JP2016195847A - 経皮吸収シート - Google Patents

Abstract

【課題】薬剤を微小針に集中させることができ、微小針の先端部がシャープである経皮吸収シートを提供することを目的とする。
【解決手段】支持体で支持されたシート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列で配列された経皮吸収シートであって、針状凸部の先端部に薬剤、並びに、ヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つを含み、針状凸部の基部にヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つと、ヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも１つと、を含む。
【選択図】図９Ｃ

Description

本発明は経皮吸収シートに係り、特に薬剤を微小針に集中させるための技術に関する。

従来、生体表面、即ち皮膚や粘膜などより、薬品（薬剤）などを投与する方法としては、主に液状物質または粉状物質を付着させる方法が殆どであった。しかしながら、これらの物質の付着領域は、皮膚の表面に限られていたため、発汗や異物の接触などによって、付着している薬品などが除去される場合があり、適量を投与することは困難であった。また、薬品を皮膚の奥深くに浸透させるためには、このような薬品の拡散による浸透を利用した方法では、浸透深さを確実に制御することは困難であるため、充分な薬効を得ることは困難であった。

このような背景から、薬剤を含有する高アスペクト比の微小針（針状凸部）が形成された経皮吸収シートを用い、微小針を皮膚内に挿入することにより、薬品を注入する方法が行われている。経皮吸収シートとして使用するためには、薬剤を混入させる必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、微小針に集中させて薬剤を含有させることが必要になる。

経皮吸収シートの製造方法としては、例えば特許文献１や特許文献２がある。

特許文献１には、微小針の反転形状が形成されたモールドに、薬剤を含む材料溶液を充填・固化した後に、薬剤を含まない材料溶液を充填・固化する経皮吸収シートの製造方法が開示されている。これにより、微小針に効率的に薬剤を集中させることができるとされている。

特許文献２は、微小針に効率的に薬剤を集中させるための技術ではなく、薬剤の徐放性を改良する技術であるが、次のように針状体を製造している。即ち、基板に易分解部材料を塗布した上に突起部材料を、モールドの針状凹部のある部分のみ選択塗布又は全面塗布した塗布層に、針状凸部の反転形状が形成された凹版を押圧した後、基板から凹版を剥離することにより針状体を製造する方法が開示されている。これにより、徐放性を有する経皮投与が可能となり、十分な機械的強度を有する針状体を製造できるとされている。

特開２０１０−６９２５３号公報 特開２００８−１９４２８８号公報

しかしながら、特許文献１の製造方法は、モールドに材料溶液を充填する充填工程において、薬剤を含む材料溶液の充填と、薬剤を含まない材料溶液の充填と、を２段階で充填している。このため、製造工程が多くなり生産効率が悪くなることがある。

一方、特許文献２の製造方法は、一度の充填工程で行うことができ、特許文献１に比べて生産効率は改良される。しかし、モールドに２次元配列された複数の針状凹部の３００μｍ程度（針状凹部の入口径の一般値）の微小領域に突起部材料を選択塗布することは、塗布を煩雑で且つ時間のかかる工程とする欠点がある。また、突起部材料を全面塗布すれば、塗布の煩雑性を解消できるが、突起部材料を針状凹部に集中的に充填させることができない。即ち、特許文献２の技術を単に適用しても、本発明で解決しようとする課題である、薬剤を微小針に集中させることは困難である 。

本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、薬剤を微小針に集中させることができ、皮膚にさし易く且つ折れにくい微小針をもった経皮吸収シートを提供することを目的とする。

本発明の一態様は前記目的を達成するために、支持体で支持されたシート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列で配列された経皮吸収シートであって、針状凸部の先端部に薬剤、並びに、ヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つを含み、針状凸部の基部にヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つと、ヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも１つと、を含む、経皮吸収シートを提供する。

本発明の一態様においては、針状凸部の先端部に薬剤およびデキストランを含み、針状凸部の基部にデキストランおよびヒアルロン酸を含むことが好ましい。

本発明の別の一態様は前記目的を達成するために、支持体で支持されたシート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列で配列された経皮吸収シートであり、針状凸部の先端部が薬剤とヒドロキシエチルデンプンを含み、針状凸部の基部がヒドロキシエチルデンプンとヒアルロン酸を含む、経皮吸収シートを提供する。

本発明の更なる別の一態様は前記目的を達成するために、支持体で支持されたシート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列で配列された経皮吸収シートであり、針状凸部の先端部が薬剤とコンドロイチン硫酸を含み、針状凸部の基部がヒドロキシエチルデンプンを含む、経皮吸収シートを提供する。

本発明の経皮吸収シートによれば、薬剤を針状凸部に集中させることができ、皮膚にさし易く且つ折れにくい微小針をもった経皮吸収シートを提供できる。

図１は、本発明の実施の形態の経皮吸収シートの構造の説明図である。 図２Ａは、経皮吸収シートの微小針構造として四角錐の斜視図である。 図２Ｂは、経皮吸収シートの微小針構造として四角錐の断面図である。 図３Ａは、経皮吸収シートの微小針構造として円錐の斜視図である。 図３Ｂは、経皮吸収シートの微小針構造として円錐の断面図である。 図４Ａは、モールドの作製方法の説明図である。 図４Ｂは、モールドの作製方法の説明図である。 図４Ｃは、モールドの作製方法の説明図である。 図５は、モールド複合体の説明図である。 図６は、テーパ部が正六角形に形成された微小針構造をハニカム状に配列したモールドの説明図である。 図７は、微小針構造に囲い部材を形成した説明図である。 図８Ａは、本発明の実施の形態に係る経皮吸収シートの製造方法を説明する工程図である。 図８Ｂは、本発明の実施の形態に係る経皮吸収シートの製造方法を説明する工程図である。 図８Ｃは、本発明の実施の形態に係る経皮吸収シートの製造方法を説明する工程図である。 図８Ｄは、本発明の実施の形態に係る経皮吸収シートの製造方法を説明する工程図である。 図９Ａは、本発明の実施の形態における充填工程での経皮吸収材料の動きを説明する説明図である。 図９Ｂは、本発明の実施の形態における充填工程での経皮吸収材料の動きを説明する説明図である。 図９Ｃは、本発明の実施の形態における充填工程での経皮吸収材料の動きを説明する説明図である。 図１０Ａは、上層と下層の粘度が同じ場合の経皮吸収材料の動きを説明する説明図である。 図１０Ｂは、上層と下層の粘度が同じ場合の経皮吸収材料の動きを説明する説明図である。 図１０Ｃは、上層と下層の粘度が同じ場合の経皮吸収材料の動きを説明する説明図である。 図１１Ａは、剥離工程の説明図である。 図１１Ｂは、剥離工程の説明図である。 図１１Ｃは、剥離工程の説明図である。 図１２Ａは、実施例で製造する経皮吸収シートの微小針（突起形状）の側面図である。 図１２Ｂは、実施例で製造する経皮吸収シートの微小針（突起形状）の上面図である。 図１３は、実施例と比較例の充填率を説明する説明図である。

