표피양 암종, 다발성 골수종, 근육암, 비도암, 신경계암, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 비-상피 피부암, 비-호지킨 림프종, 귀리 세포 암종, 핍지교세포암, 구강암, 골육종, 유두상 장액성 선암종, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 거짓육종, 폐 모세포종, 직장암, 신세포 암종, 호흡기계암, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 부비동암, 피부암, 소세포 암종, 소장암, 평활근암, 연부조직암, 소마토스타틴-분비 종양, 척추암, 편평 세포 암종, 가로무늬근암, 중피하암, 표재 확산성 흑색종, T 세포 백혈병, 설암, 미분화 암종, 요관암, 요도암, 방광암, 비뇨기계암, 자궁경부암, 자궁체부암, 포도막 흑색종, 질암, 사마귀양 암종, VIP종, 외음부암, 잘-분화된 암종, 또는 윌름스 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, T-세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 모발상 세포 백혈병이다. 일부 다른 실시양태에서, 치료될 암은 비-호지킨 림프종, 예컨대 B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 B-세포 림프종, 예컨대 미만성 대 B-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 결절외 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종, 모발상 세포 백혈병 또는 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종이다. 특정의 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 T-세포 림프종, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종, 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 자연 킬러/T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 또는 말초 T-세포 림프종이다.
IV. 조합 요법
본 발명의 또 다른 측면은 조합 요법을 제공한다. 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 암을 치료하기 위한 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있는 예시적인 치료제는, 예를 들어 방사선, 미토마이신, 트레티노인, 리보무스틴, 겜시타빈, 빈크리스틴, 에토포시드, 클라드리빈, 미토브로니톨, 메토트렉세이트, 독소루비신, 카르보쿠온, 펜토스타틴, 니트라크린, 지노스타틴, 세트로렐릭스, 레트로졸, 랄티트렉세드, 다우노루비신, 파드로졸, 포테무스틴, 티말파신, 소부족산, 네다플라틴, 시타라빈, 비칼루타미드, 비노렐빈, 베스나리논, 아미노글루테티미드, 암사크린, 프로글루미드, 엘립티늄 아세테이트, 케탄세린, 독시플루리딘, 에트레티네이트, 이소트레티노인, 스트렙토조신, 니무스틴, 빈데신, 플루타미드, 드로게닐, 부토신, 카르모푸르, 라족산, 시조필란, 카르보플라틴, 미토락톨, 테가푸르, 이포스파미드, 프레드니무스틴, 피시바닐, 레바미솔, 테니포시드, 임프로술판, 에노시타빈, 리수리드, 옥시메톨론, 타목시펜, 프로게스테론, 메피티오스탄, 에피티오스타놀, 포르메스탄, 인터페론-알파, 인터페론-2 알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 (IFN-γ), 콜로니 자극 인자-1, 콜로니 자극 인자-2, 데니류킨 디프티톡스, 인터류킨-2, 황체형성 호르몬 방출 인자 및 그의 동족 수용체에 대한 차별적인 결합 또는 증가되거나 감소된 혈청 반감기를 나타낼 수 있는 상기 언급된 작용제의 변형체를 포함한다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있는 추가의 부류의 작용제는 면역 체크포인트 억제제이다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 (i) 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4), (ii) 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD1), (iii) PDL1, (iv) LAG3, (v) B7-H4, (vi) FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 또는 SLC1A5, (vii) B7-H3 및 (viii) TIM3 중 1종 이상을 억제하는 작용제를 포함한다. CTLA4 억제제 이필리무맙은 흑색종의 치료를 위한 것으로 미국 식품 의약품국에 의해 승인되었다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있는 또 다른 작용제는 비-체크포인트 표적을 표적화하는 모노클로날 항체 작용제 (예를 들어, 헤르셉틴) 및 비-세포독성제 (예를 들어, 티로신-키나제 억제제)이다.
또 다른 카테고리의 항암제는, 예를 들어 (i) ALK 억제제, ATR 억제제, A2A 길항제, 염기 절제 복구 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 브루톤 티로신 키나제 억제제, CDC7 억제제, CHK1 억제제, 시클린-의존성 키나제 억제제, DNA-PK 억제제, DNA-PK 및 mTOR 둘 다의 억제제, DNMT1 억제제, DNMT1 억제제 플러스 2-클로로-데옥시아데노신, HDAC 억제제, 헤지호그 신호전달 경로 억제제, IDO 억제제, JAK 억제제, mTOR 억제제, MEK 억제제, MELK 억제제, MTH1 억제제, PARP 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, PARP1 및 DHODH 둘 다의 억제제, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제-II 억제제, 티로신 키나제 억제제, VEGFR 억제제 및 WEE1 억제제로부터 선택된 억제제; (ii) OX40, CD137, CD40, GITR, CD27, HVEM, TNFRSF25 또는 ICOS의 효능제; 및 (iii) IL-12, IL-15, GM-CSF 및 G-CSF로부터 선택된 시토카인을 포함한다.
본 발명의 단백질은 또한 원발성 병변의 외과적 제거에 대한 보조물로 사용될 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질 및 추가의 치료제의 양 및 상대적 투여 시기는 목적하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 조합 요법을 투여하는 경우에, 조합된 치료제 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대, 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 추가로, 예를 들어 다중-특이적 결합 단백질은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안에 투여될 수 있거나 또는 그 반대의 경우일 수 있다.
V. 제약 조성물
본 개시내용은 또한 치료 유효량의 본원에 기재된 단백질을 함유하는 제약 조성물을 특색으로 한다. 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 1종 이상의 생리학상 허용되는 부형제 또는 담체가 또한 적절한 제제화를 위해 조성물에 포함될 수 있다. 본 개시내용에 사용하기 위한 적합한 제제가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985]에서 확인된다. 약물 전달을 위한 방법의 간략한 검토를 위해, 예를 들어 문헌 [Langer (Science 249:1527-1533, 1990)]을 참조한다.
본 개시내용의 정맥내 약물 전달 제제는 백, 펜 또는 시린지에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 백은 튜브 및/또는 바늘을 포함하는 채널에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 동결건조 제제 또는 액체 제제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 동결-건조 (동결건조)될 수 있으며, 약 12-60개의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 동결-건조될 수 있고, 45 mg의 동결-건조 제제가 1개의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 40 mg - 약 100 mg의 동결-건조 제제가 1개의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 12, 27 또는 45개의 바이알로부터의 동결 건조 제제가 조합되어 정맥내 약물 제제 중 단백질의 치료 용량이 얻어진다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제일 수 있으며, 약 250 mg/바이알 내지 약 1000 mg/바이알로 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제일 수 있으며, 약 600 mg/바이알로 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제일 수 있으며, 약 250 mg/바이알로 저장될 수 있다.
단백질은 제제를 형성하는 완충 용액 중 치료 유효량의 단백질을 포함하는 액체 수성 제약 제제로 존재할 수 있다.
이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그대로 사용되도록 포장될 수 있거나 또는 동결건조될 수 있고, 동결건조 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합될 수 있다. 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9 또는 6 내지 8, 가장 바람직하게는 7 내지 8, 예컨대 7 내지 7.5일 것이다. 생성된 고체 형태의 조성물은 다수의 단일 용량 단위로 패키징될 수 있으며, 이들 각각은 고정 양의 상기 언급된 작용제 또는 작용제들을 함유한다. 고체 형태의 조성물은 또한 가변적 양으로 용기에 패키징될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 단백질을 만니톨, 시트르산 1수화물, 시트르산나트륨, 인산이나트륨 2수화물, 인산이수소나트륨 2수화물, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 물 및 수산화나트륨과 조합하여 포함하는, 연장된 보관 수명을 갖는 제제를 제공한다.
