JP2016512521A5

JP2016512521A5 -

Info

Publication number: JP2016512521A5
Application number: JP2016501191A
Authority: JP
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2017-02-23
Anticipated expiration: 2034-03-11

Claims

ＴＧＦβのパラトープ残基および非パラトープ残基を有するＰＥＴ１０７３Ｇ１２可変重鎖（ＶＨ）ドメイン（配列番号１）ならびにＴＧＦβのパラトープ残基および非パラトープ残基を有するＰＥＴ１０７３Ｇ１２可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン（配列番号２）のバリアントを含む単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
ＶＨドメインは、パラトープ残基の２０個以下の置換および非パラトープ残基の２０個以下の置換を含み、
ＶＬドメインは、パラトープ残基の２０個以下の置換および非パラトープ残基の２０個以下の置換を含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＴＧＦβ（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３）に結合することができる前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
ＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインは、パラトープ残基の１〜１９個の置換を含み、および／または非パラトープ残基の１〜１８個の置換を含む、請求項１に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
ＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインは、パラトープ残基の１〜１２個の置換および／または非パラトープ残基の１〜１２個の置換を含む、請求項２に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
前記パラトープ置換の内の少なくとも１個は表５に記載の置換から選択される、請求項２に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＴＧＦβ（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３）に汎特異的に結合することができる、請求項１に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＴＧＦβ（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３）に対して少なくとも１０ｎＭ、３０ｎＭまたは１００ｎＭの見かけ上の結合定
数を有する、請求項５に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３に対して、野生型と比較して２．４倍以下の、３倍以下の、５倍以下のまたは１０倍以下の見かけ上の結合親和性（ｋ_ｄ ^{バリアント}：ｋ_ｄ ^野生型）を有する、請求項５に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３に対して、野生型と比較して２．４倍以下の見かけ上の結合親和性（ｋ_ｄ ^{バリアント}：ｋ_ｄ ^野生型）を有する、請求項７に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
Ｙ２７は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＶａｌもしくはＴｒｐに置換されており；
Ｓ３０は、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、ＴｙｒもしくはＴｒｐに置換されており；
Ｓ３１は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、ＶａｌもしくはＴｒｐに置換されており；
Ｎ３２は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、ＴｒｐもしくはＴｙｒに置換されており；
Ｉ５２はＶａｌに置換されており；
Ｉ５４は、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、ＶａｌもしくはＴｒｐに置換されており；
Ｖ５５は、ＰｈｅもしくはＧｌｙに置換されており；
Ｄ５６は、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｙｒもしくはＶａｌに置換されており；
Ｎ５９は、ＡｒｇもしくはＴｙｒに置換されており；
Ｅ７４は、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｒｐもしくはＴｙｒに置換されており；および／または
Ｇ１０１はＴｙｒに置換されている、請求項８に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
Ｓ３０は、Ａｌａ、ＨｉｓまたはＴｒｐに置換されている、請求項４に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
Ｅ７４は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｒｐまたはＴｙｒに置換されている、請求項４に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
ＶＨドメインはヒト重鎖定常ドメインを更に含み、ＶＬドメインはヒト軽鎖定常ドメインを更に含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ’）_２である、請求項１２に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
ヒト重鎖定常ドメインは、ＩｇＧ１の、ＩｇＧ２のまたはＩｇＧ４の定常ドメインである、請求項１２に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
重鎖定常ドメインは配列番号３に記載の配列を有し、軽鎖定常ドメインは配列番号４に
記載の配列を有する、請求項１２に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
前記抗原結合フラグメントは、ｓｃＦｖまたはジ−ｓｃＦｖである、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
請求項３に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む請求項１７に記載の医薬組成物。
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＴＧＦβ２およびヒトＴＧＦβ３と比較してヒトＴＧＦβ１に選択的に結合することができる、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＴＧＦβ１およびヒトＴＧＦβ２と比較してヒトＴＧＦβ３に選択的に結合することができる、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離核酸。
請求項２１に記載の単離核酸を含むベクター。
請求項２２に記載のベクターを含む宿主細胞。
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを製造する方法であって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸を宿主細胞中で発現させることを含む前記方法。
ヒトにおいてＴＧＦβ活性に直接的または間接的に起因する疾患または状態を処置するための、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効量を含む医薬組成物。