JP2016518343A5 - - Google Patents
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Claims (20)
- CNS疾患、障害および/または損傷の予防および/または処置のための医薬であって、PDE1阻害剤(例えば、ここに記載する化合物のいずれか、例えば、式I〜XIの化合物のいずれか)の有効量を含むものであり、ここで、PDE1阻害剤の投与が対象の細胞内cAMPレベルを調節する、医薬。
- PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の式II
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成するか;
または
R2がHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
または
(v) R5は
g) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で、独立して、かつ場合により置換されていてよく、
例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるかまたはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
h) 例えば、ハロC1−4アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
i) 式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシ、−SHまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Cl)、−N(R18)(R19)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、
ここで、該アリールおよびヘテロアリーは、場合により1個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはC3−8シクロアルキル
で置換されていてよく、
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式I
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
(v) R5は
d) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるかまたはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
e) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
f) 式I−AまたはI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル、ハロゲン(例えば、Cl)、−N(R18)(R19)であり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく;
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式III
(i) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は独立して
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるかまたは
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成するか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
(v) R5は
j) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4アルコキシ)または
C1−4アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)
で置換されていてよく、
例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)であるか、
またはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
k) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
l) 式IIIのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−SHで置換されていてよく;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii) n=0または1であり;
(viii) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるかまたはR13またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(ix) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(x) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
C3−8シクロアルキル
で置換されていてよく;
(xii) R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xiii) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式IV
(i) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
(v) R5は
d) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
FはH、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、−S(O)2R21または場合によりNもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
で置換されていてよく、
例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるかまたはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
e) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
f) 式IVのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)または
チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii) n=0または1であり;
(viii) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(ix) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(x) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく;
(xii) R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xiii) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式V
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii) R4はHまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
(iii) R5は例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
R5が式Vのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり;ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(iv) R6はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、
ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであり;
ここで、アリールは場合によりC1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシルまたはC1−4カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく;または
ヘテロアリールまたはチアジアゾリルは場合によりC1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシルまたはC1−4カルボキシで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態、塩形態または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の式VI
(i) R1はHまたはアルキルであり;
(ii) R2はH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり;
(iii) R3はヘテロアリールメチルまたは式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲンであり;R10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり;
(iv) R4はアリールまたはヘテロアリールであり;
(v) R5はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリールであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
ここで、“alk”または“アルキル”はC1−6アルキルをいい、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルをいう。
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の式VII
(i) XはC1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは単結合、アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
(iii) ZはH、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−2−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)または場合によりNもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1はC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(v) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(vi) R4およびR5は独立してH、C1−6アルキルまたは場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)またはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(vii) ここで、X、YおよびZは、独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Zは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−6−アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはZは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)である。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式VIII
(i) R1はHまたはC1−6アルキルであり;
(ii) R2は
H、
C1−6アルキル、
場合により1個以上のアミノで置換されていてよいC3−8シクロアルキル、
場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、
C1−6ハロアルキル、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル、
ヒドロキシC1−6アルキル、
アリールC0−6アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキルまたは
−G−Jであり、ここで、
Gは単結合またはアルキレンであり;
Jは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
(iii) R3は
a) −D−E−Fであり、ここで、
1. Dは単結合、C1−6アルキレンまたはアリールC1−6アルキレンであり;
2. EはC1−6アルキレン、アリーレン、C1−6アルキルアリーレン、アミノC1−6アルキレンまたはアミノであり;
3. Fは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロC3−8シクロアルキルであり;
(iv) R4は場合により1個以上のハロ、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール;ヘテロアリール;またはヘテロC3−6シクロアルキルであり;
(v) R5はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはp−ベンジルアリールであり;
ここで、“alk”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルをいい、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルをいう。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式IX
(i) Qは−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であって、場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよいもの、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)であって、該アリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよいもの、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)であって、該ヘテロアリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよいもの(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル);
−G−Jであって、ここで、Gは単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、JはC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、該シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)であって、該シクロアルキルが場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよいもの(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)であって、該ヘテロシクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいもの、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)であり;
(iv) R3は
4) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよいもの、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−)、
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりN、SまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいおよび場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)であって、場合により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいもの、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13であって、ここで、R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール;
−N(R14)(R15)であるか;
または
5) 例えば、ハロC1−6アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールC1−6アルキルであるか;
または
6) 式Iのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはFであり);
R10は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15)であり;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(v) R4およびR5は独立して
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式X、例えば、式XAまたは式XB
(i) Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R2はH、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)であり、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、アリールC1−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリール−C1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;−G−Jであり、ここで、
Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;Jは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、例えば、−G−Jは、場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであってよく、ここで、該シクロアルキルは、場合により、NおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)であり;
(iv) R3は
1) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは単結合、
C1−6アルキレン(例えば、メチレン)、C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよいもの、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、アミノ(例えば、−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、N−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であって、場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいもの、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル,)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル))であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいもの、例えば、6−フルオロピリド−2−イル;アミノ(例えば、−NH2)、C1−6アルコキシ、−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)であるか;または
2) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
3) 式Iのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;R10はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、またはより好ましくはR10は場合により先に定義した置換基で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;(v) R4およびR5は独立してH、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)であり;
(viii) R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(ix) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(x) R16およびR17は独立してH、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式XI
(i) LはS、SOまたはSO2であり;
(ii) R2はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、場合により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)であって、場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいもの(例えば、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)、場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル,2−アミノプロピル)、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;−G−Jであり、ここで、Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))であり;
(iv) R3は式Iのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;R10はハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および/または−SHで置換されていてよく、ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(v) R4は
H、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の医薬。 - CNS疾患、障害または損傷が脊髄損傷である、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬。
- CNS疾患、障害または損傷が運動神経外傷と関係する、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬。
- CNS疾患、障害または損傷が神経学的外傷および損傷、手術関連外傷および/または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんと関係する損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳手術、外傷関連脳損傷、脊髄損傷と関係する外傷、癌処置と関係する脳損傷、癌処置と関係する脊髄損傷、感染と関係する脳損傷、炎症と関係する脳損傷、感染と関係する脊髄損傷、炎症と関係する脊髄損傷、環境毒素と関係する脳損傷および環境毒素と関係する脊髄損傷からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれかに記載の医薬。
- CNS疾患、障害または損傷が神経変性障害である、請求項1〜15のいずれかに記載の医薬。
- 神経変性疾患、障害または損傷がアルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝成痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性CNS炎症およびシャルコー・マリー・トゥース病から選択される、請求項16に記載の医薬。
- PNS疾患、障害または損傷の処置または予防のための医薬であって、対象のcAMPの細胞内レベルを上げるための有効量のPDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)を含む、医薬。
- CNS疾患または障害を発症するリスクのある対象におけるCNS疾患または障害の発症を予防する医薬であって、
1.)対象からサンプルを得て;
2.)サンプルの細胞内カルシウムレベルを測定し;
3.)該生物学的サンプルの細胞内カルシウムレベルと標準的基準を比較し;
4.)標準的基準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がCNS疾患または障害を発症するリスクにあるか否かを決定し;
5.)対象の細胞内カルシウムに基づき、CNS疾患または障害の発症のリスクがあるとする対象にPDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)を投与する(例えば、標準的基準と比較して高い細胞内カルシウムレベルを有するために、対象にPDE1阻害剤を投与する)
ことを含む方法により使用されることを特徴とする、医薬。 - 対照対象(例えば、標準的基準)と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与するためのものである、請求項1〜19のいずれかに記載の医薬。
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