특정 실시양태에서, pH-완충 용액 중에 본 개시내용의 단백질을 포함하는 수성 제제가 제조된다. 본 발명의 완충제는 약 4 내지 약 8, 예를 들어 약 4.5 내지 약 6.0 또는 약 4.8 내지 약 5.5 범위의 pH를 가질 수 있거나, 또는 약 5.0 내지 약 5.2의 pH를 가질 수 있다. 상기 열거된 pH의 중간 범위가 또한 본 개시내용의 일부이도록 의도된다. 예를 들어, 상한치 및/또는 하한치로서 임의의 상기 열거된 값의 조합을 사용하는 값의 범위가 포함되도록 의도된다. 이 범위 내에서 pH를 제어하는 완충제의 예는 아세테이트 (예를 들어, 아세트산나트륨), 숙시네이트 (예컨대 숙신산나트륨), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 다른 유기 산 완충제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제제는 약 4 내지 약 8 범위의 pH를 유지하기 위해 시트레이트 및 포스페이트를 함유하는 완충제 시스템을 포함한다. 특정 실시양태에서, pH 범위는 약 4.5 내지 약 6.0 또는 약 pH 4.8 내지 약 5.5일 수 있거나 또는 약 5.0 내지 약 5.2의 pH 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 시트르산 1수화물, 시트르산나트륨, 인산이나트륨 2수화물 및/또는 인산이수소나트륨 2수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 약 1.3 mg/mL의 시트르산 (예를 들어, 1.305 mg/mL), 약 0.3 mg/mL의 시트르산나트륨 (예를 들어, 0.305 mg/mL), 약 1.5 mg/mL의 인산이나트륨 2수화물 (예를 들어 1.53 mg/mL), 약 0.9 mg/mL의 인산이수소나트륨 2수화물 (예를 들어, 0.86) 및 약 6.2 mg/mL의 염화나트륨 (예를 들어, 6.165 mg/mL)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 1-1.5 mg/mL의 시트르산, 0.25 내지 0.5 mg/mL의 시트르산나트륨, 1.25 내지 1.75 mg/mL의 인산이나트륨 2수화물, 0.7 내지 1.1 mg/mL의 인산이수소나트륨 2수화물 및 6.0 내지 6.4 mg/mL의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제제의 pH는 수산화나트륨으로 조정된다.
장성개질제로서 작용하며 항체를 안정화시킬 수 있는 폴리올이 또한 제제에 포함될 수 있다. 폴리올은 제제의 목적하는 등장성과 관련하여 달라질 수 있는 양으로 제제에 첨가된다. 특정 실시양태에서, 수성 제제는 등장성일 수 있다. 첨가되는 폴리올의 양 또한 폴리올의 분자량과 관련하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 디사카라이드 (예컨대, 트레할로스)와 비교하여 더 적은 양의 모노사카라이드 (예를 들어, 만니톨)가 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 장성 작용제로서 제제에 사용될 수 있는 폴리올은 만니톨이다. 특정 실시양태에서, 만니톨 농도는 약 5 내지 약 20 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 7.5 내지 15 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 10-14 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 12 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리올 소르비톨이 제제에 포함될 수 있다.
세제 또는 계면활성제가 또한 제제에 첨가될 수 있다. 예시적인 세제는 비이온성 세제, 예컨대 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188)를 포함한다. 첨가되는 세제의 양은 제제화된 항체의 응집을 감소시키고/거나 제제 중 미립자의 형성을 최소화하고/거나 흡착을 감소시키도록 하는 양이다. 특정 실시양태에서, 제제는 폴리소르베이트인 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 세제로서 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80을 함유할 수 있다. 트윈 80은 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레에이트를 기재하기 위해 사용되는 용어이다 (문헌 [Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th edi., 1996] 참조). 특정 실시양태에서, 제제는 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 0.1% 폴리소르베이트 80이 제제에 첨가될 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용의 단백질 생성물은 액체 제제로서 제제화된다. 액체 제제는 고무 마개로 폐쇄되고 알루미늄 크림프 밀봉 마개로 밀봉되는 USP / Ph Eur 유형 I 50R 바이알에 10 mg/mL 농도로 제공될 수 있다. 마개는 USP 및 Ph Eur에 따라 엘라스토머로 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이알은 60 mL의 추출가능한 부피가 가능하도록 61.2 mL의 단백질 생성물 용액으로 충전될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 0.9% 염수 용액으로 희석될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 액체 제제는 안정화 수준의 당과 조합하여 10 mg/mL 농도 용액으로서 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 수성 담체 중에 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 정맥내 투여에 바람직하지 않거나 적합하지 않은 점도를 초래할 수 있는 양 이하로 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 당은 디사카라이드, 예를 들어 수크로스일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 또한 완충제, 계면활성제 및 보존제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 액체 제제의 pH는 제약상 허용되는 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
응집에 추가로, 탈아미드화는 발효, 수거/세포 정화, 정제, 약물 물질/약물 제품 저장 동안 및 샘플 분석 동안 발생할 수 있는, 펩티드 및 단백질의 흔한 생성물 변이체이다. 탈아미드화는 단백질로부터 NH3의 상실에 의해 가수분해가 일어날 수 있는 숙신이미드 중간체를 형성하는 것이다. 숙신이미드 중간체는 모 펩티드의 17 달톤 질량 감소를 일으킨다. 후속적인 가수분해는 18 달톤 질량 증가를 일으킨다. 숙신이미드 중간체의 단리는 수성 조건 하의 불안정성으로 인해 어렵다. 따라서, 탈아미드화는 전형적으로 1 달톤 질량 증가로서 검출가능하다. 아스파라긴의 탈아미드화는 아스파르트산 또는 이소아스파르트산을 생성한다. 탈아미드화의 속도에 영향을 미치는 파라미터는 pH, 온도, 용매 유전 상수, 이온 강도, 1차 서열, 국부 폴리펩티드 입체형태 및 3차 구조를 포함한다. 펩티드 쇄 내 Asn에 인접한 아미노산 잔기는 탈아미드화 속도에 영향을 미친다. 단백질 서열 내 Asn 다음의 Gly 및 Ser은 탈아미드화에 보다 높은 감수성을 유발한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 액체 제제는 단백질 생성물의 탈아미노화를 방지하는 pH 및 습도의 조건 하에 보존될 수 있다.
본원의 관심 수성 담체는 제약상 허용되며 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임) 액체 제제의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 담체는 멸균 주사용수 (SWFI), 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어 포스페이트-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는, 예를 들어 다회-사용 (다중-용량) 제제의 생산을 용이하게 할 수 있다.
정맥내 (IV) 제제는 특정한 경우에, 예컨대 환자가 IV 경로를 통해 모든 약물을 제공받고 있는 이식 후 입원 상태일 때 바람직한 투여 경로일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 투여 전에 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석된다. 특정 실시양태에서, 주사를 위한 희석 약물 제품은 등장성이며 정맥내 주입에 의한 투여에 적합하다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충제 성분은 10 mM - 200 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충제는 제약상 허용되며, "염기 형성" 금속 또는 아민과 함께 다양한 공지된 산 (무기 및 유기)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 완충제는 포스페이트 완충제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글리시네이트, 카르보네이트, 시트레이트 완충제일 수 있으며, 이러한 경우에 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 반대이온으로서의 역할을 할 수 있다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는, 예를 들어 다회-사용 (다중-용량) 제제의 생산을 용이하게 할 수 있다.
본원의 관심 수성 담체는 제약상 허용되며 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임) 액체 제제의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 담체는 멸균 주사용수 (SWFI), 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어 포스페이트-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
본 개시내용의 단백질은 단백질 및 동결건조보호제를 포함하는 동결건조 제제로 존재할 수 있다. 동결건조보호제는 당, 예를 들어 디사카라이드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조보호제는 수크로스 또는 말토스일 수 있다. 동결건조 제제는 또한 완충제, 계면활성제, 벌킹제 및/또는 보존제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
동결건조 약물 제품의 안정화에 유용한 수크로스 또는 말토스의 양은 적어도 1:2의 단백질 대 수크로스 또는 말토스의 중량비일 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질 대 수크로스 또는 말토스의 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.
특정 실시양태에서, 제제의 pH는, 동결건조 전에, 제약상 허용되는 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
동결건조 전에, 본 개시내용의 단백질을 함유하는 용액의 pH는 6 내지 8일 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조 약물 제품을 위한 pH 범위는 7 내지 8일 수 있다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충제 성분은 10 mM - 200 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충제는 제약상 허용되며, "염기 형성" 금속 또는 아민과 함께 다양한 공지된 산 (무기 및 유기)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 완충제는 포스페이트 완충제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글리시네이트, 카르보네이트, 시트레이트 완충제일 수 있으며, 이러한 경우에 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 반대이온으로서의 역할을 할 수 있다.
