JP2016513976A - タウ発現を調節するための組成物および方法 - Google Patents

タウ発現を調節するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

タウアンチセンス化合物を用いて動物においてタウｍＲＮＡのスプライシングを調節するための方法が開示される。また、タウアンチセンス化合物を用いて動物においてタウｍＲＮＡおよびタンパク質の発現を低下させるための方法も本明細書に開示される。そのような化合物および方法は、それを必要とする個体において神経変性疾患を治療、予防、または改善するために有用である。タウアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与によって治療、予防、および改善することができる神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤＰ−１７、進行性核上麻痺、慢性外傷性脳障害、癲癇、およびＤｒａｖｅｔ症候群が挙げられる。

Description

配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、約２０８ＫＢのサイズの、２０１４／３／１４に作製されたＢＩＯＬ０２２０ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題されたファイルとして提供される。配列表の電子形式中の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
背景
アンチセンス化合物生物化学、分子生物学、および医学の分野に関する組成物および方法が本明細書に開示される。本明細書に記載される実施形態は、細胞および／もしくは動物中のタウの発現を阻害するか、またはタウのスプライシングを調節することによって、タウオパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤＰ−１７、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、癲癇、およびＤｒａｖｅｔ症候群を含む神経変性疾患を治療する、予防する、または改善するための化合物、組成物、および方法に関する。
タウの主な機能は、微小管と結合し、安定化させることであり、それは、有糸分裂、細胞質分裂、および小胞輸送に関与する細胞骨格の重要な構造的構成要素である。タウは、複数の組織に見られるが、神経軸索内に特に豊富である。ヒトにおいては、エキソン２、３、および１０の選択的スプライシングによって生成される６個のタウのアイソフォームが存在する。タンパク質のＮ末端におけるエキソン２および３のスプライシングは、０、１、または２個の２９アミノ酸酸性ドメインの包含をもたらし、それぞれ、０Ｎ、１Ｎ、または２Ｎタウと名付けられる。これらのドメインのタウ機能への影響は、細胞膜との相互作用に関与し得るが、完全には明らかになっていない。Ｃ末端におけるエキソン１０の包含は、エキソン１０によってコードされた微小管結合ドメインの包含をもたらす。タウの他の部分に３個の微小管結合ドメインが存在するので、このタウアイソフォーム（エキソン１０を含む）は、４Ｒタウと名付けられ、ここで「Ｒ」は、微小管結合ドメインの反復の数を指す。エキソン１０を有しないタウは、３Ｒタウと名付けられる。より多くの微小管結合ドメイン（３Ｒよりも４Ｒ）は、微小管への結合を増加させるため、４Ｒタウは、微小管結合および集合を著しく増加させると思われる。３Ｒ／４Ｒタウの比率は、３Ｒタウのみを発現する胎生組織およびおよそ同じ水準の３Ｒ／４Ｒタウを発現する成人ヒト組織によって、発達的に制御される。３Ｒ／４Ｒタウの正常な比率からの逸脱は、神経変性ＦＴＤタウオパシーの特性である。成体動物の後期において３Ｒ／４Ｒタウ比の変化が、どのようにタウ発症機序に影響するかは知られていない。
セリンスレオニン指向性リン酸化は、タウの微小管結合能を制御する。過剰リン酸化は、微小管からタウの脱離を促進する。タウの他の翻訳後修飾が説明されているが、これらの有意性は明らかではない。タウのリン酸化もまた、胎生組織における高度なリン酸化および成体におけるはるかに低度のリン酸化によって、発達的に制御される。神経変性障害の１つの特性は、異常に増加したタウリン酸化である。
微小管ネットワークは、細胞の形態の維持および輸送機構の作動に必要な構造的完全性を含む、細胞内の多くの重要なプロセスに関与する。タウの微小管への結合が微小管を安定化させるため、タウは、これらのプロセスのうちのいくつかの主要な媒介物となる可能性があり、神経変性疾患における正常なタウの破壊は、これらの主要な細胞プロセスのうちのいくつかを破壊し得る。
神経変性症候群においてタウが重要であり得る早期指標のうちの１つは、タウがアルツハイマー病における神経原線維封入体の主要な構成要素であることの認識であった。実際に、神経原線維封入体は、過剰リン酸化したタウタンパク質の凝集体である。プラークを含有するアミロイドβと併せて、神経原線維封入体は、アルツハイマー病の特徴であり、認知機能障害と有意に相関する。ＡＤにおいてタウ蓄積の９５％が神経突起で見られ、神経炎性ジストロフィーと名付けられる。この微小管関連タンパク質が微小管から離脱し、タンパク質の蓄積を形成するプロセス（複数可）およびこれがどのように神経毒性に関係するかは、十分に理解されていない。
神経タウ封入は、アルツハイマー病だけではなく、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＰＳＰ、およびＣＢＤの一部の病理学的特性である。タウと神経変性との間の関連は、タウ遺伝子における突然変異がＦＴＤの一部を引き起こすという発見により、強固となった。これらの遺伝子データは、タウの３Ｒ：４Ｒ比の重要性も強調した。ＦＴＤを引き起こすタウ突然変異の多くは、エキソン１０の優先的包含、および、それによる４Ｒタウの増加をもたらすタウスプライシングの変化をもたらす。全体的なタウレベルは、正常である。タウアイソフォームの変化もしくはアミノ酸の変化またはその両方が神経変性を生じるかどうかは、未知のままである。最近のデータは、ＰＳＰが、４Ｒ：３Ｒタウ比の増加にも関連付けられ得、このため、同様のスプライシング戦略に従順であり得ることを示唆する。
タウ比の神経変性における影響の理解を補助するために、スプライシングタウ突然変異（Ｎ２７９Ｋ）のうちの１つに基づくマウスモデルを、タウプロモーターおよびエキソン１０の隣接するイントロン配列を含むミニ遺伝子を使用して生成した。ヒトにおいてみられるように、これらのマウスは、ＷＴタウを発現するトランスジェニックと比較して４Ｒタウのレベルの上昇を示し、行動異常および運動異常ならびに脳および脊髄中の凝集したタウの蓄積を発症する。
タンパク質「タウ」は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、拳闘家認知症、染色体に関連するパーキンソン症、リティコ・ボディグ（Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ）病、神経原線維変化優位性（ｔａｎｇｌｅ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーフォルデン・スパッツ病、ピック病、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、または前頭側頭葉変性症、およびその他を含む、脳の複数の疾患と関連付けられている。ＡＤ等のタウ関連障害は、高齢者における認知症の最も一般的な原因である。ＡＤは、世界中で推定１５００万人であり、８５歳を超える人口の４０％に及ぶ。ＡＤは、タウ神経原線維封入（ＮＦＴ）およびアミロイド−β（Ａβ）プラークといった２つの病理学的特質を特徴とする。
発作性障害では、脳の電気活動が定期的に妨害され、ある程度の一時的な脳機能障害をもたらす。正常な脳機能は、電気インパルスの整然とした、秩序だった、協調した放電を必要とする。電気インパルスは、脳が、脊髄、神経、および筋肉と、ならびに脳自体内で通信できるようにする。発作は、脳の電気活動が破壊されたときに生じ得る。癲癇性および非癲癇性という、発作の２つの基本的な種類がある。癲癇性発作は、明らかな原因または誘因を有さず、繰り返し生じる。非癲癇性発作は、障害または脳を刺激する別の病状によって誘起または誘発される。ある特定の精神障害は、心因性非癲癇性発作と称される発作症状を引き起こし得る。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩期発症型発作の臨床的危険因子として既知である。複数のＡＤマウスモデルは、この増加した発作感受性を再現する。ここ５年以内で、これらのＡＤモデルの多くは、マウスタウノックアウト（タウ−／−）の設定で研究された。増加した発作感受性は、これらのアミロイドを蓄積したタウノックアウト系統において改善された。さらに、タウ−／−単体は、興味深いことに、化学的に誘発された発作に対して保護的であるように見えた。
抗痙攣薬は、発作の一般的な治療計画を表す。しかしながら、抗痙攣薬は、発作性障害を有するかなりの割合の人々に効果がなく、これらの個人にとっては、外科手術が唯一の選択肢である。発作性障害および神経変性疾患に対する利用可能な治療を欠く状況の中で、本実施形態のある特定の方法は、動物におけるタウの発現を阻害するか、またはタウのスプライシングを調節することによって発作性障害および神経変性疾患を治療する、予防する、または改善するための方法を提供する。
細胞、組織、および動物におけるタウｍＲＮＡのスプライシングを調節するための方法が、本明細書に提供される。細胞、組織、および動物におけるタウｍＲＮＡの発現生成物を調節するための方法も本明細書に提供される。
ある特定の実施形態において、調節は、細胞または組織において生じ得る。ある特定の実施形態において、細胞または組織は、動物に存在する。ある特定の実施形態において、動物は、ヒトである。ある特定の実施形態において、タウｍＲＮＡレベルが低下する。ある特定の実施形態において、タウタンパク質レベルが低下する。ある特定の実施形態において、タウｍＲＮＡのスプライシングが調節される。ある特定の実施形態において、タウｍＲＮＡの発現生成物が調節される。ある特定の実施形態において、タウエキソン１０の排除が促進される。ある特定の実施形態において、タウＲＮＡまたはタンパク質の４Ｒアイソフォームの発現が低下する。ある特定の実施形態において、タウＲＮＡまたはタンパク質の３Ｒアイソフォームの発現が増加する。ある特定の実施形態において、タウＲＮＡまたはタンパク質の４Ｒアイソフォームの発現が低下し、タウＲＮＡまたはタンパク質の３Ｒアイソフォームの発現が増加する。ある特定の実施形態において、過剰リン酸化したタウが低下する。そのような低下および調節は、時間依存的様式で、または用量依存的様式で生じ得る。
いくつかの実施形態は、タウ関連障害の１つ以上の症状を低下させるか、または減少させる方法を対象とする。ある特定の実施形態において、症状は、発作である。ある特定の実施形態において、タウ関連障害または神経変性障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、拳闘家認知症、染色体に関連するパーキンソン症、リティコ・ボディグ病、神経原線維変化優位性認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーフォルデン・スパッツ病、ピック病、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、または前頭側頭葉変性症である。ある特定の実施形態は、高い４Ｒ：３Ｒタウアイソフォーム比を有する対象における発作を減少させる方法を対象とする。ある特定の実施形態において、方法は、アンチセンス薬剤を対象に投与することを含み、その薬剤は、対象の中枢神経系のタウの発現を減少させるか、または４Ｒ：３Ｒタウ比を減少させる。
また、タウに関連する疾患、障害、および病状を予防する、治療する、および改善するために有用な方法も提供される。ある特定の実施形態において、そのようなタウに関連する疾患、障害、および病状は、神経変性疾患である。ある特定の実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤＰ−１７、進行性核上麻痺、慢性外傷性脳障害、癲癇、またはＤｒａｖｅｔ症候群のうちのいずれかである。ある特定の実施形態において、神経変性疾患の１つ以上の症状が、改善される、予防される、または遅延される（緩慢な進行）。ある特定の実施形態において、症状は、記憶喪失、不安、または運動機能の喪失である。ある特定の実施形態において、神経変性機能が改善される。ある特定の実施形態において、神経原線維封入が低下する。
そのような疾患、障害、および病状は、１つ以上の共通の危険因子、原因、または結果を有し得る。神経変性疾患の発達のある特定の危険因子および原因には、遺伝的素因および高齢が挙げられる。
ある特定の実施形態において、治療の方法は、タウアンチセンス化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む。アンチセンス化合物は、タウの発現を阻害するか、またはタウのスプライシングを調節することができる。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態において、一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウ核酸に相補的である。
ある特定の実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、タウ転写物に相補的である。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、エキソン１０を含むタウ転写物の標的領域に相補的である。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、エキソン１０に隣接するイントロンを含むタウ転写物の標的領域に相補的である。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、エキソン１０に隣接するおよびエキソン１０の下流のイントロンを含むタウ転写物の標的領域に相補的である。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、エキソン１０に隣接するおよびエキソン１０の上流のイントロンを含むタウ転写物の標的領域に相補的である。ある特定の実施形態において、タウ転写物は、エキソン１０のエキソンのスプライスサイレンサーを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、エキソン１０の包含を阻害する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、エキソン１０のスキッピングを促進する。ある特定のそのような実施形態において、３Ｒタウ ｍＲＮＡが増加する。ある特定のそのような実施形態において、エキソン１０ ｍＲＮＡを有するタウｍＲＮＡが減少する。ある特定の実施形態において、タウタンパク質の４Ｒアイソフォームが減少する。ある特定の実施形態において、タウタンパク質の３Ｒアイソフォームが増加する。
上述の番号付けされた実施形態のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されないある特定の実施形態において、タウ転写物は、ヒトに存在する。上述の番号付けされた実施形態のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されないある特定の実施形態において、タウ転写物は、マウスに存在する。
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
実施形態１．８〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、タウ転写物の等長の標的領域に相補的である少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む相補領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
実施形態２．該修飾オリゴヌクレオチドの該相補領域が、該標的領域に１００％相補的である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列の該相補領域が、少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態４．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列の該相補領域が、少なくとも１５個の連続した核酸塩基を含む、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態５．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列の該相補領域が、少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態６．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列が、該オリゴヌクレオチドの全長にわたって測定される際、該タウ転写物の等長領域に少なくとも８０％相補的である、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
実施形態７．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列が、該オリゴヌクレオチドの全長にわたって測定される際、該タウ転写物の等長領域に少なくとも９０％相補的である、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
実施形態８．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列が、該オリゴヌクレオチドの全長にわたって測定される際、該タウ転写物の等長領域に１００％相補的である、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
実施形態９．該標的領域が、該タウ転写物のエキソン１０内にある、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０．該標的領域が、該タウ転写物のイントロン９内にある、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
実施形態１１．該標的領域が、該タウ転写物のイントロン１０内にある、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
実施形態１２．該標的領域が、イントロン９の一部およびエキソン１０の一部を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
実施形態１３．該標的領域が、エキソン１０の一部およびイントロン１０の一部を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
実施形態１４．該標的領域が、エキソン１０の一部およびエキソン１０の５’末端で該イントロンの一部を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
実施形態１５．該標的領域が、エキソン１０の一部およびエキソン１０の３’末端で該イントロンの一部を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
実施形態１６．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１７０８および核酸塩基１２２０４４内にある、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
実施形態１７．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１７９６および核酸塩基１２２０４４内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態１８．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１７９６および核酸塩基１２１８８５内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態１９．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７３および核酸塩基１２１８９８内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２０．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８６９および核酸塩基１２１９４３内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２１．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２２０２０および核酸塩基１２２０４４内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２２．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８８１および核酸塩基１２１８９８内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２３．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８８０および核酸塩基１２１８９７内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２４．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７９および核酸塩基１２１８９６内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２５．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７８および核酸塩基１２１８９５内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２６．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７７および核酸塩基１２１８９４内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２７．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７６および核酸塩基１２１８９３内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２８．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７５および核酸塩基１２１８９２内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態２９．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７４および核酸塩基１２１８９１内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態３０．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７３および核酸塩基１２１８９０内にある、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
実施形態３１．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列が、配列番号８〜２００のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
実施形態３２．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列が、配列番号８〜２００のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
実施形態３３．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列が、配列番号３３、３４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
実施形態３４．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列が、配列番号３３、３４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
実施形態３５．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列が、配列番号３１、３３、３４、３５、３６、３７、４５、７２、７９、８２、８３、９７、１０６、１０７、１１２、１１３、１３０、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１６０、または２００のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
実施形態３６．該修飾オリゴヌクレオチドの該核酸塩基配列が、配列番号３１、３３、３４、３５、３６、３７、４５、７２、７９、８２、８３、９７、１０６、１０７、１１２、１１３、１３０、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１６０、または２００のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
実施形態３７．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜３６のいずれかに記載の化合物。
実施形態３８．少なくとも１つの修飾ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態３７に記載の化合物。
実施形態３９．少なくとも１つの修飾糖部分が、２’−置換糖部分である、実施形態３７に記載の化合物。
実施形態４０．少なくとも１つの２’−置換糖部分の該２’−置換基が、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、および２’−ＭＯＥから選択される、実施形態３９に記載の化合物。
実施形態４１．少なくとも１つの２’−置換糖部分の該２’−置換基が、２’−ＭＯＥである、実施形態３９に記載の化合物。
実施形態４２．少なくとも１つの修飾糖部分が、二環式糖部分である、実施形態３７〜３８のいずれかに記載の化合物。
実施形態４３．少なくとも１つの二環式糖部分が、ＬＮＡまたはｃＥｔである、実施形態４２に記載の化合物。
実施形態４４．少なくとも１つの糖部分が、糖代理物である、実施形態３７〜４３のいずれかに記載の化合物。
実施形態４５．少なくとも１つの糖代理物が、モルフォリノである、実施形態４４に記載の化合物。
実施形態４６．少なくとも１つの糖代理物が、修飾モルフォリノである、実施形態４４に記載の化合物。
実施形態４７．該修飾オリゴヌクレオチドが、各々独立して修飾糖部分を含む少なくとも５個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜４６のいずれかに記載の化合物。
実施形態４８．該修飾オリゴヌクレオチドが、各々独立して修飾糖部分を含む少なくとも１０個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態４９．該修飾オリゴヌクレオチドが、各々独立して修飾糖部分を含む少なくとも１５個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態５０．該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、修飾ヌクレオシドであり、各々独立して、修飾糖部分を含み、各修飾ヌクレオシドの該修飾糖部分が、各々、互いに同一である、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態５１．該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、各々独立して修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態５２．該修飾オリゴヌクレオチドが、互いに同一である修飾糖部分を含む少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜５１のいずれかに記載の化合物。
実施形態５３．該修飾オリゴヌクレオチドが、互いに異なる修飾糖部分を含む少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜５２のいずれかに記載の化合物。
実施形態５４．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも５個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、実施形態１〜５３のいずれかに記載の化合物。
