JPH11501004A - 三環系誘導体及びそれらの抗ガン剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは生理学的に機能的な誘導体、但しＡは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷であり、ここでＲ⁷はＨ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、アシル、アルキニル、スルホニル、置換スルホニル、又はＣＯＯＭｅであり；ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷であり；Ｒ¹はＣＯＲ⁸、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯＲ⁹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、ＣＳＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＮＨＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸及びＲ⁹は独立に水素、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、又はＣ_1-10の任意置換されたヒドロカルビル基であって、任意に１つ又は２つの酸素原子を鎖内に有するものであり；又はＲ⁸及びＲ⁹は糖鎖である。Ｒ²はＨ、ハロ、シアノ、ＣＯＯＲ⁸、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、（ここでアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは置換されていてもよい）又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここでＲ¹²はアルキル又はアリールであり；Ｒ³はＨ、アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、ＣＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、ＣＳＮＲ⁸Ｒ⁹又はＣＮＨＯＲ⁸であり；Ｒ⁴はＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、ＣＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、ＣＳＮＲ⁸Ｒ⁹又はＣＮＨＯＲ⁸であり；Ｒ⁵はＨ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ ＣＯＯＲ⁸又はＣＨＯであり；Ｒ⁶はＨ、アリール、アルキル、アラルキル、ニトロ、ハロゲン、ＣＨＯ又はＣＯＲ¹³であり、ここでＲ¹³はアルキル又はアリール；ここでＲ⁸はＲ²がＨである場合はＨでなく、またＲ³はＡが（ｃ）である場合はＨ又はＭｅではない。これらの調製方法並びにそれらの医薬においての使用、特にガンの治療、及び前記化合物を含む製剤が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 三環系誘導体及びそれらの抗ガン剤としての使用 本発明は、抗腫瘍活性が見いだされたヘテロ環化合物に関する。より詳細には 、本発明はベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジピロール、ベンゾ［１，２− ｂ：５，４−ｂ’］ジピロール、シクロペント［ｆ］インドール、ベンゾ［１， ２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン、ベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジフラ ン、２Ｈ−インデノ［５，６−ｂ］フラン、ベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’ ］ジチオフェン、ベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェン、シクロペ ント［ｆ］インデン、及び５Ｈ−フロ［２，３−ｆ］インドール、これらの調製 方法、これらを含む薬剤学的製剤及び抗ガン剤としてのこれらの使用に関する。 ガンの化学療法の領域の研究は、各種の抗腫瘍剤をもたらし、これらは異なる 程度の効力を有している。標準的な臨床的に使用される薬剤は、アドリアマイシ ン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、cis-白金 、ビンクリスチン及びビンブラスチンを含む。しかしながら、これら現在利用可 能な抗腫瘍剤は、健康な細胞への毒性及び特定のタイプの腫瘍への抵抗性等の様 々な欠点があることが知られている。 したがって、新しい改善された抗腫瘍剤を開発する、継続的な需要が存在する 。 Khoshtariya et al，khim Geterotsikl．Soedin(1982)，(4)304-7,は特定のピ ロールインドールの合成を開示する。 Gruenhaus H.，J.Heterocyclic Chem．13(6)，1161-3は、特定のインデノチオ フェンの合成を開示する。 ここでは、通常細胞系に対し毒性が低く、抗腫瘍細胞活性を示す新規な化合物 の群を含む抗腫瘍細胞活性を示す新規な化合物が開示される。 従って、本発明の第１の特徴は、一般式（１）の化合物 又はその塩若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。ここでＡは であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷であり、Ｒ⁷はＨ、ア ルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、アシル、アルキニル、スルホニル 、置換スルホニル又はＣＯＯＭｅであり； ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷であり； Ｒ¹はＣＯＲ⁸、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯＲ⁸、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯ ＮＨＲ⁸、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、Ｃ ＳＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＮＨＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸及びＲ⁹は独立に水素、アルコキシ アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、又はＣ_1-10の任意に置換 されたヒドロカルビル(hydrocarbyl)基であって、任意に１つ又は２つの酸素原 子を鎖内に有してもよいものであり； 又はＲ⁸及びＲ⁹は糖鎖である。 Ｒ²はＨ、ハロ、シアノ、ＣＯＯＲ⁸、アルキル、アリール、アルケニル、アル キニル、アルコキシ、（ここでアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル及 びアルコキシは置換されていてもよい）又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここ でＲ¹²はアルキル又はアリールであり； Ｒ³はＨ、アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、 ＣＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳ ＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、ＣＳＮＲ⁸Ｒ⁹又はＣＮＨＯＲ⁸であり； Ｒ⁴はＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、 ＣＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳ ＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、ＣＳＮＲ⁸Ｒ⁹又はＣＮＨＯＲ⁸であり； Ｒ⁵はＨ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキル、置換 アルキル、アラルキル、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノＣＯＯＲ⁸又はＣＨＯで あり； Ｒ⁶はＨ、アリール、アルキル、アラルキル、ニトロ、ハロゲン、ＣＨＯ又は ＣＯＲ¹³であり、ここでＲ¹³はアルキル又はアリールであり；ここでＲ⁸はＲ²が Ｈである場合はＨでなく、またＲ³はＡが である場合はＨ又はＭｅではない。 一般式（Ｉ）に存在するアルキル基は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基とするこ とができ、１−１０の炭素原子、適切には１−６の炭素原子を含むことができる 。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｔ−ブチル等を含む。 アシル基は、直鎖又は分枝とすることができ、１−１０の炭素原子、適切には １−６の炭素原子を含むことができる。適切なアシル基の例は、エタノイル及び プロパノイル基を含む。 アルコキシは直鎖又は分枝とすることができ、１−１０の炭素原子、適切には １−６の炭素原子を含むことができる。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ、 エトキシ等を含む。 アリールは、通常最大１０個の環原子を含む炭素環アリール基及びヘテロ環ア リール基の両方を含む。炭素環アリール基は、例えばフェニル及びナフチルを含 み、少なくとも１つの芳香環を含む。ヘテロ環アリール基は、例えばチエニル、 フリル、ピリジル、インドール及びキノリン環を含む。 アラルキル基は、アルキル部分に１から４の原子を含むことができ、アリール 部分は炭素環又はヘテロ環アリール基とすることができる。 シクロアルキルは、通常３から６の環原子を含む、シクロアルキル基及びヘテ ロシクロアルキル基の両方を含む。ヘテロシクロアルキル基は、例えばモルホリ ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、イミダゾリノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、 ピペラジノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを含む。 Ｒ⁸及びＲ⁹が、任意に１つ又は２つの酸素原子を鎖内に含むことができる、独 立に任意に置換されＣ_1-10ヒドロカルビルである場合、これは任意に置換された アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、カルバモイルアルキ ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ア リールオキシアルキルを含む。 任意に１つ又は２つの酸素原子を鎖内に含むことができるＣ_1-10ヒドロカルビ ル基上に存在することができる置換体は、ヒドロキシ、アジド、アルケニル、ハ ロ、ニトロ（ＮＯ₂）、アミノ（任意に１つ又は２つのアルキル基で置換される ）、シアノ、カルボキシレート、アルキルエステル、アラルキルエステル又はア リールエステル（ここでアルキルエステル、アラルキルエステル及びアリールエ ステルは置換されていてもよい）、アルキル、アリール、アラルキル、アリール オキシ、アリールアルコキシ、置換アリールアルコキシ、スルフィニル、スルホ ニル、チオ、アルキルチオ、アルコキシ、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、ホスフェート、ホスホネート、シリル、シリ ルオキシ、（ここでシリル及びシリルオキシは１つ以上のＣ_1-6アルキル又はア リールで置換されることができる）ケト、ホルミルを含む。