특정 실시양태에서, "벌킹제"가 첨가될 수 있다. "벌킹제"는 동결건조 혼합물에 질량을 더하며 동결건조 케이크의 물리적 구조에 기여하는 (예를 들어, 개방 세공 구조를 유지하는, 본질적으로 균일한 동결건조 케이크의 제조를 가능하게 하는) 화합물이다. 예시적인 벌킹제는 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨을 포함한다. 본 발명의 동결건조 제제는 이러한 벌킹제를 함유할 수 있다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는, 예를 들어 다회-사용 (다중-용량) 제제의 생산을 용이하게 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 동결건조 약물 제품은 수성 담체로 구성될 수 있다. 본원의 관심 수성 담체는 제약상 허용되며 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임), 동결건조 후에 액체 제제의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 희석제는 멸균 주사용수 (SWFI), 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어 포스페이트-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 동결건조 약물 제품은 멸균 주사용수, USP (SWFI) 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP로 재구성된다. 재구성 동안, 동결건조 분말은 용액 중으로 용해된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 동결건조 단백질 생성물은 약 4.5 mL 주사용수로 구성되고 0.9% 염수 용액 (염화나트륨 용액)으로 희석된다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 아니면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식을 위해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
특정 용량은 각각의 환자에 대해 균일한 용량, 예를 들어 단백질 50-5000 mg일 수 있다. 대안적으로, 환자의 용량은 대략적인 환자의 체중 또는 표면적에 맞추어질 수 있다. 적절한 투여량을 결정하는데 있어서의 다른 인자는 치료 또는 예방될 질환 또는 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 및 환자의 연령, 성별 및 의학적 상태를 포함할 수 있다. 치료를 위한 적절한 투여량을 결정하는데 필요한 계산의 추가의 정밀화는, 특히 본원에 개시된 투여량 정보 및 검정에 비추어, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용적으로 이루어진다. 투여량은 적절한 용량-반응 데이터와 함께, 사용되는 투여량을 결정하기 위한 공지된 검정의 사용을 통해 또한 결정될 수 있다. 개별 환자의 투여량은 질환의 진행이 모니터링됨에 따라 조정될 수 있다. 투여량이 유효 농도에 도달하거나 그를 유지하기 위해 조정될 필요가 있는지를 알아보기 위해 환자에서 표적화가능한 구축물 또는 복합체의 혈액 수준이 측정될 수 있다. 표적화가능한 구축물 및/또는 복합체 및 그의 투여량이 주어진 개체에 대해 가장 효과적일 가능성이 있는지를 결정하기 위해 약리유전체학이 사용될 수 있다 (Schmitz et al., Clinica Chimica Acta 308: 43-53, 2001; Steimer et al., Clinica Chimica Acta 308: 33-41, 2001).
일반적으로, 체중 기준 투여량은 체중 kg당 약 0.01 μg 내지 약 100 mg, 예컨대 약 0.01 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 50 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 10 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 1 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 0.1 μg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 10 μg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 50 μg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 10 μg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 50 μg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 50μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 mg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 10 mg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 50 mg 내지 약 100 mg/kg 체중이다.
용량은 매일, 매주, 매월 또는 매년마다 1회 이상 또는 심지어 2 내지 20년마다 1회로 제공될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 체액 또는 조직에서 표적화가능한 구축물 또는 복합체의 측정된 체류 시간 및 농도를 기준으로 하여 투여를 위한 반복 속도를 용이하게 추정할 수 있다. 본 발명의 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 흉막내, 척수강내, 강내, 카테터를 통한 관류에 의해 또는 직접적 병변내 주사에 의한 것일 수 있다. 이는 매일 1회 이상, 매주 1회 이상, 매월 1회 이상 및 매년 1회 이상 투여될 수 있다.
상기 기재는 본 발명의 다수의 측면 및 실시양태를 기재한다. 특허 출원은 상기 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 치환을 구체적으로 고려한다.
실시예
본 발명은 이제 일반적으로 기재되고, 하기 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 하기 실시예는 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 예시하기 위한 목적으로만 포함되고, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - NKG2D 결합 도메인은 NKG2D에 결합한다
NKG2D-결합 도메인은 정제된 재조합 NKG2D에 결합한다
인간, 마우스 또는 시노몰구스 NKG2D 엑토도메인의 핵산 서열을 인간 IgG1 Fc 도메인을 코딩하는 핵산 서열과 융합하고, 발현시키고자 하는 포유동물 세포 내로 도입하였다. 정제 후에, NKG2D-Fc 융합 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시켰다. 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하여 비-특이적 결합을 방지한 후에, NKG2D-결합 도메인을 적정하고, NKG2D-Fc 융합 단백질로 사전-흡착된 웰에 첨가하였다. 서양고추냉이 퍼옥시다제에 접합되었으며 Fc 교차-반응성을 피하기 위해 인간 카파 경쇄를 특이적으로 인식하는 2차 항체를 사용하여 1차 항체 결합을 검출하였다. 서양고추냉이 퍼옥시다제에 대한 기질인 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB)을 웰에 첨가하여 결합 신호를 시각화하였으며, 이의 흡광도를 450 nM에서 측정하고, 540 nM에서 보정하였다. NKG2D-결합 도메인 클론, 이소형 대조군 또는 양성 대조군 (서열식별번호: 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 또는 이바이오사이언스(eBioscience)에서 입수가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5를 포함함)을 각각의 웰에 첨가하였다.
이소형 대조군은 재조합 NKG2D-Fc 단백질에 대한 최소 결합을 나타낸 반면에, 양성 대조군은 재조합 항원에 가장 강하게 결합하였다. 모든 클론에 의해 생산된 NKG2D-결합 도메인은, 클론마다 다른 친화도로이긴 하지만, 인간, 마우스 및 시노몰구스 재조합 NKG2D-Fc 단백질에 걸쳐 결합을 나타냈다. 일반적으로, 각각의 항-NKG2D 클론은 인간 (도 3) 및 시노몰구스 (도 4) 재조합 NKG2D-Fc에 유사한 친화도로 결합하였지만, 마우스 (도 5) 재조합 NKG2D-Fc에 대해서는 더 낮은 친화도로 결합하였다.
NKG2D-결합 도메인은 NKG2D를 발현하는 세포에 결합한다
EL4 마우스 림프종 세포주를 인간 또는 마우스 NKG2D-CD3 제타 신호전달 도메인 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작하였다. NKG2D-결합 클론, 이소형 대조군 또는 양성 대조군을 100 nM 농도로 사용하여 EL4 세포 상에서 발현된 세포외 NKG2D를 염색하였다. 항체 결합을 형광단-접합된 항-인간 IgG 2차 항체를 사용하여 검출하였다. 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하였고, 모 EL4 세포와 비교한 NKG2D-발현 세포의 평균 형광 강도 (MFI)를 사용하여 배경 대비 배수 (FOB)를 계산하였다.
모든 클론에 의해 생산된 NKG2D-결합 도메인은 인간 및 마우스 NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 결합하였다. 양성 대조군 항체 (서열식별번호: 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 또는 이바이오사이언스에서 입수가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5를 포함함)는 최상의 FOB 결합 신호를 제공하였다. 각각의 클론에 대한 NKG2D-결합 친화도는 인간 NKG2D (도 6) 및 마우스 NKG2D (도 7)를 발현하는 세포에서 유사하였다.
실시예 2 - NKG2D-결합 도메인은 천연 리간드가 NKG2D에 결합하는 것을 차단한다
ULBP-6과의 경쟁
재조합 인간 NKG2D-Fc 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하여 비-특이적 결합을 감소시켰다. 포화 농도의 ULBP-6-His-비오틴을 웰에 첨가하고, 이어서 NKG2D-결합 도메인 클론을 첨가하였다. 2-시간 인큐베이션 후에, 웰을 세척하고, NKG2D-Fc 코팅된 웰에 결합된 채로 남아있는 ULBP-6-His-비오틴을 서양고추냉이 퍼옥시다제 및 TMB 기질에 접합된 스트렙타비딘에 의해 검출하였다. 흡광도를 450 nM에서 측정하고, 540 nM에서 보정하였다. 배경을 차감한 후에, 웰에서 NKG2D-Fc 단백질에 대한 결합이 차단된 ULBP-6-His-비오틴의 백분율로부터 NKG2D-Fc 단백질에 대한 NKG2D-결합 도메인의 특이적 결합을 계산하였다. 양성 대조군 항체 (서열식별번호: 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함함) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인은 ULBP-6이 NKG2D에 결합하는 것을 차단한 반면에, 이소형 대조군은 ULBP-6과 거의 경쟁하지 않는 것으로 보였다 (도 8).
ULBP-6 서열은 서열식별번호: 108에 의해 나타내어진다.
Figure pct00053
MICA와의 경쟁
재조합 인간 MICA-Fc 단백질을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하여 비-특이적 결합을 감소시켰다. NKG2D-Fc-비오틴을 웰에 첨가하고, 이어서 NKG2D-결합 도메인을 첨가하였다. 인큐베이션 및 세척 후에, MICA-Fc 코팅된 웰에 결합된 채로 남아있는 NKG2D-Fc-비오틴을 스트렙타비딘-HRP 및 TMB 기질을 사용하여 검출하였다. 흡광도를 450 nM에서 측정하고, 540 nM에서 보정하였다. 배경을 차감한 후에, MICA-Fc 코팅된 웰에 대한 결합이 차단된 NKG2D-Fc-비오틴의 백분율로부터 NKG2D-Fc 단백질에 대한 NKG2D-결합 도메인의 특이적 결합을 계산하였다. 양성 대조군 항체 (서열식별번호: 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함함) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인은 MICA가 NKG2D에 결합하는 것을 차단한 반면에, 이소형 대조군은 MICA와 거의 경쟁하지 않는 것으로 보였다 (도 9).