実施形態５５．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１０個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、実施形態５４に記載の化合物。
実施形態５６．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１５個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、実施形態５４に記載の化合物。
実施形態５７．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１８個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、実施形態５４に記載の化合物。
実施形態５８．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも２０個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、実施形態５４に記載の化合物。
実施形態５９．該修飾領域の各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、モルフォリノ、および修飾モルフォリノから選択される修飾糖部分を有する、実施形態５３〜５８のいずれかに記載の化合物。
実施形態６０．該修飾領域の該修飾ヌクレオシドが、各々、互いに同じ修飾を含む、実施形態５４〜５９のいずれかに記載の化合物。
実施形態６１．該修飾領域の該修飾ヌクレオシドが、各々、同じ２’−置換糖部分を含む、実施形態６０に記載の化合物。
実施形態６２．修飾ヌクレオシドの該領域の該修飾ヌクレオシドの該２’−置換糖部分が、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、および２’−ＭＯＥから選択される、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態６３．修飾ヌクレオシドの該領域の該修飾ヌクレオシドの該２’−置換糖部分が、２’−ＭＯＥである、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態６４．修飾ヌクレオシドの該領域の該修飾ヌクレオシドが、各々、同じ二環式糖部分を含む、実施形態５９に記載の化合物。
実施形態６５．修飾ヌクレオシドの該領域の該修飾ヌクレオシドの該二環式糖部分が、ＬＮＡおよびｃＥｔから選択される、実施形態６４に記載の化合物。
実施形態６６．修飾ヌクレオシドの該領域の該修飾ヌクレオシドが、各々、糖代理物を含む、実施形態５９に記載の化合物。
実施形態６７．修飾ヌクレオシドの該領域の該修飾ヌクレオシドの該糖代理物が、モルフォリノである、実施形態６６に記載の化合物。
実施形態６８．修飾ヌクレオシドの該領域の該修飾ヌクレオシドの該糖代理物が、修飾モルフォリノである、実施形態６６に記載の化合物。
実施形態６９．該修飾ヌクレオチドが、４個未満の連続した天然に存在するヌクレオシドを含む、実施形態１〜６８のいずれかに記載の化合物。
実施形態７０．該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、修飾ヌクレオシドである、実施形態１〜６８のいずれかに記載の化合物。
実施形態７１．各修飾ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態７０に記載の化合物。
実施形態７２．該修飾オリゴヌクレオチドの該修飾ヌクレオシドが、互いに同じ修飾を含む、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７３．該修飾オリゴヌクレオチドの該修飾ヌクレオシドが、各々、同じ２’−置換糖部分を含む、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態７４．該修飾オリゴヌクレオチドの該２’−置換糖部分が、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、および２’−ＭＯＥから選択される、実施形態７３に記載の化合物。
実施形態７５．該修飾オリゴヌクレオチドの該２’−置換糖部分が、２’−ＭＯＥである、実施形態７４に記載の化合物。
実施形態７６．該修飾オリゴヌクレオチドの該修飾ヌクレオシドが、各々、同じ二環式糖部分を含む、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態７７．該修飾オリゴヌクレオチドの該二環式糖部分が、ＬＮＡおよびｃＥｔから選択される、実施形態７６に記載の化合物。
実施形態７８．該修飾オリゴヌクレオチドの該修飾ヌクレオシドが、各々、糖代理物を含む、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態７９．該修飾オリゴヌクレオチドの該糖代理物が、モルフォリノである、実施形態７８に記載の化合物。
実施形態８０．該修飾オリゴヌクレオチドの該糖代理物が、修飾モルフォリノである、実施形態７８に記載の化合物。
実施形態８１．該修飾オリゴヌクレオチドが、Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ２モチーフを有し、各Ａが、二環式糖部分を含み、各Ｂが、２’−置換糖部分および非修飾２’−デオキシ糖部分から選択される、実施形態１〜３６のいずれかに記載の化合物。
実施形態８２．各Ａが、ｃＥｔ糖部分である、実施形態８１に記載の化合物。
実施形態８３．各Ａが、ＬＮＡ糖部分である、実施形態８１に記載の化合物。
実施形態８４．各Ｂが、非修飾２’−デオキシ糖部分である、実施形態８１〜８３のいずれかに記載の化合物。
実施形態８５．各Ｂが、２’−ＭＯＥ糖部分である、実施形態８１〜８３のいずれかに記載の化合物。
実施形態８６．該修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１〜８５のいずれかに記載の化合物。
実施形態８７．各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態８８．少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態８６または８７に記載の化合物。
実施形態８９．各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合であり、各ヌクレオシド間結合が、同じ修飾を含む、実施形態１〜８５のいずれかに記載の化合物。
実施形態９０．各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態８９に記載の化合物。
実施形態９１．該修飾オリゴヌクレオチドが、４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態９２．該修飾オリゴヌクレオチドが、５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態９３．該修飾オリゴヌクレオチドが、６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態９４．該修飾オリゴヌクレオチドが、７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態９５．各々残りのヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態９１〜９４のいずれかに記載の化合物。
実施形態９６．該化合物が、ＮＳＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＳＮヌクレオシド間結合モチーフを有し、各Ｎが、ヌクレオシドを表し、各Ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各Ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、実施形態１〜８５のいずれかに記載の化合物。
実施形態９７．該化合物が、ＮＳＮＯＮＯＮＯＮＳＮＳＮＳＮＳＮＳＮＳＮＳＮＳＮＯＮＯＮＯＮＳＮＳＮヌクレオシド間結合モチーフを有し、各Ｎが、ヌクレオシドを表し、各Ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各Ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、実施形態１〜８５のいずれかに記載の化合物。
実施形態９８．少なくとも１つの共役体を含む、実施形態１〜９７のいずれかに記載の化合物。
実施形態９９．該修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１〜９８のいずれかに記載の化合物。
実施形態１００．該化合物が、該タウ転写物のスプライシングを調節する、実施形態１〜９９のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０１．該化合物が、該４Ｒタウアイソフォームの発現を減少させる、実施形態１〜９９のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０２．該化合物が、エキソン１０を含む発現タウｍＲＮＡを減少させる、実施形態１〜９９のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０３．該化合物が、エキソン１０ ｍＲＮＡでコードされたアミノ酸を含む発現タウタンパク質を減少させる、実施形態１〜９９のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０４．配列番号８〜２００で示される配列のうちのいずれかを含む、核酸塩基配列を有する、実施形態１〜８または３０〜１０３のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０５．配列番号３３、３４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３で示される配列のうちのいずれかを含む、核酸塩基配列を有する、実施形態１〜８または３０〜１０３のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０６．配列番号８〜２００で示される配列のうちのいずれかからなる、核酸塩基配列を有する、実施形態１〜８または３０〜１０３のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０７．配列番号３３、３４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３で示される配列のうちのいずれかからなる、核酸塩基配列を有する、実施形態１〜８または３０〜１０３のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０８．実施形態１〜１０７のいずれかに記載の化合物を含む、二本鎖化合物。
実施形態１０９．ＩＳＩＳ ６７００１１からなる化合物。
実施形態１１０．ＩＳＩＳ ６７００１２からなる化合物。
実施形態１１１．ＩＳＩＳ ６７００１３からなる化合物。
実施形態１１２．ＩＳＩＳ ６７００１４からなる化合物。
実施形態１１３．ＩＳＩＳ ６７００１５からなる化合物。
実施形態１１４．ＩＳＩＳ ６７００１６からなる化合物。
実施形態１１５．ＩＳＩＳ ６７００１７からなる化合物。
実施形態１１６．ＩＳＩＳ ６７００１８からなる化合物。
実施形態１１７．ＩＳＩＳ ６７００１９からなる化合物。
実施形態１１８．ＩＳＩＳ ６７００２０からなる化合物。
実施形態１１９．ＩＳＩＳ ６７００２１からなる化合物。
実施形態１２０．ＩＳＩＳ ６７００２２からなる化合物。
実施形態１２１．ＩＳＩＳ ６７００２３からなる化合物。
実施形態１２２．ＩＳＩＳ ６７００２４からなる化合物。
実施形態１２３．ＩＳＩＳ ６７００２５からなる化合物。
実施形態１２４．ＩＳＩＳ ６７００２６からなる化合物。
実施形態１２５．ＩＳＩＳ ６７００２７からなる化合物。
実施形態１２６．ＩＳＩＳ ６７００２８からなる化合物。
実施形態１２７．ＩＳＩＳ ６７８３２９からなる化合物。
実施形態１２８．ＩＳＩＳ ６７８３３０からなる化合物。
実施形態１２９．ＩＳＩＳ ６７８３３１からなる化合物。
実施形態１３０．ＩＳＩＳ ６７８３３２からなる化合物。
実施形態１３１．ＩＳＩＳ ６７８３３３からなる化合物。
実施形態１３２．ＩＳＩＳ ６７８３３４からなる化合物。
実施形態１３３．ＩＳＩＳ ６９３８４０からなる化合物。
実施形態１３４．ＩＳＩＳ ６９３８４１からなる化合物。
実施形態１３５．ＩＳＩＳ ６９３８４２からなる化合物。
実施形態１３６．ＩＳＩＳ ６９３８４３からなる化合物。
実施形態１３７．ＩＳＩＳ ６９３８４４からなる化合物。
実施形態１３８．ＩＳＩＳ ６９３８４５からなる化合物。
実施形態１３９．ＩＳＩＳ ６９３８４６からなる化合物。
実施形態１４０．ＩＳＩＳ ６９３８４７からなる化合物。
実施形態１４１．ＩＳＩＳ ６９３８４８からなる化合物。
実施形態１４２．ＩＳＩＳ ６９３８４９からなる化合物。
実施形態１４３．ＩＳＩＳ ５４９５７７からなる化合物。
実施形態１４４．ＩＳＩＳ ５４９５８０からなる化合物。
実施形態１４５．ＩＳＩＳ ５４９５８１からなる化合物。
実施形態１４６．ＩＳＩＳ ５４９５８２からなる化合物。
実施形態１４７．ＩＳＩＳ ５４９５８３からなる化合物。
実施形態１４８．ＩＳＩＳ ５４９５８４からなる化合物。
実施形態１４９．ＩＳＩＳ ５４９５８５からなる化合物。
実施形態１５０．ＩＳＩＳ ５４９５８６からなる化合物。
実施形態１５１．ＩＳＩＳ ６１７３４１からなる化合物。
実施形態１５２．ＩＳＩＳ ６１７３５１からなる化合物。
実施形態１５３．ＩＳＩＳ ６１７３５２からなる化合物。
実施形態１５４．ＩＳＩＳ ６１７３５３からなる化合物。
実施形態１５５．ＩＳＩＳ ６１７３５８からなる化合物。
実施形態１５６．ＩＳＩＳ ６１７３６０からなる化合物。
実施形態１５７．ＩＳＩＳ ６１７３６１からなる化合物。
実施形態１５８．ＩＳＩＳ ６１７３６２からなる化合物。
実施形態１５９．細胞内のタウ転写物のスプライシングを調節する方法であって、該細胞を実施形態１〜１５８のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態１６０．該細胞が、生体外に存在する、実施形態１５８に記載の方法。
実施形態１６１．該細胞が、動物中に存在する、実施形態１５８に記載の方法。
実施形態１６２．細胞内のタウタンパク質の発現を調節する方法であって、該細胞を実施形態１〜１５８のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態１６３．タウタンパク質の４Ｒアイソフォームの発現が減少する、実施形態１６２に記載の方法。
実施形態１６４．タウタンパク質の３Ｒアイソフォームの発現が増加する、実施形態１６２に記載の方法。
実施形態１６５．該細胞が、生体外に存在する、実施形態１６２〜１６４のいずれかに記載の方法。
実施形態１６６．該細胞が動物に存在する、実施形態１６２〜１６４のいずれかに記載の方法。
実施形態１６７．タウ関連障害に関連する１つ以上の症状を低減または改善する方法であって、細胞を実施形態１〜１５８のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態１６８．該症状が、発作である、実施形態１６７に記載の方法。
実施形態１６９．該細胞が動物に存在する、実施形態１６７〜１６８のいずれかに記載の方法。
実施形態１７０．実施形態１〜１５８のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態１７１．該薬学的に許容される担体または希釈剤が、滅菌生理食塩水である、実施形態１７０に記載の医薬組成物。
実施形態１７２．実施形態１７０または１７１に記載の医薬組成物を動物に投与することを含む、方法。
実施形態１７３．該投与が注射による、実施形態１７２に記載の方法。
実施形態１７４．該投与が全身性である、実施形態１７２または１７３に記載の方法。
実施形態１７５．該投与がＣＮＳに対してである、実施形態１７２または１７３に記載の方法。
実施形態１７６．該動物が、１つ以上のタウ関連障害に関連する１つ以上の症状を有する、実施形態１７２〜１７５のいずれかに記載の方法。
実施形態１７７．該投与が、１つ以上のタウ関連障害に関連する１つ以上の症状の改善をもたらす、実施形態１７６に記載の方法。
実施形態１７８．該動物が、アルツハイマー病に関連する１つ以上の症状を有する、実施形態１７２〜１７５のいずれかに記載の方法。
実施形態１７９．該投与が、アルツハイマー病に関連する１つ以上の症状の改善をもたらす、実施形態１７８に記載の方法。
実施形態１８０．該動物がマウスである、実施形態１７２〜１７９のいずれかに記載の方法。
実施形態１８１．該動物がヒトである、請求項１７２〜１７９のいずれかに記載の方法。
実施形態１８２．タウ関連障害の治療において使用するための薬剤の調製のための、実施形態１〜１５８のいずれかに記載の化合物または実施形態１７０〜１７１に記載の組成物の使用。
実施形態１８３．タウ関連障害に関連する１つ以上の症状の改善において使用するための薬剤の調製のための、実施形態１〜１５８のいずれかに記載の化合物または実施形態１７０〜１７１に記載の組成物の使用。
実施形態１８４．該核酸塩基配列が、配列番号４５、６６、６８、６９、または２００で示される核酸塩基配列からならない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
実施形態１８５．該核酸塩基配列が、核酸塩基配列ＣＣＡＧＣＴＴＣＴＴＡＴＴＡＡＴＴＡＴＣまたはＴＡＡＧＡＴＣＣＡＧＣＴＴＣＴＴＡＴＴＡからならない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
実施形態１８６．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８２８および核酸塩基１２１８４７内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
実施形態１８７．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８３４および核酸塩基１２１８５３内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
実施形態１８８．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８４０および核酸塩基１２１８５９内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
実施形態１８９．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１９２４および核酸塩基１２１９４１内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
実施形態１９０．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１０１２および核酸塩基１２１０２９内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
実施形態１９１．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１０２０および核酸塩基１２１０３７内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
実施形態１９２．該標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１０２４および核酸塩基１２１０４１内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
タウアイソフォームの図表示を示す。アイソフォームは、チューブリン結合ドメインの数（タンパク質のＣ末端側部分に位置する３個または４個の反復）の点で互いに異なり得、それぞれ、３Ｒまたは４Ｒタウアイソフォームと称される。それらはまた、タンパク質のＮ末端部分における１個または２個の２９アミノ酸長の強酸性挿入物（プロジェクションドメイン）の存在または不在の点で異なり得る。プロジェクションドメインと微小管結合ドメインとの間に、塩基性プロリンリッチ領域が位置する。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および製薬化学に関連して用いられる学名、ならびにそれらの手順および技法は、周知であり、当技術分野で一般に使用されるものである。標準の技法は、化学合成および化学分析において使用され得る。ある特定のそのような技法および手順は、例えば、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓａｎｇｖｉ ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，１９９４、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５、および“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ、ならびにＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９において見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。許容される場合、本開示を通して参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の出版物、ならびに他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分および糖部分を含む化合物を意味する。ヌクレオシドには、天然に存在するヌクレオシド（ＤＮＡおよびＲＮＡに見られるもの）ならびに修飾ヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。ヌクレオシドは、ホスフェート部分に連結され得る。
本明細書で使用されるとき、「化学修飾」とは、天然に存在する対応物と比較した場合の化合物の化学的相違を意味する。オリゴヌクレオチドに関して、化学修飾は、核酸塩基配列においてのみ相違を含まない。オリゴヌクレオチド化学修飾は、ヌクレオシド修飾（糖部分修飾および核酸塩基修飾を含む）ならびにヌクレオシド間結合修飾を含む。
本明細書で使用されるとき、「フラノシル」とは、４個の炭素原子と１個の酸素原子とを含む５員環を含む構造を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在する糖部分」とは、天然に存在するＲＮＡに見られるリボフラノシルまたは天然に存在するＤＮＡに見られるデオキシリボフラノシルを意味する。
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分または修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾糖部分」とは、置換糖部分、二環式もしくは三環式糖部分、または糖代理物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換糖部分」とは、天然に存在する糖部分のものとは異なる少なくとも１つの置換基を含むフラノシルを意味する。置換糖部分には、２’位、３’位、５’位、および／または４’位に置換基を含むフラノシルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「２’−置換糖部分」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’位に置換基を含むフラノシルを意味する。別途示されない限り、２’−置換糖部分は、二環式糖部分ではない（すなわち、２’−置換糖部分の２’−置換基は、フラノシル環の別の原子への橋を形成しない）。
本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥ」とは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を意味する。
本明細書で使用されるとき、「二環式糖部分」とは、４〜７員環の２個の原子をつないで第２の環を形成して、二環式構造をもたらす橋を含む４〜７員環（フラノシルを含むが、これに限定されない）を含む修飾糖部分を意味する。ある特定の実施形態において、４〜７員環は、糖環である。ある特定の実施形態において、４〜７員環は、フラノシルである。ある特定のそのような実施形態において、橋は、フラノシルの２’−炭素と４’−炭素とをつなぐ。
本明細書で使用されるとき、「糖代理物」という用語は、結果として生じるヌクレオシドが、（１）オリゴヌクレオチドへの組み込み、かつ（２）相補的なヌクレオシドへのハイブリダイゼーションが可能であるように、フラノシルを含まず、かつヌクレオシドの天然に存在する糖部分を置換することができる構造を意味する。そのような構造は、フラノシル（例えば、４、６、もしくは７員環）とは異なる数の原子、フラノシルの酸素の非酸素原子（例えば、炭素、硫黄、もしくは窒素）への置換、または原子の数の変化および酸素の置換の両方を含む環を含む。そのような構造はまた、置換糖部分（例えば、さらなる置換基を任意に含む６員炭素環式二環式糖代理物）について記載された置換に対応する置換も含み得る。糖代理物はまた、より複雑な糖置換物（例えば、ペプチド核酸の非環系）も含む。糖代理物には、モルフォリノ、修飾モルフォリノ、シクロヘキセニル、およびシクロヘキシトールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオチド」とは、ホスフェート結合基をさらに含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、ホスフェート結合によって連結されてもされなくてもよく、それ故に、「連結したヌクレオチド」を含むが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、連続した配列において連結されるヌクレオシドである（すなわち、さらなるヌクレオシドは、連結される配列間に存在しない）。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、糖部分に連結されてオリゴヌクレオチドに組み込むことができるヌクレオシドを作成することができる原子団を意味し、この原子団は、別のオリゴヌクレオチドまたは核酸の相補的な天然に存在する核酸塩基と結合することができる。核酸塩基は、天然に存在し得るか、または修飾され得る。
本明細書で使用されるとき、「複素環式塩基」または「複素環式核酸塩基」とは、複素環式構造を含む核酸塩基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非修飾核酸塩基」または「天然に存在する核酸塩基」という用語は、ＲＮＡまたはＤＮＡの天然に存在する複素環式核酸塩基を意味し、プリンは、アデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）をベースとし、ピリミジンは、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）（５−メチルＣを含む）、およびウラシル（Ｕ）をベースとする。
本明細書で使用されるとき、「修飾核酸塩基」とは、天然に存在する核酸塩基ではない任意の核酸塩基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」とは、天然に存在するＲＮＡまたはＤＮＡヌクレオシドと比較して、少なくとも１個の化学修飾を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含む。
本明細書で使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「拘束エチルヌクレオシド」または「ｃＥｔ」とは、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ロックド核酸ヌクレオシド」または「ＬＮＡ」とは、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’−置換ヌクレオシド」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’位に置換基を含むヌクレオシドを意味する。別途示されない限り、２’−置換ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「２’−デオキシヌクレオシド」とは、天然に存在するデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）に見られる２’−Ｈフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、２’−デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（例えば、ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」とは、複数個の連結したヌクレオシドを含む化合物を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上の非修飾リボヌクレオシド（ＲＮＡ）および／または非修飾デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）および／または１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合のうちのいずれもリン原子を含有しないオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシドおよび／または少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の隣接したヌクレオシド間の共有結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在するヌクレオシド間結合」とは、３’から５’へのホスホジエステル結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、天然に存在するヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「オリゴマー化合物」とは、２つ以上の下部構造を含む重合体構造を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１個以上の共役基および／または末端基を含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。
