JP7340794B2 - タウのスプライシングを制御するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその用途 - Google Patents
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Description
認知症による症状は、記憶障害、視覚障害、言語障害、問題行動、睡眠障害、うつ症状等、多岐にわたる。このような認知症をきたす脳の変性疾患としては、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症(frontotemporal dementia, FTD)、レビー小体型認知症、脳血管性認知症、進行性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy, PSP)、大脳皮質基底核変性症(corticobasal degeneration, CBD)等が知られており、ほとんどは家族歴が明らかではない孤発性の症例である。
そのため、より強力かつ安定性の高いタウmRNA前駆体に対するASOの開発が望まれている。
また、本発明の別の目的は、上記タウmRNA前駆体に対するASOを用いて、新規なタウオパチーの細胞及び動物モデルを提供し、該モデルを用いたタウオパチー治療薬の探索手段を提供することである。
一方で、タウmRNA前駆体のエクソン10近傍のイントロン10内の特定の領域に対して相補的なASOを設計し、その構成ヌクレオチドの一部を同様にENA修飾したものを培養細胞に導入したところ、4R-タウ/3R-タウアイソフォーム比率の上昇を認め、これらのENA修飾ASOはタウエクソン10インクルージョン効果を有することが明らかとなった(図3参照)。
本発明者らは、これらの知見に基づいて、タウmRNA前駆体のエクソン10内又はこれに隣接するイントロン10内の特定の領域を標的配列とするENA修飾ASOは、高いタウスプライシング制御力と生体内安定性とを併せ持つことから、4R-タウ又は3R-タウの異常蓄積を伴うタウオパチーの治療及び/又は予防薬となり得、また、該タウオパチーの新規な細胞及び/又は動物モデルの作製、並びに該モデルを用いたタウオパチーの治療及び/又は予防薬候補のスクリーニングに利用し得るものと結論し、本発明を完成するに至った。
[1]配列番号44で表されるヌクレオチド配列からなる、タウmRNA前駆体のエクソン10内の領域中の、連続する少なくとも10個のヌクレオチドからなる配列と相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、少なくとも1個の2'-O, 4'-C-エチレン架橋核酸を含む、タウエクソン10スキッピング亢進性のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[2]ヌクレオチド長が10~30ヌクレオチドである、[1]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[3]配列番号44で表されるヌクレオチド配列中ヌクレオチド番号4~38の領域中の、連続する少なくとも15個のヌクレオチドからなる配列と相補的なヌクレオチド配列を含む、[1]又は[2]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[4]配列番号2~21、27~31及び34~37のいずれかで表されるヌクレオチド配列(但し、チミンはウラシルであってもよい)を含む、[1]又は[2]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[5]配列番号3~20、29、30、36及び37のいずれかで表されるヌクレオチド配列(但し、チミンはウラシルであってもよい)を含む、[3]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[6]ピリミジンヌクレオチドが2'-O, 4'-C-エチレン架橋核酸である、[1]~[5]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[7]少なくとも1個のリン酸ジエステル結合がホスホロチオエート化されている、[1]~[6]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[8][1]~[7]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、タウエクソン10スキッピング促進剤。
[9][1]~[7]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、4R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの治療又は予防剤。
[10]タウオパチーが前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、神経原線維変化型老年期認知症、慢性外傷性脳症又は嗜銀顆粒性認知症である、[9]に記載の剤。