以下、図を使用して、本発明の経皮吸収シートの好ましい実施の形態について詳細に説明する。

［経皮吸収シートの針状凸部］
図１は本発明の実施の形態の経皮吸収シート１の構造図である。

本発明の実施の形態の経皮吸収シート１は、支持体２と、シート部３と、シート部３の表面に２次元配列で配列された複数の微小針１０（針状凸部）と、で構成される。

この経皮吸収シート１において、微小針１０の先端部が、薬剤と微小針１０を形成するための経皮吸収材料を含み、微小針１０の基部が、シート部３を形成するための経皮吸収材料を含むように構成される。

即ち、微小針１０を形成する経皮吸収材料とシート部３を形成する経皮吸収材料とが微小針１０の部分とシート部３の部分とに綺麗に分かれるのではなく、シート部３を形成する経皮吸収材料が微小針１０の基部に入り込んだ構造であることが好ましい。これにより、皮膚に刺し易く、折れにくい微小針１０をもった経皮吸収シート１を形成することができる。

図２Ａ及び２Ｂは、微小針１０の好ましい構造を示すものである。

図２Ａの斜視図及び図１Ｂの断面図に示すように、経皮吸収シート１に形成される微小針１０の形状は、微小針１０を皮膚表面に数１００μｍの深さで刺すために、（１）先端が充分に尖っていて、皮膚内に入る針の径も充分に細い（長さ／径のアスペクト比が高い）こと、（２）充分な強度がある（針が折れ曲がったりしない）こと、が必要である。

そのため、（１）の要件を満たすためには、細くて尖った形状が必要であるが、これは（２）に相反し、細すぎると先端や根元で折れ曲がってしまい、太すぎると刺さらないため、図２Ａに示すように、微小針１０の稜線１０Ａは、微小針内側に湾曲した形状とすることが好ましい。このような形状とすることにより、先端を充分に尖らせる一方で、根元を広げることにより、折れにくくすることができる。また、四角錐状の微小針の稜線１０Ａ、１０Ａが該稜線同士の間の四角錐面１０Ｃよりも張り出していることが好ましい。

微小針１０の形状は底面の一辺Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であり、高さＹが０．３μｍ以上３０００μｍ以下であることが好ましい。より好ましくは、一辺Ｘが１０μｍ以上４００μｍ以下の範囲であり、高さＹが３０μｍ以上１２００μｍ以下である。

そして、稜線１０Ａの湾曲の最大深さＺは、稜線の始点と終点を結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。また、微小針１０の鋭利性を示す微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒが２０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１０μｍ以下である。

なお、図２Ａ及び２Ｂは、四角錐状の微小針１０について示しているが、図３Ａ及び３Ｂに示す円錐状や他の三角錐等の角錐状の微小針も、同様の大きさであることが好ましい。なお、円錐状の場合においては、底面の直径Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以上５００μｍ以下の範囲である。また、円錐面の湾曲の最大深さＺは、円錐面の母線の始点と終点とを結ぶ線分の長さをＬとしてとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。

上記のように、経皮吸収シート１は微小針１０が２次元配列で配列された凸部アレイである。微小針１０が皮膚表面に刺さりやすくするため、微小針先端１０Ｂをシャープにして充分に尖らせることが重要である。微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒを１０μｍ以下とすることが好ましい。曲率半径Ｒが１０μｍ以下の先端を有する微小針１０を形成するためには、モールド（型）に形成される凸アレイの反転型である針状凹部の先端（底）まで経皮吸収材料の溶液を注入して精密に転写できるかが重要なポイントになってくる。

また、経皮吸収シートは、薬剤を含有する必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、微小針の部分に集中させて薬剤を含有させることがコスト面で重要になる。

［経皮吸収シートの製造方法］
次に、本発明の実施の形態の経皮吸収シート１の製造方法を説明する。

〈モールドの作製〉
図４Ａから４Ｃは、モールド（型）の作製工程図である。

図４Ａに示すように、経皮吸収シート１を製造するためのモールド１３を作製するための原版１１を先ず作製する。

この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部１２（微小針１０に相当）のアレイを作製する。なお、原版１１の表面に円錐の形状部１２を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状部１２を形成することが可能である。

２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２（微小針１０に相当）のアレイを形成する方法がある。

次に、モールド１３の作製を行う。具体的には、図４Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。通常のモールド１３の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられる。原版１１は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形（例えば四角錐）の形状部を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され剥離することができ、しかも安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。

１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード（商標）１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。

これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図４Ｃに示す。なお、上記４つのいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。

図５は、本発明の実施の形態の経皮吸収シート１の製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１４の態様を示したものである。図５において、（Ａ）部は、モールド複合体１４の断面図を示し、（Ｂ）部は、（Ａ）部において円で囲まれた部分の拡大図である。

図５に示すように、モールド複合体１４は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ａが形成されたモールド１３と、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１６と、を備える。空気抜き孔１５Ａは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、針状凹部１５の先端側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜く孔１５Ａ及び気体透過シート１６を介して大気と連通する。

このようなモールド複合体１４を使用することで、針状凹部１５に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の先端（底）まで経皮吸収材料の溶液を充填することができるので、針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に精密に転写することができ、よりシャープな微小針１０（針状凸部）を形成することができる。

空気抜き孔１５Ａの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。径Ｄが１μｍ未満では空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。径Ｄが５０μｍを超えると、成形された微小針１０の先端部のシャープ性が損なわれ易い。

気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１６としては、例えばラテックス（旭化成ケミカルズ社）を好適に使用できる。

また、針状凹部１５の入口部にはテーパ形状を有するテーパ部１５Ｂを有することが好ましい。テーパ部１５Ｂの角度θとしては、１０°〜２０°の範囲が好ましい。このテーパ角度範囲が、後記する充填工程においてモールド１３を２層膜の表面に押し付けたときに、押し付け圧力が付与され易く、且つ経皮吸収材料溶液を針状凹部１５に集めるための誘導性に優れている。

この場合、図６に示すように、テーパ部１５Ｂの底面形状が六角形に形成され、該テーパ部１５Ｂを有する針状凹部１５がハニカム構造状に配列されていることが好ましい。これにより、モールド１３又はモールド複合体１４を２層膜２０の表面に押し付けたときの加圧力によって、隣り合う針状凹部１５に経皮吸収材料が均等に充填され易くなる。

図７は、微小針構造に囲い部材を形成した説明図であり、（Ｂ）部は、（Ａ）部において円で囲った部分の拡大図である。図７に示すように、モールド１３の押付面には、隣り合う針状凹部１５に充填される経皮吸収材料の領域を均等に仕切るための囲い部材１５Ｃが押付面から突出するように設けられていることが好ましい。図７は、隣り合う針状凹部１５のテーパ部１５Ｂの先端に囲い部材１５Ｃを押付面から突出させるように設けている。囲い部材１５Ｃの押付面からの突出量は、２層膜の厚みよりも小さいことが必要であり、上層の厚みと同等であることが好ましい。