本明細書で使用されるとき、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの３’末端もしくは５’末端のいずれか、またはこれら両方に結合される１個以上の原子を意味する。ある特定の実施形態において、末端基は、共役基である。ある特定の実施形態において、末端基は、１個以上の末端基ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「共役体」とは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物に結合される原子または原子団を意味する。概して、共役基は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性、および／またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない、それらが結合する化合物の１つ以上の特性を修飾する。
本明細書で使用されるとき、「共役体結合基」とは、共役体をオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物に結合させるために用いられる任意の原子または原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる化合物を意味し、その少なくとも一部は、それがハイブリダイズすることができる標的核酸に相補的であり、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能および／または測定可能な変化を意味する。
本明細書で使用されるとき、「検出」または「測定」とは、検出または測定のための試験またはアッセイが実行されることを意味する。そのような検出および／または測定は、ゼロの値をもたらし得る。したがって、検出または測定のための試験が活性なし（ゼロの活性）の知見をもたらす場合、活性を検出または測定するステップは、それでもやはり実行されている。
本明細書で使用されるとき、「検出可能および／または測定可能な活性」とは、ゼロではない統計的に有意な活性を意味する。
本明細書で使用されるとき、「本質的に不変」とは、はるかに変化する別のパラメータと特に比較して、特定のパラメータに変化がほとんどまたは全くないことを意味する。ある特定の実施形態において、あるパラメータが５％未満変化するとき、そのパラメータは、本質的に不変である。ある特定の実施形態において、あるパラメータが２倍未満変化する場合、そのパラメータは、本質的に不変である一方で、別のパラメータは、少なくとも１０倍変化する。例えば、ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸の量の変化である。ある特定のそのような実施形態において、非標的核酸の量の変化が標的核酸の量の変化よりもはるかに小さい場合、それは本質的に不変であるが、変化がゼロである必要はない。
本明細書で使用されるとき、「発現」とは、遺伝子が最終的にタンパク質をもたらす工程を意味する。発現には、転写、転写後修飾（例えば、スプライシング、ポリアデニル化、５’−キャップの付加）、および翻訳が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「標的核酸」とは、アンチセンス化合物がハイブリダイズする核酸分子を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ｍＲＮＡ」とは、タンパク質をコードするＲＮＡ分子を意味する。
本明細書で使用されるとき、「プレｍＲＮＡ」とは、ｍＲＮＡに完全に処理されていないＲＮＡ転写物を意味する。プレＲＮＡは、１つ以上のイントロンを含む。
本明細書で使用されるとき、「転写物」とは、ＤＮＡから転写されるＲＮＡ分子を意味する。転写物には、ｍＲＮＡ、プレｍＲＮＡ、および部分的に処理されたＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「タウ転写物」とは、タウ遺伝子から転写される転写物を意味する。ある特定の実施形態において、タウ転写物は、ヌクレオチド９２４００００〜９３８１０００（配列番号１）またはそれらの変異体から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７８３．１５によって表される。
本明細書で使用されるとき、「タウ遺伝子」とは、タウタンパク質および任意のタウタンパク質アイソフォームをコードする遺伝子を意味する。ある特定の実施形態において、タウタンパク質アイソフォームは、３Ｒアイソフォームおよび４Ｒアイソフォームを含む。
本明細書で使用されるとき、「３Ｒ」とは、エキソン１０を含まないタウ転写物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「３Ｒタウアイソフォーム」とは、エキソン１０でコードされたアミノ酸を含まないタウタンパク質アイソフォームを意味する。
本明細書で使用されるとき、「４Ｒ」とは、エキソン１０を含むタウ転写物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「４Ｒタウアイソフォーム」とは、エキソン１０でコードされたアミノ酸を含むタウタンパク質アイソフォームを意味する。
本明細書で使用されるとき、「タウ関連疾患」とは、タウに関連する任意の神経疾患または神経変性疾患を意味する。タウ関連障害の非限定的な例としては、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、拳闘家認知症、前頭側頭型認知症、染色体に関連するパーキンソン症、リティコ・ボディグ病、神経原線維変化優位性認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーフォルデン・スパッツ病、ピック病、大脳皮質基底核神経節変性症、嗜銀顆粒病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、または前頭側頭葉変性症が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「タウオパシー」とは、脳内のタウタンパク質の蓄積によって特徴付けられる障害を意味する。
本明細書で使用されるとき、「タウ特異的阻害剤」には、タウを標的にする「アンチセンス化合物」が含まれるが、これに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「標的とすること」または「を標的にする」とは、アンチセンス化合物の特定の標的核酸分子または標的核酸分子の特定の領域への関連付けを意味する。アンチセンス化合物は、標的核酸に対して、生理学的条件下でのハイブリダイゼーションを可能にするのに十分に相補的である場合、標的核酸を標的とする。
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「核酸塩基相補性」または「相補性」とは、別の核酸塩基と塩基対合することができる核酸塩基を意味する。例えば、ＤＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、チミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、ウラシル（Ｕ）に相補的である。ある特定の実施形態において、相補的核酸塩基とは、その標的核酸の核酸塩基と塩基対合することができるアンチセンス化合物の核酸塩基を意味する。例えば、アンチセンス化合物のある特定の位置の核酸塩基が、標的核酸のある特定の位置の核酸塩基と水素結合することができる場合、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位置は、その核酸塩基対において相補的であると見なされる。ある特定の修飾を含む核酸塩基は、対応する核酸塩基と対合する能力を維持し得、それ故に、依然として核酸塩基相補性を有することができる。
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「非相補的な」とは、互いに水素結合を形成しない核酸塩基の対を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴマー化合物（例えば、連結したヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、または核酸）に関して「相補的な」とは、ストリンジェントな条件下で、そのようなオリゴマー化合物またはそれらの領域が核酸塩基相補性を介して別のオリゴマー化合物またはそれらの領域にハイブリダイズする能力を意味する。相補的なオリゴマー化合物は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、核酸塩基の７０％で相補的である（７０％相補的である）。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、８０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９５％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、１００％相補的である。
本明細書で使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴマー化合物（例えば、アンチセンス化合物およびその標的核酸）の対合を意味する。特定の機構に限定されないが、最も一般的な対合機構には水素結合が含まれ、これは、相補的核酸塩基間のワトソン・クリック水素結合、フーグスティーン水素結合、または逆フーグスティーン水素結合であり得る。
本明細書で使用されるとき、「特異的にハイブリダイズする」とは、オリゴマー化合物が、ある核酸部位にハイブリダイズするよりも高い親和性で別の核酸部位にハイブリダイズする能力を意味する。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２個以上の標的部位に特異的にハイブリダイズする。
本明細書で使用されるとき、「パーセント相補性」とは、標的核酸の等長部分に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の割合を意味する。パーセント相補性は、標的核酸の対応する位置の核酸塩基に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の数をオリゴマー化合物の全長で割ることによって計算される。
本明細書で使用されるとき、「パーセント同一性」とは、第１の核酸の核酸塩基の総数で割った、第２の核酸の対応する位置の核酸塩基と同一の（化学修飾から独立した）種類の第１の核酸の核酸塩基の数を意味する。
本明細書で使用されるとき、「調節」とは、調節前の分子、機能、もしくは活性の量または質と比較した、分子、機能、もしくは活性の量または質の変化を意味する。例えば、調節は、遺伝子発現における増加（刺激もしくは誘導）または減少（阻害もしくは低下）のいずれかの変化を含む。さらなる例として、発現の調節は、調節の不在下における量と比較した、特定のスプライス変異体の絶対量または相対量の変化をもたらすプレｍＲＮＡ処理のスプライス部位選択の変化を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「モチーフ」とは、オリゴマー化合物またはその領域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴマー化合物のある特定のヌクレオシドおよび／またはある特定の結合基での修飾によって定義され得る。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシドモチーフ」とは、オリゴマー化合物またはその領域におけるヌクレオシド修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴマー化合物の結合は、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書においてヌクレオシドのみを記載するモチーフは、ヌクレオシドモチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例において、結合は限定されない。
本明細書で使用されるとき、「糖モチーフ」とは、オリゴマー化合物またはその領域における糖修飾のパターンを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合モチーフ」とは、オリゴマー化合物またはその領域における結合修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴマー化合物のヌクレオシドは、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書において結合のみを記載するモチーフは、結合モチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例において、ヌクレオシドは限定されない。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基修飾モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドに沿った核酸塩基への修飾のパターンを意味する。別途示されない限り、核酸塩基修飾モチーフは、核酸塩基配列から独立している。
本明細書で使用されるとき、「配列モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って整列した核酸塩基のパターンを意味する。別途示されない限り、配列モチーフは、化学修飾から独立しており、それ故に、化学修飾なしを含む化学修飾の任意の組み合わせを有し得る。
本明細書で使用されるとき、ヌクレオシドまたはある「種類」のヌクレオシドに関する「修飾の種類」とは、ヌクレオシドの化学修飾を意味し、修飾および非修飾ヌクレオシドを含む。したがって、別途示されない限り、「第１の種類の修飾を有するヌクレオシド」は、非修飾ヌクレオシドであり得る。
本明細書で使用されるとき、「別々に修飾された」とは、修飾の不在を含む、互いに異なる化学修飾または化学置換基を意味する。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシドおよび非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていなくても「別々に修飾される」。同様に、ＤＮＡおよびＲＮＡは、これら両方ともに天然に存在する非修飾ヌクレオシドであっても「別々に修飾される」。同一であるが、異なる核酸塩基を含むヌクレオシドは、別々に修飾されない。例えば、２’−ＯＭｅ修飾糖および非修飾アデニン核酸塩基を含むヌクレオシドと２’−ＯＭｅ修飾糖および非修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、別々に修飾されない。
本明細書で使用されるとき、「同一の種類の修飾」とは、修飾の不在を含む、互いに同一の修飾を指す。したがって、例えば、２個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていなくても「同一の種類の修飾」を有する。同一の種類の修飾を有するそのようなヌクレオシドは、異なる核酸塩基を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与における使用に好適な任意の物質を意味する。ある特定の実施形態において、薬剤的に許容される担体または希釈剤は、滅菌生理食塩水である。ある特定の実施形態において、そのような滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。
本明細書で使用されるとき、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」および「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」とは、指名された親化合物の原子または基を置換する原子または基を意味する。例えば、修飾ヌクレオシドの置換基は、天然に存在するヌクレオシドに見られる原子または基とは異なる任意の原子または基である（例えば、修飾された２’−置換基は、ＨまたはＯＨ以外のヌクレオシドの２’位の任意の原子または基である）。置換基は、保護されても保護されなくてもよい。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、親化合物の１つの位置または２つ以上の位置に置換基を有する。置換基は、他の置換基ともさらに置換され得、親化合物に直接結合され得るか、またはアルキル基もしくはヒドロカルビル基等の結合基を介して結合され得る。
同様に、本明細書で使用されるとき、化学官能基に関する「置換基」とは、指名された官能基に通常存在する原子または原子団とは異なる原子または原子団を意味する。ある特定の実施形態において、置換基は、官能基の水素原子を置換する（例えば、ある特定の実施形態において、置換メチル基の置換基は、非置換メチル基の水素原子のうちの１個を置換する水素以外の原子または基である）。別途示されない限り、置換基としての使用に従順な基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（−Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ）、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキシ（−Ｏ−Ｒａａ）、アリール、アラルキル、複素環式ラジカル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（−Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、イミノ（＝ＮＲｂｂ）、アミド（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、カルバミド（−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａａ）、ウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、チオウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、グアニジニル（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、アミジニル（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）（Ｒａａ））、チオール（−ＳＲｂｂ）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒｂｂ）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）、およびスルホンアミジル（−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）が含まれるが、これらに限定されない。式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、独立して、Ｈ、任意に連結された化学官能基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキルを含むが、これらに限定されない好ましいリストを有するさらなる置換基である。本明細書に記載の化合物内の選択された置換基は、再帰的程度まで存在する。
本明細書で使用されるとき、本明細書で使用される「アルキル」とは、最大２４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、典型的には、１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、１〜約１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）を含み、１〜約６個の炭素原子がより好ましい。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカルを意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、１，３−ブタジエン等のジエン等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、典型的には、２〜約２４個の炭素原子、より典型的には、２〜約１２個の炭素原子を含み、２〜約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用されるアルケニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例として、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、典型的には、２〜約２４個の炭素原子、より典型的には、２〜約１２個の炭素原子を含み、２〜約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用されるアルキニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アシル」とは、有機酸からのヒドロキシル基の除去によって形成されたラジカルを意味し、一般式−Ｃ（Ｏ）−Ｘを有し、式中、Ｘは、典型的には、脂肪族、脂環式、または芳香族である。例として、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート、脂肪族ホスフェート等が挙げられる。本明細書で使用されるアシル基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「脂環式」とは、環式環系を意味し、前記環は、脂肪族である。前記環系は、１個以上の環を含み得、少なくとも１個の環は、脂肪族である。好ましい脂環式基は、環内に約５〜約９個の炭素原子を有する環を含む。本明細書で使用される脂環式基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「脂肪族」とは、最大２４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、任意の２個の炭素原子の間の飽和は、一重、二重、または三重結合である。脂肪族基は、好ましくは、１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、１〜約１２個の炭素原子を含有し、１〜約６個の炭素原子がより好ましい。脂肪族基の直鎖または分岐鎖は、窒素、酸素、硫黄、およびリンを含む１個以上のヘテロ原子で中断され得る。ヘテロ原子によって中断されるそのような脂肪族基には、ポリアルコキシ、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される脂肪族基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」とは、アルキル基と酸素原子との間に形成されたラジカルを意味し、前記酸素原子を用いて、アルコキシ基を親分子に結合させる。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアルコキシ基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アミノアルキル」とは、アミノ置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルラジカルを意味する。前記ラジカルのアルキル部分は、親分子と共有結合を形成する。アミノ基は、任意の位置に位置し得、アミノアルキル基は、アルキルおよび／またはアミノ部分のさらなる置換基で置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「アラルキル」および「アリールアルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルラジカルに共有結合される芳香族基を意味する。結果として生じるアラルキル（またはアリールアルキル）基のアルキルラジカル部分は、親分子と共有結合を形成する。例として、ベンジル、フェネチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアラルキル基は、ラジカル基を形成するアルキル、アリール、またはこれら両方の基に結合されるさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アリール」および「芳香族」とは、１個以上の芳香族環を有する単環式または多環式炭素環式環系ラジカルを意味する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール環系は、１個以上の環内に約５〜約２０個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」とは、単環式もしくは多環式芳香族環、環系、または縮合環系を含むラジカルを意味し、前記環のうちの少なくとも１つは、芳香族であり、１個以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールは、縮合環のうちの１個以上がヘテロ原子を含有しない系を含む縮合環系もまた含むよう意図される。ヘテロアリール基は、典型的には、硫黄、窒素、または酸素から選択される１個の環原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、親分子に直接結合され得るか、または脂肪族基もしくはヘテロ原子等の結合部分を介して結合され得る。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
オリゴマー化合物
ある特定の実施形態において、本発明は、オリゴマー化合物を提供する。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴマー化合物は、１つ以上の共役体および／または末端基を任意に含むオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上の化学修飾を含む。そのような化学修飾は、１個以上のヌクレオシドへの修飾（糖部分および／または核酸塩基への修飾を含む）および／または１個以上のヌクレオシド間結合への修飾を含む。
ある特定の糖部分
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴマー化合物は、修飾糖部分を含む１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。１個以上の糖修飾ヌクレオシドを含むそのようなオリゴマー化合物は、天然に存在する糖部分を含むヌクレオシドのみを含むオリゴマー化合物と比較して、ヌクレアーゼ安定性の強化または標的核酸との結合親和性の増大等の望ましい特性を有し得る。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。そのような糖代理物は、置換糖部分の置換に対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、２’位および／または５’位の置換基を含むが、これらに限定されない１個以上の置換基を含む置換糖部分である。２’位に好適な糖置換基の例として、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ−メチル」）、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、２’位の糖置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０置換アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、およびＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、式中、ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。５’位の糖置換基の例には、５’−メチル（ＲまたはＳ）、５’−ビニル、および５’−メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、置換糖は、２個以上の非架橋糖置換基、例えば、２’−Ｆ−５’−メチル糖部分を含む（さらなる５’，２’−ビス置換糖部分およびヌクレオシドについては、例えば、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／１０１１５７を参照のこと）。
