JP2015500332A - Pi3kの活性または機能の阻害剤の使用 - Google Patents
Pi3kの活性または機能の阻害剤の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015500332A JP2015500332A JP2014546719A JP2014546719A JP2015500332A JP 2015500332 A JP2015500332 A JP 2015500332A JP 2014546719 A JP2014546719 A JP 2014546719A JP 2014546719 A JP2014546719 A JP 2014546719A JP 2015500332 A JP2015500332 A JP 2015500332A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methoxy
- yloxy
- pyridin
- pyrimidin
- pyrrolidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 title claims abstract description 151
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 title claims abstract 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 146
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims abstract description 142
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims abstract description 142
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 133
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 133
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- -1 C 1 -C 8 - alkoxy Chemical group 0.000 claims description 165
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 107
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 79
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 59
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 32
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims description 18
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims description 17
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 claims description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 16
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 claims description 10
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 claims description 7
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 claims description 7
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000244157 Taenia solium Species 0.000 claims description 7
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- GKFVFXNZRIBRJO-KRWDZBQOSA-N (4-hydroxypiperidin-1-yl)-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)N3CCC(O)CC3)N=CN=C2CC1 GKFVFXNZRIBRJO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JBWIIXBEPINWPB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=COC=N1 JBWIIXBEPINWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CEVKJROQTHRTGX-HNNXBMFYSA-N 1-[(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C)C(OC)=NC=1)CC2 CEVKJROQTHRTGX-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- MWKYMZXCGYXLPL-ZDUSSCGKSA-N 1-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C(F)(F)F)CC2 MWKYMZXCGYXLPL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- ZADGOAAFZDRNIQ-AWEZNQCLSA-N 1-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC[C@@H]1OC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C(F)(F)F)CC2 ZADGOAAFZDRNIQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- LSOVDXRDQHMGSY-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)N1CC2=C(N=CN=C2NC2CN(CC2)C=O)CC1)C(F)(F)F LSOVDXRDQHMGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- QCDGVTOIFUWTJU-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 QCDGVTOIFUWTJU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- VRHXTGYQWBJUEP-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 VRHXTGYQWBJUEP-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- FMQAZLYFCGLILQ-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(3-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3C(=NOC=3)C)N=CN=C2CC1 FMQAZLYFCGLILQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- VHBAXDNZLJTAHW-IBGZPJMESA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 VHBAXDNZLJTAHW-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- IOSIUHRPDDTMLC-AWEZNQCLSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N=COC=3)N=CN=C2CC1 IOSIUHRPDDTMLC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- DHDIBUUKHMDGSQ-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1-methylpyrazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=CN(C)N=C3)N=CN=C2CC1 DHDIBUUKHMDGSQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- OCABLXUURHAIRP-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)N3CCN(C)CC3)N=CN=C2CC1 OCABLXUURHAIRP-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- FMQAZLYFCGLILQ-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(3-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3C(=NOC=3)C)N=CN=C2CC1 FMQAZLYFCGLILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AZAKMZWVTCUOGD-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]azetidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(C3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 AZAKMZWVTCUOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFGTXYOYKNUWPZ-SFHVURJKSA-N furan-3-yl-[(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=COC=C3)N=CN=C2CC1 HFGTXYOYKNUWPZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCOCC1 CXLGNJCMPWUZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDKLHASKYBWPPO-SFHVURJKSA-N (2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)-[(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=C(N=C(C)O3)C)N=CN=C2CC1 QDKLHASKYBWPPO-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- FHLXQXCQSUICIN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=CC=C2NCNCC2=N1 FHLXQXCQSUICIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UEZREULMQXINQK-SFHVURJKSA-N 1-[4-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)N3CCN(CC3)C(C)=O)N=CN=C2CC1 UEZREULMQXINQK-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- RFPGQRXZJXFTTE-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)N1CC2=C(N=CN=C2OC2CN(CC2)C=O)CC1)C(F)(F)F RFPGQRXZJXFTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HFGTXYOYKNUWPZ-UHFFFAOYSA-N furan-3-yl-[3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=COC=C3)N=CN=C2CC1 HFGTXYOYKNUWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FWOFPNNODNYUBA-KRWDZBQOSA-N oxan-4-yl-[(3s)-3-[[6-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(N2CC3=C(N[C@@H]4CN(CC4)C(=O)C4CCOCC4)N=CN=C3CC2)=C1 FWOFPNNODNYUBA-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HLUDFEHQFBEURX-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxothian-4-yl)-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCS(=O)(=O)CC3)N=CN=C2CC1 HLUDFEHQFBEURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYWKJJXHISTGIE-INIZCTEOSA-N (1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3C(=NN(C)C=3)C)N=CN=C2CC1 VYWKJJXHISTGIE-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- VYWKJJXHISTGIE-UHFFFAOYSA-N (1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3C(=NN(C)C=3)C)N=CN=C2CC1 VYWKJJXHISTGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGASOAUXIMIKKD-GGYWPGCISA-N (2,2-dimethyloxan-4-yl)-[(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CC(C)(C)OCC3)N=CN=C2CC1 WGASOAUXIMIKKD-GGYWPGCISA-N 0.000 claims description 2