アルキルエステル、 アラルキルエステル及びアリールエステル上に存在することができる置換体は、 ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びアルキルを含 む。 Ｒ⁸が糖である場合、この基は保護又は非保護の形で存在することができる。 好ましい糖保護基は、イソプロピリデン、ベンジリデンアセテート、ベンゾイル (benzoyl)、パラニトロベンジル(paranitrobenzyl)、パラニトロベンゾイル(par anitrobenzoyl)、ベンジル(benzyl)、置換シリル及びテトラヒドロフラニルを含 む。 Ｒ⁸がテトロース、ペントース、ヘキソース（フラノース及びピラノースを含 む）又はヘプトース等の糖である場合、好ましい糖はグルコース、フルクトース 、マンノース、リボース、アラビノースを含む。 スルホニル又はスルフィニル上に存在することができる置換体は、アルキル、 アリール及びアラルキルを含む。 ハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。 Ｘは、好ましくはＮＨを示し、Ａは好ましくは であり、Ｙは好ましくはＮＨを示す。 Ｒ¹は好ましくはＣＯＯＲ⁸であり、好ましくはアルキル又はアラルキルである Ｒ⁸を有する。 Ｒ²は好ましくはＨ、アルキル、又はＣＯＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸は好ましく はアルキル、 Ｒ³は好ましくはアルキル Ｒ⁴は好ましくはアルキル又はＣＯＯＲ⁸である。 Ｒ⁵は好ましくは水素であり Ｒ⁶は好ましくは水素又はメチル であり、並びにその塩及び生理学的に機能的な誘導体である。 本発明の好ましい化合物の群の１つは： エチル １，７−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｆ］イ ンドール−２−カルボキシレート； ジエチル １，７−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｆ］ インドール−２，５−ジカルボキシレート；及び エチル６−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］イン ドール−２−カルボキシレート 並びに生理学的に機能的なその誘導体を含む。 本発明の好ましい化合物の第２の群は： エチル ６−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチ ルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシレート； ジベンジル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２，６−ジ カルボキシレート； エチル７−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］イン ドール−２−カルボキシレート；及び エチル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシ レート 並びに生理学的に機能的なその誘導体を含む。 一般式（Ｉ）の化合物は、２つの特別に開発された細胞系即ちヒト線維肉腫細 胞系のＨＴ１０８０のクローンに対し試験された。一つのクローンＨＴ１０８０ ｓｃｃ２は、親の系の形質転換された表現型を保持しており、それに対して他方 のＨＴ１０８０１ｃは、形態的に平らであり、非腫瘍形成性である復帰細胞であ る。 さらなる特徴によれば、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法 であって、不活性溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度においての式（Ｉ Ｉ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との触媒反応を含む方法を提供する。こ こで、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、ＸがＮＨである場合Ｒ³及 びＲ⁴が水素ではないことを除けばここに規定される通りのものであり、Ｌは脱 離基である：− 好ましい触媒はモンモリロナイトＫ₁₀粘土又はｐ−トルエンスルホン酸である 。好ましい溶媒は１，２−ジクロロエタン又はトルエンである。適切な脱離器の 例は、−ＯＣＯＣＨ₃、ＯＥｔ、−Ｎ⁺Ｍｅ₃及びハロを含む。 置換物Ｒ¹の環系への挿入、例えば： （ｄ）以下のものを用いたポリヘテロ環化合物のカルボキシル化 （ｉ）カルボニルハライド又は （ｉｉ）二酸化炭素 知られた手順(J.March，Advanced Organic Chemistry，2nd ed，McGraw Hill ，New York，1977，p497-498)に従って。 （ｅ）または、例えば以下のような、当業者に知られた方法により、Ｒ²がＣＨ Ｏである式（Ｉ）の化合物を製造することができる：− （ｉ）適切な芳香族ポリヘテロ環は、ＳｎＣｌ₄とＣｌ₂ＣＨＯＣＨ₃又は同等の 試薬との反応で生成されたもの等のホルミル化剤と反応させることができる。 例えば、A.Reiche et al，Chem.Ber．93，88(1960)の方法、又は他の当 該分野において知られる標準的な ホルミル化試薬／手順、例えばGatterman-Koch反応(CO＼HCl＼AlCl₃＼CuCl)、Ga tterman反応(HCN＼HCl＼ZnCl₂)、及びVilsmeier反応(POCl₃＼PhN-(Me)CHO又はPO Cl₃＼Me₂CHO)(J.March，上記，p494-497)による;又は （ｉｉ）適切な官能基を持つ適切な芳香族ポリヘテロ環であって、当業者に知ら れた方法でアルデヒド基に変換される基。適切な官能基は、ＣＨＢｒ₂、ＣＨ₃、 ＣＯＲ¹⁴ここでＲ¹⁴は１級又は２級Ｃ_1-6アルキル基、ＣＯＯＨ又はこれらの誘 導体例えばエステル、アミド、酸クロリド又はＣＮ、を含む；又は （ｆ）Ｒ¹がＣＯＮＨＲ¹⁰である式（Ｉ）の化合物はまた、上記J.Marchに概説さ れるように、Ｒ¹がＣＯＯＨ又はその適切な反応性酸誘導体である化合物の反応 により製造することができる。例えば、酸ハライドは化合物ＮＨ₂Ｒ¹⁰と不活性 溶媒中で反応させることができる。 （ｇ）式（Ｉ）の化合物の一つの、他の式（Ｉ）の化合物への変換。 Ｒ¹がＣＯＯＲ⁸でありＲ⁸が例えばアラルキルである本発明の化合物は、Ｈ₂及 びＰｄ触媒の存在下での還元によりＲ⁸がＨである遊離酸に変換することができ 、またＲ⁸が例えばアルキルの場合、適切な塩基例えば炭酸カエシウム(caesium carbonate)の存在下で加水分解することにより変換することができる。 以降は、得られた遊離酸の知られた手順による変換により本発明の範囲のエス テル及びアミド化合物を合成することは 当業者にとって可能である(J.March，上記,p363-365参照)。 ここに説明されたように製造された本発明の化合物は、Ｒ⁵及び／又はＲ⁶にお ける求電子置換により、例えばＮＯ₂、ハロゲン及びＣＯＲ¹³（Ｒ¹³はここで規 定されるものである）を導入し、他の本発明の化合物に変換することができる。 Ｘ又はＹがＮＲ₇でありＲ₇がＣＯＯＭｅである式Ｉの化合物は、例えば水酸化 カリウム又は酢酸中ＨＢｒ等を用いて、酸又は塩基加水分解によりＸ又はＹがＮ Ｈである式Ｉの化合物に変換できる。 上記方法は、Ａが である化合物について説明された。当業者は、これらはＡが である場合に、同等に適用できることを認識するであろう。 本発明の化合物は腫瘍の治療に有用である。これらは哺乳類の様々な形のガン に使用することができる。それらは、胃、膵臓、乳房、子宮及び結腸等のカルシ ノーマ；肺及び結腸等のアデノカルシノーマ；線維肉腫等の肉腫；リンパ性白血 病及び骨髄リンパ腫等のリンパ腫等の白血病を含む。 従って本発明はさらに、臨床的に有用な量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に 有用な形での薬剤学的に許容しうる塩若しくは生理学的に機能的な誘導体の、１ 日１回又は数回又は他のいずれかの適切なスケジュールでの、経口的、経直腸的 、非経腸的、又は応用的に局所的な投与を含む、哺乳類特に人間を含む動物の腫 瘍を治療する方法を提供する。 さらに、本発明のさらなる又は選択的な特徴として、例えば抗腫瘍剤としての 治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩 若しくは生理学的に機能的なその誘導体が提供される。 上記腫瘍に対して有効となるために必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は、勿 論、様々であり究極的には医師又は獣医師の判断による。考慮される因子は、治 療される条件、投与経路、製剤の性質、哺乳類の体重、体表面積、年齢及び一般 的な条件、並びに投与される特定の化合物を含む。適切な効果的抗腫瘍用量は、 約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、例えば０．１から約１００ｍ ｇ／ｋｇ、好ましくは１−３０ｍｇ／ｋｇ体重である。一日用量の合計は、単独 用量、複数の用量例えば１日当り２から６回として、又は選択された期間の経静 脈注入により与えられる。例えば、７５ｋｇの哺乳類のためには、用量の範囲は 一日当り約８から９００ｍｇとなり、典型的な用量は一日当り約５０ｍｇとなる であろう。もし別個の複数の用量が示される場合、治療は典型的には１５ｍｇ、 一日当り４回までの式（Ｉ）の化合物であろう。 活性化合物を単独で投与することは可能であるが、活性化合物を薬剤学的製剤 において与えることが好ましい。本発明の製剤は、医療用としては、式（Ｉ）の 化合物又はその塩と共に、１つ以上の薬剤学的に許容しうる担体及び任意に他の 治療学的成分を含む。担体は、製剤の他の成分と共存でき処方に有害でないとい う意味で薬剤学的に許容しうるものである必要がある。 本発明は、従って、さらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる 塩若しくは生理学的に機能的なその誘導体と、薬剤学的に許容しうるその担体と を含む薬剤学的製剤を提供する。 また、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩若しくは生理学的に 機能的なその誘導体と、薬剤学的に許容しうるその担体との関連をもたらすこと を含む薬剤学的製剤の調製方法が提供される。 本発明の製剤は、経口的、局所的、経直腸的又は非経腸的（皮下、筋肉中及び 静脈中へのものを含む）投与に適するものを含む。好ましい製剤は、経口又は非 経腸投与に適するものである。 製剤は、便利には単位用量剤形で与えることができ、薬学分野でよく知られた 方法のいずれかにより調製することができる。全ての方法は、活性の化合物を、 １つ以上の付属成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、製剤は、 活性化合物の、液体担体又はよく分割された固体担体又は両方との、均一かつ親 密な関連をもたらし、さらに必要であれ ば製造物を所望の製剤に形づくることにより調製される。 経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性化合物を含んだカプ セル剤、カシェ剤、錠剤、舐剤等の別個の単位として；粉末又は顆粒として；又 は水性又は非水性の液体中の溶液又は懸濁液例えばシロップ剤、エリキシル剤、 乳化剤又はドラフト剤として与えることができる。 錠剤は、圧縮又は湿製により作ることができ、任意に１つ以上の付属成分を伴 うことができる。圧縮錠剤は、適切な機械において、任意に結合剤、滑沢剤、不 活性希釈剤、表面活性又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒等の自由流通形の 活性化合物を圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、適切な機 械において、適切な担体を伴った粉末の活性化合物の混合物を湿製することによ り作ることができる。 シロップは、活性化合物を、糖例えばスクロースの濃縮された水溶液に添加す ることにより作ることができる。付属成分もまた添加することができる。このよ うな付属成分は、香料、糖の結晶化を防止する薬剤又は他のいずれかの成分の溶 解性を増加させる薬剤、例えばグリセロール又はソルビトール等の多価アルコー ル等を含む。 経直腸用製剤はカカオバター等の慣用の担体を伴う坐剤として与えることがで きる。 