[11][1]~[7]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを哺乳動物細胞又は哺乳動物に取り込ませることを含む、3R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの細胞又は動物モデルの作製方法。
[12][1]~[7]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて作製される、3R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの細胞又は動物モデル。
[13]3R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの治療又は予防薬のスクリーニング方法であって、
(1)[12]に記載のモデルに被検物質を曝露させる工程、
(2)該モデルにおける該タウオパチーの1以上の表現型を検定する工程、
(3)被検物質を曝露していない該モデルとの間で該表現型を比較する工程、及び
(4)該表現型を改善した被検物質を該タウオパチーの治療又は予防薬の候補として選択する工程を含む、方法。
[14]配列番号45で表されるヌクレオチド配列からなる、タウmRNA前駆体のイントロン10内の領域中の、連続する少なくとも10個のヌクレオチドからなる配列と相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、少なくとも1個の2'-O,4'-C-エチレン架橋核酸を含む、タウエクソン10スキッピング抑制性のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[15]ヌクレオチド長が10~30ヌクレオチドである、[14]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[16]配列番号45で表されるヌクレオチド配列中ヌクレオチド番号7~27の領域中の、連続する少なくとも15個のヌクレオチドからなる配列と相補的なヌクレオチド配列を含む、[14]又は[15]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[17]配列番号22~24、32、33、38及び39のいずれかで表されるヌクレオチド配列(但し、チミンはウラシルであってもよい)を含む、[14]又は[15]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[18]配列番号22又は23で表されるヌクレオチド配列(但し、チミンはウラシルであってもよい)を含む、[16]に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[19]ピリミジンヌクレオチドが2'-O, 4'-C-エチレン架橋核酸である、[14]~[18]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[20]少なくとも1個のリン酸ジエステル結合がホスホロチオエート化されている、[14]~[19]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
[21][14]~[20]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、タウエクソン10スキッピング抑制剤。
[22][14]~[20]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、3R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの治療又は予防剤。
[23]タウオパチーがピック病である、[22]に記載の剤。
[24][14]~[20]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを哺乳動物細胞又は哺乳動物に取り込ませることを含む、4R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの細胞又は動物モデルの作製方法。
[25][14]~[20]のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて作製される、4R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの細胞又は動物モデル。
[26]4R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの治療又は予防薬のスクリーニング方法であって、
(1)[25]に記載のモデルに被検物質を曝露させる工程、
(2)該モデルにおける該タウオパチーの1以上の表現型を検定する工程、
(3)被検物質を曝露していない該モデルとの間で該表現型を比較する工程、及び
(4)該表現型を改善した被検物質を該タウオパチーの治療又は予防薬の候補として選択する工程を含む、方法。