- BDDRMUBZULZMBJ-IJHRGXPZSA-N (2,2-dimethyloxan-4-yl)-[(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CC(C)(C)OCC3)N=CN=C2CC1 BDDRMUBZULZMBJ-IJHRGXPZSA-N 0.000 claims description 2
- GNLLCBBYBWGFPY-DJNXLDHESA-N (2,2-dimethyloxan-4-yl)-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CC(C)(C)OCC3)N=CN=C2CC1 GNLLCBBYBWGFPY-DJNXLDHESA-N 0.000 claims description 2
- WGASOAUXIMIKKD-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyloxan-4-yl)-[3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C3CC(C)(C)OCC3)N=CN=C2CC1 WGASOAUXIMIKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDDRMUBZULZMBJ-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyloxan-4-yl)-[3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CC(C)(C)OCC3)N=CN=C2CC1 BDDRMUBZULZMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNLLCBBYBWGFPY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyloxan-4-yl)-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C3CC(C)(C)OCC3)N=CN=C2CC1 GNLLCBBYBWGFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKOFIKJLGPOHJX-INIZCTEOSA-N (2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=C(N=C(C)O3)C)N=CN=C2CC1 XKOFIKJLGPOHJX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- XKOFIKJLGPOHJX-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=C(N=C(C)O3)C)N=CN=C2CC1 XKOFIKJLGPOHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQYOBARKHFQPSE-AVAKVYKDSA-N (3-methoxycyclobutyl)-[(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(OC)CC1C(=O)N1C[C@@H](OC=2C=3CN(CCC=3N=CN=2)C=2C=C(C)C(OC)=NC=2)CC1 LQYOBARKHFQPSE-AVAKVYKDSA-N 0.000 claims description 2
- LQYOBARKHFQPSE-UHFFFAOYSA-N (3-methoxycyclobutyl)-[3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(OC)CC1C(=O)N1CC(OC=2C=3CN(CCC=3N=CN=2)C=2C=C(C)C(OC)=NC=2)CC1 LQYOBARKHFQPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZMUAIHRIYXMNG-HNNXBMFYSA-N (3s)-n-(2-hydroxyethyl)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-n-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)N(C)CCO)N=CN=C2CC1 HZMUAIHRIYXMNG-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- VTUQYOAQSQCGPE-SFHVURJKSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)-[(3s)-3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(O[C@@H]4CN(CC4)C(=O)C4CCC(F)(F)CC4)N=CN=C3CC2)=C1 VTUQYOAQSQCGPE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- VTUQYOAQSQCGPE-UHFFFAOYSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)-[3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(OC4CN(CC4)C(=O)C4CCC(F)(F)CC4)N=CN=C3CC2)=C1 VTUQYOAQSQCGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOFJBRZKRZUDGB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CO1 YOFJBRZKRZUDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNKIKAXCGKGMKG-HNNXBMFYSA-N 1-[(3s)-3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC[C@@H]1OC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(OC)C(OC)=NC=1)CC2 XNKIKAXCGKGMKG-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- OZHIMUDVPVNONO-INIZCTEOSA-N 1-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethylbutan-1-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)CC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 OZHIMUDVPVNONO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- XNKIKAXCGKGMKG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCC1OC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(OC)C(OC)=NC=1)CC2 XNKIKAXCGKGMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEVKJROQTHRTGX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCC1NC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C)C(OC)=NC=1)CC2 CEVKJROQTHRTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWKYMZXCGYXLPL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCC1NC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C(F)(F)F)CC2 MWKYMZXCGYXLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZHIMUDVPVNONO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethylbutan-1-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)CC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 OZHIMUDVPVNONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZADGOAAFZDRNIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCC1OC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C(F)(F)F)CC2 ZADGOAAFZDRNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLHAJQFYWMLCCQ-NRFANRHFSA-N 1-[4-[(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCN(CC3)C(C)=O)N=CN=C2CC1 CLHAJQFYWMLCCQ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- KEEZOTQEGXGSEX-SFHVURJKSA-N 1-[4-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCN(CC3)C(C)=O)N=CN=C2CC1 KEEZOTQEGXGSEX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- UTPFCXCDOVQPRX-IBGZPJMESA-N 1-[4-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCN(CC3)C(C)=O)N=CN=C2CC1 UTPFCXCDOVQPRX-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- CLHAJQFYWMLCCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCN(CC3)C(C)=O)N=CN=C2CC1 CLHAJQFYWMLCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEEZOTQEGXGSEX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C3CCN(CC3)C(C)=O)N=CN=C2CC1 KEEZOTQEGXGSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEZREULMQXINQK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)N3CCN(CC3)C(C)=O)N=CN=C2CC1 UEZREULMQXINQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTPFCXCDOVQPRX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCN(CC3)C(C)=O)N=CN=C2CC1 UTPFCXCDOVQPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQZXDIHVSPZIGF-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=NC(C=O)=C1 CQZXDIHVSPZIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMXQGKQTLCJHIN-AWEZNQCLSA-N 1h-imidazol-5-yl-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N=CNC=3)N=CN=C2CC1 SMXQGKQTLCJHIN-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- JYWIVPIWFOTKGR-SFHVURJKSA-N 2-amino-5-[4-[(3s)-1-(oxane-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 JYWIVPIWFOTKGR-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- JYWIVPIWFOTKGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[1-(oxane-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 JYWIVPIWFOTKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYKVVILWEUZZEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[4-(1-propanoylpyrrolidin-3-yl)oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCC1OC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C#N)CC2 QYKVVILWEUZZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEEIVNRAAWQBFF-INIZCTEOSA-N 2-methoxy-5-[4-[(3s)-1-(1,3-thiazole-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N=CSC=3)N=CN=C2CC1 NEEIVNRAAWQBFF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- XBMXBILZMVSEEB-KRWDZBQOSA-N 2-methoxy-5-[4-[(3s)-1-(1-methylpyrazole-3-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=NN(C)C=C3)N=CN=C2CC1 XBMXBILZMVSEEB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- AXXUOQKZFULHJP-SFHVURJKSA-N 2-methoxy-5-[4-[(3s)-1-(1-methylpyrazole-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=CN(C)N=C3)N=CN=C2CC1 AXXUOQKZFULHJP-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- XMDGRYBKZMSTFZ-INIZCTEOSA-N 2-methoxy-5-[4-[(3s)-1-(2-methoxyacetyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C(=O)COC)CC[C@@H]1OC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C#N)CC2 XMDGRYBKZMSTFZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ORFMBPGMVRVUEB-SFHVURJKSA-N 2-methoxy-5-[4-[(3s)-1-(morpholine-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)N3CCOCC3)N=CN=C2CC1 ORFMBPGMVRVUEB-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- DHKFEFUZEOPUQR-IBGZPJMESA-N 2-methoxy-5-[4-[(3s)-1-(oxane-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 DHKFEFUZEOPUQR-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- GPLHVQYUIOXZET-FQEVSTJZSA-N 2-methoxy-5-[4-[(3s)-1-[2-(oxan-4-yl)acetyl]pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)CC3CCOCC3)N=CN=C2CC1 GPLHVQYUIOXZET-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- QYKVVILWEUZZEO-INIZCTEOSA-N 2-methoxy-5-[4-[(3s)-1-propanoylpyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC[C@@H]1OC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C#N)CC2 QYKVVILWEUZZEO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- NEEIVNRAAWQBFF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[4-[1-(1,3-thiazole-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N=CSC=3)N=CN=C2CC1 NEEIVNRAAWQBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBMXBILZMVSEEB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[4-[1-(1-methylpyrazole-3-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=NN(C)C=C3)N=CN=C2CC1 XBMXBILZMVSEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXXUOQKZFULHJP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[4-[1-(1-methylpyrazole-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=CN(C)N=C3)N=CN=C2CC1 AXXUOQKZFULHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMDGRYBKZMSTFZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[4-[1-(2-methoxyacetyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C(=O)COC)CCC1OC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C#N)CC2 XMDGRYBKZMSTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKFEFUZEOPUQR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[4-[1-(oxane-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 DHKFEFUZEOPUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPLHVQYUIOXZET-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[4-[1-[2-(oxan-4-yl)acetyl]pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)CC3CCOCC3)N=CN=C2CC1 GPLHVQYUIOXZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQDFVLAOBTPSX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[4-[[1-(oxane-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]amino]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 DTQDFVLAOBTPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMDPWXIJFKKKDM-WUJWULDRSA-N 4-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CC(=O)NC3)N=CN=C2CC1 WMDPWXIJFKKKDM-WUJWULDRSA-N 0.000 claims description 2
- WMDPWXIJFKKKDM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CC(=O)NC3)N=CN=C2CC1 WMDPWXIJFKKKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIXMGPWDJGBHBM-SFHVURJKSA-N 5-[(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=CNC(=O)C=C3)N=CN=C2CC1 IIXMGPWDJGBHBM-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- SVWYJBFOACEUAP-PIVQAISJSA-N 5-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3NC(=O)CC3)N=CN=C2CC1 SVWYJBFOACEUAP-PIVQAISJSA-N 0.000 claims description 2
- IIXMGPWDJGBHBM-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=CNC(=O)C=C3)N=CN=C2CC1 IIXMGPWDJGBHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVWYJBFOACEUAP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3NC(=O)CC3)N=CN=C2CC1 SVWYJBFOACEUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHWQQFDZXJOJLB-OZBJMMHXSA-N 5-[4-[(3s)-1-(2,2-dimethyloxane-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-2-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CC(C)(C)OCC3)N=CN=C2CC1 AHWQQFDZXJOJLB-OZBJMMHXSA-N 0.000 claims description 2
