JP2015502177A5 - - Google Patents

Description

別段示されないかまたは文脈から明らかでない限り、本明細書中に記載されるいずれの実施形態および態様も、互いと組み合わせて使用することができる。他の実施形態は、次の記載を精査することによって当業者に明らかになる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
非ヒト動物であって、以下：
（ａ）１つまたは複数のヒトＶλおよびＪλ遺伝子セグメントの、非ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域の上流への挿入、
（ｂ）１つまたは複数のヒトＶ _Ｈ 、１つまたは複数のヒトＤ _Ｈ および１つまたは複数のヒトＪ _Ｈ 遺伝子セグメントの、非ヒト免疫グロブリン重鎖定常領域の上流への挿入および
（ｃ）ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片をコードするヌクレオチド配列であって、該ＡＤＡＭ６タンパク質が異所性ＡＤＡＭ６核酸配列から発現するヌクレオチド配列を含む、
非ヒト動物。
（項目２）
前記非ヒト重鎖および／または軽鎖定常領域が、マウス、ラットまたはハムスター定常領域から選択される、項目１に記載の非ヒト動物。
（項目３）
前記非ヒト軽鎖定常領域が、齧歯動物定常領域である、項目１に記載の非ヒト動物。
（項目４）
前記齧歯動物軽鎖定常領域が、マウスＣκ領域である、項目１または２に記載の非ヒト動物。
（項目５）
前記齧歯動物軽鎖定常領域が、ラットＣκ領域である、項目１または２に記載の非ヒト動物。
（項目６）
前記齧歯動物軽鎖定常領域が、マウスＣλ領域である、項目１または２に記載の非ヒト動物。
（項目７）
前記齧歯動物軽鎖定常領域が、ラットＣλ領域である、項目１または２に記載の非ヒト動物。
（項目８）
前記非ヒト動物が少なくとも１２〜少なくとも４０のヒトＶλ遺伝子セグメントおよび少なくとも１つのヒトＪλ遺伝子セグメントを含む、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目９）
前記非ヒト動物が、１２のヒトＶλ遺伝子セグメントおよび少なくとも１つのヒトＪλ遺伝子セグメントを含む、項目８に記載の非ヒト動物。
（項目１０）
前記非ヒト動物が、２８のヒトＶλ遺伝子セグメントおよび少なくとも１つのヒトＪλ遺伝子セグメントを含む、項目８に記載の非ヒト動物。
（項目１１）
前記非ヒト動物が、４０のヒトＶλ遺伝子セグメントおよび少なくとも１つのヒトＪλ遺伝子セグメントを含む、項目８に記載の非ヒト動物。
（項目１２）
前記少なくとも１つのヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ７およびそれらの組み合わせから選択される、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目１３）
前記非ヒトが、少なくとも４つのヒトＪλ遺伝子セグメントを含む、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目１４）
前記少なくとも４つのヒトＪλ遺伝子セグメントが、少なくともＪλ１、Ｊλ２、Ｊλ３
およびＪλ７を含む、項目１３に記載の非ヒト動物。
（項目１５）
ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片をコードする前記ヌクレオチド配列が、前記非ヒト動物において異所性である、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目１６）
ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片をコードする前記ヌクレオチド配列が、野生型非ヒトＡＤＡＭ６遺伝子座に比較して同じ場所に存在する、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目１７）
ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片をコードする前記ヌクレオチド配列が、前記非ヒト動物のゲノムにおいて異所性の場所に存在する、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目１８）
ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片をコードする前記ヌクレオチド配列が、免疫グロブリン遺伝子セグメント内に存在する、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目１９）
前記免疫グロブリン遺伝子セグメントが、重鎖遺伝子セグメントである、項目１８に記載の非ヒト動物。
（項目２０）
前記重鎖遺伝子セグメントが、ヒトである、項目１９に記載の非ヒト動物。
（項目２１）
前記重鎖遺伝子セグメントが、前記非ヒト動物の内因性重鎖遺伝子セグメントである、項目１９に記載の非ヒト動物。
（項目２２）
前記非ヒト動物が、内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座に、内因性免疫グロブリンＶ _Ｌ および／またはＪ _Ｌ 遺伝子セグメントを欠く、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目２３）
前記非ヒト動物が、該非ヒト動物において免疫グロブリンＶ _Ｌ ドメインを形成するように再配列することができない、内因性免疫グロブリンＶ _Ｌ および／またはＪ _Ｌ 遺伝子セグメントを含む、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目２４）
全てまたは実質的に全ての内因性免疫グロブリンＶκおよびＪκ遺伝子セグメントが、１つまたは複数のヒトＶλおよびＪλ遺伝子セグメントで置換される、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目２５）
全てまたは実質的に全ての内因性免疫グロブリンＶλおよびＪλ遺伝子セグメントが、１つまたは複数のヒトＶλおよびＪλ遺伝子セグメントで置換される、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目２６）