なお、図７は、モールド複合体１４に囲い部材１５Ｃを形成した例で示してあるが、空気抜き孔１５Ａや気体透過シート１６を有しない通常のモールド１３の場合にも適用できる。

また、モールド１３自体についても気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ^２・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ^２・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気を針状凹部１５から追い出すことができるので、転写性が良くなり、よりシャープな微小針１０を形成することができる。

上記の気体透過性を有する材料としては、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ−１３１０ＳＴ（品番））、ＵＶ(Ultraviolet)硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、または溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。

〈経皮吸収シートの製造〉
次に、図８Ａから８Ｄにより、本発明の実施の形態の経皮吸収シート１の製造方法を説明する。

なお、図８Ａから８Ｄでは、モールド１３として通常タイプのものを図示しているが、上記したモールド複合体１４を使用すれば更に好ましい。

（経皮吸収材料溶液の調製工程）
支持体２（基板ともいう）の上に塗布して２層膜２０を形成するための塗布液である第１及び第２の経皮吸収材料溶液２０Ａ，２０Ｂを調製する。

なお、本実施の形態では、支持体２に形成される複数層膜として、上層と下層の２層膜２０の例で説明するが、この層数に限定されるものではない。即ち、支持体２上に、経皮吸収材料を含有する複数の層を持ち、最下層を第一層、最上層を第ｔ層(ｔ≧２)とし、第ｎ層の粘度をVnとした時、V1＞V2≧・・・≧Vn≧・・・≧Vtとなり、さらに最下層以外の少なくとも1層に薬剤を含む複数層膜を形成することができればよい。

第１の経皮吸収材料溶液２０Ａは、２層膜２０の下層となる。第１の経皮吸収材料溶液２０Ａは、薬剤を含有せず、且つ、流動可能な粘度を持つように調整される。また、第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂは、２層膜２０の上層となる。第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂは、薬剤を含有し、且つ、下層の第１の経皮吸収材料溶液２０Ａよりも流動性の大きい粘度を持つように調整される。

ここで、流動可能な粘度とは、後記する充填工程でモールド１３を２層膜２０の表面に押し付けて圧力が付与されたときに流動する粘度をいう。

第１の経皮吸収材料溶液２０Ａの粘度としては、２００Ｐａ・ｓ以上であることが好ましい。粘度の上限は規定しなかったが、第１の経皮吸収材料溶液２０Ａはモールド１３で加圧されたときに流動することが必要であり、流動性を有する限界が上限粘度となる。

第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの粘度としては、２〜３０Ｐａ・ｓであることが好ましい。粘度が下限粘度である２Ｐａ・ｓである場合、モールド１３により加圧されると第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂは流動するが、通常状態では流れ広がることはない。

そして、下層を形成する第１の経皮吸収材料溶液２０Ａの粘度は、上層を形成する第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの粘度よりも２倍以上高いことが好ましく、５倍以上であることがさらに好ましく、１０倍以上であることが特に好ましく、２０倍以上であることが最も好ましい。最上層と最下層の塗布性および流動性を両立するために、最下層の粘度は最上層の粘度の１０００倍以下であることが好ましい。

支持体２としては、２層膜２０を支持できる薄膜状のものであれば限定されないが、特にＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ＰＥＮ（ポリエチレンナフタレート）等の比較的剛性のあるプラスチックフィルム、ガラス板、紙等を使用できる。

第１及び第２の経皮吸収材料としては、高分子物質であればポリマー材料、天然物等に限定されないが、経皮吸収材料の微小針１０が皮膚内に入ることから、特に水溶性の高分子物質を使用することが好ましい。

水溶性の高分子物質としては、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロースの何れか１であることが好ましい。

また、ポリマー材料としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルランなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの支持体２と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、支持体２と密着させることができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜４０％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。

各層の粘度を調整する方法としては、適当な高分子物質を選択する方法、高分子物質の溶媒含量を調整する方法、異なる高分子物質を適当な比率で混合する方法等が挙げられる。

比較的低粘度であるヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、グルコース、マルトース、プルラン、ゼラチン、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などを低粘度層に含まれる経皮吸収材料として用い、これらにヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロースなどの高粘度の高分子物質を適当量添加したものを高粘度層に含まれる経皮吸収材料として用いることが好ましい。

上記の組み合わせの経皮吸収材料を用いることにより、薬剤が微小針に集中した経皮吸収シートを生産効率よく製造することができる。

低粘度層を形成する経皮吸収材料がヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つを含み、高粘度層を形成する経皮吸収材料が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つと、ヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも１つを含むことが、より好ましい。

低粘度層を形成する経皮吸収材料のうち、５０重量％以上がヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる高分子物質であることが好ましく、８０％重量以上であることがより好ましく、９０重量％以上であることがさらに好ましい。高粘度層を形成する経皮吸収材料のうち、５０重量％以上が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースから選ばれる高分子物質であることが好ましく、８０％重量以上であることがより好ましく、９０重量％以上であることがさらに好ましい。

また、経皮吸収シートの針状凸部の先端部に薬剤、並びに、ヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つを含み、針状凸部の基部にヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つと、ヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも１つを含むことにより、薬剤利用効率が高く、破損しにくい経皮吸収シートとなる。針状凸部の先端部がヒドロキシエチルデンプンを含み、針状凸部の針基部がヒドロキシエチルデンプンとヒアルロン酸を含むことが好ましい。

経皮吸収シートにおいて、針状凸部の先端部を形成する経皮吸収材料のうち、５０重量％以上がヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる高分子物質であることが好ましく、８０％重量以上であることがより好ましく、９０重量％以上であることがさらに好ましい。針状凸部の基部を形成する経皮吸収材料のうち、５０重量％以上が、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースから選ばれる高分子物質であることが好ましく、８０％重量以上であることがより好ましく、９０重量％以上であることがさらに好ましい。

また、第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂに含有させる薬剤としては、薬剤としての機能を有するものであれば限定されないが、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが特に好ましい。

また、第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂに含有させる水溶性の高分子物質としては、含有させる薬剤と相互作用しないものを用いることが好ましい。たとえば、タンパク質を薬剤として用いる場合、荷電性の高分子物質を混合すると、タンパク質と高分子物質が静電相互作用によって会合体を形成し凝集、沈殿してしまう。従って、薬剤に荷電性の物質を用いる場合にはヒドロキシエチルデンプン、デキストラン等の電荷を持たない水溶性高分子物質を用いることが好ましい。

第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの調製方法としては、例えば水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃の温度で加温することが好ましい（積層工程）。

図８Ａに示すように、支持体２上に、高粘度の第１の経皮吸収材料溶液２０Ａを塗布して下層を形成し、下層の上に低粘度の第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを塗布して上層を形成する。これにより、支持体２の上に高粘度の下層と低粘度の上層とからなる粘度差を有する２層膜２０が積層される。この場合、第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂで形成される上層は、成形しようとしている微小針１０の成形後の設定固形分量と第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの固形分濃度とに基づいて必要な第２の経皮吸収材料２０Ｂの塗布量、即ち塗布厚みが設定される。