Rae-1 델타와의 경쟁
재조합 마우스 Rae-1델타-Fc (알앤디 시스템즈(R&D Systems)로부터 구입함)를 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, 웰을 소 혈청 알부민으로 차단하여 비-특이적 결합을 감소시켰다. 마우스 NKG2D-Fc-비오틴을 웰에 첨가하고, 이어서 NKG2D-결합 도메인을 첨가하였다. 인큐베이션 및 세척 후에, Rae-1델타-Fc 코팅된 웰에 결합된 채로 남아있는 NKG2D-Fc-비오틴을 스트렙타비딘-HRP 및 TMB 기질을 사용하여 검출하였다. 흡광도를 450 nM에서 측정하고, 540 nM에서 보정하였다. 배경을 차감한 후에, Rae-1델타-Fc 코팅된 웰에 대한 결합이 차단된 NKG2D-Fc-비오틴의 백분율로부터 NKG2D-Fc 단백질에 대한 NKG2D-결합 도메인의 특이적 결합을 계산하였다. 양성 대조군 (서열식별번호: 101-104로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 또는 이바이오사이언스에서 입수가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5를 포함함) 및 다양한 NKG2D-결합 도메인 클론은 Rae-1델타가 마우스 NKG2D에 결합하는 것을 차단한 반면에, 이소형 대조군 항체는 Rae-1델타와 거의 경쟁하지 않는 것으로 보였다 (도 10).
실시예 3 - NKG2D-결합 도메인 클론은 NKG2D를 활성화시킨다
인간 및 마우스 NKG2D의 핵산 서열을 CD3 제타 신호전달 도메인을 코딩하는 핵산 서열에 융합시켜 키메라 항원 수용체 (CAR) 구축물을 수득하였다. 이어서, NKG2D-CAR 구축물을 깁슨(Gibson) 조립체를 사용하여 레트로바이러스 벡터 내로 클로닝하고, 레트로바이러스 생산을 위해 expi293 세포 내로 형질감염시켰다. EL4 세포를 8 μg/mL 폴리브렌과 함께 NKG2D-CAR을 함유하는 바이러스로 감염시켰다. 감염 24시간 후에, EL4 세포에서의 NKG2D-CAR의 발현 수준을 유동 세포측정법에 의해 분석하고, 세포 표면 상에 높은 수준의 NKG2D-CAR을 발현하는 클론을 선택하였다.
NKG2D-결합 도메인이 NKG2D를 활성화시키는지 여부를 결정하기 위해, 이들을 마이크로플레이트의 웰에 흡착시키고, NKG2D-CAR EL4 세포를 항체 단편-코팅된 웰 상에서 4시간 동안 브레펠딘-A 및 모넨신의 존재 하에 배양하였다. NKG2D 활성화에 대한 지표인 세포내 TNF-α 생산을 유동 세포측정법에 의해 검정하였다. TNF-α 양성 세포의 백분율을 양성 대조군으로 처리된 세포에 대해 정규화하였다. 모든 NKG2D-결합 도메인은 인간 NKG2D (도 11) 및 마우스 NKG2D (도 12) 둘 다를 활성화시켰다.
실시예 4 - NKG2D-결합 도메인은 NK 세포를 활성화시킨다
1차 인간 NK 세포
인간 말초 혈액 버피 코트로부터 밀도 구배 원심분리를 사용하여 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하였다. NK 세포 (CD3- CD56+)를 자기 비드에 의한 음성 선택을 사용하여 PBMC로부터 단리하였으며, 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 >95%이었다. 이어서, 단리된 NK 세포를 100 ng/mL IL-2를 함유하는 배지에서 24-48시간 동안 배양한 후에, NKG2D-결합 도메인이 흡착되어 있는 마이크로플레이트의 웰로 옮기고, 형광단-접합된 항-CD107a 항체, 브레펠딘-A 및 모넨신을 함유하는 배지에서 배양하였다. 배양 후에, NK 세포를 CD3, CD56 및 IFN-γ에 대한 형광단-접합된 항체를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 검정하였다. CD107a 및 IFN-γ 염색을 CD3- CD56+ 세포에서 분석하여 NK 세포 활성화를 평가하였다. CD107a/IFN-γ 이중-양성 세포의 증가는 1개의 수용체보다는 2개의 활성화 수용체의 결속을 통해 더 우수한 NK 세포 활성화를 나타낸다. NKG2D-결합 도메인 및 양성 대조군 (예를 들어, 서열식별번호: 101 또는 서열식별번호: 103에 의해 나타내어진 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 102 또는 서열식별번호: 104에 의해 나타내어진 경쇄 가변 도메인)은 이소형 대조군보다 CD107a+ 및 IFN-γ+가 되는 NK 세포의 더 높은 백분율을 나타냈다 (도 13 및 도 14는 NK 세포 준비를 위해 상이한 공여자의 PBMC를 각각 사용하는 2회의 독립적인 실험으로부터의 데이터를 나타냄).
1차 마우스 NK 세포
비장을 C57Bl/6 마우스로부터 입수하고, 70 μm 세포 스트레이너를 통해 분쇄하여, 단일 세포 현탁액을 수득하였다. 세포를 펠릿화하고, ACK 용해 완충제 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)으로부터 구입함, #A1049201; 155 mM 염화암모늄, 10 mM 중탄산칼륨, 0.01 mM EDTA) 중에 재현탁시켜, 적혈구를 제거하였다. 남아있는 세포를 100 ng/mL hIL-2와 함께 72시간 동안 배양한 후에 NK 세포 단리를 위해 수거하고 준비하였다. 이어서, 자기 비드에 의한 음성 고갈 기술을 사용하여 비장 세포로부터 NK 세포 (CD3-NK1.1+)를 전형적으로 >90% 순도로 단리하였다. 정제된 NK 세포를 100 ng/mL mIL-15를 함유하는 배지에서 48시간 동안 배양한 후에, NKG2D-결합 도메인이 흡착되어 있는 마이크로플레이트의 웰로 옮기고, 형광단-접합된 항-CD107a 항체, 브레펠딘-A 및 모넨신을 함유하는 배지에서 배양하였다. NKG2D-결합 도메인-코팅된 웰에서의 배양 후에, NK 세포를 CD3, NK1.1 및 IFN-γ에 대한 형광단-접합된 항체를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 검정하였다. CD107a 및 IFN-γ 염색을 CD3- NK1.1+ 세포에서 분석하여 NK 세포 활성화를 평가하였다. CD107a/IFN-γ 이중-양성 세포의 증가는 1개의 수용체보다는 2개의 활성화 수용체의 결속을 통해 더 우수한 NK 세포 활성화를 나타낸다. NKG2D-결합 도메인 및 양성 대조군 (이바이오사이언스에서 입수가능한 항-마우스 NKG2D 클론 MI-6 및 CX-5로부터 선택됨)은 이소형 대조군보다 CD107a+ 및 IFN-γ+가 되는 NK 세포의 더 높은 백분율을 나타냈다 (도 15 및 도 16은 NK 세포 준비를 위해 상이한 마우스를 각각 사용하는 2회의 독립적인 실험으로부터의 데이터를 나타냄).
실시예 5 - NKG2D-결합 도메인은 표적 종양 세포의 세포독성을 가능하게 한다
인간 및 마우스 1차 NK 세포 활성화 검정은 NKG2D-결합 도메인과 함께 인큐베이션한 후에 NK 세포 상의 증가된 세포독성 마커를 입증하였다. 이것이 증가된 종양 세포 용해로 해석되는지 여부를 다루기 위해, 각각의 NKG2D-결합 도메인을 단일특이적 항체로 발달시키는 세포-기반 검정을 사용하였다. Fc 영역은 하나의 표적화 아암으로서 사용된 반면에, Fab 단편 (NKG2D-결합 도메인)은 또 다른 표적화 아암으로서 작용하여, NK 세포를 활성화시켰다. 인간 기원이며 높은 수준의 Fc 수용체를 발현하는 THP-1 세포를 종양 표적으로서 사용하였고, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DELFIA 세포독성 키트를 사용하였다. THP-1 세포를 BATDA 시약으로 표지하고, 배양 배지 중에 105개/mL로 재현탁시켰다. 이어서, 표지된 THP-1 세포를 마이크로타이터 플레이트의 웰에서 37℃에서 3시간 동안 NKG2D 항체 및 단리된 마우스 NK 세포와 합하였다. 인큐베이션 후에, 20 μL의 배양물 상청액을 제거하고, 200 μL의 유로퓸 용액과 혼합하고, 암흑 하에 15분 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 시간-분해 형광 모듈이 장착된 페라스타(PheraStar) 플레이트 판독기에 의해 시간에 걸쳐 형광을 측정하고 (여기 337 nm, 방출 620 nm), 키트 지침에 따라 특이적 용해를 계산하였다.