本発明はタウスプライシング制御能を有する、タウmRNA前駆体に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)(以下、「本発明のASO」ともいう)を提供する。本発明のASOには、タウエクソン10スキッピングを亢進させる作用を有するものと、逆にタウエクソン10スキッピングを抑制する作用を有するものとがある。以下、それぞれの作用を有するASOについて説明する。
本発明は、タウの選択的スプライシングにおいてエクソン10のスキッピングを亢進させる、タウmRNA前駆体に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(以下、「本発明の亢進性ASO」ともいう)を提供する。ここで「エクソン10のスキッピングを亢進させる」とは、対象において、ASOを導入しない場合と比較して、ASOを導入した場合に4R-タウ/3R-タウアイソフォーム比率を低下させることをいう。
本発明の亢進性ASOは、上記標的領域中の連続する少なくとも10個(例:10、15、16、17、18、19、20個又はそれ以上)のヌクレオチドを標的配列とする。
本発明はまた、タウの選択的スプライシングにおいてエクソン10のスキッピングを抑制する、タウmRNA前駆体に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(以下、「本発明の抑制性ASO」ともいう)を提供する。ここで「エクソン10のスキッピングを抑制する」とは、対象において、ASOを導入しない場合と比較して、ASOを導入した場合に4R-タウ/3R-タウアイソフォーム比率を増大させることをいう。
本発明の抑制性ASOは、上記標的領域中の連続する少なくとも10個(例:10、15、16、17、18、19、20個又はそれ以上)のヌクレオチドを標的配列とする。
以下、本発明の亢進性ASO及び本発明の抑制性ASOに共通する構造的特徴について説明する。本発明の亢進性ASOと本発明の抑制性ASOとを包括して「本発明のASO」という。
本発明において「相補的なヌクレオチド配列」とは、標的配列に対して完全相補的な(即ち、ミスマッチなくハイブリダイズする)ヌクレオチド配列のみならず、哺乳動物細胞の生理的条件下で標的配列とハブリダイズし得る限り、1ないし数個(例:2、3、4又は5個)のミスマッチを含むヌクレオチド配列をも含む意味で用いられる。例えば、タウmRNA前駆体中の標的配列に対して完全相補的な配列と、80%以上(例:85%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、99%以上)、最も好ましくは100%の同一性を有する配列が挙げられる。また、個々の塩基における相補性は、対象となる塩基とワトソン・クリック型塩基対を形成することに限定されるものではなく、フーグスティーン型塩基対やゆらぎ塩基対(Wobble base pair)を形成することも含む。
ggacgtgtttgatattat(配列番号21)
gacgtgtttgatattatc(配列番号49)
acgtgtttgatattatcc(配列番号50)
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ttgatattatcctttgag(配列番号56)
tgatattatcctttgagc(配列番号57)
gatattatcctttgagcc(配列番号20)
atattatcctttgagcca(配列番号19)
tattatcctttgagccac(配列番号18)
attatcctttgagccaca(配列番号17)
ttatcctttgagccacac(配列番号16)
tatcctttgagccacact(配列番号15)
atcctttgagccacactt(配列番号14)
tcctttgagccacacttg(配列番号13)
cctttgagccacacttgg(配列番号12)
ctttgagccacacttgga(配列番号11)
tttgagccacacttggac(配列番号10)
ttgagccacacttggact(配列番号9)
tgagccacacttggactg(配列番号8)
gagccacacttggactgg(配列番号7)
agccacacttggactgga(配列番号6)
gccacacttggactggac(配列番号5)
ccacacttggactggacg(配列番号4)
cacacttggactggacgt(配列番号3)
acacttggactggacgtt(配列番号58)
cacttggactggacgttg(配列番号59)
acttggactggacgttgc(配列番号60)
cttggactggacgttgct(配列番号61)
ttggactggacgttgcta(配列番号62)
tggactggacgttgctaa(配列番号63)
ggactggacgttgctaag(配列番号64)
gactggacgttgctaaga(配列番号65)
actggacgttgctaagat(配列番号66)
ctggacgttgctaagatc(配列番号67)
tggacgttgctaagatcc(配列番号2)
(上記ヌクレオチド配列において、チミンはウラシルであってもよい。)
tggacgttgctaagatcca(配列番号27)
ctggacgttgctaagatcc(配列番号28)