即ち、針状凹部１５の１個単位について、針状凹部１５に充填する第２の経皮吸収材料２０Ｂの固化工程後の固形分量（例えば乾燥等により微小針１０が弾性を有する水分量まで固化する）の設定値と、経皮吸収材料の調製工程で調製した第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの固形分濃度と、から必要な塗布量／針状凹部１個当たりを計算する。そして、針状凹部１個当たりの塗布量に、モールド１３に形成された針状凹部１５の数を掛けて得られた全体塗布量を、モールド１３の２層膜２０に押し付けられる面積で割ることにより上層の層厚みが算出される。ここで、押し付けられる面積は、モールド１３に針状凹部が無く、平坦であると仮定して算出することとしてもよい。

なお、下層を形成する第１の経皮吸収材料溶液２０Ａの塗布膜厚は特に制限はないが、厚く塗り過ぎると経皮吸収材料が無駄になるので、３００〜５００μｍ程度が好ましい。

第１及び第２の経皮吸収材料溶液２０Ａ，２０Ｂを塗布する塗布装置としては特に限定されないが、第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂは塗布厚みを精度良く塗布する必要があることから、一定量を塗布し易いスロットコータ、ロッドコータ、ナイフコータ、グラビアコータ等の計量系の塗布装置が好ましい。

上記した積層工程では、支持体２上に下層を塗布し、該下層に上層を塗布することにより２層膜２０を形成する基本的な態様の他にも、以下の態様を行うことができる。

〈態様１〉支持体２上に第１の経皮吸収材料溶液２０Ａを塗布して下層を形成した後に下層を一度乾燥し、該乾燥した下層に第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを塗布して上層を形成する方法。

〈態様２〉支持体２上に第１の経皮吸収材料溶液２０Ａを塗布して下層を形成した後に下層を一度乾燥し、該乾燥した下層に第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを塗布して上層を形成した後に上層を一度乾燥し、その後に吸水させて２層膜２０を形成する方法。

〈態様３〉支持体２上に第１の経皮吸収材料溶液２０Ａを塗布・乾燥して下層を形成する。一方、支持体２上に第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを塗布・乾燥して下層を形成する。そして、上層を支持体２から剥がして下層に貼り合わせた後、吸水させて２層膜２０を形成する方法。

上記態様１〜３において、上層及び下層の乾燥は、含水率で２０質量％以下にすることが好ましい。

（充填工程）
図８Ｂ及び８Ｃに示すように、上記の如く作製されたモールド１３を、支持体２に支持された２層膜２０の表面に押し付けて２層膜２０を流動させることにより、針状凹部１５に経皮吸収材料を充填する。

かかる充填工程において、下層を形成する第１の経皮吸収材料溶液２０Ａと、上層を形成する第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂとは、粘度差を有することによって次のように流動する。

図９Ａに示すように、支持体２上に形成された２層膜２０の上方にモールド１３を位置させる。次に、図９Ｂに示すように、モールド１３を、２層膜２０の表面に押し付けて加圧する。これにより、２層膜２０の上層が下層より粘度が低いことによって、先ず粘度の低い上層の第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂが流動して針状凹部１５に流れ込む。これにより、粘度の低い第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂのみがモールド１３の針状凹部１５に充填されるが、針状凹部１５の先端までは充満されない状態になる。

図９Ｃに示すように、更にモールド１３を２層膜２０の表面に押し続けると、上層の次に粘度の高い下層の第１の経皮吸収材料溶液２０Ａが流動して針状凹部１５に流れ込もうとする。これにより、既に針状凹部１５に充填されている第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを針状凹部１５の先端側に押し込む。

したがって、積層工程において、微小針１０の固形分量と第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの固形分濃度とに基づいて上層の層厚みを設定しておけば、薬剤を含有する第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの略全量が針状凹部１５内に充填される。この結果、成形された経皮吸収シート１の微小針１０に薬剤を集中させることができる。

モールド１３が２層膜２０の表面を押し付ける圧力は、モールド１３が支持体２に向かって１０〜２０００μｍ／分の一定速度で変位することのできる圧力であることが好ましい。

変位する速度が２０００μｍ／分を超えて速くなると、上層の第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂが針状凹部１５に充填されきらない前に、上層の第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂが針状凹部１５の外側に流動して逃げてしまう。また、変位する速度が１０μｍ／分未満では、充填工程での所要時間が長くなり、生産効率が低下する。

また、充填工程の所領時間を短縮しようとする場合には、モールド１３が支持体２に向かって１０〜２０００μｍ／分の速度範囲で次第に加速して変位するようにモールド１３を２層膜２０に押し付けることもできる。

なお、使用する薬剤の中には熱により分解する危険があるものが多いため、本実施形態の積層工程、充填工程、及び剥離工程は、常温で行うことが好ましい。また、固化工程を乾燥により行う場合にも、乾燥温度は薬剤が分解しない低温度で行うことが好ましい。

図１０Ａから１０Ｃは、本発明の実施形態を説明するための対比図であり、２層膜３０を形成する下層３０Ａと上層３０Ｂとの粘度が同じ場合の経皮吸収材料の動きを示す。

図１０Ａに示すように、２層膜２０の上方にモールド１３を位置させ、図１０Ｂに示すように、モールド１３を、支持体２に支持された２層膜３０の表面に押し付けて加圧する。モールド１３を押し付ける圧力は、図９Ｂに示す本発明の実施形態の場合と同様である。

しかし、図１０Ｂから分かるように、下層３０Ａと上層３０Ｂの粘度が同じ場合には、モールド１３を押し付けると、下層３０Ａと上層３０Ｂとが同時に流動を開始する。これにより、図１０Ｃに示すように、針状凹部１５内には２層膜３０のままの状態で下層３０Ａと上層３０Ｂが充填される。即ち、針状凹部１５の壁面側に上層３０Ｂ部分が充填され、針状凹部１５の中央部側に下層３０Ａ部分が上層３０Ｂ部分に包まれる形で充填される。

これにより、下層３０Ａと上層３０Ｂの粘度が同じ場合には、成形された経皮吸収シート１の微小針１０に薬剤を集中させることができない。

（固化工程）
固化工程では、モールド１３を２層膜２０の表面に押し付けたままの状態、即ち、図８Ｃに示す状態で２層膜２０を固化する。なお、固化される際には上層が針状凹部１５に充填され、針状凹部１５内は２層膜状態ではないため、正確には２層膜２０を形成していた経皮吸収材料を固化するのであるが、ここでは簡略化して２層膜を固化すると表現する。

固化の方法としては、乾燥固化を好適に行うことができる。

乾燥固化方法としては、温風を吹き付ける。この温風は、除湿した温風が好ましく、例えば、３５℃、相対湿度５０％以下、より好ましくは１０％以下である。乾燥させるために、高温の温風を流す際には、温風の温度が高すぎると、薬品によっては加熱による分解等により、効能が変化したりするため、吹きつける温風の温度には注意する必要がある。