２’−置換糖部分を含むヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドと称される。ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、ハロ、アリル、アミノ、アジド、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０置換アルコキシ、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニルもしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’−置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの２’−置換基は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１個以上の置換基とさらに置換され得る。
ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮ−置換アセトアミド（Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’−置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される２’−置換基を含む、糖部分を含む。
ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、Ｆ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される２’−置換基を含む、糖部分を含む。
ある特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらす架橋糖置換基を含む。ある特定のそのような実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間に橋を含む。そのような４’から２’の糖置換基の例には、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−、または−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−；４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）；および４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’；ならびにこれらの類似体（例えば、２００８年７月１５日に発行された米国特許第７，３９９，８４５号を参照のこと）；４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’およびその類似体（例えば、２００９年１月８日に公開されたＷＯ２００９／００６４７８を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’およびその類似体（例えば、２００８年１２月１１日に公開されたＷＯ２００８／１５０７２９を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（例えば、２００４年９月２日に公開されたＵＳ２００４／０１７１５７０を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’；ならびに４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’−（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである）；４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（式中、Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または保護基である）（２００８年９月２３日に発行された米国特許第７，４２７，６７２号を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（例えば、Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８−１３４）；ならびに４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’およびその類似体（２００８年１２月８日に公開されたＰＣＴ 国際出願ＷＯ２００８／１５４４０１を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、そのような４’から２’の橋は、独立して、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、および−Ｎ（Ｒａ）−から独立して選択される１〜４の結合基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはＢＮＡと称される。二環式ヌクレオシドには、以下に示される、（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ（ロックド核酸またはＬＮＡとも称される）、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ（拘束エチルまたはｃＥｔとも称される）、（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン−アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ、および（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡが含まれるが、これらに限定されず、
Figure 2016513976
式中、Ｂｘは、核酸塩基部分であり、Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
さらなる二環式糖部分は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５−４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７−３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３−５６３８、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９−２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５−１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９（２６）８３６２−８３７９（Ｊｕｌ．４，２００７）、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８−５６１、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１−７、Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９−２４３、米国特許第７，０５３，２０７号、同第６，２６８，４９０号、同第６，７７０，７４８号、同第６，７９４，４９９号、同第７，０３４，１３３号、同第６，５２５，１９１号、同第６，６７０，４６１号、および同第７，３９９，８４５号、ＷＯ２００４／１０６３５６、ＷＯ１９９４／１４２２６、ＷＯ２００５／０２１５７０、およびＷＯ２００７／１３４１８１、米国特許公開第ＵＳ２００４／０１７１５７０号、同第ＵＳ２００７／０２８７８３１号、および同第ＵＳ２００８／００３９６１８号、米国特許第１２／１２９，１５４号、同第６０／９８９，５７４号、同第６１／０２６，９９５号、同第６１／０２６，９９８号、同第６１／０５６，５６４号、同第６１／０８６，２３１号、同第６１／０９７，７８７号、および同第６１／０９９，８４４号、ならびにＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４号、および同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号である。
ある特定の実施形態において、二環式糖部分およびそのような二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、４’−２’メチレン−オキシ橋を含むヌクレオシドは、α−Ｌ配置またはβ−Ｄ配置であり得る。以前に、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５−６３７２）。
ある特定の実施形態において、置換糖部分は、１個以上の非架橋糖置換基および１個以上の架橋糖置換基（例えば、５’−置換および４’−２’架橋糖）を含む。（２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７／１３４１８１（ＬＮＡが例えば５’−メチルまたは５’−ビニル基で置換されている）を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。ある特定のそのような実施形態において、天然に存在する糖の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置換される。ある特定のそのような実施形態において、そのような修飾糖部分は、上述の架橋および／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖代理物は、４’−硫黄原子ならびに２’位（例えば、２００５年６月１６日に公開された米国特許出願ＵＳ２００５／０１３０９２３を参照のこと）および／または５’位での置換を含む。さらなる例として、４’−２’橋を有する炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている（例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９−４４４３、およびＡｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１−７７４０を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、糖代理物は、５個の原子以外を有する環を含む。例として、ある特定の実施形態において、糖代理物は、６員テトラヒドロピランを含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。そのような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マニトール核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）１０：８４１−８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）、および以下の式ＶＩＩを有する化合物が含まれるが、これらに限定されず、

Figure 2016513976

式中、独立して、式ＶＩＩの前記少なくとも１個のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３およびＴ４のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３およびＴ４のうちの他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または５’もしくは３’−末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、およびＣＮの中から独立して選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態において、式ＶＩＩの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７が、各々Ｈである。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態において、式ＶＩＩのＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの１方がＦである。ある特定の実施形態において、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシエトキシであり、Ｒ２がＨである。
ヌクレオシドを修飾するために用いられ得る多くの他の二環式および三環式糖ならびに糖代理物環系が当技術分野で既知である（例えば、総説：Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０，８４１−８５４を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、糖代理物は、５個を超える原子および１個を超えるヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルフォリノ糖部分を含むヌクレオシドおよびオリゴマー化合物におけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３−４５１０、ならびに米国特許５，６９８，６８５、同５，１６６，３１５、同５，１８５，４４４、および同５，０３４，５０６を参照のこと）。例えば、ある特定の実施形態において、糖代理物は、モルフォリノを含む。
Figure 2016513976
ある特定の実施形態において、モルフォリノは、例えば、上述のモルフォリノ構造由来の様々な置換基を付加または変更することによって修飾され得る。そのような糖代理物は、本明細書において「修飾モルフォリノ」と称される。
２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示された５’，２’−ビス置換ヌクレオシドについては、２００８年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／１０１１５７を参照のこと）、ならびにリボシル環酸素原子のＳとの置換および２’位でのさらなる置換（２００５年６月１６日に公開された米国特許出願ＵＳ２００５−０１３０９２３を参照のこと）、またはあるいは二環式核酸の５’−置換（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドが５’位で５’−メチルまたは５’−ビニル基でさらに置換される、２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７／１３４１８１を参照のこと）等であるが、これらに限定されない修飾の組み合わせも提供される。炭素環式二環式ヌクレオシドのオリゴマー化および生化学的研究に加えて、それらの合成および調製も記載されている（例えば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９（２６），８３６２−８３７９を参照のこと）。
ある特定の核酸塩基
ある特定の実施形態において、本発明のヌクレオシドは、１つ以上の非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、本発明のヌクレオシドは、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、本明細書で定義されるユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基から選択される。５−置換ピリミジン、６−アザピリミジン、ならびにＮ−２、Ｎ−６、およびＯ−６置換プリンには、本明細書で定義される、２−アミノプロピルアデニン、５−プロピニルウラシル；５−プロピニルシトシン；５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−メチルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、２−プロピルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−ハロウラシルおよびシトシン、５−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）ウラシルならびにシトシンおよびピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシルならびに他の８−置換アデニンおよびグアニン、５−ハロ、特に、５−ブロモ、５−トリフルオロメチルならびに他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、７−デアザグアニンおよび７−デアザアデニン、３−デアザグアニンおよび３−デアザアデニン、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基が含まれる。さらに、修飾核酸塩基には、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン（［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾチアジン−２（３Ｈ）−オン）、Ｇ−クランプ、例えば、置換フェノキサジンシチジン（例えば、９−（２−アミノエトキシ）−Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン）、カルバゾールシチジン（２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−オン）、ピリドインドールシチジン（Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン）が含まれる。修飾核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン、および２−ピリドンに置換される塩基も含まれ得る。さらに、核酸塩基には、米国特許第３，６８７，８０８号に開示される塩基、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８−８５９に開示される塩基、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３によって開示される塩基、およびＳａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３−２８８によって開示される塩基が含まれる。
上述の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基のある特定の調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第３，６８７，８０８号、同第４，８４５，２０５号、同第５，１３０，３０２号、同第５，１３４，０６６号、同第５，１７５，２７３号、同第５，３６７，０６６号、同第５，４３２，２７２号、同第５，４５７，１８７号、同第５，４５９，２５５号、同第５，４８４，９０８号、同第５，５０２，１７７号、同第５，５２５，７１１号、同第５，５５２，５４０号、同第５，５８７，４６９号、同第５，５９４，１２１号、同第５，５９６，０９１号、同第５，６１４，６１７号、同第５，６４５，９８５号、同第５，６８１，９４１号、同第５，７５０，６９２号、同第５，７６３，５８８号、同第５，８３０，６５３号、および同第６，００５，０９６号が含まれるが、これらに限定されず、これらのある特定の特許は、本出願と共同所有されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ある特定のヌクレオシド間結合
ある特定の実施形態において、本発明は、連結したヌクレオシドを含むオリゴマー化合物を提供する。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または不在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、およびホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）を含むが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基は、メチレンメチルイミノ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−）、チオジエステル（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−）、チオノカルバメート（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）−Ｓ−）、シロキサン（−Ｏ−Ｓｉ（Ｈ）２−Ｏ−）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルヒドラジン（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−）を含むが、これらに限定されない。修飾結合は、天然ホスホジエステル結合と比較して、オリゴマー化合物のヌクレアーゼ耐性を変化させる、典型的には、増加させるために用いられ得る。ある特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個の鏡像異性体として調製され得る。代表的なキラル結合は、アルキルホスホネートおよびホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リン含有および非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
本明細書に記載のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の不斉中心を含有し、それ故に、絶対立体化学の点で、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマー等の場合、αもしくはβ、またはアミノ酸等の場合、（Ｄ）もしくは（Ｌ）と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体配置を生じさせる。本明細書に提供されるアンチセンス化合物には、すべてのそのような考えられる異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態が含まれる。
中性ヌクレオシド間結合には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−５’）、アミド−３（３’−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−５’）、アミド−４（（３’−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−５’）、ホルムアセタール（３’−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−５’）、およびチオホルムアセタール（３’−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−５’）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０−６５を参照のこと）。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、混合したＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供する。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、１つ以上の化学修飾を含む。ある特定の実施形態において、化学修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、化学修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、化学修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾核酸塩基を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、化学修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、化学修飾（糖修飾、核酸塩基修飾、および／または結合修飾）は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態において、糖部分、ヌクレオシド間結合、および核酸塩基の化学修飾のパターンは、各々、互いに独立している。このため、オリゴヌクレオチドは、その糖修飾モチーフ、ヌクレオシド間結合モチーフ、および／または核酸塩基修飾モチーフ（本明細書で使用されるとき、核酸塩基修飾モチーフとは、核酸塩基の配列から独立している核酸塩基への化学修飾を説明する）によって説明することができる。
ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された１種類以上の修飾糖部分および／または天然に存在する糖部分を含む。そのようなモチーフは、本明細書で論じられる糖修飾および／または他の既知の糖修飾のうちのいずれかを含み得る。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２個の外部領域または「ウィング」および内部領域または「ギャップ」を含むギャップマー糖修飾モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ギャップマーモチーフの３個の領域（５’−ウィング、ギャップ、および３’−ウィング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し、これらのウィングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、このギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、少なくとも、ギャップに最も近い（５’−ウィングの最も３’側のヌクレオシドおよび３’−ウィングの最も５’側のヌクレオシド）各ウィングのヌクレオシドの糖部分が、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、それ故に、ウィングとギャップとの間の境界を定義する。ある特定の実施形態において、ギャップ内の糖部分は、互いに同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、ギャップの１個以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１個以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、２個のウィングの糖修飾モチーフは、互いに同一である（対称性ギャップマー）。ある特定の実施形態において、５’−ウィングの糖修飾モチーフは、３’−ウィングの糖修飾モチーフとは異なる（不斉ギャップマー）。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ウィングに２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを、およびギャップに２’−Ｆ修飾ヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは完全に修飾される。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一に修飾される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一な２’−ＭＯＥである。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一な２’−Ｆである。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一なモルフォリノである。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一なＢＮＡである。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一なＬＮＡである。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一なｃＥｔである。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一な修飾領域および修飾されていないか、または異なって修飾されたさらなるヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、均一な修飾領域は、少なくとも５、１０、１５、または２０ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態において、均一な領域は、２’−ＭＯＥ領域である。ある特定の実施形態において、均一な領域は、２’−Ｆ領域である。ある特定の実施形態において、均一な領域は、モルフォリノ領域である。ある特定の実施形態において、均一な領域は、ＢＮＡ領域である。ある特定の実施形態において、均一な領域は、ＬＮＡ領域である。ある特定の実施形態において、均一な領域は、ｃＥｔ領域である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、４個を超える連続した非修飾２’−デオキシヌクレオシドを含まない。ある特定の環境において、４個を超える連続した２’−デオキシヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈを活性化し、標的ＲＮＡの切断をもたらす。ある特定の実施形態において、そのような切断は、例えば、スプライシングの変化が所望され、標的ＲＮＡの切断が所望されない場合、４個を超える連続した２’−デオキシヌクレオシドを有しないことによって回避される。
ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは修飾ヌクレオシド間結合モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合は、糖修飾モチーフについて上述されるように、ギャップモチーフで配置される。そのような実施形態において、２個のウィング領域のそれぞれのヌクレオシド間結合は、ギャップ領域のヌクレオシド間結合と異なる。ある特定の実施形態において、ウィングのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルであり、ギャップのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。糖修飾モチーフは、ギャップヌクレオシド間結合モチーフを有するそのようなオリゴヌクレオチドが、ギャップ糖修飾モチーフを有するか有しなくてもよいように、かつギャップ糖モチーフを有する場合、ウィングおよびギャップの長さが同じであってもなくてもよいように、独立して選択される。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結された領域を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートによって均一に連結される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択され、少なくとも１個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の１２個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に位置する。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１つのそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオシド内に位置する。
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物および組成物は、ＣＮＳに送達される。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物および組成物は、脳室内投与または脳室内ボーラス投与を介してＣＮＳに送達される。ある特定の実施形態において、１つ以上の修飾オリゴヌクレオチドは、核酸標的に対して高効力および高選択性を呈し得るが、脳室内投与を介してＣＮＳ内に送達されるときに、ある低度の急性毒性を有し得る。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合への１つ以上の修飾の導入は、脳室内投与を介するＣＮＳ送達に関連する急性毒性を改善するか、または低下させる。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド内への１つ以上のホスホジエステルヌクレオシド間結合の導入は、脳室内投与を介するＣＮＳ送達に関連する急性毒性を改善するか、または低下させる。
ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、以下の表から選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「Ｎ」はヌクレオシドを表し、各々の下付き文字「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各々の下付き文字「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。

Figure 2016513976
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドへの３、４、５、６、７、８、または９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合の包含は、脳室内投与を介するＣＮＳ送達に関連する急性毒性を改善するか、または低下させる。
ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは核酸塩基修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された核酸塩基に対する化学修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、核酸塩基修飾は、ギャップモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、交互のモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、各核酸塩基が修飾される。ある特定の実施形態において、核酸塩基のうちのいずれも化学修飾されない。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオチド内に存在する。ある特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３個のヌクレオチド内に存在する。
ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、オリゴヌクレオチドの特定の位置における天然塩基の機能である。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。ある特定の実施形態において、各アデニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各グアニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各チミンが修飾される。ある特定の実施形態において、各シトシンが修飾される。ある特定の実施形態において、各ウラシルが修飾される。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのシトシン部分のうちのいくつかもしくはすべてが５−メチルシトシン部分であるか、またはいずれも５−メチルシトシン部分ではない。本明細書において、５−メチルシトシンは、「修飾核酸塩基」ではない。したがって、別途示されない限り、非修飾核酸塩基は、５−メチルを有するシトシン残基および５−メチルを欠くシトシン残基の両方を含む。ある特定の実施形態において、すべてまたはいくつかのシトシン核酸塩基のメチル化状態が特定される。
ある特定の全長
ある特定の実施形態において、本発明は、様々な範囲の長さのうちのいずれかのオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｘ〜Ｙ個の連結したヌクレオシドからなるオリゴマー化合物またはオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、Ｘは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態において、ＸおよびＹは各々、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０から独立して選択されるが、但し、ＸがＹ以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、本発明は、８〜９、８〜１０、８〜１１、８〜１２、８〜１３、８〜１４、８〜１５、８〜１６、８〜１７、８〜１８、８〜１９、８〜２０、８〜２１、８〜２２、８〜２３、８〜２４、８〜２５、８〜２６、８〜２７、８〜２８、８〜２９、８〜３０、９〜１０、９〜１１、９〜１２、９〜１３、９〜１４、９〜１５、９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２１、９〜２２、９〜２３、９〜２４、９〜２５、９〜２６、９〜２７、９〜２８、９〜２９、９〜３０、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１４、１０〜１５、１０〜１６、１０〜１７、１０〜１８、１０〜１９、１０〜２０、１０〜２１、１０〜２２、１０〜２３、１０〜２４、１０〜２５、１０〜２６、１０〜２７、１０〜２８、１０〜２９、１０〜３０、１１〜１２、１１〜１３、１１〜１４、１１〜１５、１１〜１６、１１〜１７、１１〜１８、１１〜１９、１１〜２０、１１〜２１、１１〜２２、１１〜２３、１１〜２４、１１〜２５、１１〜２６、１１〜２７、１１〜２８、１１〜２９、１１〜３０、１２〜１３、１２〜１４、１２〜１５、１２〜１６、１２〜１７、１２〜１８、１２〜１９、１２〜２０、１２〜２１、１２〜２２、１２〜２３、１２〜２４、１２〜２５、１２〜２６、１２〜２７、１２〜２８、１２〜２９、１２〜３０、１３〜１４、１３〜１５、１３〜１６、１３〜１７、１３〜１８、１３〜１９、１３〜２０、１３〜２１、１３〜２２、１３〜２３、１３〜２４、１３〜２５、１３〜２６、１３〜２７、１３〜２８、１３〜２９、１３〜３０、１４〜１５、１４〜１６、１４〜１７、１４〜１８、１４〜１９、１４〜２０、１４〜２１、１４〜２２、１４〜２３、１４〜２４、１４〜２５、１４〜２６、１４〜２７、１４〜２８、１４〜２９、１４〜３０、１５〜１６、１５〜１７、１５〜１８、１５〜１９、１５〜２０、１５〜２１、１５〜２２、１５〜２３、１５〜２４、１５〜２５、１５〜２６、１５〜２７、１５〜２８、１５〜２９、１５〜３０、１６〜１７、１６〜１８、１６〜１９、１６〜２０、１６〜２１、１６〜２２、１６〜２３、１６〜２４、１６〜２５、１６〜２６、１６〜２７、１６〜２８、１６〜２９、１６〜３０、１７〜１８、１７〜１９、１７〜２０、１７〜２１、１７〜２２、１７〜２３、１７〜２４、１７〜２５、１７〜２６、１７〜２７、１７〜２８、１７〜２９、１７〜３０、１８〜１９、１８〜２０、１８〜２１、１８〜２２、１８〜２３、１８〜２４、１８〜２５、１８〜２６、１８〜２７、１８〜２８、１８〜２９、１８〜３０、１９〜２０、１９〜２１、１９〜２２、１９〜２３、１９〜２４、１９〜２５、１９〜２６、１９〜２９、１９〜２８、１９〜２９、１９〜３０、２０〜２１、２０〜２２、２０〜２３、２０〜２４、２０〜２５、２０〜２６、２０〜２７、２０〜２８、２０〜２９、２０〜３０、２１〜２２、２１〜２３、２１〜２４、２１〜２５、２１〜２６、２１〜２７、２１〜２８、２１〜２９、２１〜３０、２２〜２３、２２〜２４、２２〜２５、２２〜２６、２２〜２７、２２〜２８、２２〜２９、２２〜３０、２３〜２４、２３〜２５、２３〜２６、２３〜２７、２３〜２８、２３〜２９、２３〜３０、２４〜２５、２４〜２６、２４〜２７、２４〜２８、２４〜２９、２４〜３０、２５〜２６、２５〜２７、２５〜２８、２５〜２９、２５〜３０、２６〜２７、２６〜２８、２６〜２９、２６〜３０、２７〜２８、２７〜２９、２７〜３０、２８〜２９、２８〜３０、または２９〜３０個の連結したヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供する。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、オリゴマー化合物またはオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、オリゴマー化合物またはオリゴヌクレオチドは、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、８〜３０個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、３１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、１個以上の共役体、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。ある特定の実施形態において、ギャップマーオリゴヌクレオチドは、上記長さのうちのいずれかを有する。
当業者であれば、ある特定の長さが、ある特定のモチーフに対して不可能であり得ることを認識する。例えば、４個のヌクレオチドからなる５’−ウィング領域、少なくとも６個のヌクレオチドからなるギャップ、および３個のヌクレオチドからなる３’−ウィング領域を有するギャップマーは、１３ヌクレオチド長未満の全長を有することはできない。このため、その実施形態では、長さの下限は１３であり、「１０〜２０」における１０の制限は効果がないことが理解されるであろう。
さらに、オリゴヌクレオチドが全長範囲および特定の長さを有する領域によって説明され、かつそれらの領域の特定の長さの合計が全長範囲の上限未満である場合、オリゴヌクレオチドは、特定の領域の長さを超えてさらなるヌクレオシドを有し得るが、但し、ヌクレオシドの総数が全長範囲の上限を超えないことを条件とする。例えば、５個の連結したヌクレオシドからなる５’−ウィング、５個の連結したヌクレオシドからなる３’−ウィング、および１０個の連結したヌクレオシドからなる中心ギャップ（５＋５＋１０＝２０）を含む、２０〜２５個の連結したヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドは、（２５の全長限界に達するまでに）５’−ウィング、３’−ウィング、またはギャップの部分ではない最大５個のヌクレオシドを有することができる。そのようなさらなるヌクレオシドは、５’−ウィングの５’および／または３’ウィングの３’であり得る。
ある特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、それらの糖モチーフ、ヌクレオシド間結合モチーフ、核酸塩基修飾モチーフ、および全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、そのようなパラメータは各々、互いに独立している。したがって、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されても修飾されなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。したがって、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか、または異なり得、ギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか、または異なり得る。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。本明細書において、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の記述が１つ以上のパラメータに言及しない場合、そのパラメータは制限されない。このため、さらなる説明を伴わずに単にギャップマー糖モチーフを有するものとして記載されるオリゴマー化合物は、任意の長さのヌクレオシド間結合モチーフおよび核酸塩基修飾モチーフを有することができる。別途示されない限り、すべての化学修飾は、核酸塩基配列から独立している。
ある特定の共役基
ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１つ以上の共役基の結合によって修飾される。概して、共役基は、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、細胞分布、細胞取り込み、電荷、およびクリアランスを含むが、これらに限定されない、結合されるオリゴマー化合物の１つ以上の特性を修飾する。共役基は、化学分野において日常的に用いられ、直接または任意の共役体結合部分もしくは共役体結合基を介して、オリゴヌクレオチド等のオリゴマー化合物等の親化合物に結合される。共役基としては、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の共役基が以前に説明されている、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３−６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９４，４，１０５３−１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル−Ｓ−トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６−３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１９９３，３，２７６５−２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３−５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド−デカン−ジオールもしくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ−Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１−１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７−３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９−５４）、リン脂質、例えば、ジ−ヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロールもしくはトリエチル−アンモニウム１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロ−３−Ｈ−ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１−３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７−３７８３）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９−９７３）、またはアダマンタン酢酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１−３６５４）、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９−２３７）、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３−９３７）。
ある特定の実施形態において、共役基は、活性原薬、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェン−ブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）−（＋）−プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５−トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾサイアジアザイド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病剤、抗菌剤、または抗生物質を含む。
ある特定の実施形態において、共役基は、オリゴマー化合物中のオリゴヌクレオチドに直接結合される。ある特定の実施形態において、共役基は、共役体結合基によってオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定のそのような実施形態において、当技術分野で既知のもの等の二機能性結合部分を含むが、これに限定されない共役体結合基は、本明細書に提供される化合物に従順である。共役体結合基は、化学安定化基、官能基、レポーター基、および他の基等の共役基の、例えば、オリゴマー化合物等の親化合物の選択的部位への結合に有用である。概して、二機能性結合部分は、２個の官能基を有するヒドロカルビル部分を含む。官能基のうちの一方は、目的とする親分子または化合物へ結合するように選択され、他方は、化学官能基または共役基等の任意の選択される基に本質的に結合するように選択される。いくつかの実施形態において、共役リンカーは、エチレングリコール等の反復単位またはアミノ酸単位の鎖構造またはオリゴマーを含む。二機能性結合部分において日常的に用いられる官能基の例としては、求核基と反応するための求電子剤および求電子基と反応するための求核剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、二機能性結合部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、不飽和物（例えば、二重または三重結合）等を含む。
共役体結合部分のいくつかの非限定的な例は、ピロリジン、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、および６−アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）を含む。他の結合基は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルを含むが、これらに限定されず、好ましい置換基の非限定的な一覧は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルを含む。
共役基は、オリゴヌクレオチドの片方または両方の末端に結合され得るか（末端共役基）、および／または任意の内部位置で結合され得る。
ある特定の実施形態において、共役基は、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドの３’末端にある。ある特定の実施形態において、共役基は、３’末端の近くにある。ある特定の実施形態において、共役体は、オリゴマー化合物の３’末端で結合されるが、１つ以上の末端基ヌクレオシドの前である。ある特定の実施形態において、共役基は、末端基内に位置される。
ある特定の実施形態において、本発明は、オリゴマー化合物を提供する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドならびに１つ以上の共役基および／または末端基を含む。そのような共役基および／または末端基は、上で考察された化学モチーフのうちのいずれかを有するオリゴヌクレオチドに加えられ得る。このため、例えば、交互のヌクレオシドの領域を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物は、末端基を含み得る。
アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。そのようなアンチセンス化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１個以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。ある特定の実施形態において、特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は、標的核酸に対して、ハイブリダイゼーションを可能にし、かつアンチセンス活性をもたらすのに十分な相補性と、任意の非標的に対して、特異的ハイブリダイゼーションが所望される条件下（例えば、生体内または治療的使用のために生理学的条件下、かつ生体外アッセイの場合、アッセイが実行される条件下）で任意の非標的核酸配列への非特異的ハイブリダイゼーションを回避するのに不十分な相補性と、を有する領域を含む核酸塩基配列と、を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に完全に相補的なオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％相補的である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９５％相補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に９０％相補的である。
ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に８５％相補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に８０％相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に完全に相補的であり、かつオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも８０％相補的な領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、完全な相補性の領域は、６〜１４核酸塩基長である。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物およびアンチセンスオリゴヌクレオチドは、一本鎖化合物を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物およびアンチセンスオリゴヌクレオチドは、二本鎖化合物を含む。
ある特定の修飾オリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３１の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３３の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３４の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３５の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３６の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３７の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号４５の配列を有する。
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号７２の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号７９の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号８２の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号８３の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号９７の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１０６の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１０７の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１１２の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１１３の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１３０の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４０の配列を有する。
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４１の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４２の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４３の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４４の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４５の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４６の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４７の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４８の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１４９の配列を有する。