全てまたは実質的に全ての内因性免疫グロブリンＶ _Ｌ およびＪ _Ｌ 遺伝子セグメントが、前記非ヒト動物においてインタクトであり、該非ヒト動物が、内因性免疫グロブリンＶ _Ｌ および／またはＪ _Ｌ 遺伝子セグメントと内因性免疫グロブリン軽鎖定常領域との間に挿入される１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントおよび１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントを含む、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目２７）
前記インタクトな内因性免疫グロブリンＶ _Ｌ およびＪ _Ｌ 遺伝子セグメントを、前記非ヒト動物において抗体のＶ _Ｌ ドメインを形成するように再配列することができないようにする、項目２６に記載の非ヒト動物。
（項目２８）
前記非ヒト動物がさらに、ヒトκ軽鎖遺伝子座からのヒトＶκ−Ｊκ遺伝子間領域を含み、該ヒトＶκ−Ｊκ遺伝子間領域が、前記１つまたは複数のヒトＶλおよびＪλ遺伝子セグメントと隣接する、先行する項目のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目２９）
前記ヒトＶκ−Ｊκ遺伝子間領域が、ヒトＶλ遺伝子セグメントとヒトＪλ遺伝子セグメントとの間に配置される、項目２８に記載の非ヒト動物。
（項目３０）
先行する項目のいずれか１項に記載の前記非ヒト動物由来の細胞または組織。
（項目３１）
抗原結合タンパク質を作製するための、項目３０に記載の細胞または組織の使用。
（項目３２）
ハイブリドーマまたはクアドローマを作製するための、項目３０に記載の細胞または組織の使用。
（項目３３）
前記細胞がＢ細胞である、項目３１または３２に記載の使用。
（項目３４）
前記組織が前記非ヒト動物の脾臓、骨髄またはリンパ節由来である、項目３１または３２に記載の使用。
（項目３５）
完全なヒト抗体を作製するための、項目３０に記載の細胞または組織の使用。
（項目３６）
ヒトＶλドメインおよび／またはヒトＶ _Ｈ ドメインを作製するための、項目３０に記載の細胞または組織の使用。
（項目３７）
前記細胞または組織が、マウス由来である、項目３１〜３６のいずれか１項に記載の使用。
（項目３８）
対象となる抗原に結合する抗体を作製する方法が提供され、該方法は、以下：
（ａ）項目１〜２９のいずれか１項に記載の非ヒト動物を対象となる抗原に曝露する工程、
（ｂ）該非ヒト動物の１つまたは複数のＢリンパ球であって、該対象となる抗原に結合する抗体を発現する該１つまたは複数のＢリンパ球を単離する工程、
（ｃ）該対象となる抗原と結合する該抗体の免疫グロブリン軽鎖であって、ヒトＶλドメインおよび非ヒト軽鎖定常ドメインを含む免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸配列を同定する工程、および
（ｄ）（ｃ）の該核酸配列とヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域核酸配列を使用し、該対象となる抗原に結合するヒト抗体を作製する工程
を含む方法。
（項目３９）
前記非ヒト軽鎖定常領域が、マウスＣκである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記非ヒト軽鎖定常領域が、マウスＣλである、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記抗体が、ヒトＶ _Ｈ ドメインおよび非ヒトＣ _Ｈ ドメインを含む免疫グロブリン重鎖を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記非ヒト動物が、マウスである、項目３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
（ａ）前記非ヒト動物の内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座に、１つまたは複数の再配列
していないヒトＶλ遺伝子セグメントおよび１つまたは複数の再配列していないヒトＪλ遺伝子セグメント、
（ｂ）該非ヒト動物の内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に、１つまたは複数のヒトＶ _Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ _Ｈ 遺伝子セグメント、および１つまたは複数のヒトＪ _Ｈ 遺伝子セグメントを含み、
該非ヒト動物が、ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片を発現することができる、
遺伝的に改変された非ヒト動物。
（項目４４）
前記非ヒト動物が、ヒトＶ _Ｈ ドメインおよび非ヒト重鎖定常領域を含む重鎖と、ヒトＶλドメインおよび非ヒト軽鎖定常領域を含む軽鎖とを含有する抗体を発現する、項目４３に記載の非ヒト動物。
（項目４５）
前記非ヒト軽鎖定常ドメインが、ＣκまたはＣλドメインである、項目４３または４２に記載の非ヒト動物。
（項目４６）
前記ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片が、前記マウスの生殖細胞系の異所性配列によりコードされる、項目４３〜４５のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目４７）
前記ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片が、前記非ヒト動物の内因性配列によりコードされる、項目４３〜４６のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目４８）
前記非ヒト動物の内因性軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座である、項目４３〜４７のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目４９）