経皮吸収材料溶液が固化することにより、経皮吸収材料を針状凹部１５内に充填したときよりも縮小しモールド１３から経皮吸収材料の剥離が容易となる。また、この乾燥固化において、経皮吸収材料の水分量が低くなりすぎると剥離しにくくなるため、弾力性を維持している状態の水分量を残存させておくことが好ましい。具体的には、微小針１０を構成する経皮吸収材料にも依存するが、１０〜２０％の水分量となったところで、乾燥を停止することが好ましい。

（剥離工程）
図８Ｄに示すように、剥離工程では、支持体２に支持され固化した２層膜２０を、モールド１３から剥離する。具体的には、図１１Ａに示すように、モールド１３が下側に、２層膜２０を支持する支持体２が上側になるように位置させる。そして、図１１Ｂに示すように、粘着層が形成されている剥離用シート２２を支持体２に付着させる。材料剥離用シート２２としては、例えばＰＥＴフィルムを採用できる。

そして、剥離用シート２２の端部より剥離用シート２２をめくるようにして、モールド１３から２層膜を剥離する。これにより、図１１Ｃに示すように、剥離用シート２２が付いた状態の経皮吸収材料シートが製造されるので、この後、支持体２から剥離用シート２２を剥がす。これにより、経皮吸収シート１が製造される。

また、図示しないが剥離方法の別態様としては、支持体２に複数の吸盤を取り付け、エアーで吸引することによって支持体２に吸着させ、吸盤を引っ張ることで剥離する方法もある。

固化した２層膜２０をモールド１３から剥離する剥離工程は、重要な工程である。通常、本実施の形態のように、アスペクト比の高い微小針１０の構造のものをモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力がかかり、微小針１０が破壊され、モールド１３から剥離されることなく、モールド１３の針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シート１は致命的な欠陥を有するものとなってしまう。

この点を踏まえ、本実施の形態においては、モールド１３を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における微小針１０にかかる応力を緩和することができる。

また、経皮吸収シート１の表面の微小針１０に残存している水分を蒸発させるために、剥離後に、再度乾燥した風を吹付けるか、真空乾燥を実施する場合もある。具体的には、梱包する直前において、経皮吸収シート１の水分量を１０％以下、望ましくは５％以下とした後に梱包することが望ましい。もしくは、乾燥材と同封して梱包することによって、梱包後に経皮吸収シート１の水分量を１０％以下、望ましくは５％以下にすることも可能である。

以下に本発明の経皮吸収シート１の製造方法の具体的な実施例を説明する。

［試験１］
試験１では、本発明の実施形態に係る経皮吸収シート１の製造方法の条件を満足する場合と満足しない場合とで、微小針１０部分に集中される薬剤の比率（充填率）がどのように異なるかを調べた。

＜モールドの作製＞
図１２Ａ及び１２Ｂは、製造する経皮吸収シート１の突起形状を示すものであり、図１２Ａは側面図、図１２Ｂは上面図である。

図１２Ａ及び１２Ｂに示すように、突起形状は、底面の一辺長さＳが４０４μｍで径Ｗが７００μｍの正六角形、上面直径が４２０μｍの円形、高さがＨ４２μｍの六角錐台２４の上に、底面直径Ｘが４２０μｍで、高さＹが７００μｍの円錐状の微小針１０（針状凸部）が載った形状を有する。

なお、六角錐台２４がモールド１３のテーパ部１５Ｂに相当する。

微小針１０と微小針１０との間のピッチＰ７００μｍとし、微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒが５μｍ以下になるようにした。また、六角錐台２４のテーパ角度θは１６．７°とした。

そして、一辺が４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、上記の突起形状を図６に示すハニカム配列状に３７個、研削加工することで原版１１を作製した。

次に、原版１１上に、シリコーンゴム（ダウ・コーニング社製SILASTIC（商標） MDX4-4210（品番））を６９２μｍの厚みで膜形成し、膜面から原版１１の微小針先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離することで、直径が約３０μｍの空気抜き孔（貫通孔）を有するシリコーンゴム製の反転品を作製した。この反転品の中央領域には、上記した突起形状の反転形状である針状凹部１５が３７個ハニカム状に配列されており、この中央領域が２層膜への押付面となる。したがって、反転品の中央領域以外の部分は切り落とすことにより、直径が５ｍｍのモールド１３を作製した。そして、モールド１３の裏面に気体透過シートを貼り合わせてモールド複合体１４を形成した。

（実施例１）
＜経皮吸収材料溶液の調製＞
下層を形成する第１の経皮吸収材料溶液２０Ａは、ヒドロキシエチルデンプン(分子量７００００、フレゼニウスカービー社製)濃度が３９質量％の水溶液と、ヒアルロン酸ナトリウム(分子量９０〜１０５万、マルハニチロ食品社製)濃度が１質量％の水溶液とを混合した混合水溶液として調製した。

また、上層を形成する第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂは、ヒドロキシエチルデンプン濃度が１４質量％の水溶液に、薬剤としてヒト成長ホルモン(成長ホルモン ヒト 組換え体 生化学用 、和光純薬工業社製)を０．２５質量％と、蛍光色素の一種であるＦＩＴＣ（フルオロセインイソチオシアネート：PD Research社製、FACS-D1（品番）)濃度が０．００１質量％となるように含有させた混合溶液として調製した。

＜積層工程＞
上記の如く調製した第１の経皮吸収材料溶液２０Ａを、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて高粘度の下層を形成した。支持体２としてはガラス板を使用し、他の実施例も同様である。続いて、上記の如く調製した第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを、厚さが１１０μｍとなるように下層の上に塗布し、低粘度の上層を形成した。これにより、支持体２上に粘度差を有する２層膜２０を形成した。

下層及び上層の層状態での粘度の評価方法として以下の方法を用いた。まず、顕微ラマン分光測定によって充填工程直前の下層及び上層にピントを合わせて、その部位におけるＣＨ基とＯＨ基のシグナル比を、下層及び上層についてそれぞれ測定する。ピントは最表面からの距離によって上層及び下層の位置を予測し決定する。そして、予め作製した下層と同一組成の物質の各含水率とＣＨ基とＯＨ基のシグナル比との関係を表す検量線から、前記測定したシグナル比における含水率を求めることにより、下層の含水率を算出する。次に下層と同一組成の物質の、算出された含水率における粘度を測定し(マルバーン社製、Ｔｈｅ Ｂｏｈｌｉｎ Ｇｅｍｉｎｉ ＨＲ ｎａｎｏ Ｒｅｏｍｅｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ)、下層の粘度値とする。下層と同様の方法で上層の粘度値を算出する。

上述の評価方法を用いて求めた高粘度な下層の粘度は１０００Ｐａ・ｓであり、低粘度な上層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも５００倍粘度が高い。