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１５０の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１５１の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１５２の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１５３の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１５７の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１５８の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１６０の配列を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２００の配列を有する。
神経変性障害に関連するある特定の経路および機構
ある特定の実施形態において、神経変性症候群または障害は、タウに関連する任意の神経変性症候群または障害であり得る。タウに関連する神経変性障害の非限定的な例としては、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、拳闘家認知症、前頭側頭型認知症、染色体に関連するパーキンソン症、リティコ・ボディグ病、神経原線維変化優位性認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーフォルデン・スパッツ病、ピック病、大脳皮質基底核神経節変性症、嗜銀顆粒病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、または前頭側頭葉変性症を挙げることができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を修飾することを含む。他の実施形態において、本発明の方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を修飾することを含む。さらに他の実施形態において、本発明の方法は、進行性核上麻痺を修飾することを含む。他の実施形態において、本発明の方法は、大脳皮質基底核神経節変性症を修飾することを含む。
ある特定の実施形態において、タウをコードする核酸のスプライシングを変更することによって神経変性症候群を修飾する組成物および方法が本明細書に記載される。タウは、複数の組織に見られるタンパク質であるが、ニューロンのアクソンに特に豊富である。タウの主な機能は、微小管と結合し、安定化させることであり、それは、有糸分裂、細胞質分裂、および小胞輸送に関与する細胞骨格の重要な構造的構成要素である。ヒトにおいては、エキソン２、３、および１０の選択的スプライシングによって生成される６個のタウのアイソフォームが存在する。タンパク質のＮ末端におけるエキソン２および３のスプライシングは、０、１、または２個の２９アミノ酸酸性ドメインの包含をもたらし、それぞれ、０Ｎ、１Ｎ、または２Ｎタウと名付けられる。Ｃ末端におけるエキソン１０の包含は、エキソン１０によってコードされた微小管結合ドメインの包含をもたらす。タウの他の部分に３個の微小管結合ドメインが存在するので、このタウアイソフォーム（エキソン１０を含む）は、４Ｒタウと名付けられ、ここで「Ｒ」は、微小管結合ドメインの反復の数を指す。（図１）。エキソン１０を有しないタウは、３Ｒタウと名付けられる。健常な対象において、３Ｒ：４Ｒタウの比率は、ほぼ３Ｒタウのみを発現する胎生組織およびおよそ同じ水準の３Ｒ／４Ｒタウを発現する成人ヒト組織によって、発達的に制御される。３Ｒ／４Ｒタウの標準比率からの逸脱は、ＦＴＤタウオパシー等の神経変性症候群の特性である。
ある特定の実施形態において、対象の中枢神経系における４Ｒ：３Ｒタウ比は、正常であるか、低いか、または高い場合がある。本明細書で使用されるとき、中枢神経系における「正常な４Ｒ：３Ｒタウ比」とは、神経変性疾患に罹患していない同種およびほぼ同年齢の対象の中枢神経系における４Ｒ：３Ｒタウ比と実質的に同じである中枢神経系における４Ｒ：３Ｒタウ比を示す。ある特定の実施形態において、ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド組成物および／または方法は、対象の中枢神経系における正常な４Ｒ：３Ｒタウ比を減少させる。他の実施形態において、ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド組成物および／または方法は、対象の中枢神経系における低い４Ｒ：３Ｒタウ比を減少させる。
ある特定の実施形態において、ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド組成物および／または方法は、対象の中枢神経系における高い４Ｒ：３Ｒタウ比を減少させる。ある特定の実施形態において、ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド組成物および／または方法は、対象においてタウをコードする核酸のスプライシングの欠陥によって生じる高い４Ｒ：３Ｒタウ比を減少させる。対象においてタウをコードする核酸のスプライシングの欠陥は、例えば、タウをコードする核酸のスプライシングを変更し、高い４Ｒ：３Ｒタウ比をもたらす遺伝子突然変異によって生じ得る。突然変異は、新しい異常なスプライス要素を作成する置換突然変異または欠失突然変異のいずれかであり得る。タウをコードする核酸のスプライシングを変更し、高い４Ｒ：３Ｒタウ比をもたらし得る遺伝子突然変異の非限定的な例には、Ｎ２７９Ｋ、Ｐ３０１Ｓ、２８０、Ｌ２８４Ｌ、Ｎ２９６Ｈ、Ｎ２９６Ｎ、２９６Ｎ、Ｐ３０１Ｓ、Ｇ３０３Ｖ、Ｅ１０＋１１、Ｅ１０＋１２、Ｅ１０＋１３、Ｅ＋１０＋１４およびＥ１０＋１６、ならびにＥ１０＋１９が含まれ得る。
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、タウをコードする核酸のスプライシングを変更することによって対象の中枢神経系における４Ｒ：３Ｒタウ比を減少させる。
ある特定の実施形態において、タウ転写物のエキソン１０の排除を増加させることは、１つ以上のタウ関連障害を阻害する。ある特定の実施形態において、タウ関連障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤＰ−１７、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＤ）、癲癇、Ｄｒａｖｅｔ症候群、拳闘家認知症、染色体に関連するパーキンソン症、リティコ・ボディグ病、神経原線維変化優位性認知症、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーフォルデン・スパッツ病、ピック病、嗜銀顆粒病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、または前頭側頭葉変性症のうちのいずれかであり得る。
ある特定の標的核酸および機構
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的である領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態において、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態において、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、タウ転写物である。ある特定の実施形態において、標的ＲＮＡは、タウプレｍＲＮＡである。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、タウプレｍＲＮＡの領域に相補的であるある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、４Ｒアイソフォームをコードするエキソンを含むタウプレｍＲＮＡの領域内に相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、イントロン−エキソンスプライス接合部を含むタウプレｍＲＮＡの領域に相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、エキソン１０に隣接するイントロン−エキソンスプライス接合部を含むタウプレｍＲＮＡの領域に相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、イントロン９とエキソン１０との間のイントロン−エキソンスプライス接合部を含むタウプレｍＲＮＡの領域に相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、エキソン１０とイントロン１０との間のイントロン−エキソンスプライス接合部を含むタウプレｍＲＮＡの領域に相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、エキソン１０からなるタウプレｍＲＮＡの領域内に相補的である。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、エキソン１０内のエキソンスプライシングサイレンサーを含むタウプレｍＲＮＡの領域内に相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、エキソン１０内のエキソンスプライシングエンハンサーを含むタウプレｍＲＮＡの領域内に相補的である。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、８〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、タウ転写物の等長の標的領域に相補的である少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む相補領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１７０８および核酸塩基１２２０４４内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１７９６および核酸塩基１２２０４４内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１７９６および核酸塩基１２１８８５内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８７３および核酸塩基１２１８９８内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８６９および核酸塩基１２１９４３内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２２０２０および核酸塩基１２２０４４内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８８１および核酸塩基１２１８９８内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８８０および核酸塩基１２１８９７内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８７９および核酸塩基１２１８９６内にある。
ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８７８および核酸塩基１２１８９５内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８７７および核酸塩基１２１８９４内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８７６および核酸塩基１２１８９３内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８７５および核酸塩基１２１８９２内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８７４および核酸塩基１２１８９１内にある。ある特定の実施形態において、標的領域は、配列番号１の核酸塩基１２１８７３および核酸塩基１２１８９０内にある。
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、プレｍＲＮＡのスプライシングを調節する。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウプレｍＲＮＡのスプライシングを調節する。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウ３Ｒ ｍＲＮＡの量を増加させる。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウｍＲＮＡにおけるエキソン１０の排除を増加させる。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウｍＲＮＡにおけるエキソン１０の包含を減少させる。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、３Ｒタウ ｍＲＮＡの量を増加させる。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、４Ｒタウ ｍＲＮＡの量を減少させる。
ある特定の実施形態において、エキソン１０を除外するように、タウプレｍＲＮＡのスプライシングを変更する事が望ましい。エキソン１０を除外するようにタウプレｍＲＮＡのスプライシングを変更することによって、３Ｒタウの発現が増加され、４Ｒタウの発現が減少される。ある特定の実施形態において、４Ｒタウの発現を減少させるように、タウプレｍＲＮＡのスプライシングを変更する事が望ましい。
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウ３Ｒ ｍＲＮＡの量を減少させる。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウｍＲＮＡのエキソン１０の排除を減少させる。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウｍＲＮＡのエキソン１０の包含を増加させる。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、３Ｒタウ ｍＲＮＡの量を減少させる。ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、４Ｒタウ ｍＲＮＡの量を増加させる。ある特定の実施形態において、例えば、マウスまたは動物モデルにおける表現型作用を生成するために、エキソン１０を含むように、タウプレｍＲＮＡのスプライシングを変更することが望ましい。
ある特定の医薬組成物
ある特定の実施形態において、本発明は、１個以上のアンチセンス化合物を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、好適な薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液および１個以上のアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液および１個以上のアンチセンス化合物からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌水を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌水からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードのＰＢＳである。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、医薬組成物または製剤を調製するために薬剤的に許容される活性および／または不活性物質と混合され得る。組成物および医薬組成物を製剤化するための方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含むが、これらに限定されないいくつかの基準に依存する。
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、任意の薬剤的に許容される塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む動物への投与時に、生物学的に活性な代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供することができる１個以上のオリゴヌクレオチドを含む。したがって、例えば、本開示は、アンチセンス化合物の薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬剤的に許容される塩、および他の生物学的等価物を対象とする。好適な薬剤的に許容される塩には、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
プロドラッグは、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断されて活性アンチセンスオリゴマー化合物を形成するオリゴマー化合物の一方または両方の末端におけるさらなるヌクレオシドの組み込みを含み得る。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において用いられている。ある特定のそのような方法において、核酸は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から作られた事前形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。ある特定の方法において、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在なしで形成される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、特定の細胞または組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、脂肪組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、筋肉組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、１個以上の修飾オリゴヌクレオチドおよび１個以上の賦形剤を含む。ある特定のそのような実施形態において、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例として、リポソームおよびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物を含むある特定の医薬組成物の調製に有用である。ある特定の実施形態において、ジメチルスルホキシド等のある特定の有機溶媒が用いられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、特定の組織または細胞型に本発明の１個以上の医薬品を送達するように設計された１個以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態において、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む。ある特定の実施形態において、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、および６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度および毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多糖は、デキストロースと置き換わり得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、注入による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内等）のために調製される。ある特定のそのような実施形態において、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理学的生理食塩水緩衝液等の中で製剤化される。ある特定の実施形態において、他の成分（例えば、溶解に役立つか、または防腐剤の役目を果たす成分）が含まれる。ある特定の実施形態において、注入可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤等を用いて調製される。注入用のある特定の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル単位で提供されるか、または多用量容器内に提供される。注入用のある特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤等の製剤化剤を含有し得る。注入用の医薬組成物における使用に好適なある特定の溶媒には、親油性溶媒および脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、およびリポソームが含まれるが、これらに限定されない。水性注入懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意に、そのような懸濁液は、好適な安定剤または高度に濃縮された溶液の調製を可能にする医薬品の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、経粘膜投与のために調製される。ある特定のそのような実施形態において、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤化において用いられる。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で既知である。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、治療的に効果的な量のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、治療的に効果的な量は、疾患の症状を防止するか、疾患の症状を軽減するか、もしくは疾患の症状を改善するか、または治療される対象の生存期間を延長させるのに十分な量である。治療的に効果的な量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される１個以上の修飾オリゴヌクレオチドは、プロドラッグとして製剤化される。ある特定の実施形態において、生体内投与時に、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドの生物学的に、薬剤的に、または治療的により活性な形態に化学変換される。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性形態よりも投与し易いため、有用である。例えば、ある特定の事例において、プロドラッグは、対応する活性形態よりも生物学的に利用可能である（例えば、経口投与によって）。ある特定の事例において、プロドラッグは、対応する活性形態と比較して、改善された溶解度を有し得る。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性形態よりも水溶性が低い。ある特定の事例において、そのようなプロドラッグは、水溶解度が移動性に害を及ぼす細胞膜にわたって優れた透過性を有する。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、エステルである。ある特定のそのような実施形態において、エステルは、投与時にカルボン酸に代謝的に加水分解される。ある特定の事例において、カルボン酸含有化合物は、対応する活性形態である。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、酸基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）を含む。ある特定のそのような実施形態において、ペプチドは、投与時に切断されて、対応する活性形態を形成する。
ある特定の実施形態において、本発明は、細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる、組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態において、細胞は、動物に存在する。ある特定の実施形態において、動物は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、動物は、齧歯動物である。ある特定の実施形態において、動物は、霊長類である。ある特定の実施形態において、動物は、非ヒト霊長類である。ある特定の実施形態において、動物は、ヒトである。
ある特定の実施形態において、本発明は、本発明のオリゴマー化合物を含む医薬組成物を動物に投与する方法を提供する。好適な投与経路には、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、腸内投与、経腸投与、局所投与、坐薬投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、眼内投与、腫瘍内投与、ならびに非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下）投与が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、薬学的髄腔内薬が投与されて、全身曝露ではなく局所曝露を達成する。例えば、医薬組成物は、所望の罹患部に（例えば、目に、耳に）直接注入され得る。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのタウ−関連障害を有する動物に投与される。ある特定の実施形態において、そのような投与は、４Ｒアイソフォームの発現の低下をもたらす。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、タウ−関連障害に関連付けられる少なくとも１つの症状動物に投与される。ある特定の実施形態において、そのような投与は、少なくとも１つの症状の改善をもたらす。ある特定の実施形態において、動物への医薬組成物の投与は、動物の細胞における４Ｒ ｍＲＮＡの減少をもたらす。ある特定の実施形態において、そのような投与は、３Ｒ ｍＲＮＡの増加をもたらす。ある特定の実施形態において、そのような投与は、４Ｒタンパク質の減少および３Ｒタンパク質の増加をもたらす。ある特定の実施形態において、３Ｒタンパク質は、４Ｒタンパク質よりも好ましい。ある特定の実施形態において、ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、１つ以上のタウ−関連障害の発症を遅延させる。ある特定の実施形態において、ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、発作を予防するか、または低下させる。ある特定の実施形態において、ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、ＣＮＳにおいて４Ｒタンパク質の量を減少させる。ある特定の実施形態において、ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、細胞表現型を救出する。
参照による非限定的な開示および組み込み
本明細書に記載のある特定の化合物、組成物、および方法がある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号等の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に添付される配列表が必要に応じて各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれか一方と特定するが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のそのような指定が、ある特定の事例において、任意であることを容易に認識する。例えば、２’−ＯＨ糖部分およびチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖を有するＤＮＡ（ＤＮＡの天然２’−Ｈの場合、２’−ＯＨ）または修飾塩基を有するＲＮＡ（ＲＮＡの天然ウラシルの場合、チミン（メチル化ウラシル））と記載され得る。
したがって、配列表中のものを含むが、これらに限定されない本明細書に提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然または修飾ＲＮＡおよび／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含するよう意図される。さらなる例であって制限するものではなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾または非修飾にかかわらず、ＲＮＡ塩基、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するオリゴマー化合物、ならびに「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」等のいくつかのＤＮＡ塩基およびいくつかのＲＮＡ塩基を有するオリゴマー化合物、ならびに「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」等の他の修飾塩基もしくは天然に存在する塩基を有するオリゴマー化合物を含むそのような化合物を含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含し、式中、ｍｅＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す。