gccacacttggactggacg(配列番号29)
agccacacttggactggac(配列番号30)
tattatcctttgagccaca(配列番号31)
(上記ヌクレオチド配列において、チミンはウラシルであってもよい。)
ggacgttgctaagatcc(配列番号34)
tggacgttgctaagatc(配列番号35)
ccacacttggactggac(配列番号36)
gccacacttggactgga(配列番号37)
(上記ヌクレオチド配列において、チミンはウラシルであってもよい。)
gcacggcgcatgggacgt(配列番号24)
cacggcgcatgggacgtg(配列番号68)
acggcgcatgggacgtgt(配列番号69)
cggcgcatgggacgtgtg(配列番号70)
ggcgcatgggacgtgtga(配列番号23)
gcgcatgggacgtgtgaa(配列番号71)
cgcatgggacgtgtgaag(配列番号72)
gcatgggacgtgtgaagg(配列番号22)
catgggacgtgtgaaggt(配列番号73)
atgggacgtgtgaaggta(配列番号74)
tgggacgtgtgaaggtac(配列番号75)
gggacgtgtgaaggtact(配列番号76)
ggacgtgtgaaggtactc(配列番号77)
gacgtgtgaaggtactca(配列番号78)
(上記ヌクレオチド配列において、チミンはウラシルであってもよい。)
ggacgtgtgaaggtactca(配列番号32)
gggacgtgtgaaggtactc(配列番号33)
(上記ヌクレオチド配列において、チミンはウラシルであってもよい。)
gacgtgtgaaggtactc(配列番号38)
ggacgtgtgaaggtact(配列番号39)
(上記ヌクレオチド配列において、チミンはウラシルであってもよい。)
2-1.タウスプライシング制御剤
本発明の亢進性ASOは、エクソン10のスキッピングを亢進させ、4R-タウ/3R-タウアイソフォーム比率を低下させることができる。一方、本発明の抑制性ASOは、エクソン10のスキッピングを抑制し、4R-タウ/3R-タウアイソフォーム比率を増大させることができる。従って、本発明はまた、本発明の亢進性ASOを含有してなるタウエクソン10スキッピング促進剤、並びに、本発明の抑制性ASOを含有してなるタウエクソン10スキッピング抑制剤(包括的に、「本発明のASOを含有してなるタウスプライシング制御剤」、「本発明のタウスプライシング制御剤」ともいう)を提供する。
本発明のASOは、エクソン10のスキッピングを亢進又は抑制し、4R-タウ/3R-タウアイソフォーム比率を制御することができるので、4R/3R-タウ発現のバランス異常を伴うタウオパチーの治療及び/又は予防に用いることができる。即ち、本発明の亢進性ASOを有効成分とする医薬は、4R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの治療及び/又は予防に用いることができる。4R-タウの蓄積を伴うタウオパチーとしては、例えば、前頭側頭型認知症(FTD)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、アルツハイマー病(AD)、神経原線維変化型老年期認知症(SD-NFT)、慢性外傷性脳症、嗜銀顆粒性認知症等が挙げられる。一方、本発明の抑制性ASOを有効成分とする医薬は、3R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの治療及び/又は予防に用いることができる。3R-タウの蓄積を伴うタウオパチーとしては、例えば、ピック病等が挙げられる。
医薬上許容される担体としては、例えば、ショ糖、デンプン等の賦形剤、セルロース、メチルセルロース等の結合剤、デンプン、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、エアロジル等の滑剤、クエン酸、メントール等の芳香剤、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の保存剤、クエン酸、クエン酸ナトリウム等の安定剤、メチルセルロース、ポリビニルピロリド等の懸濁剤、界面活性剤等の分散剤、水、生理食塩水等の希釈剤、ベースワックス等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本発明のASOは、従来公知のASOと比較して、顕著にタウスプライシング制御力及び生体内安定性に優れているので、少ない投与量・投与回数で治療及び/又は予防効果を奏することができ、患者のQOL改善、医療費の削減、有害事象の発現抑制が可能となる。
(1)上記のモデルに被検物質を曝露させる工程、
(2)該モデルにおける該タウオパチーの1以上の表現型を検定する工程、
(3)被検物質を曝露していない該モデルとの間で該表現型を比較する工程、及び
(4)該表現型を改善した被検物質を該タウオパチーの治療又は予防薬の候補として選択する工程を含む、方法を提供する。
工程(2)においては、上記のモデルの樹立の確認に用いたのと同様に、タウオパチーの1以上の表現型、例えば、4R/3R-タウ発現のバランスや、動物における行動異常の発現の有無・程度などを検定する。