＜充填工程＞
支持体２上に２層膜２０を塗布形成した直後に、上記の如く作製したモールド１３を、２層膜２０の表面に密着させ、２００μｍ／ｍｉｎの一定速度で変位するようにモールド１３を支持体２に向けて押し付け、モールド１３の針状凹部１５内に経皮吸収材料を充填した。針状凹部１５に経皮吸収材料が完全に充填された時点でモールド１３の押し付けを止めた。

＜２層膜の固化工程及び剥離工程＞
モールド１３の上面から１０ｇ/ｃｍ^２の圧力を２層膜２０に加えながら、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて２層膜２０を固化した。その後、モールド１３を２層膜から剥離し、経皮吸収シート１を作製した。

（実施例２）
実施例２は、下層である第１の経皮吸収材料溶液２０Ａの組成以外は実施例１の条件と同様として経皮吸収シート１を作製した。

即ち、ヒドロキシエチルデンプン濃度が３９．５質量％、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が０．５質量％の混合水溶液を、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、実施例１と同じ組成の第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを下層の上に厚さが１１０μｍとなるように塗布して上層を形成し、これにより２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は２００Ｐａ・ｓであり、上層の２Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも１００倍粘度が高い。

（実施例３）
実施例３は、下層である第１の経皮吸収材料溶液２０Ａの組成以外は実施例１の条件と同様として経皮吸収シート１を作製した。

即ち、ヒドロキシエチルデンプン濃度が３９．７５質量％、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が０．２５質量％の混合水溶液を、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、実施例１と同じ組成の第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを下層の上に厚さが１１０μｍとなるように塗布して上層を形成し、これにより２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０Ｐａ・ｓであり、上層の２Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも５倍粘度が高い。

（実施例４）
実施例４は、上層である第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの組成を、実施例１と変えた以外は実施例１の条件と同様として経皮吸収シート１を作製した。

即ち、実施例１と同じ第１の経皮吸収材料溶液２０Ａを、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、ヒドロキシエチルデンプン濃度が１３．９質量％、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が０．１質量％の混合水溶液に、薬剤としてヒト成長ホルモン濃度が０．２５質量％、ＦＩＴＣ濃度が０．００１質量％となるように含有させた混合溶液を、厚さが１１０μｍとなるように下層の上に塗布した。これにより、支持体２上に２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐａ・ｓであり、上層の粘度は３０Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも３３倍粘度が高い。

（実施例５）
実施例５は、下層である第１の経皮吸収材料溶液２０Ａの組成と、上層である第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの組成とを、実施例１と変えた以外は実施例１の条件と同様として経皮吸収シート１を作製した。

即ち、ヒドロキシエチルデンプン濃度が４０質量％の水溶液を、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、コンドロイチン硫酸ナトリウム(局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム、マルハニチロ食品社製)濃度が１４質量％水溶液に、薬剤としてＢＳＡ(Ａｌｕｂｕｍｉｎ， ｆｒｏｍ ｂｏｖｉｎ ｓｅｒｕｍ ＳＩＧＭＡ社製)濃度が０．２５質量％、ＦＩＴＣ濃度が０．００１質量％となるように含有させた混合溶液を、厚さが１１０μｍとなるように下層の上に塗布した。これにより、支持体２上に２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は２００Ｐａ・ｓ、上層の粘度は１０Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも２０倍粘度が高い。

（実施例６）
実施例６は、下層である第１の経皮吸収材料溶液２０Ａの組成と、上層である第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの組成とを実施例１と変えると共に、未乾燥の下層に上層を塗布した。また、下層及び上層の層厚みを変えた。それ以外の条件は実施例１の条件と同様として経皮吸収シート１を作製した。

即ち、ヒドロキシエチルデンプン濃度が４８．８質量％、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が１．２質量％の混合水溶液を、厚さが約２４０μｍとなるように支持体２上に塗布して下層を形成した。続いて、未乾燥の下層の上に、ヒドロキシエチルデンプン濃度が５０質量％水溶液に、薬剤としてヒト成長ホルモン濃度が０．２５質量％、ＦＩＴＣ濃度が０．００１質量％となるように含有させた混合溶液を、厚さが１５μｍとなるように塗布して上層を形成した。これにより、支持体２上に２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐａ・ｓであり、上層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも５００倍粘度が高い。

（実施例７）
実施例７は、下層及び上層の組成は実施例１と同様であるが、上層を塗布した後で乾燥し、更に水を塗布することにより加湿して２層膜を形成した。それ以外の条件は実施例１の条件と同様として経皮吸収シート１を作製した。

即ち、実施例１と同じ第１の経皮吸収材料溶液２０Ａを、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、実施例１と同じ第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを、厚さが１１０μｍとなるように下層上に塗布した後、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、上層を形成した。続いて、上層の上に水を厚さが１００μｍとなるように塗布して加湿し、これにより支持体２上に２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐａ・ｓであり、上層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも５００倍粘度が高い。

（実施例８）
実施例８は、下層及び上層の組成は実施例１と同様であるが、下層と上層とを支持体２上に別個に塗布・乾燥した後、上層を支持体２から剥がして下層上に貼り合わせ後、水を塗布することにより加湿して２層膜２０を形成した。それ以外の条件は実施例１の条件と同様として経皮吸収シート１を作製した。

即ち、実施例１と同じ第１の経皮吸収材料溶液２０Ａを、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。また、実施例１と同じ第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを、厚さが１１０μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、上層を形成した。

そして、上層を支持体２から剥離し、下層上に密着するように貼り合わせた後、上層の上に水を厚さが１００μｍとなるように塗布し、２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐａ・ｓであり、上層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも５００倍粘度が高い。

（実施例９）
実施例９は、下層及び上層の組成は実施例１と同様であるが、支持体２上に塗布した下層を乾燥することなく、下層の上に上層を塗布して２層膜を形成すると共に、モールド１３を２層膜２０に押し付ける変位速度を実施例１〜８とは変えた。それ以外は、実施例１の条件と同様として経皮吸収シート１を作製した。

即ち、実施例１と同じ第１の経皮吸収材料溶液２０Ａを、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、下層を形成した。続いて、実施例１と同じ第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂを、厚さが１１０μｍとなるように下層の上に塗布し、上層を形成した。これにより、支持体２上に２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐａ・ｓであり、上層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも５００倍粘度が高い。

このように形成された２層膜２０の表面にモールド１３を密着させ、モールド１３を支持体２に向けて変位速度が１０μｍ／ｍｉｎから２００μｍ／ｍｉｎまで３０ｓｅｃ間かけて加速させながら押し付け、モールド１３の針状凹部１５に経皮吸収材料を充填した。そして、針状凹部１５に経皮吸収材料が完全に充填された時点でモールド１３の変位を止めた。