양성 대조군인 ULBP-6 (NKG2D에 대한 천연 리간드)은 마우스 NK 세포에 의한 THP-1 표적 세포의 증가된 특이적 용해를 나타냈다. NKG2D 항체 또한 THP-1 표적 세포의 증가된 특이적 용해를 나타낸 반면에, 이소형 대조군 항체는 감소된 특이적 용해를 나타냈다. 점선은 항체를 첨가하지 않은 경우 마우스 NK 세포에 의한 THP-1 세포의 특이적 용해를 나타낸다 (도 17).
실시예 6 - NKG2D 항체는 높은 열안정성을 나타낸다
NKG2D-결합 도메인의 용융 온도를 시차 주사 형광측정법을 사용하여 검정하였다. 외삽된 겉보기 용융 온도는 전형적인 IgG1 항체에 비해 높았다 (도 18).
실시예 7 - NKG2D 및 CD16의 가교에 의한 인간 NK 세포의 상승작용적 활성화
1차 인간 NK 세포 활성화 검정
밀도 구배 원심분리를 사용하여 말초 인간 혈액 버피 코트로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하였다. 음성 자기 비드 (스템셀(StemCell) # 17955)를 사용하여 PBMC로부터 NK 세포를 정제하였다. NK 세포는 유동 세포측정법에 의해 결정시 >90% CD3-CD56+이었다. 이어서, 세포를 100 ng/mL hIL-2 (페프로테크(Peprotech) #200-02)를 함유하는 배지에서 48시간 동안 확장시킨 후에 활성화 검정에 사용하였다. 항체를 96-웰 편평 바닥 플레이트 상에 100 μL 멸균 PBS 중 2 μg/mL (항-CD16, 바이오레전드(Biolegend) # 302013) 및 5 μg/mL (항-NKG2D, 알앤디 #MAB139)의 농도로 4℃에서 밤새 코팅한 후에, 웰을 철저히 세척하여 과잉의 항체를 제거하였다. 탈과립화의 평가를 위해, IL-2-활성화된 NK 세포를 100 ng/mL 인간 IL-2 (hIL2) 및 1 μg/mL APC-접합된 항-CD107a mAb (바이오레전드 # 328619)로 보충된 배양 배지 중에 5x105개 세포/mL로 재현탁시켰다. 이어서, 1x105개 세포/웰을 항체 코팅된 플레이트 상에 첨가하였다. 단백질 수송 억제제 브레펠딘 A (BFA, 바이오레전드 # 420601) 및 모넨신 (바이오레전드 # 420701)을 각각 1:1000 및 1:270의 최종 희석률로 첨가하였다. 플레이팅된 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. IFN-γ의 세포내 염색을 위해, NK 세포를 항-CD3 (바이오레전드 #300452) 및 항-CD56 mAb (바이오레전드 # 318328)로 표지하고, 후속적으로 고정시키고, 투과화시키고, 항-IFN-γ mAb (바이오레전드 # 506507)로 표지하였다. NK 세포를 살아있는 CD56+CD3- 세포 상에서 게이팅한 후에 유동 세포측정법에 의해 CD107a 및 IFN-γ의 발현에 대해 분석하였다.
수용체 조합의 상대 효력을 연구하기 위해, 플레이트-결합된 자극에 의한 NKG2D 또는 CD16의 가교 및 두 수용체의 공동-가교를 수행하였다. 도 19 (도 19a-19c)에 제시된 바와 같이, CD16 및 NKG2D의 조합된 자극은 고도로 상승된 수준의 CD107a (탈과립화) (도 19a) 및/또는 IFN-γ 생산 (도 19b)을 유발하였다. 점선은 각각의 수용체의 개별 자극의 상가적 효과를 나타낸다.
항-CD16, 항-NKG2D 또는 두 모노클로날 항체의 조합에 의한 플레이트-결합된 자극 4시간 후에 IL-2-활성화된 NK 세포의 CD107a 수준 및 세포내 IFN-γ 생산을 분석하였다. 그래프는 평균 (n = 2) ± SD를 나타낸다. 도 19a는 CD107a의 수준을 나타내고; 도 19b는 IFN-γ의 수준을 나타내고; 도 19c는 CD107a 및 IFN-γ의 수준을 나타낸다. 도 19a-19c에 제시된 데이터는 5명의 상이한 건강한 공여자를 사용하는 5회의 독립적인 실험을 나타낸다.
실시예 8 - 세포 발현된 인간 암 항원에 대한 TriNKET 또는 mAb 결합의 평가
B7-H3을 발현하는 인간 암 세포주를 사용하여 B7-H3 표적화 클론으로부터 유래된 TriNKET의 종양 항원 결합을 평가하였다. 인간 유방암 세포주 BT-474 및 HCC1954 및 신암 세포주 786-O를 사용하여 세포 발현된 B7-H3에 대한 TriNKET의 결합을 평가하였다. 다양한 농도의 TriNKET 또는 모노클로날 항체를 얼음 상에서 20분 동안 세포에 결합하도록 한 후에, 세포를 세척하고, 결합된 TriNKET/모노클로날 항체의 양을 형광단 접합된 항-인간 IgG 2차 항체를 사용하여 측정하였다. 이어서, 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하고, 세포 발현된 B7-H3에 대한 결합 MFI를 다양한 농도에 대해 플롯팅하였다.
도 35는 B7-H3-발현 인간 암 세포주 (A) 786-O, (B) BT-474 및 (C) HCC1954에 대한 B7-H3-표적화 TriNKET 및 그의 모 모노클로날 항체의 결합을 보여준다. 3개의 상이한 B7-H3 결합 도메인을 단일쇄 가변 단편으로 전환시키고, 동일한 NKG2D 결합 도메인을 갖는 TriNKET로서 발현시켰다. 13v1, M30 및 에노블리투주맙 B7-H3 표적화 도메인을 보유하는 TriNKET는 B7-H3-발현 인간 암 세포주에 대한 양성 결합을 나타냈다. 그러나, 모든 3종의 세포주에서, B7-H3 TriNKET는 그의 모 모노클로날 항체와 비교하여 더 약하게 결합하였다. 감소된 결합 친화도는 분자당 2개의 B7-H3 결합 도메인을 갖는 모 mAb와 비교하여 Fab에서 scFv로의 전환 및/또는 B7-H3에 대한 F3' TriNKET의 1가 결합에 기인할 수 있다.
실시예 9 - 1차 인간 NK 세포 세포독성 검정
인간 말초 혈액 버피 코트로부터 밀도 구배 원심분리를 사용하여 PBMC를 단리하고, 세척하고, NK 세포 단리를 위해 준비하였다. 자기 비드에 의한 음성 선택 기술을 사용하여 NK 세포를 단리하였다. 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 >90% CD3-CD56+이었다. 단리된 NK 세포를 밤새 휴지시키고, 다음 날 세포독성 검정에 사용하였다.
DELFIA 세포독성 검정
관심 표적인 B7-H3을 발현하는 인간 암 세포주를 배양물로부터 수거하고, 세포를 HBS로 세척하고, BATDA 시약 (퍼킨 엘머 C136-100)으로의 표지를 위해 성장 배지 중에 106개/mL로 재현탁시켰다. 표적 세포의 표지에 대해 제조업체의 지침을 따랐다. 표지 후에, 세포를 HBS로 3회 세척하고, 배양 배지 중에 0.5-1.0x105개/mL로 재현탁시켰다. 배경 웰을 제조하기 위해, 표지된 세포의 분취물을 따로 두고, 세포를 배지로부터 분리시켰다. 100 μl의 배지를 삼중으로 웰에 주의깊게 첨가하여 펠릿화된 세포를 건드리지 않도록 하였다. 100 μl의 BATDA 표지된 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 웰을 표적 세포로부터의 자발적 방출을 위해 저장하고, 표적 세포의 최대 용해를 위해 1% 트리톤-X를 첨가하여 준비하였다. B7-H3에 대한 모노클로날 항체 또는 TriNKET를 배양 배지 중에 희석하고, 50 μl의 희석된 mAb 또는 TriNKET를 각각의 웰에 첨가하였다. 휴지된 및/또는 활성화된 NK 세포를 배양물로부터 수거하고; 이어서, 세포를 세척하고, 5:1의 E:T 비를 위해 배양 배지 중에 105-2.0x106개/mL의 농도로 재현탁시켰다. 50 μl의 NK 세포를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 총 200 μl 배양물 부피를 만들었다. 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 2-3시간 동안 인큐베이션한 후에 검정을 전개하였다.