工程(3)で対照として用いる被検物質を曝露していないモデルとしては、同様の方法により作製した別個のモデルを使用してもよいし、被検物質の曝露前の同一モデルを使用してもよい。
工程(3)における比較の結果、タウオパチーの表現型を有意に改善した被検物質を、該タウオパチーの治療及び/又は予防薬の候補物質として選択することができる。
文献的考察および予測ツールを組み合わせ、タウエクソン10又はその近傍(イントロン9又はイントロン10)内部の配列と塩基対形成する39種の配列(NK-01~39)及びコントロールとして非特異的配列(NK-40~43)からなるASOを設計した。図1に、NK-01~39のASOの標的領域を示す。各ASOのヌクレオチド配列は以下の通りである。
NK-01:agccagaaaaaaggatga(配列番号1)
NK-02:tggacgttgctaagatcc(配列番号2)
NK-03:cacacttggactggacgt(配列番号3)
NK-04:ccacacttggactggacg(配列番号4)
NK-05:gccacacttggactggac(配列番号5)
NK-06:agccacacttggactgga(配列番号6)
NK-07:gagccacacttggactgg(配列番号7)
NK-08:tgagccacacttggactg(配列番号8)
NK-09:ttgagccacacttggact(配列番号9)
NK-10:tttgagccacacttggac(配列番号10)
NK-11:ctttgagccacacttgga(配列番号11)
NK-12:cctttgagccacacttgg(配列番号12)
NK-13:tcctttgagccacacttg(配列番号13)
NK-14:atcctttgagccacactt(配列番号14)
NK-15:tatcctttgagccacact(配列番号15)
NK-16:ttatcctttgagccacac(配列番号16)
NK-17:attatcctttgagccaca(配列番号17)
NK-18:tattatcctttgagccac(配列番号18)
NK-19:atattatcctttgagcca(配列番号19)
NK-20:gatattatcctttgagcc(配列番号20)
NK-21:ggacgtgtttgatattat(配列番号21)
NK-22:gcatgggacgtgtgaagg(配列番号22)
NK-23:ggcgcatgggacgtgtga(配列番号23)
NK-24:gcacggcgcatgggacgt(配列番号24)
NK-25:tttattctatgcagtgtc(配列番号25)
NK-26:gcccaagaaggatttatt(配列番号26)
NK-27:tggacgttgctaagatcca(配列番号27)
NK-28:ctggacgttgctaagatcc(配列番号28)
NK-29:gccacacttggactggacg(配列番号29)
NK-30:agccacacttggactggac(配列番号30)
NK-31:tattatcctttgagccaca(配列番号31)
NK-32:ggacgtgtgaaggtactca(配列番号32)
NK-33:gggacgtgtgaaggtactc(配列番号33)
NK-34:ggacgttgctaagatcc(配列番号34)
NK-35:tggacgttgctaagatc(配列番号35)
NK-36:ccacacttggactggac(配列番号36)
NK-37:gccacacttggactgga(配列番号37)
NK-38:gacgtgtgaaggtactc(配列番号38)
NK-39:ggacgtgtgaaggtact(配列番号39)
NK-40:catctaagcaacaattga(配列番号40)
NK-41:ctcttgacgcacatctgg(配列番号41)
NK-42:ttccctgaaggttcctcc(配列番号42)
NK-43:tcagtaaacttgacacca(配列番号43)
常法に従って、上記各ヌクレオチド配列を有するASOを合成した。シトシン及びチミンにはENAを用い、リン酸基はすべてホスホロチオエート化した。比較例として、NK-05、12、16、18及び41について、すべてのヌクレオチド残基をMOE修飾したASOも合成した。
配列番号5、12、16及び18の各ヌクレオチド配列を有する4種類のENA修飾ASOと、同一配列を有する4種類のMOE修飾ASOとの間で、タウスプライシング制御力を比較した。
ヒト培養細胞(HEK293細胞)にLipofectamine 2000(#11668027, Thermo)を用いて50 nMの各ASOをトランスフェクションした。トランスフェクションの48時間後に培養した細胞をTRIzol(#15596018, Thermo)を用いて溶解させた後、RNeasy Mini Kit(#74104, Qiagen)を利用してRNAを抽出した。抽出したmRNAをImProm-II Reverse Transcriptase(#M314A, Promega)を利用してcDNAに逆転写し、これを鋳型として放射線同位元素を用いた半定量RT-PCRを行った。RT-PCRは、フォーワードプライマーとしてCCATGCCAGACCTGAAGAAT(配列番号79)、リバースプライマーとしてTGCTCAGGTCAACTGGTTTG(配列番号80)を用い、AmpliTaq DNA Polymerase(#N8080152, Thermo)、P-32 Deoxycytidine 5'-triphosphate(#NEG013H, PerkinElmer)を使用して行った。結果を図2に示す。