参照による非限定的な開示および組み込み
本明細書に記載のある特定の化合物、組成物、および方法がある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
実施例１：ヒトタウエキソン１０への均一な２’−ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチドの効果
一連の修飾オリゴヌクレオチドをヒトタウのエキソン１０を標的とするように設計し、生体外でのエキソン１０の包含を低下させるそれらの効果についてスクリーニングした。標的部位にわたって、４個のヌクレオチドを上流または下流にシフト（すなわち、マイクロウォーク）することによって、これらの修飾オリゴヌクレオチドを設計した。これらは、１８ヌクレオシド長であり、各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ修飾を有する。修飾オリゴヌクレオチドの全体の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。修飾オリゴヌクレオチドの全体のすべてのシトシン残基は、５−メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に列記される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド９２４００００〜９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標的にする。
Ａ１７２細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（登録商標）を使用して、５ｎＭ濃度の修飾オリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、エキソン１０を含有するタウ転写物のｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。ヒトプライマープローブセット９＿１０または１０＿１１を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された総ＲＮＡ含有量に従ってタウエキソン１０ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果を、未処理対照レベルに対するタウエキソン１０ ｍＲＮＡ発現の平均パーセントとして提示し、「％ＵＴＣ」で表示する。
ヒトプライマープローブセット９＿１０（本明細書において配列番号２と指定される順方向配列ＣＡＣＴＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＣ、本明細書において配列番号３と指定される逆方向配列ＧＧＡＣＴＧＧＡＣＧＴＴＧＣＴＡＡＧＡＴＣ、本明細書において配列番号４と指定されるプローブ配列ＴＴＡＡＴＴＡＴＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＣＣＴＣＣ）。
ヒトプライマープローブセット１０＿１１（本明細書において配列番号５と指定される順方向配列ＧＧＡＴＡＡＴＡＴＣＡＡＡＣＡＣＧＴＣＣＣＧ、本明細書において配列番号６と指定される逆方向配列ＴＧＣＣＴＡＡＴＧＡＧＣＣＡＣＡＣＴＴＧ、本明細書において配列番号７と指定されるプローブ配列ＧＴＣＴＡＣＡＡＡＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＴＧＡＧＣ）。
表１および２に例証されるように、ＩＳＩＳ ５４９５８３、５４９５８４、５４９５８５、５４９５８６、５４９５９５、５４９５７１、５４９５６６、５４９５７０、５４９５８７、５４９５６８、５４９６１７、５４９５６７、５４９５７６、５４９５７７、５４９５８０、および５４９５８１は、未処理対照と比較して、ヒトタウエキソン１０の包含の７０％以上の低下を示す。
Figure 2016513976
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実施例２：ヒトタウエキソン１０への均一な２’−ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチドの効果
一連の修飾オリゴヌクレオチドをヒトタウのエキソン１０を標的とするように設計し、生体外でのエキソン１０の包含を低下させるそれらの効果についてスクリーニングした。標的部位にわたって、１個のヌクレオチドを上流または下流にシフト（すなわち、マイクロウォーク）することによって、これらの修飾オリゴヌクレオチドを設計した。これらは、１８ヌクレオシド長であり、各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ修飾を有する。修飾オリゴヌクレオチドの全体の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。修飾オリゴヌクレオチドの全体のすべてのシトシン残基は、５−メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に列記される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド９２４００００〜９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標的にする。
Ａ１７２細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（登録商標）を使用して、５ｎＭ濃度の修飾オリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、エキソン１０を含有するタウ転写物のｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。ヒトタウプライマープローブセット１０＿１１または９＿１０ Ｒ５を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された総ＲＮＡ含有量に従ってタウエキソン１０ ｍＲＮＡレベルを調整した。結果を、未処理対照レベルに対するタウエキソン１０ ｍＲＮＡ発現の平均パーセントとして提示し、「％ＵＴＣ」で表示する。
ヒトプライマープローブセット１０＿１１（本明細書において配列番号５と指定される順方向配列ＧＧＡＴＡＡＴＡＴＣＡＡＡＣＡＣＧＴＣＣＣＧ、本明細書において配列番号６と指定される逆方向配列ＴＧＣＣＴＡＡＴＧＡＧＣＣＡＣＡＣＴＴＧ、本明細書において配列番号７と指定されるプローブ配列ＧＴＣＴＡＣＡＡＡＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＴＧＡＧＣ）。
ヒトタウプライマープローブセット９＿１０ Ｒ５（本明細書において配列番号２と指定される順方向配列ＣＡＣＴＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＣ、本明細書において配列番号３と指定される、逆方向配列ＧＧＡＣＧＴＴＧＣＴＡＡＧＡＴＣＣＡＧＣＴ、本明細書において配列番号４と指定されるプローブ配列ＴＴＡＡＴＴＡＴＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＣＣＴＣＣ）。

Figure 2016513976
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実施例３：均一な２’−ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチドのヒトタウエキソン１０への阻害効果
表３および４からいくつかの修飾オリゴヌクレオチドを選択し、生体外でのヒトタウエキソン１０発現の阻害に対するそれらの効果をさらに評価した。ＩＳＩＳ ５４９５９５を比較のために本試験に含めた。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に列記される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド９２４００００〜９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標的にする。
Ａ１７２細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（登録商標）を使用して、以下の表で特定される０、０．１、０．３、１、３、１０、または３０ｎＭ濃度の修飾オリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、エキソン１０を含有するタウ転写物のｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。ヒトタウプライマープローブセット９＿１０ Ｒ５を使用して、ＩＳＩＳ ５４９５８１以外のｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトタウプライマープローブセット１０＿１１をこのオリゴヌクレオチドに使用した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された総ＲＮＡ含有量に従ってヒトタウエキソン１０ ｍＲＮＡレベルを調整した。
各オリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ５０）を以下の表に提示し、使用されたオリゴヌクレオチドの濃度を、各濃度で達成されたヒトタウエキソン１０ ｍＲＮＡ発現の阻害パーセントに対してプロットし、対照と比較してヒトタウエキソン１０ ｍＲＮＡ発現の５０％阻害が達成された時点でのオリゴヌクレオチドの濃度を記述することによって計算した。結果を以下に提示する。

Figure 2016513976
実施例４：均一な２’−ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチドのヒトタウエキソン１０への阻害効果
表４からいくつかの修飾オリゴヌクレオチドを選択し、生体外でのヒトタウエキソン１０発現の阻害に対するそれらの効果をさらに評価した。ＩＳＩＳ ５４９５９５を比較のために本試験に含めた。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に列記される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド９２４００００〜９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標的にする。
Ａ１７２細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（登録商標）を使用して、以下の表で特定される０、０．１、０．３、１、３、１０、または３０ｎＭ濃度の修飾オリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、エキソン１０を含有するタウ転写物のｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。ヒトタウプライマープローブセット９＿１０ Ｒ５を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された総ＲＮＡ含有量に従ってヒトタウエキソン１０ ｍＲＮＡレベルを調整した。
各オリゴヌクレオチドのＩＣ５０を実施例３に例証される様式と同一の様式で計算し、その結果を以下に提示する。
Figure 2016513976
実施例５：均一な２’−ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチドのヒトタウエキソン１０への阻害効果
表３および４からいくつかの修飾オリゴヌクレオチドを選択し、生体外でのヒトタウエキソン１０発現の阻害に対するそれらの効果をさらに評価した。ＩＳＩＳ ５４９５９５を比較のために本試験に含めた。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に列記される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド９２４００００〜９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標的にする。
Ａ１７２細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（登録商標）を使用して、以下の表で特定される０、０．１、０．３、１、３、１０、または３０ｎＭ濃度の修飾オリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、エキソン１０を含有するタウ転写物のｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。ヒトタウプライマープローブセット１０＿１１を使用して、ＩＳＩＳ ５４９５９５以外のｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトタウプライマープローブセット９＿１０ Ｒ５をこのオリゴヌクレオチドに使用した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された総ＲＮＡ含有量に従ってヒトタウエキソン１０ ｍＲＮＡレベルを調整した。
各オリゴヌクレオチドのＩＣ５０を実施例３に例証される様式と同一の様式で計算し、その結果を以下に提示する。
Figure 2016513976
実施例６：均一な２’−ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチドのヒトタウエキソン１０への阻害効果
表３および４からいくつかの修飾オリゴヌクレオチドを選択し、生体外でのヒトタウエキソン１０発現の阻害に対するそれらの効果をさらに評価した。ＩＳＩＳ ６１７７８２、６１７７８１、および４１５８３３を比較のために本試験に含めた。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に列記される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド９２４００００〜９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標的にする。
ＩＳＩＳ ６１７７８２は、２１ヌクレオシド長であり、各ヌクレオシドは、２’−ＯＣＨ３修飾を有し、下付き文字「ｍ」で表示する。修飾オリゴヌクレオチドの全体の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。
ＩＳＩＳ ６１７７８１は、１８ヌクレオシド長であり、各ヌクレオシドは、２’−ＯＣＨ３修飾を有し、下付き文字「ｍ」で表示する。修飾オリゴヌクレオチドの全体の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。
ＩＳＩＳ ４１５８３３は、２０ヌクレオシド長であり、各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ修飾を有する。修飾オリゴヌクレオチドの全体の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。修飾オリゴヌクレオチドの全体のすべてのシトシン残基は、５−メチルシトシンである。
Ａ１７２細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（登録商標）を使用して、以下の表で特定される０、０．１、０．３、１、３、１０、または３０ｎＭ濃度の修飾オリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、エキソン１０を含有するタウ転写物のｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定した。ヒトタウプライマープローブセット９＿１０ Ｒ５を使用して、ＩＳＩＳ ６１７７８１および４１５８８３以外のｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトタウプライマープローブセット１０＿１１をこれら２個のオリゴヌクレオチドに使用した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定された総ＲＮＡ含有量に従ってヒトタウエキソン１０ ｍＲＮＡレベルを調整した。
各オリゴヌクレオチドのＩＣ５０を実施例３に例証される様式と同一の様式で計算し、その結果を以下に提示する。
Figure 2016513976
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実施例７：ヒトタウのエキソン１０を標的とする修飾オリゴヌクレオチド
一連の修飾オリゴヌクレオチドをヒトタウのエキソン１０を標的とするように設計した。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も５’側のヌクレオシドを示す。「終止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的とする最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に列記される各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ヌクレオチド９２４００００〜９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標的にする。
以下の表において、「ｍＣ」は５−メチルシトシンを示し、下付き文字「ｅ」は２’−Ｏ−メトキシエチルを示し、下付き文字「ｆ」は２’−デオキシフルオロを示し、下付き文字「ｄ」は２’−デオキシを示し、下付き文字「ｐ」はペプチド核酸モノマーを示し、下付き文字「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、下付き文字「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を示し、「Ｐ−」は５’末端のＯリンカー（ＰＮＡ Ｂｉｏ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）を示し、「−Ｎ」は３’末端カルボキシアミドを示す。
Figure 2016513976
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実施例８：ヒトタウエキソン１０を標的とするオリゴヌクレオチドの生体内分析
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、表１１に提示される実験用に３匹のラットの群、また表１２に提示される実験用に２もしくは４匹のラットの群に分けた。各ラットの群の各ラットに、表３、４、または９から選択されるオリゴヌクレオチドの単回３ｍｇの髄腔内（ＩＴ）用量を投与した。注射後、３時間〜８週間の様々な時点で、各ラットの７つの異なる身体部位の動きを評価した。７つの身体部位は、（１）ラットの尾、（２）ラットの後方姿勢、（３）ラットの後肢、（４）ラットの後足、（５）ラットの前足、（６）ラットの前方姿勢、および（７）ラットの頭部である。７つの異なる身体部位の各々に対して、それぞれのラットに、身体部位が動いた場合は０、または身体部位が麻痺していた場合は１のサブスコアを与えた。７つの身体部位の各々を評価した後、各ラットに対するサブスコアを要約し、次いで、各群に関して平均化した。例えば、ラットの尾、頭部、およびすべての他の評価された身体部位が、３ｍｇのＩＴ投与の３時間後に動いていた場合、合計０のスコアを得ることになる。別のラットが、３ｍｇのＩＴ投与の３時間後、その尾を動かさなかったが、すべての他の評価された身体部位が動いていた場合、１のスコアを得ることになる。生理食塩水で処理されたラットは、概して、０のスコアを得る。その範囲の上端のスコアは、毒性を示唆する。結果を各処理群に対する平均スコアとして表１１および１２に提示する。
Figure 2016513976
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実施例９：ヒトタウエキソン１０を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの生体内阻害効果
Ｂ６．Ｃｇ−Ｍａｐｔｔｍ１（ＥＧＦＰ）Ｋｌｔ Ｔｇ（ＭＡＰＴ）８ｃＰｄａｖ／Ｊマウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）は、ヒトタウの３Ｒおよび４Ｒアイソフォームを発現する。このマウスモデルにおける、表３、４、または８から選択されたオリゴヌクレオチドの４Ｒアイソフォームから３Ｒアイソフォームへのシフトに対する効果を評価した。
４匹のＢ６．Ｃｇ−Ｍａｐｔｔｍ１（ＥＧＦＰ）Ｋｌｔ Ｔｇ（ＭＡＰＴ）８ｃＰｄａｖ／Ｊマウス（月齢３〜４ヶ月）の群に、脳室内（ＩＣＶ）ボーラス注射を介して５００μｇのオリゴヌクレオチドを投与した。４匹のマウスの対照群を、同様にＰＢＳで処理した。投与の２週間後、動物を屠殺し、ＲＮＡを大脳皮質、海馬、および／または脊髄から抽出した。４Ｒアイソフォームおよび全ヒトタウのｍＲＮＡ発現をｑＲＴ−ＰＣＲで分析した。４Ｒアイソフォームをプライマープローブセットｈタウ９＿１０接合部（順方向配列５’−ＣＡＣＴＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＣ−３’、配列番号２１９；逆方向配列５’−ＧＴＴＧＣＴＡＡＧＡＴＣＣＡＧＣＴＴＣＴＴ−３’、配列番号２２０；プローブ配列５’−ＴＴＡＡＴＴＡＴＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＣＣＴＣＣ−３’、配列番号２２１）またはプライマープローブセットｈタウ１０＿１１接合部（順方向配列５’−ＡＡＴＡＴＣＡＡＡＣＡＣＧＴＣＣＣＧＧＧＡＧ−３’、配列番号２２２；逆方向配列５’−ＴＧＣＣＴＡＡＴＧＡＧＣＣＡＣＡＣＴＴＧ−３’、配列番号２２３；プローブ配列５’−ＧＴＣＴＡＣＡＡＡＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＴＧＡＧＣ−３’、配列番号２２４）を使用して分析した。全タウを、プライマープローブセットＲＴＳ３１０４（順方向配列５’−ＡＡＧＡＴＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＴ−３’、配列番号２２５；逆方向配列５’−ＡＧＣＴＴＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＡＴＣＴＴＴＴＴＡＴＴ−３’、配列番号２２６；プローブ配列５’−ＣＡＣＣＣＡＣＧＴＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡ−３’、配列番号２２７）を使用して分析した。４Ｒアイソフォーム対全タウｍＲＮＡレベル比を、プライマープローブセットｍＧａｐｄｈ＿ＬＴＳ００１０２（順方向配列５’−ＧＧＣＡＡＡＴＴＣＡＡＣＧＧＣＡＣＡＧＴ−３’、配列番号２２８；逆方向配列５’−ＧＧＧＴＣＴＣＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＴ−３’、配列番号２２９；プローブ配列５’−ＡＡＧＧＣＣＧＡＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＣＴＴＧＴＣＡＴＣ−３’、配列番号２３０）を使用して、分析したマウスのＧＡＰＤＨレベルに規準化した。結果を表１３〜１５に、ＰＢＳ群の平均比で割った各処理群のＧＡＰＤＨレベルに規準化された４Ｒアイソフォーム対全タウｍＲＮＡの平均比として提示する。「ＮＤ」は、データがないことを示す。
また、皮質、海馬、および／または脊髄におけるＡＩＦ１の発現レベルを決定するため、ＲＴ−ＰＣＴを実行することによって炎症も評価した。すべての試料をＧＡＤＰＨに規準化した後、各処理群の平均ＡＩＦ１値をＰＢＳ対照群の平均ＡＩＦ１値で割った。結果を表１３〜１５に提示する。
Figure 2016513976
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実施例１０：ヒトタウエキソン１０スキッピングへの混合骨格オリゴヌクレオチドの生体内効果
４匹のＢ６．Ｃｇ−Ｍａｐｔｔｍ１（ＥＧＦＰ）Ｋｌｔ Ｔｇ（ＭＡＰＴ）８ｃＰｄａｖ／Ｊマウス（実施例９を参照のこと）の群に、ＩＣＶボーラス注射を介して表３、４、もしくは９から選択される１２５μｇのオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを投与した。投与の２週間後、動物を屠殺して、ＲＮＡを大脳皮質および／または海馬から抽出し、実施例９に記載されるように分析した。結果を表１６および１７に、各処理群のＰＢＳに規準化された４Ｒアイソフォーム対全タウｍＲＮＡの平均比として提示する。
ＲＴ−ＰＣＴを実行することによって、炎症の尺度としてアログラフト炎症因子（ＡＩＦ１）の発現を試験し、皮質および脊髄におけるＡＩＦ１の発現レベルを決定した。すべての試料をＧＡＤＰＨに規準化した後、各処理群の平均ＡＩＦ１値をＰＢＳ対照群の平均ＡＩＦ１値で割った。結果を表１６および１７に提示する。
Figure 2016513976
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Claims (192)