非経腸投与に適した製剤は、慣用的には、好ましくは受容者の血液と等張であ る、活性化合物の無菌水性製剤を含む。このような製剤は適切には、受容者の血 液と等張な、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に及び薬理学的に許容しうる酸付加塩 の 溶液を含む。 有用な製剤はまた、適切な溶媒で希釈された際に上記非経腸投与のための溶液 を与える、式（Ｉ）の化合物を含む濃縮溶液又は固体を含む。 上記成分に加え、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性 剤、増ちょう剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等から選択される１つ以上 の付属成分をさらに含むことができる。 本発明はさらなる特徴において、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容し うる塩若しくは生理学的に機能的なその誘導体の腫瘍の治療のための医薬の製造 のための使用を提供する。 本発明は、以下の非限定的な実施例により説明される。 全ての温度は摂氏（℃）である。 ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー２５７格子分光光度計(Perkin-Elmer 257 grating spectrophotometer)又はブルッカーＦＳ６６分光光度計(Bruker FS 66 spectrophotometer)によって記録された。 Ｕ．Ｖ．スペクトルは、エタノール中においてユニカムＳＰ８００分光光度計 (Unicam SP800 spectrophotometer)によって測定された。 １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルッカーＷＭ３６０−ＮＭＲ分光光度計(Bruker WM 360-NMR spectrophotometer)上で３６０ＭＨｚにおいて、又はブルッカーＡ Ｃ２００分光光度計(Bruker AC200 spectrophotometer)上で２００ＭＨｚにお いて得られた。Ｊ値はＨｚで与えられる。 質量スペクトルは、バリアンＣＨ５Ｄ(Varian CH5D)（ＥＩ）、クラトス・コ ンセプト(Kratos Concept)（ＥＩ）、及びクラトスＭｓ５０(Kratos Ms50)（Ｆ ＡＢ）の機器により得られた。実施例１ ジエチル１，５−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロロ［２，３−ｆ］イン ドール−２，７−ジカルボキシレート エチル ５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−メチルピロール−２−カ ルボキシレート（０．２６７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−カルベチオキシ−２ −メチルピロール（０．１５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン （１０ｃｍ³）溶液をモンモリロナイト粘土（１ｇ）と１８時間還流加熱し撹拌 した。粘土から濾取し、１，２−ジクロロエタンで十分洗浄した後、合わせた濾 液を減圧下で蒸発させ、油を与えた。この油をシリカ上でジクロロメタン中の（ ０−２０％）酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーに供し、出 発物質の３−カルベチオキシ−２−メチルピロール（０．０４５ｇ、２９．４％ ）、及びジエチル１，５−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロロ［２，３−ｆ ］インドール２，７−ジカルボキシレートを無色の結晶として得た（０．０２ １ｇ、６．１４％）。融点２６９℃（分解）；δＨ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１ ．３４（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），１１．００（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），７．８０ （１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），４．３３（２Ｈ，ｑ，７−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．２６（２Ｈ，ｑ，２−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），２．８５（６Ｈ，ｓ， ３−ＣＨ₃及び４−ＣＨ₃），２．６９（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ₃），１．３９（３ Ｈ，ｔ，７−ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ），及び１．３７（３Ｈ，ｔ，２−ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ）； δ７．８０における単一線８−Ｈの飽和(saturation)は、δ１１．００における １−ＮＨによるシグナルを増した（２．３％）；ｍ／ｚ（％）３４２（７５，Ｍ⁺ ），２９６（１００），２６８（６），２２３（７）及び１９５（５）（実測 値：Ｍ⁺３４２．１５８０。Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄はＭ３４２．１５７９を要する）； λ_max ＥｔＯＨ／ｎｍ（ｌｏｇεｍａｘ．ｄｍ³ｍｏｌ^-1ｃｍ^-1３７８（３．５ ６），３６５ｓｈ（３５３），３２９（３．８３），３．０４（３．９９）及び ２５９（３．７４）。さらなる溶出は、無色の固体としてジエチル１，７−ジヒ ドロ−３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２，５−ジカ ルボキシレート（０．０４８ｇ、１４％）融点２１６−２１６．５℃（実測値： Ｃ，６６．８２；Ｈ，６．６８；Ｎ，８．１７。Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄はＣ，６６．６ ５；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．１８％を要する）：δ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１ ．３０（１Ｈ，ｓ，７−ＮＨ），１０，９１（１Ｈ，ｓ，１Ｎ−Ｈ），７．１２ （１Ｈ，ｓ，８−１１），４．３５（２Ｈ，ｑ，５−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．２８ （２Ｈ，ｑ，２−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），２．９０（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃），２．８ ７（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃，２．５４（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ₃），１．３６（３Ｈ ，ｔ，５−ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ），及び１．３４（３Ｈ，ｔ， ２−ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ）；δ７．１２における８−Ｈプロトンの飽和は、δ１１．０ ０における７−ＮＨ（２．４％）及びδ１０．９１における１−ＮＨ（１．８％ ）によるシグナルを増した；ｍ／ｚ（％）３４２（６４，Ｍ⁺），２９６（１０ ０），２５０（５），及び１９４（９）；λ_max ＥｔＯＨ／ｎｍ（ｌｏｇεｍ ａｘ／ｄｍ³ｍｏｌ^-1ｃｍ^-1）３４０（４．１０），３２７．５（４．５３）及 び２７０（４．４６）、及び出発物質５−アセトキシメチル−４−アセチルピロ ール（０．０２９ｇ，１０．９％）を与えた。実施例２ エチル １，７−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｆ］イン ドール−２−カルボキシレート エチル ５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−メチルピロロ−２−カル ボキシレート（０．６９２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、３−メトキシカルボニル− ２−メチルピロール（０．３６０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエ タン（２５ｃｍ³）及びモンモリロナイト粘土（２ｇ）を用い、一般的な実施例 １の手順に従った。ジクロロメタン中の（０−２０％）酢酸エチルを用いたクロ マトグラフ分離は、薄黄色の固体としてエチル １，７−ジヒドロ−３，４，６ −トリメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−ジカルボキシレート（０． ０１２４ｇ、１．８％）融点２１３−２１６℃（分解）；δＨ（［²Ｈ₆］−ＤＭ ＳＯ）１０．７０（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．４１（１Ｈ，ｓ，７−ＮＨ） ，７．０３（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．１４（１Ｈ，ｓ，５ −Ｈ），４．３３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），２．８５（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃ ），２．７８（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃），２．３７（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ₃）及び １．３５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ）；δ７．０３における８−Ｈのプロトンの 飽和は、δ１０．７０における１−ＮＨ（３．５％）及びδ１０．４１における ７−ＮＨ（２．９％）によるシグナルを増し、δ６．１４における５−Ｈプロト ンの飽和は、２．７８における４−ＣＨ₃（２％）及び２．３７における６−Ｃ Ｈ₃（０．６％）によるシグナルを増した；ｍ／ｚ（％）２７０（Ｍ⁺，４９）， ２３４（１００），１９６（１７）（実測値：Ｍ⁺２７０．１３３７。Ｃ₁₆Ｈ₁₈ Ｎ₂Ｏ₂はＭ２７０．３６８を要する）、及び出発物質３−メキシカルボニル−２ −メチルピロール（０．１０８ｇ、３０％）を与えた。さらなる溶出は、無色の 固体としてエチル メチル １，７−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロロ ［３，２−ｆ］インドール−２，５−ジカルボキシレート（０．０６６ｇ、７． ８％）融点２４７−２５０℃（実測値：Ｃ，６６．１１；Ｈ，６．３７；Ｎ，８ ．４７。Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄はＣ，６５．８４；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３％を要 する）；δ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１．３３（１Ｈ，ｓ，７−ＮＨ），１０， ９１（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），７．２１（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），４．３５（２Ｈ ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），２．８８（３Ｈ，ｓ ，ＣＨ₃），２．