- BKDNHUIUBQBYEI-SFHVURJKSA-N 5-[4-[(3s)-1-(2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-2-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=C(N=C(C)O3)C)N=CN=C2CC1 BKDNHUIUBQBYEI-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- AHWQQFDZXJOJLB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[1-(2,2-dimethyloxane-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-2-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CC(C)(C)OCC3)N=CN=C2CC1 AHWQQFDZXJOJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKDNHUIUBQBYEI-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[1-(2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-2-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=C(N=C(C)O3)C)N=CN=C2CC1 BKDNHUIUBQBYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSQYJWDVYZNHAV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[1-(cyclopentanecarbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-2-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCCC3)N=CN=C2CC1 MSQYJWDVYZNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOFXNLUHVVYTE-INIZCTEOSA-N 6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-4-[(3s)-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C=3N=CC=CC=3)N=CN=C2CC1 QAOFXNLUHVVYTE-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- TWSKAYRCJDDINS-HNNXBMFYSA-N 6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-4-[(3s)-1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C=3N=CC=CN=3)N=CN=C2CC1 TWSKAYRCJDDINS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XUWBVOMTMDJNTD-UHFFFAOYSA-N N#CC1=C(N(CC2)CC3=C2N=CN=C3NC(CC2)CN2C(C2CCOCC2)=O)N=CC=C1 Chemical compound N#CC1=C(N(CC2)CC3=C2N=CN=C3NC(CC2)CN2C(C2CCOCC2)=O)N=CC=C1 XUWBVOMTMDJNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJZHVRBLLBBSRK-UHFFFAOYSA-N N#CC1=C(N(CC2)CC3=C2N=CN=C3OC(CC2)CN2C(N2CCOCC2)=O)N=CC=C1 Chemical compound N#CC1=C(N(CC2)CC3=C2N=CN=C3OC(CC2)CN2C(N2CCOCC2)=O)N=CC=C1 ZJZHVRBLLBBSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSYMFKDATLWMNZ-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 KSYMFKDATLWMNZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- BOYBXWQYPHGAKZ-HNNXBMFYSA-N [(3s)-3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(O[C@@H]4CN(CC4)C(=O)C=4N=COC=4)N=CN=C3CC2)=C1 BOYBXWQYPHGAKZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- MJSCYBYBIYXSIR-HNNXBMFYSA-N [(3s)-3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(O[C@@H]4CN(CC4)C(=O)C=4OC=NC=4)N=CN=C3CC2)=C1 MJSCYBYBIYXSIR-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- YRMGXDXTDPYUJB-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(O[C@@H]4CN(CC4)C(=O)C4=C(N=C(C)O4)C)N=CN=C3CC2)=C1 YRMGXDXTDPYUJB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- YZXRKZKJRBTCQY-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(O[C@@H]4CN(CC4)C(=O)C=4N=C(C)OC=4)N=CN=C3CC2)=C1 YZXRKZKJRBTCQY-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- XRVBDGWSAMQLQD-SFHVURJKSA-N [(3s)-3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(O[C@@H]4CN(CC4)C(=O)C4CCOCC4)N=CN=C3CC2)=C1 XRVBDGWSAMQLQD-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- DHRFJXDPLZWGAI-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 DHRFJXDPLZWGAI-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- UHQGEZRSIZXYBB-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 UHQGEZRSIZXYBB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- NJHBDBMNPRTKHC-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,2-oxazol-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=NOC=C3)N=CN=C2CC1 NJHBDBMNPRTKHC-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- DKZCDPMVVIEZFX-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,2-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3ON=CC=3)N=CN=C2CC1 DKZCDPMVVIEZFX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- YXJHLYDNHRIVPS-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N=COC=3)N=CN=C2CC1 YXJHLYDNHRIVPS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- BQKJEPOUMVWEIU-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1-methylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N=CN(C)C=3)N=CN=C2CC1 BQKJEPOUMVWEIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- XLRHPJNXJBPHNF-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N=C(C)OC=3)N=CN=C2CC1 XLRHPJNXJBPHNF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- BGQDYKLFJLQYFK-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N(C=NC=3)C)N=CN=C2CC1 BGQDYKLFJLQYFK-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- USGVQWRWCKNPRM-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=C(N=CO3)C)N=CN=C2CC1 USGVQWRWCKNPRM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- SXDJYJQQZZLSGT-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=C(ON=C3)C)N=CN=C2CC1 SXDJYJQQZZLSGT-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- NFZDMFMOFAKEJO-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=C(OC=N3)C)N=CN=C2CC1 NFZDMFMOFAKEJO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- LUFJQTGTDFJWJE-ZDUSSCGKSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3OC=NC=3)N=CN=C2CC1 LUFJQTGTDFJWJE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- PTFKBGVXOIXYQD-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 PTFKBGVXOIXYQD-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- QIQLPMMTIGZYRM-AWEZNQCLSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3OC=NC=3)N=CN=C2CC1 QIQLPMMTIGZYRM-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- PGXPZVNPCSHLOI-AWEZNQCLSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-thiazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N=CSC=3)N=CN=C2CC1 PGXPZVNPCSHLOI-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- OJJIKTMAUWDXMA-AWEZNQCLSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-thiazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3SC=NC=3)N=CN=C2CC1 OJJIKTMAUWDXMA-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- MGDCUPFLXOXUIR-HNNXBMFYSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1-methylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N=CN(C)C=3)N=CN=C2CC1 MGDCUPFLXOXUIR-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- LQELUFLVTUUYLG-HNNXBMFYSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1h-pyrazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3=CNN=C3)N=CN=C2CC1 LQELUFLVTUUYLG-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- NUDZNSYHOZIFNQ-HNNXBMFYSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2-methylpyrazol-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N(N=CC=3)C)N=CN=C2CC1 NUDZNSYHOZIFNQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- MDQXBFMGRSPDQB-HNNXBMFYSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N(C=NC=3)C)N=CN=C2CC1 MDQXBFMGRSPDQB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- IPSNNDPZVRHORI-AWEZNQCLSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3OC(C)=NN=3)N=CN=C2CC1 IPSNNDPZVRHORI-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- VKHGYVPRHIWYCB-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 VKHGYVPRHIWYCB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- WDCQDTYYOIDZLC-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)N3CCOCC3)N=CN=C2CC1 WDCQDTYYOIDZLC-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- NRKXAOQXZJYBSM-HNNXBMFYSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-pyrazin-2-ylmethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3N=CC=NC=3)N=CN=C2CC1 NRKXAOQXZJYBSM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- PCLXGWONUIYABO-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3C=NC=CC=3)N=CN=C2CC1 PCLXGWONUIYABO-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- TVMZFAAGACTFJJ-KRWDZBQOSA-N [(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=3C=CN=CC=3)N=CN=C2CC1 TVMZFAAGACTFJJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- KSYMFKDATLWMNZ-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 KSYMFKDATLWMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCDGVTOIFUWTJU-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 QCDGVTOIFUWTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOYBXWQYPHGAKZ-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(OC4CN(CC4)C(=O)C=4N=COC=4)N=CN=C3CC2)=C1 BOYBXWQYPHGAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJSCYBYBIYXSIR-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(OC4CN(CC4)C(=O)C=4OC=NC=4)N=CN=C3CC2)=C1 MJSCYBYBIYXSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CODVXHVFSADFRF-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2,2-dimethyloxan-4-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(OC4CN(CC4)C(=O)C4CC(C)(C)OCC4)N=CN=C3CC2)=C1 CODVXHVFSADFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRMGXDXTDPYUJB-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(OC4CN(CC4)C(=O)C4=C(N=C(C)O4)C)N=CN=C3CC2)=C1 YRMGXDXTDPYUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZXRKZKJRBTCQY-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(OC4CN(CC4)C(=O)C=4N=C(C)OC=4)N=CN=C3CC2)=C1 YZXRKZKJRBTCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRVBDGWSAMQLQD-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(OC4CN(CC4)C(=O)C4CCOCC4)N=CN=C3CC2)=C1 XRVBDGWSAMQLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHRFJXDPLZWGAI-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 DHRFJXDPLZWGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRHXTGYQWBJUEP-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 VRHXTGYQWBJUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHQGEZRSIZXYBB-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 UHQGEZRSIZXYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBEZXSUDCFQHIS-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C=3OC=NC=3)N=CN=C2CC1 YBEZXSUDCFQHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YREZRUIJVAWUSX-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-(1-methylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C=3N=CN(C)C=3)N=CN=C2CC1 YREZRUIJVAWUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUSHNOUBJBSFQX-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 RUSHNOUBJBSFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJHBDBMNPRTKHC-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,2-oxazol-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=NOC=C3)N=CN=C2CC1 NJHBDBMNPRTKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXJHLYDNHRIVPS-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N=COC=3)N=CN=C2CC1 YXJHLYDNHRIVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQKJEPOUMVWEIU-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1-methylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N=CN(C)C=3)N=CN=C2CC1 BQKJEPOUMVWEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLRHPJNXJBPHNF-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N=C(C)OC=3)N=CN=C2CC1 XLRHPJNXJBPHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGQDYKLFJLQYFK-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N(C=NC=3)C)N=CN=C2CC1 BGQDYKLFJLQYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USGVQWRWCKNPRM-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=C(N=CO3)C)N=CN=C2CC1 USGVQWRWCKNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXDJYJQQZZLSGT-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=C(ON=C3)C)N=CN=C2CC1 SXDJYJQQZZLSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFZDMFMOFAKEJO-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=C(OC=N3)C)N=CN=C2CC1 NFZDMFMOFAKEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHBAXDNZLJTAHW-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 VHBAXDNZLJTAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEABSBQVUISTQF-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 KEABSBQVUISTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUFJQTGTDFJWJE-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C=3OC=NC=3)N=CN=C2CC1 LUFJQTGTDFJWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTFKBGVXOIXYQD-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(NC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 PTFKBGVXOIXYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOSIUHRPDDTMLC-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N=COC=3)N=CN=C2CC1 IOSIUHRPDDTMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIQLPMMTIGZYRM-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-oxazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3OC=NC=3)N=CN=C2CC1 QIQLPMMTIGZYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGXPZVNPCSHLOI-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-thiazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N=CSC=3)N=CN=C2CC1 PGXPZVNPCSHLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJJIKTMAUWDXMA-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1,3-thiazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3SC=NC=3)N=CN=C2CC1 OJJIKTMAUWDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGDCUPFLXOXUIR-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1-methylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N=CN(C)C=3)N=CN=C2CC1 MGDCUPFLXOXUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHDIBUUKHMDGSQ-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1-methylpyrazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=CN(C)N=C3)N=CN=C2CC1 DHDIBUUKHMDGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQELUFLVTUUYLG-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(1h-pyrazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3=CNN=C3)N=CN=C2CC1 LQELUFLVTUUYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUDZNSYHOZIFNQ-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2-methylpyrazol-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N(N=CC=3)C)N=CN=C2CC1 NUDZNSYHOZIFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDQXBFMGRSPDQB-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N(C=NC=3)C)N=CN=C2CC1 MDQXBFMGRSPDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCABLXUURHAIRP-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)N3CCN(C)CC3)N=CN=C2CC1 OCABLXUURHAIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPSNNDPZVRHORI-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3OC(C)=NN=3)N=CN=C2CC1 IPSNNDPZVRHORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKHGYVPRHIWYCB-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 VKHGYVPRHIWYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDCQDTYYOIDZLC-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)N3CCOCC3)N=CN=C2CC1 WDCQDTYYOIDZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRKXAOQXZJYBSM-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-pyrazin-2-ylmethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N=CC=NC=3)N=CN=C2CC1 NRKXAOQXZJYBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCLXGWONUIYABO-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3C=NC=CC=3)N=CN=C2CC1 PCLXGWONUIYABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVMZFAAGACTFJJ-UHFFFAOYSA-N [3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3C=CN=CC=3)N=CN=C2CC1 TVMZFAAGACTFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- HZMUAIHRIYXMNG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-n-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)N(C)CCO)N=CN=C2CC1 HZMUAIHRIYXMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZWDQVFVBRILGI-NRFANRHFSA-N oxan-4-yl-[(3s)-3-[(6-quinolin-3-yl-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@H](CC1)OC=2C=3CN(CCC=3N=CN=2)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)N1C(=O)C1CCOCC1 AZWDQVFVBRILGI-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- AZWDQVFVBRILGI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-yl-[3-[(6-quinolin-3-yl-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(OC=2C=3CN(CCC=3N=CN=2)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CN1C(=O)C1CCOCC1 AZWDQVFVBRILGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWOFPNNODNYUBA-UHFFFAOYSA-N oxan-4-yl-[3-[[6-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(N2CC3=C(NC4CN(CC4)C(=O)C4CCOCC4)N=CN=C3CC2)=C1 FWOFPNNODNYUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 claims 4
- HLUDFEHQFBEURX-KRWDZBQOSA-N (1,1-dioxothian-4-yl)-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCS(=O)(=O)CC3)N=CN=C2CC1 HLUDFEHQFBEURX-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- SMXQGKQTLCJHIN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-yl-[3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(CC3)C(=O)C=3N=CNC=3)N=CN=C2CC1 SMXQGKQTLCJHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CODVXHVFSADFRF-NNBQYGFHSA-N [(3s)-3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(2,2-dimethyloxan-4-yl)methanone Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(O[C@@H]4CN(CC4)C(=O)C4CC(C)(C)OCC4)N=CN=C3CC2)=C1 CODVXHVFSADFRF-NNBQYGFHSA-N 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 176
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 133
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 130
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 130
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 99
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 91
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 64
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 62
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 52
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 51
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 18
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 15
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 15
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 15
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- SIXZYYFKGZAVHE-NSHDSACASA-N tert-butyl (3s)-3-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yloxy)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1OC1=NC=NC2=C1CNCC2 SIXZYYFKGZAVHE-NSHDSACASA-N 0.000 description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 9
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- ZIOFHXRZJCIBCO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=C1C(F)(F)F ZIOFHXRZJCIBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RPJAAZOTUXKSEV-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-4-chloro-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1C=2C(Cl)=NC=NC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 RPJAAZOTUXKSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- SJRRGWCLPVSOHT-SFHVURJKSA-N tert-butyl (3s)-3-[(6-benzyl-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1OC1=NC=NC2=C1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC2 SJRRGWCLPVSOHT-SFHVURJKSA-N 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKZDEFWFSYSUFK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromoquinazolin-4-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CN=2)=C1 NKZDEFWFSYSUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- FAQYDZRQALQEDF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1CNCC2=C1N=CN=C2OC FAQYDZRQALQEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SEENCYZQHCUTSB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O SEENCYZQHCUTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 5