2-3시간 동안 배양한 후에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 세포를 200xg로 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 20 μl의 배양물 상청액을 깨끗한 마이크로플레이트로 옮기고, 200 μl의 실온 유로퓸 용액 (퍼킨 엘머 C135-100)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕기 상에서 250 rpm으로 15분 동안 인큐베이션한 다음, 스펙트라맥스 i3X 기기를 사용하여 판독하였다. % 특이적 용해를 하기와 같이 계산하였다:
% 특이적 용해 = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) * 100%.
도 36은 786-O (도 36a) 및 HCC1954 (도 36b) 암 세포주의 1차 NK 세포-매개된 사멸을 증진시키는데 있어서의 20 nM B7-H3 표적화 TriNKET 또는 모 mAb의 활성을 보여준다. TriNKET는 모 모노클로날 항체와 비교하여 B7-H3-발현 암 세포에 대한 약화된 결합을 가짐에도 불구하고, TriNKET는 모 mAb보다 786-O 및 HCC1954 암 세포의 NK 세포-매개된 용해를 더 잘 증진시켰다.
실시예 10 - KHYG-1 CD16V 세포 세포독성 검정
KHYG-1 세포는 DSMZ로부터 수득된 고도로 세포독성인 NK 백혈병 세포주 (DSMZ # ACC725)이다. 모 KHYG-1 세포는 그의 세포 표면 상에 NKG2D를 발현하지만 CD16은 발현하지 않는다. 고친화도 인간 CD16으로 형질도입된 KHYG-1 세포를 세포 세포독성 검정에 사용하였다. KHYG-1 CD16V 세포를 밤새 휴지시키고, 다음 날 이펙터 세포로서 세포독성 분석에 사용하였다.
DELFIA 세포독성 검정
B7-H3을 발현하는 인간 암 세포주를 배양물로부터 수거하고, HBS로 세척하고, 제조업체의 지침에 따라 BATDA 시약 (퍼킨 엘머 C136-100)으로의 표지를 위해 성장 배지 중에 106개/mL로 재현탁시켰다. 표지 후에, 세포를 HBS로 3회 세척하고, 배양 배지 중에 0.5-1.0x105개/mL로 재현탁시켰다. 배경 웰을 제조하기 위해, 표지된 세포의 분취물을 따로 두고, 세포를 배지로부터 분리시켰다. 100 μl의 배지를 삼중으로 웰에 주의깊게 첨가하여 펠릿화된 세포를 건드리지 않도록 하였다. 100 μl의 BATDA 표지된 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 웰을 표적 세포로부터의 자발적 방출을 위해 저장하고, 표적 세포의 최대 용해를 위해 1% 트리톤-X를 첨가하여 준비하였다. B7-H3에 대한 모노클로날 항체 또는 TriNKET를 배양 배지 중에 희석하고, 50 μl의 희석된 mAb 또는 TriNKET를 각각의 웰에 첨가하였다. 휴지된 KHYG-1 CD16V 세포를 배양물로부터 수거하고, 세척하고, 10:1의 E:T 비를 위해 배양 배지 중에 105-2.0x106개/mL로 재현탁시켰다. 50 μl의 KHYG-1 CD16V 세포를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 총 200 μl의 배양물 부피를 만들었다. 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 2-3시간 동안 인큐베이션한 후에 검정을 전개하였다.
2-3시간 동안 배양한 후에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 세포를 200xg로 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 20 μl의 배양물 상청액을 깨끗한 마이크로플레이트로 옮기고, 200 μl의 실온 유로퓸 용액 (퍼킨 엘머 C135-100)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕기 상에서 250 rpm으로 15분 동안 인큐베이션한 다음, 스펙트라맥스 i3X 기기를 사용하여 판독하였다. 특이적 용해를 하기와 같이 계산하였다:
% 특이적 용해 = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) * 100%.
도 37a 및 도 37b는 B7-H3 표적화 TriNKET가 각각 BT-474 및 HCC1954 암 세포주의 KHYG-1-CD16V 세포 사멸을 유의하게 증진시킨다는 것을 보여준다. TriNKET는 모 mAb보다 더 낮은 EC50 값으로 더 강력하고 더 높은 최대 용해에 도달하였다.
실시예 11 - 공동-배양 활성화 검정
인간 말초 혈액 버피 코트로부터 밀도 구배 원심분리를 사용하여 PBMC를 단리하였다. 단리된 PBMC를 세척하고, 1차 배양 배지에서 1x106개/mL로 밤새 휴지시켰다. B7-H3을 발현하는 인간 암 세포주를 배양물로부터 수거하고, 세포를 2x106개/mL로 조정하였다. B7-H3 TriNKET, B7-H3 모 모노클로날 항체 또는 hIgG1 이소형 대조군을 배양 배지 중에 희석하였다. 휴지된 PBMC를 배양물로부터 수거하고, 세척하고, 배양 배지 중에 4x106개/mL로 재현탁시켰다. 배양물 활성화를 위해 PBMC에 IL-2 및 형광단 접합된 항-CD107a를 첨가하였다. 세포내 시토카인 염색을 위해 브레펠딘-A 및 모넨신을 배양 배지 중에 희석하여 세포로부터의 단백질 수송을 차단하였다. 50 μl의 종양 표적, mAb/TriNKET, BFA/모넨신 및 PBMC를 96-웰 플레이트에 첨가하여 200 μl의 총 배양물 부피를 만들었다. 플레이트를 4시간 동안 배양한 후에 FACS 분석을 위해 샘플을 준비하였다.
4-시간 배양물 활성화 후에, CD3, CD56 및 IFNγ에 대한 형광단 접합된 항체를 사용하는 유동 세포측정법에 의한 분석을 위해 세포를 준비하였다 (표 13). CD3-CD56+ 집단에서 CD107a 및 IFNγ 염색을 분석하여 NK 세포 활성화를 평가하였다.
표 13
Figure pct00054
FSC 대 SSC 플롯을 사용하여 관심 세포를 확인하고, 세포 주위에 적절하게 형상화된 게이트를 드로잉하였다. 게이팅된 세포 내에서, FSC-H 대 FSC-A 플롯을 관찰하여 이중 세포를 제거하였다. 단일 세포 집단 내에서, 살아있는 세포를 게이팅하였다. 살아있는 세포 내에서, NK 세포는 CD56+CD3-으로 확인되었다. NK 세포 집단 내에서 CD107a 탈과립화 및 IC IFNγ를 분석하였다.
PBMC를 B7-H3 TriNKET, 모노클로날 항체 또는 이소형 hIgG1 이소형 대조군의 존재 하에 BT-474 및 786-O 세포와 공동-배양하였다. 도 38a 및 도 38b는 각각 B7-H3-발현 암 세포 BT-474 및 786-O와의 공동-배양 후에 IFNγ 및 CD107a 둘 다를 발현하는 NK 세포의 백분율을 보여준다. 모든 B7-H3 TriNKET 및 모 모노클로날 항체는 인간 NK 세포에서 세포내 IFNγ 및 CD107a 탈과립화를 유도하였다. 이소형 대조군 처리는 NK 세포를 전혀 활성화시키지 않았지만, IFNγ 및 CD107a 이중-양성 NK 세포의 백분율은 그의 각각의 모 mAb와 비교하여 10 μg/mL의 B7-H3 TriNKET로 처리된 공동-배양물에서 더 높았으며, 이는 TriNKET가 그의 모 mAb보다 NK 세포를 더 잘 자극한다는 것을 나타낸다.
참조로 포함
본원에 언급된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 상세한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 지시되고, 청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도한다.
SEQUENCE LISTING <110> DRAGONFLY THERAPEUTICS, INC. <120> PROTEINS BINDING NKG2D, CD16 AND A TUMOR-ASSOCIATED ANTIGEN <130> DFY-059WO <150> 62/716,106 <151> 2018-08-08 <150> 62/716,109 <151> 2018-08-08 <150> 62/716,113 <151> 2018-08-08 <160> 391 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 22 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 23 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 23 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser 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Synthetic polypeptide <400> 25 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 26 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 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<400> 28 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Phe Ser Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 29 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 29 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 347 Ser Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 348 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 348 Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 349 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 349 Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 350 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 350 Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 351 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 351 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Met, Leu, Ile, Val, Gln or Phe <400> 367 Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 368 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 368 Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala 1 5 10 <210> 369 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 369 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp 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Sequence: Synthetic peptide <400> 372 Asn Pro Tyr Asn Asp Asp 1 5 <210> 373 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 373 Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 374 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 374 Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met His 1 5 10 <210> 375 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 375 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 376 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 376 Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 377 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 377 Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 378 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 378 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 379 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 379 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr 1 5 <210> 380 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 380 His Ser Ser Gly Ser 1 5 <210> 381 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 381 Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr 1 5 <210> 382 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 382 Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn Val Ala 1 5 10 <210> 383 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 383 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 384 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 384 Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 385 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 385 Ala Arg Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 386 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 386 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Ser Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Gly Arg Glu Asn Ile Tyr Tyr Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 387 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 387 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 388 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 388 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 389 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 389 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 390 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 390 Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Cys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 391 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 391 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Phe Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Trp Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105

Claims (131)

  1. (a) NKG2D에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) B7-H3에 결합하는 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위
    를 포함하는 단백질.