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．５３（ＤＭＳＯによって隠され る，６−ＣＨ₃）及び１．３７（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ （％）３２８（６４，Ｍ⁺），２９７（５），２８２（１００），２５０（６） ，２２１（６）及び１９４（１７）及び出発物質５−アセトキシメチル−４−ア セチルピロール（０．０３７ｇ，５．４％）を与えた。実施例３ エチル ６−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ ］インドール−２−カルボキシレート； （ａ）ベンジル ピロール−２−カルボキシレート及びエチル ５−アセトキシ メチル−４−アセチル−３−メチルピロール−２−カルボキシレートの反応 ベンジル ピロール−２−カルボキシレート（０．６１５ｇ、３．０６ｍｍｏ ｌ）及びエチル ５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−メチルピロール− ２−カルボキシレート（０．８０９、３．０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエ タン（３０ｃｍ³）溶液を、モンモリロナイト粘土（３ｇ）と７時間還流下で加 熱し撹拌した。反応が完結したことをＴＬＣにより追跡した。粘土を濾取し１， ２−ジクロロエタンでよく洗浄した後、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、黄色 の油を得た。これを、ｎ−ヘキサン中の（５−５０％）酢酸エチルで溶出させる カラムクロマトグラフィーに供し、以下のものを与えた。出発物質のピロール、 ベンジルピロール−２−カルボキシレート（０．１５３ｇ、２４．８０％）黄色 固体としてのエチル ６−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ ［２，３−ｆ］インドール−２−カルボキシレート（異性体Ｉ） （０．０４３ｇ 、３．６７％）融点２１８−２２０℃（実測値：Ｃ，７０．９０；Ｈ，５．８７ ；Ｎ，７．３４。Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄はＣ７０．７５；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．１８ ％を必要とする）；δＨ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ， ５−ＮＨ），１０．９ ７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，１−ＮＨ），７．５２（２Ｈ，ｄ Ｊ７，ＡｒＨのＯ−Ｈ ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨのｍ及びｐのＨ），７．４６（１Ｈ ，ｓ，８−Ｈ），７．２３（１Ｈ，ｄ Ｊ１．５，７−Ｈ），５．４１（２Ｈ， ｓ，ＯＣＨ₂ Ｐｈ），４．３５（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃）２．９３（３Ｈ，ｓ ，４−ＣＨ₃），２．８５（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃）及び１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｏ ＣＨ₂，ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（％）３９０（１００，Ｍ⁺），３４４（７１），２８ ２（５９），２３６（６０），２２８（２７），２０９（２１）及び９１（７８ ）；Ｖｍａｘ（ヌジョール）３４００，３３５０，１７２５及び１６８０ｃｍ^-1 ；及び黄色固体としてのエチル ６−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメ チルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシレー（異性体ＩＩ） （０ ．０６５ｇ、５．５５％）融点１７９−１８２℃；δ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１ １．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，７−ＮＨ），１０，９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，１−Ｎ Ｈ），７．５２（２Ｈ，ｄ Ｊ７，ＡｒＨのＯ−Ｈ），７．４８−７．３７（３ Ｈ，ｍ，ＡｒＨのｍ及びｐのＨ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，５−Ｈ），７． １９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，８−Ｈ），５．３９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ），４．３ ５（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），２．８９（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃），２．８４ （３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃）及び１．３７（ＯＣＨ₂，ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（％）３９ ０（４，Ｍ⁺），３４４（７），３０６（５），２８２（５），２３６（６）， ２０９（１５），１５４（１８），１２７（１９）及び９１ （１００）（実測値：Ｍ⁺３９０．１５８０。Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄は、３９０．１５ ７９を必要とする）。 また、ジクロロメタン−石油エーテルからの結晶化の後、白っぽい結晶として 、２−（３’−アセチル−５’−エシカルボニル−４’−メチルピロール−２’ −イルメチル−５−ベンゾキシカルボニルピロール （０．３０３ｇ、２４．７５ ％）を得た。融点１３０−１３２℃、δ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１．９６（１ Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１１．６５（１Ｈ，ｓ，１’−ＮＨ），７．４５−２．３ １（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．７０（１Ｈ，ｔ Ｊ２．６，４−Ｈ），５．７５ （１Ｈ，ｄｄ Ｊ２．６及び４，３−Ｈ），５．２７（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ） ，４．２８（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．２０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），２． ５０（ＤＭＳＯによって隠される，４’−ＣＨ₃），２．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ ＣＨ₃）及び１．３１（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ）；δ６．７０における４−Ｈ の飽和は、δ５．７５における３−Ｈ二重二重線(double doublet)によるシグナ ルを増し（６％）、δ４．２０における単一線ＣＨ₂の飽和は、δ５．７５にお ける３−Ｈ（４．５％）、δ１１．９６における１−ＮＨ（４．５％）、及びδ １１．６５における１’−ＮＨ（４．５％）によるシグナルを増した；ｍ／ｚ（ ％）４０８（１４，Ｍ⁺），３１７（１００），２７１（９７），９１（４７） （実測値：Ｍ⁺ＮＨ₄ ⁺４２６．２０２９。Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅＋ＮＨ₄ ⁺は、４２６． ２０２８を必要とする）。また、ベンゼン−石油エーテルからの結晶化の後、無 色結晶として２，３ −ジ（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチル−２’−イル メチル−５−ベンゾキシカルボニルピロール を得た（０．２５６ｇ、２７．７５ ％）、融点１６４−１６６℃（実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，６．２４；Ｎ，６ ．７１。Ｃ₃₄Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₈はＣ，６６．３３；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．８３％を要 する）；δ（ＣＤＣｌ₃），１０．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，１−ＮＨ），９．１ ０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，２Ｘ ＮＨ），７．４２−７．２０（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ） ，６．６５（１Ｈ，ｄ Ｊ２．５，４−Ｈ），５．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ ），４．３２（２Ｈ，ｑ，２−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．３０（２Ｈ，ｑ，３−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃）４．１３（２Ｈ，ｓ，２−ＣＨ₂），４．０８（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₂ ），２．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．５５（ ３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃），２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃），１．３６（３Ｈ， ｔ，２−ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ）及び１．３５（３Ｈ，ｔ，３−ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ）。 （ｂ）２−（３’−アセチル−５’−エトキシカルボニル−４’−メチルピロー ル−２’−イルメチル−５−ベンゾキシカルボニルピロールの結晶化 ２−ピロリルメチルピロール（０．０８３ｇ）、０．２ｍｍｏｌ）の１，２− ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液を、モンモリロナイト粘土（０．２５ｇ）と１４ 時間還流下で加熱し撹拌した。反応はＴＬＣにより追跡した。粘土を濾取し１， ２−ジクロロエタンでよく洗浄した後、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、油を 得た。ヘキサン中の（５−３０％）酢酸 エチルでの溶出によるクロマトグラフィーでの油の分離により、エチル ６−ベ ンジルオキシカルボニル−３，４−ジチルピロロ［２，３−ｆ］インドール−２ −カルボキシレート（異性体Ｉ） を黄色の固体（０．００４７ｇ、６％）として 得、これはＴＬＣとｎｍｒより（ａ）で得られた異性体Ｉと同一であった；またエチル ６−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ ］インドール−２−カルボキシレート（異性体ＩＩ） を黄色の固体（０．０２８ ５ｇ、３６％）として得、これはＴＬＣとＮＭＲより（ａ）で得られた異性体Ｉ Ｉと同一であった；また出発物質２−ピロリルメチルピロール（０．０１１６ｇ 、１４％）を得た。実施例４ ジベンジル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２，６−ジカ ルボキシレート ベンジル ピロール−２−カルボキシレート（０．