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ditert-butylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SSAZZVQVJJXPMB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(F)(F)F SSAZZVQVJJXPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMXJBCHYVUGXEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C(O)=O)=C1 DMXJBCHYVUGXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHPHVCYIONRISW-LBPRGKRZSA-N 6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-4-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CNCC3)N=CN=C2CC1 OHPHVCYIONRISW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- JFJNDMNYNYLFLJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloroquinazoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 JFJNDMNYNYLFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCOCC1 RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- CNMGUVSKQOYSKC-NSHDSACASA-N tert-butyl (3s)-3-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1CNCC2 CNMGUVSKQOYSKC-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- REHVCPNQQBDOJJ-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 REHVCPNQQBDOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQJHWLBTAMYNMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)piperidin-4-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CCC(=O)CC1 AQJHWLBTAMYNMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEDRWVYFIZBGKE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC)N=CN=C2CC1 CEDRWVYFIZBGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHYCFMXPPGZHAW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-3-methylpyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=C1C RHYCFMXPPGZHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUAMYEMTQDVPDX-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-4-methoxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC)N=CN=C2CC1 KUAMYEMTQDVPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQRAOHFPQIWYBO-AWEZNQCLSA-N 6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-4-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CNCC3)N=CN=C2CC1 JQRAOHFPQIWYBO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- GGEDYCCHWZMDNE-LTCKWSDVSA-N 6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-4-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CNCC3)N=CN=C2CC1 GGEDYCCHWZMDNE-LTCKWSDVSA-N 0.000 description 3
- PXJLBJALDVCSCK-HNNXBMFYSA-N 6-benzyl-4-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1=2)CCC1=NC=NC=2O[C@H]1CCNC1 PXJLBJALDVCSCK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- OVEISJPVPHWEHR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 OVEISJPVPHWEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000010134 Central Nervous System Parasitic Infections Diseases 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036056 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Human genes 0.000 description 3
- 101710204747 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 3
- XOUZARXBYIXLCT-UHFFFAOYSA-N [3-(6-bromoquinazolin-4-yl)phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CN=2)=C1 XOUZARXBYIXLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M meglumine antimoniate Chemical compound O[Sb](=O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XOGYVDXPYVPAAQ-SESJOKTNSA-M 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKEMQVQNWYLUHY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-4-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(C(=O)OC)CN1C1=CN=C(OC)C(C)=C1 RKEMQVQNWYLUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- ZMNOFJQREQRILA-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 ZMNOFJQREQRILA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- ZDVYWOOHJBIDEO-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 ZDVYWOOHJBIDEO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- HHXBZEIOUIMZET-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-phenylphosphane Chemical compound ClC1=CC=CC(PC=2C=CC=CC=2)=C1Cl HHXBZEIOUIMZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOLVNCARYJZZGJ-UHFFFAOYSA-N (3,3-dimethylpiperazin-1-yl)-[3-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)quinazolin-4-yl]phenyl]methanone Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3CC(C)(C)NCC3)C2=C1 JOLVNCARYJZZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHEMMUAYNBVHCV-JTQLQIEISA-N 1-[(3s)-3-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yloxy)pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC[C@@H]1OC1=NC=NC2=C1CNCC2 QHEMMUAYNBVHCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- UMKCYVRUVSXOOS-KRWDZBQOSA-N 1-[(3s)-3-[(6-benzyl-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC[C@@H]1OC1=NC=NC2=C1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC2 UMKCYVRUVSXOOS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- DKPZUBJRAYHHQC-LURJTMIESA-N 1-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CC[C@H](O)C1 DKPZUBJRAYHHQC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- KCXGCBIQKJXVTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(6-bromoquinazolin-4-yl)benzoyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CN=2)=C1 KCXGCBIQKJXVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C(Br)=C1 CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDHBYJKXYDCDB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JIDHBYJKXYDCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRALFLBWVFLGMG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(Cl)N=CN=C2CC1 BRALFLBWVFLGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXHXRHZMWRPWSU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1C=2C(OC)=NC=NC=2CCN1C1=CN=CC(C(F)(F)F)=C1 VXHXRHZMWRPWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRKLCMNRGGZZTQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=C1C#N FRKLCMNRGGZZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCHXNAQRMMXBGN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=C1Cl XCHXNAQRMMXBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGZPKNZZUJDPMJ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-1,5,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O)N=CN=C2CC1 ZGZPKNZZUJDPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZPBKTYMDNAPHU-LBPRGKRZSA-N 6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-4-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CNCC3)N=CN=C2CC1 DZPBKTYMDNAPHU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DEGLHNFWDSSQDI-UHFFFAOYSA-N 6-(6-methoxy-5-methylpyridin-3-yl)-1,5,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O)N=CN=C2CC1 DEGLHNFWDSSQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010015939 Eye infection toxoplasmal Diseases 0.000 description 2