いずれの配列においても、ENA修飾ASOのタウエクソン10スキッピング効果は、同じ配列を有するMOE修飾ASOに比べて顕著に高かった(約3~約9倍)。
実施例1で作製したタウmRNA前駆体に対するASOのうち13種(NK-01、02、05、12、16、18、20~26)及び4種のコントロールASO(NK-40~43)を、実施例2と同様の方法で、各々ヒト培養細胞(HEK293細胞)に導入し、内因性タウエクソン10のスキッピングに及ぼす効果を、RT-PCRにて測定し、タウスプライシング制御能を有するASOのスクリーニングを行った。結果を図3に示す。
エクソン10内の特定の領域中に標的配列を有する6種類のASO(NK-02、05、12、16、18、20)が、高いタウエクソン10スキッピング促進効果を示した。一方、イントロン10内の特定の領域中に標的配列を有する3種類のASO(NK-22、23、24)が、高いタウエクソン10スキッピング抑制(エクソン10インクルージョン)効果を示した。
実施例3で同定した、高効率の6種のASOのタウmRNA前駆体標的領域に相補的な計18種の18 mer ASO(NK-03~20)を、実施例2と同様の方法で、各々ヒト培養細胞(HEK293細胞)に導入し、内因性タウエクソン10のスキッピングに及ぼす効果を、RT-PCRにて測定し、タウスプライシング制御能を有するASOのスクリーニングを行った。結果を図4に示す。
5種類のASO(NK-05、13~16)が、特に高いタウエクソン10スキッピング促進効果を示した。
実施例3で同定した、高効率の2種の18 mer ASO(NK-02、05)のそれぞれに対し、一方の末端ヌクレオチドを除いた17 mer ASO(NK-34~37)と、一方の末端に1ヌクレオチドを付加した19 mer ASO(NK-27~30)を含む、計11種のASO(NK-02、05、18、27~30、34~37)を、実施例2と同様の方法で、各々ヒト培養細胞(HEK293細胞)に導入し、内因性タウエクソン10のスキッピングに及ぼす効果を、RT-PCRにて測定し、タウスプライシング制御能を有するASOのスクリーニングを行った。結果を図5に示す。
NK-05 ASOが、高いタウエクソン10スキッピング促進効果を示し、18 mer長の最適性が示唆された。
(1)野生型新生仔マウス(系統:C57BL/6J、性別:オスまたはメス(各n=3匹))に、NK-02、05 ASOを各10μg、側脳室内ボーラス投与し、投与1週後に中枢神経から、実施例2と同様の方法でRNAを抽出し、RT-PCRにて4R-タウ及び3R-タウのmRNAを測定し、それらの比率を算出した。結果を図6に示す。
NK-02、05 ASOは、新生仔マウスの中枢神経において、マウスタウエクソン10のスキッピングを顕著に促進した。
(2)野生型成体マウス(系統:C57BL/6J、性別:オス、約12週齢(各n=1匹))に、種々の濃度(5、10、25、50、100μg)のNK-02、05 ASOを、側脳室内ボーラス投与し、投与1週後に大脳皮質及び海馬から、実施例2と同様の方法でRNAを抽出し、RT-PCRにて4R-タウ及び3R-タウのmRNAを測定し、それらの比率を算出した。結果を図7-1に示す。
NK-05 ASOは、大脳皮質、海馬のいずれにおいても、用量依存的にマウスタウエクソン10のスキッピングを促進した。NK-02 ASOも、海馬において用量依存的にマウスタウエクソン10のスキッピングを促進したが、その効果はNK-05 ASOの方が高かった。
(3)次に、野生型成体マウス(系統:C57BL/6J、性別:オス、約12週齢(各n=1匹))に、NK-02、05 ASOを100μg、側脳室内ボーラス投与し、投与2、4、6、8、10、12週間後に大脳皮質及び海馬から、実施例2と同様の方法でRNAを抽出し、RT-PCRにて4R-タウ及び3R-タウのmRNAを測定し、それらの比率を算出した。結果を図8に示す。
NK-02、05 ASOの効果は、少なくとも12週間という長期にわたって持続した。この間良好な生体忍容性も認められた。
(1)ヒトタウトランスジーンを保有するヒト化タウマウス(hT-PAC-N)(入手先:Jackson Laboratory、性別:オス、12週齢(各n=5匹))に、種々の濃度(5、10、25、50、100μg)のNK-18 ASOを、側脳室内ボーラス投与し、投与6週後に大脳皮質から、実施例2と同様の方法でRNAを抽出し、RT-PCRにて4R-タウ及び3R-タウのmRNAを測定し、それらの比率を算出した。結果を図7-2(上図)に示す。
NK-18 ASOは、大脳皮質において、用量依存的にマウスタウエクソン10のスキッピングを促進した。