（比較例１）
比較例１は、下層と上層の粘度を同じにして経皮吸収シート１を作製した場合である。

即ち、ヒドロキシエチルデンプン濃度が４０質量％の水溶液を、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、ヒドロキシエチルデンプン濃度が１４質量％水溶液に、薬剤としてヒト成長ホルモンを０．２５質量％、ＦＩＴＣ濃度が０．００１質量％になるように含有させた混合溶液を、厚さが１１０μｍとなるように下層の上に塗布して上層を形成した。上述のように作製された下層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、上層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、下層と上層の粘度は同じである。

（比較例２）
比較例２は、下層の粘度よりも上層の粘度を高くして、経皮吸収シート１を作製した場合である。

即ち、コンドロイチン硫酸ナトリウム濃度が４０質量％の水溶液を、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて下層を形成した。続いて、ヒドロキシエチルデンプン濃度が１４質量％水溶液に薬剤としてヒト成長ホルモン濃度が０．２５質量％、ＦＩＴＣ濃度が０．００１質量％になるように含有させた混合溶液を、厚さが１１０μｍとなるように下層の上に塗布して上層を形成した。上述のように作製された上層の粘度は２００Ｐａ・ｓ、下層の粘度は１０Ｐａ・ｓであり、下層よりも上層の粘度が高い。

（試験結果の評価方法）
上述のように作製された、実施例１〜９及び比較例１〜２の経皮吸収シートについて、薬剤を含有させた第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの全量のうち、微小針１０（針状凸部）に充填された第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの充填率を調べた。これにより、薬剤を微小針１０部分にどの程度集中させることができたかを評価することができる。充填率の測定方法としては、以下の２つの方法を採用した。

＜充填率の測定方法１＞
充填率の測定方法１は、共焦点蛍光顕微鏡 (ニコン社製、Ｃ１ｐｌｕｓ＋ＴＥ２０００Ｕ（品番）)にて経皮吸収シート１を観察し、経皮吸収シート全体のＦＩＴＣ蛍光強度に対して、微小針１０部分のＦＩＴＣ蛍光強度が占める比率を測定した。ＦＩＴＣは上層である第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂのみに含有されており、微小針１０部分のＦＩＴＣ蛍光強度が占める比率を測定することで、微小針１０部分に充填された第２の経皮吸収材料溶液２０Ｂの充填率を知ることができる。

＜充填率の測定方法２＞
充填率の測定方法２は、経皮吸収シート１の微小針１０部分を切断し水で溶解して第１溶解液とする。さらに、微小針１０部分以外の経皮吸収シート１も水で溶解して第２溶解液とする。そして、第１溶解液及び第２溶解液にそれぞれ含まれる薬剤（ヒト成長ホルモン）の質量を、Coomassie (Bradford) Protein Assay Kit(サーモフィッシャーサイエンス株式会社製)を用いて定量し、薬剤量全体に対して微小針１０部分に含まれる薬剤量の比率を充填率とした。充填率の測定方法２によれば、薬剤を微小針１０にどの程度集中させることができたかを直接的に評価することができる。

（充填率の評価基準）
・評価Ａ…８０％以上の薬剤が微小針に集中しており極めて良い。

・評価Ｂ…６０％以上８０％未満の薬剤が微小針に集中しており良い。

・評価Ｃ…５０％以上６０％未満の薬剤しか微小針に集中せず悪い。

・評価Ｄ…５０％未満の薬剤しか微小針に集中せず非常に悪い。

そして、評価Ｂ以上を合格ラインとした。

（試験１の結果）
実施例１〜９及び比較例１〜２の試験結果を図１３の表に示す。なお、図１３の充填率の数値は、充填率の測定方法１を使用して評価した数値であるが、評価方法２で測定した結果も評価方法１と同様である。

図１３の表から分かるように、本発明の経皮吸収シート１の製造方法で行った実施例１〜９は、６２％以上の充填率であった。特に、上層の粘度が２〜１０Ｐａ・ｓであると共に、下層の粘度は２００Ｐａ・ｓ以上であり、且つ下層の粘度が上層の粘度よりも２０倍以上高い条件を満足する実施例１〜２、５〜９は８０％以上の充填率であり、薬剤が微小針１０に極めて良好に集中していることが分かった。

一方、比較例１のように、下層と上層の粘度が同じ経皮吸収シートの場合には、充填率が５１％となり、使用した薬剤の約半分が微小針１０以外の部分に存在していることが分かる。また、比較例２のように、下層よりも上層の粘度を高くした経皮吸収シートの場合には、充填率が２０％であり、薬剤がほとんど微小針１０部分へ集中しないことが分かる。

以上の実施例及び比較例の対比結果から、本発明によって、薬剤を微小針１０（針状凸部）に集中させることができる。また、上層の粘度が下層の粘度よりも小さく針状凹部に上層が入り易い。

［試験２］
試験２では、薬剤としてインフルエンザワクチン（インフルエンザＨＡワクチン、デンカ生研株式会社製）を用いて経皮吸収シート１を作製し、微小針１０部分に集中される薬剤量を確認した。

即ち、ヒドロキシエチルデンプン濃度が３９質量％、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が１質量％の混合水溶液を、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、ヒドロキシエチルデンプン濃度が１４質量％水溶液に薬剤としてインフルエンザワクチンを０．１質量％になるように含有させた混合溶液を、厚さが１１０μｍとなるように下層の上に塗布して上層を形成した。これにより、支持体２上に２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐａ・ｓであり、上層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、下層と上層の粘度差は５００倍である。経皮吸収シート１を製造するその他の条件は試験１と同様である。

そして、微小針１０部分に含まれるインフルエンザワクチンの定量を次のように行った。即ち、微小針１０部分を切断し水で溶解して溶解液を得た。そして、得られた溶解液に含まれるインフルエンザワクチンの質量を、Coomassie (Bradford) Protein Assay Kitを用いて定量した。定量の結果、微小針１０部分のインフルエンザワクチンの質量は １．４μgであり、経費吸収シート全体に含まれるインフルエンザワクチン重量１.７μｇの８３％であった。

試験２の結果から、本発明の経皮吸収シートの製造方法を実施することによって、薬剤としてインフルエンザワクチンを用いた場合であっても、充填率は８３％となり、薬剤を微小針１０部分に集中させることができることが分かる。

なお、試験２では、上記した＜充填率の測定方法２＞により薬剤量を直接測定したが、＜充填率の測定方法１＞で測定したときの充填率は８２％となり、同様の結果であった。

［試験３］
試験３では、試験１の場合で使用した経皮吸収材料とは異なる種類の経皮吸収材料を使用して本発明を行った場合である。

即ち、デキストラン(名糖産業社製、デキストラン７０)濃度が３９質量％、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が１質量％の混合水溶液を、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、デキストラン濃度が１４質量％水溶液に、薬剤としてのヒト成長ホルモン濃度が０．２５質量％、ＦＩＴＣ濃度が０．００１質量％になるように含有させた混合溶液を、厚さが１１０μｍとなるように下層の上に塗布し、上層を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐa・ｓであり、上層の粘度は１Ｐa・ｓであり、下層と上層の粘度差は１０００倍である。経皮吸収シートを製造するその他の条件は試験１と同様として経皮吸収シート１を作製した。