２０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ ）及びベンジル ５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−メチルピロール− ２−カルボキシレート（０．３３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエ タン（１０ｃｍ³）溶液を、モンモリロナイト粘土（１ｇ）と７時間還流下で加 熱し撹拌した。反応が完結したことをＴＬＣにより追跡した。粘土を濾取し１， ２−ジクロロエタンでよく洗浄した後、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、油を 得た。これを、ヘキサン中の（５−５０％）酢酸エチルで溶出させるカラムクロ マトグラフィーに供し、以下のものを与えた。酢酸エチル−石油エーテルからの 結晶化の後に黄色結 晶としてジベンジル ３，４−ジメチルピロロ［２，３−ｆ］インドール−２， ６−ジカルボキシレート（異性体Ｉ） （０．０１９ｇ、４．２０％）、融点２１ ０−２１２℃（実測値：Ｃ，７３．５０；Ｈ，５．２９；Ｎ，６．１３。Ｃ₂₈Ｈ₂₄ Ｎ₂Ｏ₄はＣ，７３．６２；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．３６％を必要とする）；δ Ｈ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１．１７（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），１１．０２（１ Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），７．５７−７．３４（１１Ｈ，ｍ，２ Ｘ ＡｒＨ及び８− Ｈ），７．２３（１Ｈ，ｄ Ｊ１．５，７−Ｈ），５．４２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ），５．４０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ），２．９３（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃） ，２．８７（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）４５２（６８，Ｍ⁺），３４ ４（５８），２３６（１７），及び９１（１００）；及びジクロロメタン−石油 エーテルからの結晶化の後に黄色結晶としてのジベンジル ３，４−ジメチルピ ロロ［３，２−ｆ］インドール−２，６−ジカルボキシレート（異性体ＩＩ） （ ０．０３６ｇ、７．９６％）、融点１８４−１８６℃（実測値：Ｃ，７３．７１ ；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．２７。Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄はＣ，７３．６２；Ｈ，５．４ ９；Ｎ，６．３６％を必要とする）；δＨ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１．３６（ １Ｈ，ｓ，７−ＮＨ），１０．９９（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），７．５２（４Ｈ， ｄ Ｊ７，Ｏ−ＡｒＨ），７．４６−７．３７（７Ｈ，ｍ，ｍ及びｐ−ＡｒＨ及 び８−Ｈ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，５−Ｈ），５．４０（４Ｈ，ｓ，２ Ｘ ＣＨ₂ Ｐｈ），２．９１（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃ ）及び２．８６（３ Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃）；ｍ／ｚ（％）４５２（５５，Ｍ⁺），３４４（５９），２ ３６（１０），及び９１（１００）。さらなる溶出は、ジクロロメタン−石油エ ーテルからの結晶化の後に薄黄色結晶としての２−（３’−アセチル−５’−ベ ンゾキシカルボニル−４−メチルピロール−２’−イルル）−５−ベンゾキシカ ルボニルピロール （０．１０４ｇ、２２．１３％）、融点１４１−１４３℃（実 測値：Ｃ，７１．６０；Ｈ，５．５９；Ｎ，５．７９。Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅はＣ，７ １．４７；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９５％を必要とする）；δＨ（ＣＤＣｌ₃） １０．２２（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），９．２５（１Ｈ，ｓ，１’−ＮＨ），７． ４８−７．２８（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ Ｊ２．５及び ４，４−Ｈ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ Ｊ２．５及び４，３−Ｈ），５．２８（ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ），５．２６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ），４．１３（２Ｈ， ｓ，ＣＨ₂），２．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃，２．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃） ；ｍ／ｚ（％）４７０（６，Ｍ⁺），３７９（４５），２７１（３２），９１（ １００），６５（６１）及び４３（３８）及び油として２，３−ジ（３’−アセ チル−５’ベンゾキシカルボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル） −５−ベンゾキシカルボニルピロール （０．０９２４ｇ、２５．０１％）；δＨ （ＣＤＣｌ₃）１１．１８（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），１０．４６（１Ｈ，ｓ，Ｎ Ｈ），９．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．４２−７．２７（１５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ），６．６１（１Ｈ，ｄ Ｊ２，４−Ｈ），５．３１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ），５．２９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ），５．２２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｐｈ） ４．１３（２Ｈ，ｓ，２−ＣＨ₂），４．０５（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₂），２．５ ７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．５１（３Ｈ，ｓ， ＣＨ₃），２．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），；ｍ／ｚ（％）７３９（２，Ｍ⁺）， ６９６（２０），６４８（２７），６３１（２０），５８８（９５）を与えた。 （実測値：Ｍ⁺７３９．２８９０。Ｃ₄₄Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₈は、７３９．２８９３を必要 とする）実施例５ エチル６−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インド ール−２−カルボキシレート メチル ピロール−２−カルボキシレート（０．２２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ） 及びエチル５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−メチルピロール−２−カ ルボキシレート（０．４７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ ２０ｃｍ³）溶液を、モンモリロナイト粘土と７時間還流下で加熱し撹拌した。 反応が完結したことをＴＬＣにより追跡した。粘土を濾取し１，２−ジクロロエ タンでよく洗浄した後、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、油を得た。ヘキサン 中の（５−４０％）酢酸エチルで溶出させる油のクロマトグラフィー分離は、以 下のものを与えた。ジクロロメタン−石油エーテルからの結晶化の後に黄色固体 としてエチル ６−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［２，３−ｆ −インドール−２−カルボキシレート（異性体Ｉ） （０．０３０ ｇ、５．６２％）、融点２４５−２４８℃；δＨ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１． １６（１Ｈ，ｓ，５−ＮＨ），１１．００（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），７．４５（ １Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｓ，７−Ｈ），４．３７（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），２．９５（３Ｈ，ｓ，３−Ｃ Ｈ₃），２．８８（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃），１．３７（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；δ１１．００における１−ＮＨの飽和は、δ７．４５における８−Ｈによる シグナルを増し（３．９％）、δ２．８８における４−ＣＨ₃の飽和は、δ１１ ．１６における５−ＮＨによるシグナルを増し（１２．３％）、δ１１．１６に おける５−ＮＨの飽和は、δ２．８８における４−ＣＨ₃によるシグナルを増し た（２％）；ｍ／ｚ（％）３１４（８１，Ｍ⁺），２８２（５５），２６８（８ ９），２３６（１００），２０８（５６），１７９（５０），１５３（４８）， １１８（５６），９０（８２）及び７７（７２）（実測値：Ｍ⁺３１４．１２６ ７。Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄は、３１４．１２６６を必要とする）；ジクロロメタン−石 油エーテルからの結晶化の後に黄色結晶としてエチル ６−メトキシカルボニル −３．４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシレート（ 異性体ＩＩ） （０．０５８４ｇ、１０．９４％）融点２４２−２４５℃；δＨ（ ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１．３６（１Ｈ，ｓ，７−ＮＨ），１０．９２（１Ｈ， ｓ，１−ＮＨ），７．３３（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．２４（１Ｈ，ｓ，５−Ｈ ），４．３６（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ），２．９２（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃），２．８７（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃）， １．３７（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（％）３１４（６０，Ｍ⁺），２ ８２（５０），２６８（６２），２３６（６０），２０８（６０），１７９（５ ５），１６５（３４），１５２（５２），１５２（５２），１３４（４８），１ ２７（５６）及び１８８（１００）（実測値：Ｍ⁺３１４．