  2. 제1항에 있어서, scFv가, Ala-Ser 또는 Gly-Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해, CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위에 연결되며, 여기서 scFv는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  3. 제2항에 있어서, scFv가 항체 Fc 도메인에 연결되는 것인 단백질.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, scFv의 중쇄 가변 도메인이 scFv의 경쇄 가변 도메인과 디술피드 가교를 형성하는 것인 단백질.
  5. 제4항에 있어서, 디술피드 가교가 중쇄 가변 도메인으로부터의 C44와 경쇄 가변 도메인으로부터의 C100 사이에 형성되는 것인 단백질.
  6. 제5항에 있어서, scFv가 항체 Fc 도메인에 연결되며, 여기서 scFv의 경쇄 가변 도메인은 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치하고, 가요성 링커 (GlyGlyGlyGlySer)4 ((G4S)4) (서열식별번호: 126)를 통해 scFv의 중쇄 가변 도메인에 연결되고, Fab가 항체 Fc 도메인에 연결되는 것인 단백질.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, scFv의 중쇄 가변 도메인이 가요성 링커를 통해 scFv의 경쇄 가변 도메인에 연결되는 것인 단백질.
  8. 제7항에 있어서, 가요성 링커가 (GlyGlyGlyGlySer)4 ((G4S)4) (서열식별번호: 126)를 포함하는 것인 단백질.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, scFv의 중쇄 가변 도메인이 scFv의 경쇄 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 위치하는 것인 단백질.
  10. 제9항에 있어서, scFv의 경쇄 가변 도메인이 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치하는 것인 단백질.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Fab 단편이 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위에 연결되는 것인 단백질.
  12. 제11항에 있어서, Fab 단편의 중쇄 부분이 중쇄 가변 도메인 및 CH1 도메인을 포함하고, 중쇄 가변 도메인이 CH1 도메인에 연결되는 것인 단백질.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, Fab가 항체 Fc 도메인에 연결되는 것인 단백질.
  14. (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) 종양-연관 항원 B7-H3에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위
    를 포함하는 단백질.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가
    (1) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 352의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 상보성-결정 영역 1 (CDR1), 상보성-결정 영역 2 (CDR2) 및 상보성-결정 영역 3 (CDR3) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (2) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 348의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (3) 각각 서열식별번호: 341, 64 및 342의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 66, 67 및 68의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (4) 각각 서열식별번호: 343, 72 및 344의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 74, 75 및 76의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (5) 각각 서열식별번호: 345, 80 및 346의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 82, 83 및 84의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (6) 각각 서열식별번호: 87, 88 및 89의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (7) 각각 서열식별번호: 349, 96 및 350의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 98, 99 및 100의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (8) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 355의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (9) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 358의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (10) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 361의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (11) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 364의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (12) 각각 서열식별번호: 347, 88 및 367의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
    (13) 각각 서열식별번호: 87, 88 및 354의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 90, 91 및 92의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
    을 포함하는 것인 단백질.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가
    (1) 서열식별번호: 351에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (2) 서열식별번호: 85에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (3) 서열식별번호: 77에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (4) 서열식별번호: 69에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (5) 서열식별번호: 61에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (6) 서열식별번호: 93에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 94에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (7) 서열식별번호: 353에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (8) 서열식별번호: 356에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (9) 서열식별번호: 359에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (10) 서열식별번호: 362에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
    (11) 서열식별번호: 365에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
    을 포함하는 것인 단백질.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, B7-H3에 결합하는 제2 항원-결합 부위가 중쇄 CDR1 (CDRH1), 중쇄 CDR2 (CDRH2) 및 중쇄 CDR3 (CDRH3)을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 CDR1 (CDRL1), 경쇄 CDR2 (CDRL2) 및 경쇄 CDR3 (CDRL3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3의 아미노산 서열은 각각 서열식별번호: 110, 111, 112, 114, 115 및 116; 118, 119, 120, 122, 123 및 124; 371, 372, 373, 374, 375 및 376; 또는 379, 380, 381, 382, 383 및 384에 제시된 것인 단백질.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, B7-H3에 결합하는 제2 항원-결합 부위가
    (a) 서열식별번호: 109에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 113에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (b) 서열식별번호: 117에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 121에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (c) 서열식별번호: 369에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 370에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (d) 서열식별번호: 377에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 378에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (e) 서열식별번호: 386에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 387에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (f) 서열식별번호: 388에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 389에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
    (g) 서열식별번호: 390에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 391에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
    을 포함하는 것인 단백질.
  19. 제1항 내지 제13항 및 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 329, 330, 333, 334, 335 및 336으로부터 선택된 서열을 포함하는 단백질.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인에 연결된 scFv를 포함하며, 여기서 항체 Fc 도메인에 연결된 scFv는 서열식별번호: 330, 서열식별번호: 334 및 서열식별번호: 336으로부터 선택된 서열에 의해 나타내어진 것인 단백질.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 329, 서열식별번호: 333 또는 서열식별번호: 335의 서열을 포함하는 단백질.
  22. 서열식별번호: 329, 서열식별번호: 333 또는 서열식별번호: 335의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
  23. 서열식별번호: 329, 서열식별번호: 333 또는 서열식별번호: 335의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
  24. 서열식별번호: 329, 서열식별번호: 333 또는 서열식별번호: 335의 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
  25. 서열식별번호: 330, 서열식별번호: 334 또는 서열식별번호: 336으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
  26. 서열식별번호: 330, 서열식별번호: 334 또는 서열식별번호: 336으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
  27. 서열식별번호: 330, 서열식별번호: 334 또는 서열식별번호: 336으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
  28. (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) 종양-연관 항원 L1CAM에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위
    를 포함하는 단백질.
  29. (a) NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위;
    (b) FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 및 SLC1A5로 이루어진 군으로부터 선택된 종양-연관 항원에 결합하는 제2 항원-결합 부위; 및
    (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위
    를 포함하는 단백질.
  30. 제14항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위와 동일한 종양-연관 항원에 결합하는 추가의 항원-결합 부위를 추가로 포함하는 단백질.
  31. 제14항 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 단일쇄 가변 단편 (scFv)이고, 종양-연관 항원에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원-결합 부위가 Fab 단편인 단백질.
  32. 제14항 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 scFv이고, 종양-연관 항원에 결합하는 제2 및/또는 추가의 항원-결합 부위가 scFv인 단백질.
  33. 제14항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 Fab 단편이고, 종양-연관 항원에 결합하는 제2 항원-결합 부위가 scFv인 단백질.
  34. 제14항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 scFv이고, 종양-연관 항원에 결합하는 제2 항원-결합 부위가 Fab 단편인 단백질.
  35. 제14항 및 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-결합 부위가 인간에서의 NKG2D에 결합하는 것인 단백질.
  36. 제14항 및 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 및/또는 추가의 항원-결합 부위가 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  37. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 종양-연관 항원에 결합하는 scFv 및/또는 NKG2D에 결합하는 scFv가, Ala-Ser 또는 Gly-Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해, CD16에 결합하기에 충분한 항체 불변 도메인 또는 그의 부분에 연결되며, 여기서 scFv는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 중쇄 가변 도메인이 경쇄 가변 도메인과 디술피드 가교를 형성하는 것인 단백질.
  39. 제38항에 있어서, 디술피드 가교가 중쇄 가변 도메인으로부터의 C44와 경쇄 가변 도메인으로부터의 C100 사이에 형성되는 것인 단백질.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, scFv 내에서 중쇄 가변 도메인이 가요성 링커를 통해 경쇄 가변 도메인에 연결되는 것인 단백질.
  41. 제40항에 있어서, scFv 내에서 가요성 링커가 (GlyGlyGlyGlySer)4 ((G4S)4) (서열식별번호: 126)를 포함하는 것인 단백질.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, scFv 내에서 중쇄 가변 도메인이 경쇄 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 위치하는 것인 단백질.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, scFv 내에서 힌지가 아미노산 서열 Thr-Lys-Gly를 추가로 포함하는 것인 단백질.