前記非ヒト動物の内因性軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座である、項目４３〜４７のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目５０）
前記非ヒト動物が、前記内因性軽鎖遺伝子座に内因性Ｖ _Ｌ および／またはＪ _Ｌ 遺伝子セグメントを欠く、項目４３〜４９のいずれか１項の非ヒト動物。
（項目５１）
前記Ｖ _Ｌ および／またはＪ _Ｌ 遺伝子セグメントが、Ｖκおよび／またはＪκ遺伝子セグメントである、項目５０に記載の非ヒト動物。
（項目５２）
前記Ｖ _Ｌ および／またはＪ _Ｌ 遺伝子セグメントが、Ｖλおよび／またはＪλ遺伝子セグメントである、項目５０に記載の非ヒト動物。
（項目５３）
前記非ヒト動物の前記Ｖ _Ｌ およびＪ _Ｌ 遺伝子セグメントが、１つまたは複数のヒトＶλおよび１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントにより置換される、項目４３〜５２のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目５４）
前記Ｖ _Ｌ およびＪ _Ｌ 遺伝子セグメントが、κ遺伝子セグメントである、項目５３に記載の非ヒト動物。
（項目５５）
前記Ｖ _Ｌ およびＪ _Ｌ 遺伝子セグメントが、λ遺伝子セグメントである、項目５３に記載の非ヒト動物。
（項目５６）
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、前記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターＡの断片からのものである、項目４３〜５５のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目５７）
クラスターＡの前記断片が、ヒトＶλ３−２７からヒトＶλ３−１にわたる、項目５６に記載の非ヒト動物。
（項目５８）
クラスターＡの前記断片が、ヒトＶλ３−１２からヒトＪλ１にわたる、項目５６に記載の非ヒト動物。
（項目５９）
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、前記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターＢの断片からのものである、項目４３〜５５のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目６０）
クラスターＢの前記断片が、ヒトＶλ５−５２からヒトＶλ１−４０にわたる、項目５９に記載の非ヒト動物。
（項目６１）
前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントが、前記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターＡの断片からのものおよびクラスターＢの断片からのものである、項目４３〜５５のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目６２）
前記非ヒト動物が、少なくとも１２のヒトＶλ遺伝子セグメントを含む、項目４３〜６１のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目６３）
前記非ヒト動物が、少なくとも２８のヒトＶλ遺伝子セグメントを含む、項目４３〜６１のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目６４）
前記非ヒト動物が、少なくとも４０のヒトＶλ遺伝子セグメントを含む、項目４３〜６１のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目６５）
前記少なくとも１つのヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ７およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目４３〜６１のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目６６）
前記非ヒト動物が、齧歯動物である、項目４３〜６５のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
（項目６７）
前記齧歯動物が、マウスまたはラットである、項目６６に記載の非ヒト動物。
（項目６８）
抗原結合タンパク質を作製するための、項目４３〜６７のいずれか１項に記載の非ヒト動物の使用。
（項目６９）
前記抗原結合タンパク質が、ヒトである、項目６８に記載の使用。
（項目７０）
抗原結合タンパク質が、抗体である、項目６８に記載の使用。
（項目７１）
項目４３〜６７のいずれか１項に記載の非ヒト動物由来の細胞または組織。
（項目７２）
前記組織が、脾臓、骨髄またはリンパ節由来である、項目７１に記載の細胞または組織。
（項目７３）
前記細胞がＢ細胞である、項目７１に記載の細胞または組織。
（項目７４）
前記細胞が、胚性幹（ＥＳ）細胞である、項目７１に記載の細胞または組織。
（項目７５）
前記細胞が、生殖細胞である、項目７１に記載の細胞または組織。
（項目７６）
ヒトＶλドメインまたはヒトＶκドメインを含む免疫グロブリン軽鎖と、ヒトＶ _Ｈ ドメインを含む免疫グロブリン重鎖とを発現する妊性非ヒト雄動物であって、改変された重鎖可変領域遺伝子座および該雄非ヒト動物において機能的である異所性ＡＤＡＭ６遺伝子を含む、妊性非ヒト雄動物。
（項目７７）
前記非ヒト動物が、マウスである、項目７６に記載の妊性雄非ヒト動物。

Claims (26)

1. 非ヒト動物であって、該非ヒト動物のゲノムが、以下：
   （ａ）１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントおよび１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントの、非ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域の上流への挿入、