  1. ８〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、タウ転写物の等長の標的領域に相補的である少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む相補領域を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  2. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記相補領域が、前記標的領域に１００％相補的である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列の前記相補領域が、少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列の前記相補領域が、少なくとも１５個の連続した核酸塩基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列の前記相補領域が、少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記オリゴヌクレオチドの全長にわたって測定される際、前記タウ転写物の等長領域に少なくとも８０％相補的である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記オリゴヌクレオチドの全長にわたって測定される際、前記タウ転写物の等長領域に少なくとも９０％相補的である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  8. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記オリゴヌクレオチドの全長にわたって測定される際、前記タウ転写物の等長領域に１００％相補的である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  9. 前記標的領域が、前記タウ転写物のエキソン１０内にある、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. 前記標的領域が、前記タウ転写物のイントロン９内にある、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  11. 前記標的領域が、前記タウ転写物のイントロン１０内にある、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  12. 前記標的領域が、イントロン９の一部およびエキソン１０の一部を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  13. 前記標的領域が、エキソン１０の一部およびイントロン１０の一部を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  14. 前記標的領域が、エキソン１０の一部およびエキソン１０の５’末端で前記イントロンの一部を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  15. 前記標的領域が、エキソン１０の一部およびエキソン１０の３’末端で前記イントロンの一部を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  16. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１７０８および核酸塩基１２２０４４内にある、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１７９６および核酸塩基１２２０４４内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  18. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１７９６および核酸塩基１２１８８５内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  19. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７３および核酸塩基１２１８９８内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  20. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８６９および核酸塩基１２１９４３内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  21. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２２０２０および核酸塩基１２２０４４内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  22. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８８１および核酸塩基１２１８９８内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  23. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８８０および核酸塩基１２１８９７内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  24. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７９および核酸塩基１２１８９６内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  25. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７８および核酸塩基１２１８９５内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  26. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７７および核酸塩基１２１８９４内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  27. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７６および核酸塩基１２１８９３内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  28. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７５および核酸塩基１２１８９２内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  29. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７４および核酸塩基１２１８９１内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  30. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８７３および核酸塩基１２１８９０内にある、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  31. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号８〜２００のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  32. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号８〜２００のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  33. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号３３、３４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  34. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号３３、３４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  35. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号３１、３３、３４、３５、３６、３７、４５、７２、７９、８２、８３、９７、１０６、１０７、１１２、１１３、１３０、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１６０、または２００のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  36. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号３１、３３、３４、３５、３６、３７、４５、７２、７９、８２、８３、９７、１０６、１０７、１１２、１１３、１３０、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１６０、または２００のうちのいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  37. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
  38. 少なくとも１つの修飾ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項３７に記載の化合物。
  39. 少なくとも１つの修飾糖部分が、２’−置換糖部分である、請求項３７に記載の化合物。
  40. 少なくとも１つの２’−置換糖部分の前記２’−置換基が、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、および２’−ＭＯＥから選択される、請求項３９に記載の化合物。
  41. 少なくとも１つの２’−置換糖部分の前記２’−置換基が、２’−ＭＯＥである、請求項３９に記載の化合物。
  42. 少なくとも１つの修飾糖部分が、二環式糖部分である、請求項３７〜３８のいずれかに記載の化合物。
  43. 少なくとも１つの二環式糖部分が、ＬＮＡまたはｃＥｔである、請求項４２に記載の化合物。
  44. 少なくとも１つの糖部分が、糖代理物である、請求項３７〜４３のいずれかに記載の化合物。
  45. 少なくとも１つの糖代理物が、モルフォリノである、請求項４４に記載の化合物。
  46. 少なくとも１つの糖代理物が、修飾モルフォリノである、請求項４４に記載の化合物。
  47. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、各々独立して修飾糖部分を含む少なくとも５個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１〜４６のいずれかに記載の化合物。
  48. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、各々独立して修飾糖部分を含む少なくとも１０個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項４７に記載の化合物。
  49. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、各々独立して修飾糖部分を含む少なくとも１５個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項４７に記載の化合物。
  50. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、修飾ヌクレオシドであり、各々独立して、修飾糖部分を含み、各修飾ヌクレオシドの前記修飾糖部分が、各々、互いに同一である、請求項４７に記載の化合物。
  51. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、各々独立して修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドである、請求項４７に記載の化合物。
  52. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、互いに同一である修飾糖部分を含む少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１〜５１のいずれかに記載の化合物。
  53. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、互いに異なる修飾糖部分を含む少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物。
  54. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも５個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、請求項１〜５３のいずれかに記載の化合物。
  55. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１０個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、請求項５４に記載の化合物。
  56. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１５個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、請求項５４に記載の化合物。
  57. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１８個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、請求項５４に記載の化合物。
  58. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも２０個の連続した修飾ヌクレオシドを含む修飾領域を含む、請求項５４に記載の化合物。
  59. 前記修飾領域の各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、モルフォリノ、および修飾モルフォリノから選択される修飾糖部分を有する、請求項５３〜５８のいずれかに記載の化合物。
  60. 前記修飾領域の前記修飾ヌクレオシドが、各々、互いに同じ修飾を含む、請求項５４〜５９のいずれかに記載の化合物。
  61. 前記修飾領域の前記修飾ヌクレオシドが、各々、同じ２’−置換糖部分を含む、請求項６０に記載の化合物。
  62. 修飾ヌクレオシドの前記領域の前記修飾ヌクレオシドの前記２’−置換糖部分が、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、および２’−ＭＯＥから選択される、請求項６１に記載の化合物。
  63. 修飾ヌクレオシドの前記領域の前記修飾ヌクレオシドの前記２’−置換糖部分が、２’−ＭＯＥである、請求項６１に記載の化合物。
  64. 修飾ヌクレオシドの前記領域の前記修飾ヌクレオシドが、各々、同じ二環式糖部分を含む、請求項５９に記載の化合物。
  65. 修飾ヌクレオシドの前記領域の前記修飾ヌクレオシドの前記二環式糖部分が、ＬＮＡおよびｃＥｔから選択される、請求項６４に記載の化合物。
  66. 修飾ヌクレオシドの前記領域の前記修飾ヌクレオシドが、各々、糖代理物を含む、請求項５９に記載の化合物。
  67. 修飾ヌクレオシドの前記領域の前記修飾ヌクレオシドの前記糖代理物が、モルフォリノである、請求項６６に記載の化合物。
  68. 修飾ヌクレオシドの前記領域の前記修飾ヌクレオシドの前記糖代理物が、修飾モルフォリノである、請求項６６に記載の化合物。
  69. 前記修飾ヌクレオチドが、４個未満の連続した天然に存在するヌクレオシドを含む、請求項１〜６８のいずれかに記載の化合物。
  70. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、修飾ヌクレオシドである、請求項１〜６８のいずれかに記載の化合物。
  71. 各修飾ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項７０に記載の化合物。
  72. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾ヌクレオシドが、互いに同じ修飾を含む、請求項７１に記載の化合物。
  73. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾ヌクレオシドが、各々、同じ２’−置換糖部分を含む、請求項７２に記載の化合物。
  74. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記２’−置換糖部分が、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、および２’−ＭＯＥから選択される、請求項７３に記載の化合物。
  75. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記２’−置換糖部分が、２’−ＭＯＥである、請求項７４に記載の化合物。
  76. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾ヌクレオシドが、各々、同じ二環式糖部分を含む、請求項７２に記載の化合物。
  77. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、ＬＮＡおよびｃＥｔから選択される、請求項７６に記載の化合物。
  78. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾ヌクレオシドが、各々、糖代理物を含む、請求項７２に記載の化合物。
  79. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記糖代理物が、モルフォリノである、請求項７８に記載の化合物。
  80. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記糖代理物が、修飾モルフォリノである、請求項７８に記載の化合物。
  81. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ−Ｂ２−Ａ２モチーフを有し、各Ａが、二環式糖部分を含み、各Ｂが、２’−置換糖部分および非修飾２’−デオキシ糖部分から選択される、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
  82. 各Ａが、ｃＥｔ糖部分である、請求項８１に記載の化合物。
  83. 各Ａが、ＬＮＡ糖部分である、請求項８１に記載の化合物。
  84. 各Ｂが、非修飾２’−デオキシ糖部分である、請求項８１〜８３のいずれかに記載の化合物。
  85. 各Ｂが、２’−ＭＯＥ糖部分である、請求項８１〜８３のいずれかに記載の化合物。
  86. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物。
  87. 各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項８６に記載の化合物。
  88. 少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項８６または８７に記載の化合物。
  89. 各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合であり、各ヌクレオシド間結合が、同じ修飾を含む、請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物。
  90. 各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項８９に記載の化合物。
  91. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項８６に記載の化合物。
  92. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項８６に記載の化合物。
  93. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項８６に記載の化合物。
  94. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項８６に記載の化合物。
  95. 各々残りのヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項９１〜９４のいずれかに記載の化合物。
  96. 前記化合物が、ＮＳＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＯＮＳＮＳＮヌクレオシド間結合モチーフを有し、各Ｎが、ヌクレオシドを表し、各Ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各Ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物。
  97. 前記化合物が、ＮＳＮＯＮＯＮＯＮＳＮＳＮＳＮＳＮＳＮＳＮＳＮＳＮＯＮＯＮＯＮＳＮＳＮヌクレオシド間結合モチーフを有し、各Ｎが、ヌクレオシドを表し、各Ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各Ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、請求項１〜８５のいずれかに記載の化合物。
  98. 少なくとも１つの共役体を含む、請求項１〜９７のいずれかに記載の化合物。
  99. 前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１〜９８のいずれかに記載の化合物。
  100. 前記化合物が、前記タウ転写物のスプライシングを調節する、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
  101. 前記化合物が、前記４Ｒタウアイソフォームの発現を減少させる、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
  102. 前記化合物が、エキソン１０を含む発現タウｍＲＮＡを減少させる、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
  103. 前記化合物が、エキソン１０ ｍＲＮＡでコードされたアミノ酸を含む発現タウタンパク質を減少させる、請求項１〜９９のいずれかに記載の化合物。
  104. 配列番号８〜２００で示される配列のうちのいずれかを含む、核酸塩基配列を有する、請求項１〜８または３０〜１０３のいずれかに記載の化合物。
  105. 配列番号３３、３４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３で示される配列のうちのいずれかを含む、核酸塩基配列を有する、請求項１〜８または３０〜１０３のいずれかに記載の化合物。
  106. 配列番号８〜２００で示される配列のうちのいずれかからなる、核酸塩基配列を有する、請求項１〜８または３０〜１０３のいずれかに記載の化合物。
  107. 配列番号３３、３４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、または１５３で示される配列のうちのいずれかからなる、核酸塩基配列を有する、請求項１〜８または３０〜１０３のいずれかに記載の化合物。
  108. 請求項１〜１０７のいずれかに記載の化合物を含む、二本鎖化合物。
  109. ＩＳＩＳ ６７００１１からなる化合物。
  110. ＩＳＩＳ ６７００１２からなる化合物。
  111. ＩＳＩＳ ６７００１３からなる化合物。
  112. ＩＳＩＳ ６７００１４からなる化合物。
  113. ＩＳＩＳ ６７００１５からなる化合物。
  114. ＩＳＩＳ ６７００１６からなる化合物。
  115. ＩＳＩＳ ６７００１７からなる化合物。
  116. ＩＳＩＳ ６７００１８からなる化合物。
  117. ＩＳＩＳ ６７００１９からなる化合物。
  118. ＩＳＩＳ ６７００２０からなる化合物。
  119. ＩＳＩＳ ６７００２１からなる化合物。
  120. ＩＳＩＳ ６７００２２からなる化合物。
  121. ＩＳＩＳ ６７００２３からなる化合物。
  122. ＩＳＩＳ ６７００２４からなる化合物。
  123. ＩＳＩＳ ６７００２５からなる化合物。
  124. ＩＳＩＳ ６７００２６からなる化合物。
  125. ＩＳＩＳ ６７００２７からなる化合物。
  126. ＩＳＩＳ ６７００２８からなる化合物。
  127. ＩＳＩＳ ６７８３２９からなる化合物。
  128. ＩＳＩＳ ６７８３３０からなる化合物。
  129. ＩＳＩＳ ６７８３３１からなる化合物。
  130. ＩＳＩＳ ６７８３３２からなる化合物。
  131. ＩＳＩＳ ６７８３３３からなる化合物。
  132. ＩＳＩＳ ６７８３３４からなる化合物。
  133. ＩＳＩＳ ６９３８４０からなる化合物。
  134. ＩＳＩＳ ６９３８４１からなる化合物。
  135. ＩＳＩＳ ６９３８４２からなる化合物。
  136. ＩＳＩＳ ６９３８４３からなる化合物。
  137. ＩＳＩＳ ６９３８４４からなる化合物。
  138. ＩＳＩＳ ６９３８４５からなる化合物。
  139. ＩＳＩＳ ６９３８４６からなる化合物。
  140. ＩＳＩＳ ６９３８４７からなる化合物。
  141. ＩＳＩＳ ６９３８４８からなる化合物。
  142. ＩＳＩＳ ６９３８４９からなる化合物。
  143. ＩＳＩＳ ５４９５７７からなる化合物。
  144. ＩＳＩＳ ５４９５８０からなる化合物。
  145. ＩＳＩＳ ５４９５８１からなる化合物。
  146. ＩＳＩＳ ５４９５８２からなる化合物。
  147. ＩＳＩＳ ５４９５８３からなる化合物。
  148. ＩＳＩＳ ５４９５８４からなる化合物。
  149. ＩＳＩＳ ５４９５８５からなる化合物。
  150. ＩＳＩＳ ５４９５８６からなる化合物。
  151. ＩＳＩＳ ６１７３４１からなる化合物。
  152. ＩＳＩＳ ６１７３５１からなる化合物。
  153. ＩＳＩＳ ６１７３５２からなる化合物。
  154. ＩＳＩＳ ６１７３５３からなる化合物。
  155. ＩＳＩＳ ６１７３５８からなる化合物。
  156. ＩＳＩＳ ６１７３６０からなる化合物。
  157. ＩＳＩＳ ６１７３６１からなる化合物。
  158. ＩＳＩＳ ６１７３６２からなる化合物。
  159. 細胞内のタウ転写物のスプライシングを調節する方法であって、前記細胞を請求項１〜１５８のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  160. 前記細胞が、生体外に存在する、請求項１５８に記載の方法。
  161. 前記細胞が、動物中に存在する、請求項１５８に記載の方法。
  162. 細胞内のタウタンパク質の発現を調節する方法であって、前記細胞を請求項１〜１５８のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  163. タウタンパク質の４Ｒアイソフォームの発現が減少する、請求項１６２に記載の方法。
  164. タウタンパク質の３Ｒアイソフォームの発現が増加する、請求項１６２に記載の方法。
  165. 前記細胞が、生体外に存在する、請求項１６２〜１６４のいずれかに記載の方法。
  166. 前記細胞が動物に存在する、請求項１６２〜１６４のいずれかに記載の方法。
  167. タウ関連障害に関連する１つ以上の症状を低減または改善する方法であって、細胞を請求項１〜１５８のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  168. 前記症状が、発作である、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記細胞が動物に存在する、請求項１６７〜１６８のいずれかに記載の方法。
  170. 請求項１〜１５８のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
  171. 前記薬学的に許容される担体または希釈剤が、滅菌生理食塩水である、請求項１７０に記載の医薬組成物。
  172. 請求項１７０または１７１に記載の医薬組成物を動物に投与することを含む、方法。
  173. 前記投与が注射による、請求項１７２に記載の方法。
  174. 前記投与が全身性である、請求項１７２または１７３に記載の方法。
  175. 前記投与がＣＮＳに対してである、請求項１７２または１７３に記載の方法。
  176. 前記動物が、１つ以上のタウ関連障害に関連する１つ以上の症状を有する、請求項１７２〜１７５のいずれかに記載の方法。
  177. 前記投与が、１つ以上のタウ関連障害に関連する１つ以上の症状の改善をもたらす、請求項１７６に記載の方法。
  178. 前記動物が、アルツハイマー病に関連する１つ以上の症状を有する、請求項１７２〜１７５のいずれかに記載の方法。
  179. 前記投与が、アルツハイマー病に関連する１つ以上の症状の改善をもたらす、請求項１７８に記載の方法。
  180. 前記動物がマウスである、請求項１７２〜１７９のいずれかに記載の方法。
  181. 前記動物がヒトである、請求項１７２〜１７９のいずれかに記載の方法。
  182. タウ関連障害の治療において使用するための薬剤の調製のための、請求項１〜１５８のいずれかに記載の化合物または請求項１７０〜１７１に記載の組成物の使用。
  183. タウ関連障害に関連する１つ以上の症状の改善において使用するための薬剤の調製のための、請求項１〜１５８のいずれかに記載の化合物または請求項１７０〜１７１に記載の組成物の使用。
  184. 前記核酸塩基配列が、配列番号４５、６６、６８、６９、または２００で示される核酸塩基配列からならない、請求項１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  185. 前記核酸塩基配列が、核酸塩基配列ＣＣＡＧＣＴＴＣＴＴＡＴＴＡＡＴＴＡＴＣまたはＴＡＡＧＡＴＣＣＡＧＣＴＴＣＴＴＡＴＴＡからならない、請求項１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  186. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８２８および核酸塩基１２１８４７内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  187. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８３４および核酸塩基１２１８５３内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  188. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１８４０および核酸塩基１２１８５９内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  189. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１９２４および核酸塩基１２１９４１内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  190. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１０１２および核酸塩基１２１０２９内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  191. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１０２０および核酸塩基１２１０３７内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  192. 前記標的領域が、配列番号１の核酸塩基１２１０２４および核酸塩基１２１０４１内にはない、実施形態１〜１８３のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
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