  44. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 41, 서열식별번호: 49, 서열식별번호: 57, 서열식별번호: 59, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 69, 서열식별번호: 77, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 351, 서열식별번호: 353, 서열식별번호: 356, 서열식별번호: 359, 서열식별번호: 362, 서열식별번호: 365 및 서열식별번호: 93으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  45. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 351에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  46. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 365에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  47. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 41에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 42에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  48. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 49에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 50에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  49. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 57에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 58에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  50. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 59에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 60에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  51. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 61에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  52. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 69에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  53. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 77에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  54. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 85에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  55. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 93에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 94에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  56. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 101에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 102에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  57. 제14항 및 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 103에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 104에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  58. 제14항 및 제30항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 B7-H3에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 109 또는 386에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 113 또는 387에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  59. 제14항 및 제30항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 B7-H3에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 117에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 121에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  60. 제14항 및 제30항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 B7-H3에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 369 또는 388에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 370 또는 389에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  61. 제14항 및 제30항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 B7-H3에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 377 또는 390에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 378 또는 391에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  62. 제28항 및 제30항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 L1CAM에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 133에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 137에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  63. 제28항 및 제30항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 L1CAM에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 141에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 145에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  64. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 FLT1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 150에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 154에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  65. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 FLT1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 158에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 162에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  66. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 KDR에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 166에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 170에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  67. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 KDR에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 174에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 178에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  68. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNC에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 182에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 186에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  69. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNC에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 190에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 194에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  70. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CSPG4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 198에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 202에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  71. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CSPG4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 206에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 210에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  72. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 BST1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 214에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 218에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  73. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 BST1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 222에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 226에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  74. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SELP에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 230에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 234에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  75. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SELP에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 238에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 242에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  76. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD200에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 246에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 250에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  77. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 INSR에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 254에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 258에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  78. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 INSR에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 262에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 266에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  79. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 ITGA6에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 270에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 274에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  80. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 MELTF에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 284에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 288에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  81. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 MELTF에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 292에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 296에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  82. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SLC1A5에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 300에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 304에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  83. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SLC1A5에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 308에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 312에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  84. 제29항 내지 제57항 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 L1CAM에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 134의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 135의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 136의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 138의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 139의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 140의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  85. 제29항 내지 제57항 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 L1CAM에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 142의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 143의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 144의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 146의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 147의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 148의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  86. 제29항 내지 제57항 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 FLT1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 151의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 152의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 153의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 155의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 156의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 157의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  87. 제29항 내지 제57항 및 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 FLT1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 159의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 160의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 161의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열,
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 163의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 164의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 165의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  88. 제29항 내지 제57항 및 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 KDR에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 167의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 168의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 169의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 171의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 172의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 173의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  89. 제29항 내지 제57항 및 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 KDR에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 175의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 176의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 177의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 179의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 180의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 181의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  90. 제29항 내지 제57항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNC에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 183의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 184의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 185의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 187의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 188의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 189의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  91. 제29항 내지 제57항 및 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 TNC에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 191의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 192의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 193의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 195의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 196의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 197의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  92. 제29항 내지 제57항 및 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CSPG4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 199의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 200의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 201의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 203의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 204의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 205의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  93. 제29항 내지 제57항 및 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CSPG4에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 207의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 208의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 209의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 211의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 212의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 213의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  94. 제29항 내지 제57항 및 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 BST1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 215의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 216의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 217의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 219의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 220의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 221의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  95. 제29항 내지 제57항 및 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 BST1에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 223의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 224의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 225의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 227의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 228의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 229의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  96. 제29항 내지 제57항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SELP에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 231의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 232의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 233의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 235의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 236의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 237의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  97. 제29항 내지 제57항 및 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SELP에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 239의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 240의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 241의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 243의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 244의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 245의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  98. 제29항 내지 제57항 및 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 CD200에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 247의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 248의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 249의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 251의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 252의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 253의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  99. 제29항 내지 제57항 및 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 INSR에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 255의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 256의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 257의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 259의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 260의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 261의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  100. 제29항 내지 제57항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 INSR에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 263의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 264의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 265의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 267의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 268의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 269의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  101. 제29항 내지 제57항 및 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 ITGA6에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 271의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 272의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 273의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 275의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 276의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 277의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  102. 제29항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 ITGA6에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 278의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 279의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 280의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 281의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 282의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 283의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  103. 제29항 내지 제57항 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 MELTF에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 285의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 286의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 287의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 289의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 290의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 291의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  104. 제29항 내지 제57항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 MELTF에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 293의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 294의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 295의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 297의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 298의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 299의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  105. 제29항 내지 제57항 및 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SLC1A5에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 301의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 302의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 303의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 305의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 306의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 307의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  106. 제29항 내지 제57항 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항원-결합 부위가 SLC1A5에 결합하고, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인이
    (a) 서열식별번호: 309의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR1 서열;
    (b) 서열식별번호: 310의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR2 서열; 및
    (c) 서열식별번호: 311의 아미노산 서열과 동일한 중쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인이
    (d) 서열식별번호: 313의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR1 서열;
    (e) 서열식별번호: 314의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR2 서열; 및
    (f) 서열식별번호: 315의 아미노산 서열과 동일한 경쇄 CDR3 서열
    을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  107. 제14항 및 제28항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분을 포함하며, 여기서 항체 Fc 도메인은 힌지 및 CH2 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  108. 제107항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 힌지 및 CH2 도메인을 포함하는 것인 단백질.
  109. 제107항 또는 제108항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
  110. 제109항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1의 Fc 도메인에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, Q347, Y349, L351, Q352, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및 K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 상이한 것인 단백질.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 단백질 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제.
  112. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 세포.
  113. 종양 세포 및 자연 킬러 세포를 유효량의 제1항 내지 제61항 및 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 단백질에 노출시키는 것을 포함하며, 여기서 종양 세포는 B7-H3을 발현하는 것인, 종양 세포 사멸을 증진시키는 방법.
  114. 종양 세포 및 자연 킬러 세포를 유효량의 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 단백질에 노출시키는 것을 포함하며, 여기서 종양 세포는 B7-H3, L1CAM, FLT1, KDR, TNC, TNN, CSPG4, BST1, SELP, CD200, INSR (HHF5), ITGA6, MELTF, PECAM1 및 SLC1A5로부터 선택된 종양-연관 항원을 발현하는 것인, 종양 세포 사멸을 증진시키는 방법.
  115. 환자에게 유효량의 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 제111항에 따른 제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  116. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 B7-H3에 결합하고, 암이 방광암, 유방암, 자궁경부암, 교모세포종, 두경부암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 신암, 결장직장암, 위암, 신경모세포종, 편평 세포 암종 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  117. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 L1CAM에 결합하고, 암이 방광암, 신암, 유방암, 자궁경부암, 육종, 폐암, 두경부암, 교모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 난소암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 위장 기질 종양 (GIST), 담관암종, 결장직장암, 췌장암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  118. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 FLT1에 결합하고, 치료될 암이 신암, 위암, 신경교종, 결장직장암, 담도암, 전립선암, 육종 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  119. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 KDR에 결합하고, 치료될 암이 신암, 위암, 신경교종, 결장직장암, 담도암, 폐암, 흑색종, 간암, 육종, 유방암, 중피종 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  120. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 TNC에 결합하고, 치료될 암이 자궁경부암, 유방암, 췌장암, 폐암, 비-호지킨 림프종, 두경부암, 결장직장암, 식도암, 신경교종 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  121. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 TNN에 결합하고, 치료될 암이 자궁경부암, 유방암, 췌장암, 폐암, 비-호지킨 림프종, 두경부암, 결장직장암, 식도암, 신경교종 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  122. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 CSPG4에 결합하고, 치료될 암이 흑색종, 신암, 육종, 신경교종, 두경부암, 유방암, 방광암, 폐암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  123. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 BST1에 결합하고, 치료될 암이 급성 골수성 백혈병, 중피종, 방광암 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  124. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 SELP에 결합하고, 치료될 암이 골수증식성 신생물, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 방광암, 갑상선암, 신암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  125. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 CD200에 결합하고, 치료될 암이 유방암, 결장직장암, B 세포 악성종양, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 림프종 및 중피종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  126. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 INSR에 결합하고, 치료될 암이 전립선암, 위암, 결장직장암, 교모세포종, 유방암, 자궁내막암, 간암 및 신암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  127. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 ITGA6에 결합하고, 치료될 암이 유방암, 백혈병, 전립선암, 결장직장암, 신암, 두경부암, 난소암, 위암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  128. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 MELTF에 결합하고, 치료될 암이 유방암, 폐암, 흑색종, 방광암, 신암, 육종, 두경부암, 중피종, 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  129. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 PECAM1에 결합하고, 치료될 암이 고형 종양인 방법.
  130. 제129항에 있어서, 고형 종양이 상당한 신생혈관계를 갖는 것인 방법.
  131. 제115항에 있어서, 단백질의 제2 항원 결합 부위가 SLC1A5에 결합하고, 치료될 암이 폐암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 두경부암, 신경모세포종, 위암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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