   （ｂ）１つまたは複数のヒトＶ_Ｈ 遺伝子セグメント、１つまたは複数のヒトＤ_Ｈ 遺伝子セグメントおよび１つまたは複数のヒトＪ_Ｈ遺伝子セグメントの、非ヒト免疫グロブリン重鎖定常領域の上流への挿入および
   （ｃ）ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片をコードする異所性核酸配列であって、該ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片が該異所性核酸配列から発現する異所性核酸配列
   を含む、
   非ヒト動物。
2. 前記非ヒト動物が、齧歯動物である、請求項１に記載の非ヒト動物。
3. 前記非ヒト免疫グロブリン重鎖定常領域が、齧歯動物免疫グロブリン重鎖定常領域であり、および／または前記非ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域が、齧歯動物免疫グロブリン軽鎖定常領域である、請求項１または２に記載の非ヒト動物。
4. 前記非ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域が、マウスＣκ領域、ラットＣκ領域、マウスＣλ領域、またはラットＣλ領域である、請求項１または２に記載の非ヒト動物。
5. 前記非ヒト動物が１２〜４０のヒトＶλ遺伝子セグメントを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
6. 前記１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントが、Ｊλ１、Ｊλ２、Ｊλ３、Ｊλ７およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
7. 前記非ヒト動物が、少なくとも４つのヒトＪλ遺伝子セグメントを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
8. 前記異所性核酸配列が、齧歯動物ＡＤＡＭ６タンパク質またはその機能的断片をコードする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
9. 前記異所性核酸配列が、野生型非ヒトＡＤＡＭ６遺伝子座に比較して同じ場所に存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
10. 前記異所性核酸配列が、免疫グロブリン遺伝子セグメントの間に存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
11. 前記免疫グロブリン遺伝子セグメントが、重鎖免疫グロブリン遺伝子セグメントである、請求項１０に記載の非ヒト動物。
12. 前記重鎖免疫グロブリン遺伝子セグメントが、ヒト重鎖免疫グロブリン遺伝子セグメントである、請求項１１に記載の非ヒト動物。
13. 前記重鎖免疫グロブリン遺伝子セグメントが、前記非ヒト動物の内因性重鎖免疫グロブリン遺伝子セグメントである、請求項１１に記載の非ヒト動物。
14. 前記非ヒト動物が、該非ヒト動物において免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを形成するように再配列することができない、内因性Ｖ _Ｌ 遺伝子セグメントおよび／または内因性Ｊ_Ｌ遺伝子セグメントを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
15. 全てまたは実質的に全ての内因性Ｖκ遺伝子セグメントおよび内因性Ｊκ遺伝子セグメントが、１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントおよび１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントで置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
16. 全てまたは実質的に全ての内因性Ｖλ遺伝子セグメントおよび内因性Ｊλ遺伝子セグメントが、１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントおよび１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントで置換される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
17. 前記非ヒト動物がさらに、ヒト免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座からのヒトＶκ−Ｊκ遺伝子間領域を含み、該ヒトＶκ−Ｊκ遺伝子間領域が、前記１つまたは複数のヒトＶλ遺伝子セグメントおよび１つまたは複数のヒトＪλ遺伝子セグメントと隣接する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
18. 前記異所性核酸配列が、挿入されるかまたは染色体外にあるという点で異所性である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の非ヒト動物。
19. 前記異所性核酸配列が、ＡＤＡＭ６ａタンパク質および／またはＡＤＡＭ６ｂタンパク質をコードする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の非ヒト動物。
20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の前記非ヒト動物由来の細胞または組織。
21. 抗原結合タンパク質を作製するための、請求項２０に記載の細胞または組織の使用。
22. ハイブリドーマまたはクアドローマを作製するための、請求項２０に記載の細胞または組織の使用。
23. 前記細胞がＢ細胞である、請求項２１または２２に記載の使用。
24. 前記組織が前記非ヒト動物の脾臓、骨髄またはリンパ節由来である、請求項２１または２２に記載の使用。
25. 完全なヒト抗体を作製するための、請求項２０に記載の細胞または組織の使用。
26. ヒト免疫グロブリンλ可変ドメインおよび／またはヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを作製するための、請求項２０に記載の細胞または組織の使用。