１２６７。Ｃ₁₇Ｈ₁₈ Ｎ₂Ｏ₄は、３１４．１２６６を必要とする）；さらなる溶出は、ジクロロメタン −石油エーテルからの結晶化の後に、白っぽい結晶として２−（３’−アセチル −５’−エトキシカルボニル−４’−チルピロール−２−イルメチル−５−メト キシカルボニルピロール （０．０９１２ｇ、１６．１６％）、融点１６０−１６ ２℃；δＨ（ＣＤＣｌ₃），１０．４０（１Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），９．７８（１ Ｈ，ｓ，１’−ＮＨ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ Ｊ４及び２．５，４−Ｈ），６ ．０９（１Ｈ，ｄｄ Ｊ４及び２．５，３−Ｈ），４．３０（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₃），４．２２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），２ ．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃），１．３３（３ Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（％）３３２（６６，Ｍ⁺），３００（５５） ，２７１（５４），２５４（６６），２２７（６１），２１１（５５），１８３ （６５），１５５（５９），１２８（６６），１０６（８５），９４（４５）， ７８（６６），５１（３７），４３（１００）及びベンゼン−石油エーテルから の結晶化の後に、白っぽい結晶として２，３−ジ（３−アセ チル−５−エトキシカルボニル−４−メチルピロール−２’−イルメチル−５− メトキシカルボニルピロール （０．１８８５ｇ、４１．１５％）、融点２０３− ２０６℃（実測値：Ｃ，６２．２４；Ｈ，６．１６；Ｎ，７．６６。Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₈はＣ，６２．３２；Ｈ，６．１６；Ｎ，７．７９％を必要とする）；δＨ（ ＣＤＣｌ₃）１１．０８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），９．４２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），９ ．１３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．６３（１Ｈ，ｄ Ｊ２，４−Ｈ），４．３３（ ２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．３２（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．１３（ ２Ｈ，ｓ，２−ＣＨ₂），４．１１（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₂），３．７７（３Ｈ， ｓ，ＯＣＨ₃），２．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃） ，２．５７（６Ｈ，ｓ，２ｘＣＨ₃），１．３７（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）， １．３６（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）を与えた。実施例６ エチル７−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インド ール−２−カルボキシレート （ａ）１−メチルオキシカルボニルピロール及びエチル ５−アセトキシ−メチ ル−４−アセチル−３−メチルピロール−２−カルボキシレートの反応 １−メトキシカルボニルピロール（１．０００ｇ、８ｍｍｏｌ）及びエチル ５−アセトキシメチル−４−アセチル−３−メチル−２−カルボキシレート（２ ．１３６ｇ、８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８０ｃｍ³）溶液を、モ ンモリロナイト粘土（８ｇ）と１８時間還流下で加熱し撹拌した。粘土を濾取し １，２−ジクロロエタンでよく洗浄した後、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、 油を得た。これを、ジクロロメタン中（２０−０％）石油エーテル及びジクロロ メタン中（０−２５％）酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーに供 し、出発物質の１−メトキシカルボニルピロール（０．１４４８ｇ、１４．４８ ％）；ベンゼン−石油エーテルからの結晶化の後に、無色結晶として３−クロロ −５−エトキシカルボニル−２−（１’−メトキシカルボニルピロール−２’− イルメチル）−４−メチルピロール （０．０１４３ｇ、５．５１％）融点１４４ −１４５℃（実測値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．４３。Ｃ₁₅Ｈ₁₇ Ｎ₂Ｏ₄ＣｌはＣ，５５．４７；Ｈ，５．２８；Ｎ，８．６３％を必要とする）； δＨ（ＣＤＣｌ₃）９．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．２０（１Ｈ，ｔ， Ｊ２．５，４’−Ｈ），６．１２（２Ｈ，ｄ Ｊ２．５，３’及び５’−Ｈ）， ４．２９（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．２１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），３．９ ７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），２．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），１．３４（３Ｈ，ｔ ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（％）３２６（１０，Ｍ⁺−２），３２４（２８，Ｍ⁺ ），２９７（７），２９５（２２），２８９（８８），２７９（２３），２７７ （３７）；２４３（８６），２２１（２４），２１９（６６），１８５（４５） ，１５５（７５），１４２（２１），１２８（３２），１０１（３０），９０（ ３０），８０（７５），６７（７０），５９（１００）を与えた。 ジクロロメタン−石油エーテルからの結晶化の後に、無色の結晶としてエチル５ −メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［２，３−ｆ］インドール−２ −カルボキシレート（異性体Ｉ） （０．０２６３ｇ、１．０５％）融点１６３− １６５℃（実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．７９；Ｎ，８．７７。Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₄はＣ，６４．９５；Ｈ，５．７７；Ｎ，８．９１％を必要とする）；δＨ（ ［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．６４（１Ｈ，ｄ Ｊ ３．５，６−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．７２（１Ｈ，ｄ Ｊ３ ．５，７−Ｈ），４．３５（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），３．９５（３Ｈ，ｓ， ＯＣＨ₃），２．８６（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃），２．７５（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃ ）及び１．３７（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（％）３１４（５７，Ｍ⁺ ），２６８（１００），２４０（１８），２０９（１９），１９５（２５），１ ８１（５２），１５４（４２），１２７（２８），７７（２６），及び５９（８ ２）；及び無色の固体としてエチル７−メトキシカルボニル−３，４−ジメチル ピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシレート（異性体ＩＩ） （０． ６０２７ｇ、２３．９９％）融点１９７−２００℃（実測値：Ｃ，６４．８２； Ｈ，５．５５；Ｎ，８．７４。Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄はＣ，６４．９２；Ｈ，５．７７ ；Ｎ，８．９１％を必要とする）；δＨ（［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１１．３７（１ Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．０３（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｄ Ｊ３． ５，６−Ｈ），６．８８（１Ｈ，ｄ Ｊ３．５，５−Ｈ），４．３５（２ Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），３．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），２．８６（６Ｈ， ｓ，２ｘＣＨ₃），１．３６（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（％）３１４ （５３，Ｍ⁺），２６８（１００），２４０（１３），２０９（２１），１９５ （１２），１８１（１２），１５４（１３）及び１２７（１６）を与えた。さら なる溶出は、無色の結晶として３−アセチル−５−エトキシカルボニル−２−（ １’−メトキシカルボニルピロール−２’−イルメチル）−４−メチルピロール （０．１５８８ｇ、５．９８％）融点１７２−１７５℃（実測値ＬＣ，６１．３ ８；Ｈ，６．２２；Ｎ，８．４０。Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅はＣ，６１．４３；Ｈ，６． ０７；Ｎ，８．４３％を必要とする）；δＨ（ＣＤＣｌ₃）９．５３（１Ｈ，ｂ ｒ ｓ，ＮＨ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ Ｊ３．５及び２，５’−Ｈ），６．２ ６（１Ｈ，ｍ，４’−Ｈ），６．１３（１Ｈ，ｔ Ｊ３．５，３−Ｈ），４．５ ６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．３１（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），３．９５（３ Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），２．５９（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ₃），２．４７（３Ｈ，ｓ， ＣＯＣＨ₃），及び１．３５（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ （％）３３ ２（２８，Ｍ⁺），２８９（９２），２４３（１００），２２７（２２），１８ ５（２８），１５５（１６），１３０（１０），７７（２４），５９（３５）， ４３（９０）；白っぽい固体として６−（３’−アセチル−５’−エトキシカル ボニル−４’−メチルピロール−２’−イルメチル）−２−エトキシカルボニル −７−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルベンゾ［１， ２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピロール （０．１５９３ｇ、７．６４％）融点２１８ −２２２℃（実測値：Ｃ，６４．１９；Ｈ，５．８９；Ｎ，７．９３。Ｃ₂₈Ｈ₃₁ Ｎ₃Ｏ₇はＣ，６４．４８；Ｈ，５．９９；Ｎ，８．０６％を必要とする）；δＨ （［²Ｈ₆］−ＤＭＳＯ）１２．０８（１Ｈ，ｓ，ｐｙｒ−ＮＨ），１１．