JP2016147893A5

JP2016147893A5 -

Info

Publication number: JP2016147893A5
Application number: JP2016060063A
Authority: JP
Filing date: 2016-03-24
Publication date: 2016-12-15
Anticipated expiration: 2031-01-28

Claims

下記式ＩＩにより表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体または立体異性体、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物：
式中、各発生毎に独立して、
Ａは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、アミノスルホニル、アジド、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により置換された、あるいは未置換の、フェニルであり；
Ｒ¹は、水素、アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｚは、＝Ｃ（Ｒ⁸）−、または＝Ｃ（Ｒ²）−であり；
Ｒ²は、水素、アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ⁸は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｘは、
であり；および
Ｙは、−ＣＨ₂（Ｎ−ヘテロシクリル）であり、ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアミノからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により置換されているか、あるいは未置換である。
下記式ＩＩにより表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体または立体異性体：
式中、各発生毎に独立して、
Ｒ ¹ は、水素、アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｘは、
であり；
Ｚは、＝Ｃ（Ｒ ⁸ ）−であり；
Ｒ ^８は、水素またはアルキルであり：
Ｒ ² は、水素、アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
（ｉ）Ａは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、アミノスルホニル、アジド、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により置換された、あるいは未置換の、フェニルであり；
Ｙは、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により置換された、あるいは未置換の、−ＣＨ ₂ （Ｎ−ピロリジニル）である（但し、該化合物は１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イルエタノンではないことを条件とする）；あるいは
（ｉｉ）Ａは
からなる群より選択され；および
Ｙは、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により置換された、あるいは未置換の、−ＣＨ ₂ （Ｎ−ピペリジニル）または−ＣＨ ₂ （Ｎ−ピロリジニル）である。
Ａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により置換された、あるいは未置換の、フェニルである、請求項１記載の医薬組成物。
Ａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、シアノおよびニトロからなる群より選択される置換基により、４位で置換（パラ置換）された、あるいは４位と２位で置換された、フェニルである、請求項１記載の医薬組成物。
Ａが
である、請求項１記載の医薬組成物。
Ｒ ¹ およびＲ ^２がそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群より選択される、請求項１および３−５いずれか１項記載の医薬組成物。
Ｒ ¹ がアルキルであり、およびＲ ² がアルキルである、請求項６記載の医薬組成物。
Ｒ ¹ がメチルであり、およびＲ ² がメチルである、請求項７記載の医薬組成物。
Ｚが＝Ｃ（Ｒ ² ）−である、請求項１および３−８いずれか１項記載の医薬組成物。
Ｙが、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により置換された、あるいは未置換の、−ＣＨ ₂ （ピペリジン−１−イル）、−ＣＨ ₂ （ピペラジン−１−イル）、−ＣＨ ₂ （ヘキサヒドロピリミジン−１−イル）、−ＣＨ ₂ （モルホリン−１−イル）または−ＣＨ ₂ （１，３−オキサジナン−３−イル）である、請求項１および３−９いずれか１項記載の医薬組成物。
Ｙが、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により置換された、あるいは未置換の、−ＣＨ ₂ （ピペリジン−１−イル）または−ＣＨ ₂ （ピペラジン−１−イル）である、請求項１０記載の医薬組成物。
Ｙが
である、請求項１および３−９いずれか１項記載の医薬組成物。
Ａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される１、２、３、４または５の置換基により置換された、あるいは未置換の、フェニルである、請求項２記載の化合物。
Ａが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、シアノおよびニトロからなる群より選択される置換基により、４位で置換（パラ置換）された、あるいは４位と２位で置換された、フェニルである、請求項２記載の化合物。
Ｒ ¹ およびＲ ^２がそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群より選択される、請求項２、１３および１４いずれか１項記載の化合物。
Ｒ ¹ がアルキルであり、およびＲ ² がアルキルである、請求項１５記載の化合物。
Ｒ ¹ がメチルであり、およびＲ ² がメチルである、請求項１６記載の化合物。
下記からなる群より選択される、請求項２記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体または立体異性体：
式中、Ｗは、メチル、フルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、−ＳＯ ₂ ＮＨ ₂ または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ₂ である。
請求項２または１８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体もしくは立体異性体、あるいは１−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピロール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イルエタノン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、鏡像異性体もしくは立体異性体、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
対象において、タンパク質症を治療するのに使用するための、請求項１、３−１２および１９いずれか１項記載の医薬組成物。
前記タンパク質症が、アルツハイマー病、脳βアミロイド血管症、網膜神経節細胞変性症、牛海綿状脳症、クールー、クロイツフェルト・ヤコブ病、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、遺伝性アミロイド性脳出血（アイスランド型）、ＣＡＤＡＳＩＬ、アレキサンダー病、家族性アミロイドポリニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、セルピン病、ＡＬアミロイドーシス、ＡＡアミロイドーシス、２型糖尿病、大動脈内側アミロイドーシス、アポＡＩアミロイドーシス、アポＩＩアミロイドーシス、アポＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎、白内障、上皮内甲状腺髄様癌、心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子状角膜変性、皮膚苔癬アミロイドーシス、ラクトフェリンによる角膜アミロイドーシス、肺胞タンパク症、歯原性腫瘍アミロイド、精嚢アミロイド、嚢胞性線維症、鎌状赤血球病、および重症疾患ミオパチーからなる群より選択される、請求項２０記載の医薬組成物。
前記タンパク質症が、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、筋萎縮性側索硬化症またはマシャド・ジョセフ病である、請求項２１記載の医薬組成物。
対象において、向上したタンパク質破壊が治療となり得る疾病を治療するのに使用するための、請求項１、３−１２および１９いずれか１項記載の医薬組成物。
前記疾病が、フォンヒッペル・リンドウ病、脊髄小脳失調症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索神経病、および骨パジェット病と前頭側頭型痴呆をともなう封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）からなる群より選択される、請求項２３記載の医薬組成物。
前記対象がヒトである、請求項２０−２４いずれか１項記載の医薬組成物。