(2)ヒトタウトランスジーンを保有するヒト化タウマウス(hT-PAC-N)(入手先:(1)と同じ、性別:オス、12週齢(各n=3匹))に、種々の濃度(25、50、100μg)のNK-18 ASOを、側脳室内ボーラス投与し、投与6週後に海馬から、RIPAバッファーを用いてタンパク質を抽出し、各20μg タンパク質、抗RD3抗体(#05-803, Millipore)、抗RD4抗体(#05-804, Millipore)を用いてウエスタンブロットを行い、4R-タウ及び3R-タウタンパク質を測定し、それらの比率を算出した。結果を図7-2(下図)に示す。
NK-18は該モデルマウスの中枢神経において、4R/3R-タウタンパク質比率の低下を示した。
(1)ヒトタウトランスジーンを保有するヒト化タウマウス(hT-PAC-N)(入手先:Jackson Laboratory(#17326)の新生仔、性別:オスまたはメス(各4~6匹))に、NK-02、05、18 ASOを10μg、側脳室内ボーラス投与し、投与1週間後に中枢神経から、実施例2と同様の方法でRNAを抽出し、RT-PCRにて4R-タウ及び3R-タウのmRNAを測定し、それらの比率を算出した。結果を図9(新生仔)に示す。
NK-05 ASOは、新生仔モデルマウスの中枢神経において、マウスタウエクソン10のスキッピングを顕著に促進した。NK-02、18 ASOも有意差はないものの、タウエクソン10のスキッピングを促進する傾向を示した。
(2)ヒトタウトランスジーンを保有するヒト化タウマウス(hT-PAC-N)(入手先:(1)と同じ、性別:オス、12週齢(各n=1匹))に、NK-02、05、18 ASOを100μg、側脳室内ボーラス投与し、投与6週後に大脳皮質及び海馬(成体)から、実施例2と同様の方法でRNAを抽出し、RT-PCRにて4R-タウ及び3R-タウのmRNAを測定し、それらの比率を算出した。結果を図10(成体)に示す。
成体モデルマウスでは、NK-02、NK-05及びNK-18 ASOのいずれもが、大脳皮質及び海馬の両方において、マウスタウエクソン10のスキッピングを顕著に促進した。中でも、NK-05 ASOが最も強力にタウエクソン10スキッピングを促進した。
(3)AAV-shRNAを導入してFUSをノックダウンした孤発性FTDモデルマウス(入手先:(1)のhT-PAC-NにAAV-shFUSをinjectionして作成(Cell Reports(2017)18: 1118-1131)、性別:オス、6週齢)に、NK-05、18 ASOを100μg、側脳室内ボーラス投与し、投与6週後に中枢神経から、実施例2と同様の方法でRNAを抽出し、RT-PCRにて4R-タウ及び3R-タウのmRNAを測定し、それらの比率を算出した。結果を図11-1に示す。
NK-05(n=3)は該モデルマウスの中枢神経において、4R/3R-タウmRNA比率を顕著に低下した(図11-1左)。
同様に、海馬より、RIPAバッファーを用いてタンパク質を抽出し、各20μg タンパク質、抗RD3抗体(#05-803, Millipore)、抗RD4抗体(#05-804, Millipore)を用いてウエスタンブロットを行い、4R-タウ及び3R-タウタンパク質を測定し、それらの比率を算出した。NK-05、18(n=2)は該モデルマウスの中枢神経において、4R/3R-タウタンパク質比率の低下ないしその傾向を示した(図11-1右)。
(4)コントロールAAV-shRNA(shCont)を導入したマウス又はAAV-shRNAを導入してFUSをノックダウンした孤発性FTDモデルマウス(入手先:(3)と同じ、性別:オス、6週齢(各n=3匹))に、NK-18 ASOを50μg、側脳室内ボーラス投与し、投与6週後に海馬から、実施例2と同様の方法でRNAを抽出し、RT-PCRにて4R-タウ及び3R-タウのmRNAを測定し、それらの比率を算出した。結果を図11-2(上図)に示す。
NK-18は該モデルマウスの中枢神経において、4R/3R-タウmRNA比率を顕著に低下した。
同様に、海馬より、RIPAバッファーを用いてタンパク質を抽出し、各20μg タンパク質、抗RD3抗体(#05-803, Millipore)、抗RD4抗体(#05-804, Millipore)を用いてウエスタンブロットを行い、4R-タウ及び3R-タウタンパク質を測定し、それらの比率を算出した。結果を図11-2(下図)に示す。
NK-18は該モデルマウスの中枢神経において、4R/3R-タウタンパク質比率の低下を示した。
(1)蛍光(FITC)抱合したNK-18 ASO 100μgを野生型成体マウスに側脳室内ボーラス投与し、投与1週間後に脳の各部位における該ASOの分布を調べた。結果を図12-1に示す。
ASOの広範囲な脳内分布、及び神経細胞内への高い取込みが確認できた。DAPIは核染色でここでは脳全体の形状を示す。
(2)NK-18 ASO 50μgを側脳室内ボーラス投与し、抗ENA修飾ASO抗体(受注抗体, (株)メイベル)により、投与1ヶ月後に脳内及び神経細胞内における該ASOの分布を調べた。結果を図12-2に示す。
ASOの広範囲な脳内分布、及び神経細胞内への高い取込みが確認できた。
本実施例では、成体孤発性FTDモデルマウス(ヒト化タウ及びFUS KDマウス)への100μg NK-18の側脳室内ボーラス投与による情動異常行動の改善を示す。