３２（ １Ｈ，ｓ，１−ＮＨ），８．０１（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），５．８７（１Ｈ，ｓ， ５−Ｈ），４．５９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．３４（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ），４．２８（２Ｈ，ｑ，ｐｙｒ−ＣＯ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃），４．０５（３Ｈ，ｓ， ＯＣＨ₃），２．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２ ．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），１．３６（３Ｈ， ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．３３（３Ｈ，ｔ，ｐｙｒ−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（ ％）５２１（２，Ｍ⁺），４７８（３），４３２（２），３８６（２），３７０ （２），３５５（３），３４２（２），３００（２），１９３（２），１７９（ ２），１０５（２），９１（３）及び５９（１００）；及びジクロロメタン−石 油エーテルからの再結晶の後に無色の結晶として２，５−ジ（３’アセチル−５ −エトキシカルボニル−４−メチルピロール−２−イルメチル−１−メトキシカ ルボニルピロール （０．１２９２ｇ、５．９９％）融点２２７−２３０℃（実測 値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，６．０３；Ｎ，７．６０。Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₈はＣ，６２ ．３２；Ｈ，６．１６；Ｎ，７．７９％を必要とする）；δＨ（［²Ｈ₆］−ＤＭ ＳＯ）１１．９５（２Ｈ，ｓ，２ｘＮＨ），５．１９（２Ｈ，ｓ，３ −及び４−Ｈ），４．３８（４Ｈ，ｓ，２ｘＣＨ₂），４．２４（４Ｈ，ｑ，２ ｘＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），２．５０（６Ｈ，ＤＭＳ Ｏによって隠される，２ｘＣＯＣＨ₃），２．２８（６Ｈ，ｓ，２ｘＣＨ₃），１ ．２９（６Ｈ，ｔ，２ｘＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（％）５３９（３４，Ｍ⁺）， ５２１（３４），５０７（８），４９４（１３），４６４（１５），４１８（１ ３），３７０（１４），３３１（９９），２８５（８５），２７３（４０），２ ２７（５８），２０７（４６），１６２（８７）及び５９（１００）を与えた。 （ｂ）３−アセチル−５−エトキシカルボニル−２−（１’−メトキシ−カルボ ニルピロール−２’−イルメチル）−４−メチルピロールの環形成 トルエン−ｐ−スルホン酸（１００ｍｇ）を、３−アセチル−５−エトキシカ ルボニル−２−（１’−メトキシカルボニルピロール−２’−イルメチル）−４ −メチルピロール（０．４３５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｃｍ³ ）溶液に添加し、反応混合物を還流下で５時間加熱した（ディーン−スタークの 装置(Dean-Stark apparatus)を使用）。冷却に際し生成物を結晶化させ、結晶を 濾取しエタノールで洗浄し、エチル ７−メトキシカルボニル−３，４−ジメチ ルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシレート（異性体ＩＩ） を無 色の結晶として与えた（０．３２６４ｇ、７９．３４％）融点１９７−２００℃ 、これは前のＴＬＣ及びＮＭＲによる実験からベンゾ［１，２−ｂ：５，４−ｂ ’］ ジピロール（異性体ＩＩ）と同一であった。残余の濾液の、ジクロロメタン中（ ５−０％）石油エーテル及びジクロロメタン中（０−１０％）酢酸エチルを用い て溶出させたクロマトグラフ分離で、エチル ５−メトキシカルボニル−３，４ −ジメチルピロロ［２，３−ｆ］インドール−２−カルボキシレート（異性体Ｉ ） を無色固体として得（０．００２ｇ、０．４９％）、これは前の実験からのピ ロロ［２，３−ｆ］インドール（異性体Ｉ）と同一であった。他に得られたもの は、ピロロ［３，２−ｆ］インドール（異性体ＩＩ）（０．０３１３ｇ、７．６ １％）及び出発物質の２−ピロロイルメチルピロール（０．０１２５ｇ、２．８ ７％）であった。実施例７ エチル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシレ ート ５％水酸化カリウム（１０ｃｍ³）を、エチル ７−メトキシ−３，４−ジメ チルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシレート（実施例６異性体 ＩＩ）（０．３１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｃｍ³ ）溶液に添加し、反応混合物を穏やかな還流撹拌下で４８時間加熱した。冷却後 、反応混合物を水で希釈した（３ｘ５０ｃｍ³）。合わせた抽出物を水で洗浄し てから減圧下で蒸発し黄色の固体を与えた。これを、石油エーテル中（１０−２ ５％）酢酸エチル及び１０％ジクロロメタンを用いて溶出したカラムクロマトグ ラフィーに供し、出発物質のピロロインドール（０．０３１ｇ、９．８７％）及 び薄緑の固体としてエ チル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシレー ト （０．１６９ｇ、６６．０２％）を与えた。融点２３３−２３５℃；δＨ（Ｃ ＤＣｌ₃）８．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，１−ＮＨ），７，８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ ， ７−ＮＨ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ Ｊ３．３及び２．４，６−Ｈ），７． ０９（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ），６．６２（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ），４．１４（２Ｈ， ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），２．９６（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ₃），２．９４（３Ｈ，ｓ ，４−ＣＨ₃）及び１．４３（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；ｍ／ｚ（％）２５６ （２８，Ｍ⁺），２２７（５），２１０（１００），１８１（９９），１６８（ ２８），１５４（８９），１４０（１５），１２６（６３），７７（４２），６ ３（３２）。化合物の活性のアッセイ 組織培養グレード(tissue culture grade)９６ウェルマイクロタイタープレー ト（コスター(Coster)）において、細胞増殖／細胞毒性のアッセイを行った。対 数増殖中の細胞を第０日にプレートにウェル当り１ｘ１０³個の濃度で添加し、 連続的に希釈した化合物を続いて第１日に添加した。プレートは３７℃空気中５ ％ＣＯ₂中でさらに４日間インキュベートした。 細胞数の定量のために、メチレンブルー生体染色法を用い、波長６２０ｎｍに おいて試験体をマルチスキャンプレートリーダーで読んだ。細胞の形態は固定化 の直前に位相差顕微鏡でチェックし、メチレンブルーで染色し、その後通常の光 学 顕微鏡法でチェックした。活性化合物のＩＣ５０値をコンピュータープログラム ＧＳ１を用いて得、また用量−作用線をプロットした。 コロニー形成アッセイにおいて化合物が活性について試験された時は、用いた 方法は以下の点を除き上に記載されたものと同一であった。連続的に希釈された 化合物は試験開始時に水を多く含んだ(sloppy)寒天に添加され、同濃度が第７日 に補給された。試験結果は第１４日に観察された。結果 ：実施例化合物 ＩＣ５０（μＭ）（ＨＴ１０８０ｓｃｃ２ １ １００ ２ ３

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年２月２８日 【補正内容】 請求の範囲 １．一般式（Ｉ）： の化合物並びにその塩及び生理学的に機能的な誘導体、但しＡは であり、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷であり、ここでＲ⁷はＨ、 アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、アシル、アルキニル、スルホニ ル、置換スルホニル、又はＣＯＯＭｅであり； ＹはＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷であり、 Ｒ¹はＣＯＲ⁸、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯＲ⁹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯ ＮＨＲ⁸、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、Ｃ ＳＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＮＨＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸及びＲ⁹は独立に水素、アルコキシ アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、又はＣ_1-10の任意に置換 されたヒドロカルビル(hydrocarbyl)基 であって、任意に１つ又は２つの酸素原子を鎖内に有するものであり； 又はＲ⁸及びＲ⁹は糖鎖である。 Ｒ²はＨ、ハロ、シアノ、ＣＯＯＲ⁸、アルキル、アリール、アルケニル、アル キニル、アルコキシ、（ここでアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル及 びアルコキシは置換されていてもよい）又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここ でＲ¹²はアルキル又はアリールであり； Ｒ³はＨ、アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、 ＣＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁴、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳ ＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、ＣＳＮＲ⁸Ｒ⁹又はＣＮＨＯＲ⁸であり； Ｒ⁴はＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、 ＣＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳ ＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、ＣＳＮＲ⁸Ｒ⁹又はＣＮＨＯＲ⁸であり； Ｒ⁵はＨ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキル、置換 アルキル、アラルキル、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ ＣＯＯＲ⁸又はＣＨＯ であり； Ｒ⁶はＨ、アリール、アルキル、アラルキル、ニトロ、ハロゲン、ＣＨＯ又は ＣＯＲ¹³であり、ここでＲ¹³はアルキル又はアリール；但し （ｉ）Ｒ²がＨである場合はＲ⁸はＨでなく； （ｉｉ）Ａが である場合はＲ³はＨ又はＭｅではなく； （ｉｉｉ）Ａが でＸ及びＹはいずれもＮＨ、 Ｒ³及びＲ⁶はいずれもＨ、Ｒ⁵はＨ又はＣＨＯ、 Ｒ²はＨ又はＣＨＯである場合、Ｒ¹及びＲ⁴はいずれもＣＯ₂Ｅｔではなく； （ｉｖ）Ａが でＸ及びＹはいずれもＮＣＨ₂−Ｐｈ又はＮＭｅ又はＮＨ、Ｒ⁵及びＲ⁶はいずれ もＨ、Ｒ¹及びＲ⁴はいずれもＭｅである場合、 Ｒ²及びＲ³はいずれもＣＯ₂Ｅｔではなく； （ｖ）Ａが でＸ及びＹがいずれもＮＨ、 Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が全てＨである場合、Ｒ¹及びＲ³はいずれもＣＨＯではな く； （ｖｉ）Ａが でＸ及びＹがいずれもＳ、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が全てＨである場合、 Ｒ¹及びＲ⁴はＣＯ₂Ｈ又はＣＯ₂Ｅｔではなく； （ｖｉｉ）Ａが でＸ及びＹがいずれもＳ、又はＲ⁵がＣＨＯ及びＲ⁶がＣｌ、Ｒ²及びＲ³がいずれ もＨである場合、Ｒ¹及びＲ⁴はいずれもＣＯ₂Ｅｔではなく； （ｖｉｉｉ）Ａが でＸ及びＹがいずれもＳ、Ｒ⁵及びＲ⁶がいずれもＣｌ、Ｒ²及びＲ⁴がいずれもＨ である場合、Ｒ¹及びＲ³はいずれもＣＯ₂Ｅｔではない。 ２．請求項１記載の化合物であって、Ａが： であり、 ＹはＮＨ又はＮＣＯＯＭｅであり； Ｒ¹はＣＯＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸はアルキル又はアラルキルであり； Ｒ²はＨ、アルキル又はＣＯＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸はアルキルであり； Ｒ³はＨ、アルキル又はＣＯＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸はアルキルであり； Ｒ⁴はアルキル又はＣＯＯＲ⁸であり； Ｒ⁵はＨであり；且つ Ｒ⁶はＨ又はメチルである； 化合物並びにその塩及び生理学的に機能的な誘導体。 ３．請求項１又は２記載の化合物であって： エチル １，７−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロ ロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシレート； ジエチル １，７−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｆ］ インドール−２，５−ジカルボキシレート；及び エチル ６−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］イ ンドール−２−カルボキシレート である化合物、並びに生理学的に機能的なその誘導体。 ４．請求項１又は２記載の化合物であって： エチル ６−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２− ｆ］インドール−２−カルボキシレート； ジベンジル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２，６−ジ カルボキシレート； エチル ７−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］イ ンドール−２−カルボキシレート；及び エチル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシ レート である化合物、並びに生理学的に機能的なその誘導体。 ５．式（Ｉ）の化合物の調製方法であって： （ａ）不活性な溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応さ せ： ここでＸ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、ＸがＮＨである場合Ｒ³及 びＲ⁴が水素でない点以外は請求項１に規定された通りであり； （ｂ）ポリヘテロ環化合物を： （ｉ）カルボニルハライド；又は （ｉｉ）二酸化炭素 を用いてカルボキシル化し、 （ｃ）ポリヘテロ環化合物をホルミル化剤と反応させ； （ｄ）ＣＨＢｒ₂、ＣＨ₃、ＣＯＲ¹⁴から選択される官能基を有するポリヘテロ環 化合物（ここでＲ¹⁴は一級又は二級Ｃ_1-6アルキル基、ＣＯＯＨ又はその誘導体 である）と反応させ、前記官能基をアルデヒドに変換し；又は （ｅ）式（Ｉ）の化合物の１つを他の式（Ｉ）の化合物に変換する 工程を含む方法。 ６．請求項１から４記載の化合物いずれかの、医薬としての使用。 ７．ガンを治療するための、請求項６記載の使用。 ８．請求項１に規定される式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩 若しくは生理学的に機能的な誘導体の少なくとも１つを、１つ以上の薬剤学的に 許容しうる希釈剤、担体又は賦形剤と共に含む薬剤学的製剤。 ９．ガンの治療のための医薬の製造における、請求項１に規定される式（Ｉ）の 化合物およびさらに請求項１の（ｉｉｉ）から（ｖｉｉｉ）で除かれた化合物、 又はその薬剤学的に許 容しうる塩若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チュンチャットプラサート，ラッダワン タイ王国コン・カエン・4000，ミトラパー プ・ロード，ヨーイェン・ヴィレッジ・ 244／６ (72)発明者 シャノン，パトリック，ヴィヴィアン，リ チャード イギリス国サウス・グラモーガン，ペナー ス，クリーヴ・クレッセント・11，マルヴ ァーンズ 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： の化合物又はその塩若しくは生理学的に機能的な誘導体、但しＡは であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷であり、ここでＲ⁷は Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、アシル、アルキニル、スル ホニル、置換スルホニル、又はＣＯＯＭｅであり； ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＯ又はＮＲ⁷であり； Ｒ¹はＣＯＲ⁸、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯＲ⁹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯ ＮＨＲ⁸、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、Ｃ ＳＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＮＨＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸及びＲ⁹は独立に水素、アルコキシ アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、又はＣ_1-10の任意に置換 されたヒドロカルビル(hydrocarbyl)基 であって、任意に１つ又は２つの酸素原子を鎖内に有するものであり； 又はＲ⁸及びＲ⁹は糖鎖である。 Ｒ²はＨ、ハロ、シアノ、ＣＯＯＲ⁸、アルキル、アリール、アルケニル、アル キニル、アルコキシ、（ここでアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル及 びアルコキシは置換されていてもよい）又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここ でＲ¹²はアルキル又はアリールであり； Ｒ³はＨ、アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、 ＣＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳ ＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、ＣＳＮＲ⁸Ｒ⁹又はＣＮＨＯＲ⁸であり； Ｒ⁴はＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、ＣＯＯＲ⁸、ＣＯＮＨＲ⁸、 ＣＯＲ⁸、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ⁸、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＳＯＲ⁸、ＣＳ ＳＲ⁸、ＣＯＳＲ⁸、ＣＳＮＨＲ⁸、ＣＳＮＲ⁸Ｒ⁹又はＣＮＨＯＲ⁸であり； Ｒ⁵はＨ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキル、置換 アルキル、アラルキル、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ ＣＯＯＲ⁸又はＣＨＯ であり； Ｒ⁶はＨ、アリール、アルキル、アラルキル、ニトロ、ハロゲン、ＣＨＯ又は ＣＯＲ¹³であり、ここでＲ¹³はアルキル又はアリール；ここでＲ⁸はＲ²がＨであ る場合はＨでなく、またＲ³はＡが である場合はＨ又はＭｅではない。 ２．請求項１の化合物であって、Ａが： であり、 ＹはＮＨ又はＮＣＯＯＭｅであり； Ｒ¹はＣＯＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸はアルキル又はアラルキルであり； Ｒ²はＨ、アルキル又はＣＯＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸はアルキルであり； Ｒ³はＨ、アルキル又はＣＯＯＲ⁸であり、ここでＲ⁸はアルキルであり； Ｒ⁴はアルキル又はＣＯＯＲ⁸であり； Ｒ⁵はＨであり；且つ Ｒ⁶はＨ又はメチルである； 化合物並びにその塩及び生理学的に機能的な誘導体。 ３．請求項１又は２記載の化合物であって： エチル １，７−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｆ］イ ンドール−２−カルボキシレート； ジエチル １，７−ジヒドロ−３，４，６−トリメチルピロロ［３，２−ｆ］ インドール−２，５−ジカルボキシレート；及び エチル ６−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］イ ンドール−２−カルボキシレート である化合物、並びに生理学的に機能的なその誘導体。 ４．請求項１又は２記載の化合物であって： エチル ６−ベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２− ｆ］インドール−２−カルボキシレート； ジベンジル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２，６−ジ カルボキシレート； エチル ７−メトキシカルボニル−３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］イ ンドール−２−カルボキシレート；及び エチル ３，４−ジメチルピロロ［３，２−ｆ］インドール−２−カルボキシ レート である化合物、並びに生理学的に機能的なその誘導体。 ５．式（Ｉ）の化合物の調製方法であって： （ａ）不活性な溶媒中で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応さ せ： ここでＸ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、ＸがＮ Ｈである場合Ｒ³及びＲ⁴が水素でない点以外は請求項１に規定された通りであり ； （ｂ）ポリヘテロ環化合物を： （ｉ）カルボニルハライド；又は （ｉｉ）二酸化炭素 を用いてカルボキシル化し、 （ｃ）ポリヘテロ環化合物をホルミル化剤と反応させ； （ｄ）ＣＨＢｒ₂、ＣＨ₃、ＣＯＲ¹⁴から選択される官能基を有するポリヘテロ環 化合物（ここでＲ¹⁴は一級又は二級Ｃ_1-6アルキル基、ＣＯＯＨ又はその誘導体 である）と反応させ、前記官能基をアルデヒドに変換し；又は （ｅ）式（Ｉ）の化合物の１つを他の式（Ｉ）の化合物に変換する 工程を含む方法。 ６．請求項１から４記載の化合物いずれかの、医薬としての使用。 ７．ガンを治療するための、請求項６記載の使用。 ８．請求項１に規定される式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩 若しくは生理学的に機能的な誘導体の少なくとも１つを、１つ以上の薬剤学的に 許容しうる希釈剤、担体又は賦形剤と共に含む薬剤学的製剤。 ９．ガンの治療のための医薬の製造における請求項１に規定される式（Ｉ）の化 合物の使用。