上述のように作製された経皮吸収シート１の充填率を試験１と同様に評価した結果、８２％と良い結果であった。

試験３の結果から、本発明の経皮吸収シートの製造方法を実施することによって、経皮吸収材料の種類を変えた場合であっても、充填率は８２％となり、薬剤を微小針１０部分に集中させることができることが分かる。

［試験４］
試験４では、薬剤としてインシュリン（ペプチド研究所製、インスリン ヒト）を用いて経皮吸収シート１を作製し、微小針１０部分に集中される薬剤量を確認した。

即ち、ヒドロキシエチルデンプン濃度が４８．８質量％、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が１．２質量％の混合水溶液を、厚さが約２４０μｍとなるように支持体２上に塗布して下層を形成した。続いて、未乾燥の下層の上に、ヒドロキシエチルデンプン濃度が５０質量％水溶液に、薬剤としてのインシュリン濃度が０．２５質量％、ＦＩＴＣ濃度が０．００１質量％となるように含有させた混合溶液を、厚さが１５μｍとなるように塗布して上層を形成した。これにより、支持体２上に２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐａ・ｓであり、上層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも５００倍粘度が高い。

そして、微小針１０部分に含まれるインシュリンの定量を次のように行った。即ち、微小針１０部分を切断し水で溶解して溶解液を得た。そして、得られた溶解液に含まれるインシュリンの質量を、市販のInsulin Human ELISA Kitを用いて定量した。定量の結果、微小針１０部分のインシュリンの質量は０．４８μgであり、経費吸収シート全体に含まれるインシュリン重量０．５８μｇの８２％であった。

試験４の結果から、本発明の経皮吸収シートの製造方法を実施することによって、薬剤としてインシュリンを用いた場合であっても、充填率は８２％となり、薬剤を微小針１０部分に集中させることができることが分かる。

なお、試験４では、上記した充填率の測定方法により薬剤量を直接測定したが、＜充填率の測定方法１＞で測定したときの充填率は８２％となり、同様の結果であった。

[試験５］
試験５では、薬剤としてビスフォスフォネート（和光純薬社製、リセドロン酸ナトリウム）を用いて経皮吸収シート１を作製し、微小針１０部分に集中される薬剤量を確認した。

即ち、ヒドロキシエチルデンプン濃度が３９質量％、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が１質量％の混合水溶液を、厚さが約３００μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、ヒドロキシエチルデンプン濃度が１４質量％水溶液に薬剤としてビスフォスフォネートを濃度が０．１質量％になるように含有させた混合溶液を、厚さが１１０μｍとなるように下層上に塗布した後、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、上層を形成した。続いて、上層の上に水を厚さが１００μｍとなるように塗布して加湿し、これにより支持体２上に２層膜２０を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐａ・ｓであり、上層の粘度は２Ｐａ・ｓであり、下層は上層よりも５００倍粘度が高い。

そして、微小針１０部分に含まれるビスフォスフォネートの定量を次のように行った。即ち、微小針１０部分を切断し水で溶解して溶解液を得た。そして、得られた溶解液に含まれるビスフォスフォネートの質量を、LC-MSを用いて定量した。定量の結果、微小針１０部分のビスフォスフォネートの質量は ０．４８μgであり、経費吸収シート全体に含まれるビスフォスフォネート重量０．５８μｇの８２％であった。

試験５の結果から、本発明の経皮吸収シートの製造方法を実施することによって、薬剤としてビスフォスフォネートを用いた場合であっても、充填率は８２％となり、薬剤を微小針１０部分に集中させることができることが分かる。

なお、試験５では、上記した充填率の測定方法により薬剤量を直接測定したが、＜充填率の測定方法１＞で測定したときの充填率は８２％となり、同様の結果であった。

[試験６］
試験６では、下層、中間層、上層の３層構成からなる経皮吸収材料を使用して本発明を行った場合である。

即ち、ヒドロキシエチルデンプン濃度が３９質量％、ヒアルロン酸ナトリウム濃度が１質量％の混合水溶液を、厚さが約２６０μｍとなるように支持体２上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、下層を形成した。続いて、ヒドロキシエチルデンプン濃度が４０質量％の水溶液を、厚さが約４０μｍとなるように下層上に塗布し、３５℃、相対湿度４０％下で乾燥させて、中間層を形成した。続いて、ヒドロキシエチルデンプン濃度が１４質量％水溶液に、薬剤としてのヒト成長ホルモン濃度が０．２５質量％、ＦＩＴＣ濃度が０．００１質量％になるように含有させた混合溶液を、厚さが１１０μｍとなるように中間層の上に塗布し、上層を形成した。上述のように作製された下層の粘度は１０００Ｐa・ｓであり、中間層の粘度は２Ｐa・ｓであり、上層の粘度は２Ｐa・ｓであり、下層と上層の粘度差は５００倍である。経皮吸収シートを製造するその他の条件は試験１と同様として経皮吸収シートを作製した。

上述のように作製された経皮吸収シートの充填率を試験１と同様に評価した結果、８２％と良い結果であった。

試験６の結果から、本発明の経皮吸収シートの製造方法を実施することによって、経皮吸収シート材料として３層構成を用いた場合であっても、充填率は８２％となり、薬剤を微小針１０部分に集中させることができることが分かる。

１…経皮吸収シート、２…支持体、３…シート部、１０…微小針（針状凸部）、１１…原版、１２…形状部、１３…モールド、１４…モールド複合体、１５…針状凹部、１５Ａ…空気抜き孔、１５Ｂ…テーパ部、１５Ｃ…囲い部材、１６…気体透過シート、２０…２層膜、２０Ａ…第１の経皮吸収材料溶液（下層用の溶液）、２０Ｂ…第２の経皮吸収材料溶液（上層用の溶液）、２２…剥離用シート、３０…２層膜（対比例）、３０Ａ…下層（対比例）、３０Ｂ…上層（対比例）

Claims (4)

1. 支持体で支持されたシート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列で配列された経皮吸収シートであって、
   前記針状凸部の先端部に薬剤、並びに、ヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つを含み、前記針状凸部の基部にヒドロキシエチルデンプン、デキストランおよびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１つと、ヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも１つと、を含む、経皮吸収シート。
2. 前記針状凸部の先端部に薬剤およびデキストランを含み、前記針状凸部の基部にデキストランおよびヒアルロン酸を含む、請求項１に記載の経皮吸収シート。
3. 支持体で支持されたシート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列で配列された経皮吸収シートであって、
   前記針状凸部の先端部が薬剤とヒドロキシエチルデンプンを含み、前記針状凸部の基部がヒドロキシエチルデンプンとヒアルロン酸を含む、経皮吸収シート。
4. 支持体で支持されたシート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列で配列された経皮吸収シートであって、
   前記針状凸部の先端部が薬剤とコンドロイチン硫酸を含み、前記針状凸部の基部がヒドロキシエチルデンプンを含む、経皮吸収シート。

Images