(1)hT-PAC-Nマウスの両側海馬へのコントロールAAV-shRNA(shCont)あるいはAAV-shFUSの投与4週後に、ASOを側脳室内ボーラス投与した。情動異常行動はElevated plus maze testにより解析した。結果を図13-1に示す。
shFUSによってOpen armへの滞在時間が増加するが(shFUS+NK-41、n=3)、NK-18投与により滞在時間が短縮された(shFUS+NK-18、n=4)。
(2)(1)と同様の実験を、多数例で行った((1)の測定匹数と追加実験の測定匹数の合計値として、shCont+NK-41:各n=28匹、shFUS+NK-41:各n=27匹、shFUS+NK-18、各n=26匹)。結果を図13-2に示す。
上記と同様に、shFUSによってOpen armへの滞在時間が増加するが(shFUS+NK-41)、NK-18投与により滞在時間が短縮された(shFUS+NK-18)。反対に、shFUSによってClosed armへの滞在時間が短縮されたが(shFUS+NK-41)、NK-18投与により滞在時間が増加した(shFUS+NK-18)。
既報告(Mol Brain. 2015; 8: 79.)記載の方法に従い、ヒトiPS細胞を運動ニューロンに分化誘導し、AAV-shFUS 及び20nM又は40nMの各ASOの同時投与4週間後にRNAを抽出し、qRT-PCRにて4R-タウ及び3R-タウのmRNAを測定した(n=3)。結果を図14に示す。AAV-shFUSにより4R-タウmRNA発現は増加し、NK-18により(20nM及び40nM)ではそのmRNA発現量は著明に減少した。shContはコントロールAAV-shRNA、NK-41はコントロールASOを示す。
また、本発明のASOを用いれば、4R/3R-タウ発現比率を高度に制御することができるので、培養細胞や動物のタウオパチーモデル作製にも応用可能であり、タウオパチーの病態解明、治療及び/又は予防薬のスクリーニングに非常に有用である。
Claims (9)
- 配列番号44で表されるヌクレオチド配列からなる、タウmRNA前駆体のエクソン10内の領域中の、連続する少なくとも10個のヌクレオチドからなる配列と相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、少なくとも1個の2'-O, 4'-C-エチレン架橋核酸を含む、タウエクソン10スキッピング亢進性のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、配列番号2~21、27~31及び34~37のいずれかで表されるヌクレオチド配列(但し、チミンはウラシルであってもよい)を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 配列番号3~20、29、30、36及び37のいずれかで表されるヌクレオチド配列(但し、チミンはウラシルであってもよい)を含む、請求項1に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 配列番号18で表されるヌクレオチド配列(但し、チミンはウラシルであってもよい)を含む、請求項1に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- ピリミジンヌクレオチドが2'-O, 4'-C-エチレン架橋核酸である、請求項1~3のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- プリンヌクレオチドが2'-O-メチル修飾核酸である、請求項4記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1個のリン酸ジエステル結合がホスホロチオエート化されている、請求項1~5のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、タウエクソン10スキッピング促進剤。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、4R-タウの蓄積を伴うタウオパチーの治療又は予防剤。
- タウオパチーが前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、神経原線維変化型老年期認知症、慢性外傷性脳症又は嗜銀顆粒性認知症である、請求項8に記載の剤。
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MATSUZONO, Kosuke et al.,"Antisense Oligonucleotides Reduce RNA Foci in Spinocerebellar Ataxia 36 Patient iPSCs",Molecular Therapy - Nucleic Acids,2017年09月,Vol. 8,pp.211-219,DOI: 10.1016/j.omtn.2017.06.017 |
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