- 241000257324 Glossina <genus> Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUYCBBHNGBWOJM-UHFFFAOYSA-N NCOCl Chemical compound NCOCl VUYCBBHNGBWOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEABSBQVUISTQF-INIZCTEOSA-N [(3s)-3-[[6-[6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)C3CCOCC3)N=CN=C2CC1 KEABSBQVUISTQF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- DWEFNCDGSDYVGA-VIFPVBQESA-N [(3s)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1[C@@H](N)CCN1C(=O)C1CCOCC1 DWEFNCDGSDYVGA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QLYXQTUXFAMVAL-VIFPVBQESA-N [(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)C1CCOCC1 QLYXQTUXFAMVAL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- WQAZNLBYBDSOPW-UHFFFAOYSA-N [3-(6-bromoquinazolin-4-yl)phenyl]-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)(C)CN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CN=2)=C1 WQAZNLBYBDSOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFHZCHLCWOBNSV-UHFFFAOYSA-N [3-(7-bromonaphthalen-1-yl)phenyl]-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC(C(=O)N2C3CC(NC3)C2)=CC(C2=CC=CC3=CC=C(C=C32)Br)=C1 VFHZCHLCWOBNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical class C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 2
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 2
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- XWLVYGUHJBUXLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-bromoquinazolin-4-yl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CN=2)=C1 XWLVYGUHJBUXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053382 meglumine antimonate Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- CKCUHFXJTVOUSR-HNNXBMFYSA-N methyl (3s)-3-[[6-(5-cyano-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC)CC[C@@H]1OC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C#N)CC2 CKCUHFXJTVOUSR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006420 ocular toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BSHGZNTUVTVKKG-ZDUSSCGKSA-N oxan-4-yl-[(3s)-3-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yloxy)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@H](CC1)OC=2C=3CNCCC=3N=CN=2)N1C(=O)C1CCOCC1 BSHGZNTUVTVKKG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N pamp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYHWEWYCINNZFU-MRXNPFEDSA-N tert-butyl (2r)-4-[3-(6-bromoquinazolin-4-yl)benzoyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C)CN1C(=O)C1=CC=CC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CN=2)=C1 WYHWEWYCINNZFU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- GSMDDYAIVBIDJW-SFHVURJKSA-N tert-butyl (3s)-3-[(6-benzyl-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC2 GSMDDYAIVBIDJW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- KTOPLSKEJFYDMV-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 KTOPLSKEJFYDMV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- VORJRATVPYTNFJ-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-(5-cyano-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 VORJRATVPYTNFJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BDCLOSDNFXKLJV-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-(5-cyano-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 BDCLOSDNFXKLJV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GKEYVOFBKUGHLX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 GKEYVOFBKUGHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C=N1 YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ORABZXZYMXIIGU-NSHDSACASA-N (3S)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)N1CC2=C(N=CN=C2N[C@@H]2CN(CC2)C(=O)O)CC1)C(F)(F)F ORABZXZYMXIIGU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BEYORMRUQOZFPP-LBPRGKRZSA-N (3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(Cl)=O)N=CN=C2CC1 BEYORMRUQOZFPP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QPMSJEFZULFYTB-WCCKRBBISA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DLNIKTWGBUNSSV-LUAWRHEFSA-N (Z)-[bis(3-aminopropyl)amino]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound NCCCN([N+](\[O-])=N\[O-])CCC[NH3+] DLNIKTWGBUNSSV-LUAWRHEFSA-N 0.000 description 1
- MPWRITRYGLHZBT-VAWYXSNFSA-N (e)-n-benzyl-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C(=O)NCC1=CC=CC=C1 MPWRITRYGLHZBT-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical class Cl.ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=N1 JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGOUWOTOKCEPB-FPAZSGHZSA-N 1-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propan-1-one (3S)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound N1C[C@H](CC1)O.O[C@@H]1CN(CC1)C(CC)=O QVGOUWOTOKCEPB-FPAZSGHZSA-N 0.000 description 1
- ANCKGGRRWQFEOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromo-5-chlorobenzoyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC(Cl)=CC(Br)=C1 ANCKGGRRWQFEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTUOXAYHDPXCPT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromo-5-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C(C)=O)=C1 PTUOXAYHDPXCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKALCYONCBUSJY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromo-5-methylbenzoyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC(Br)=C1 XKALCYONCBUSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGODUPDAGFGW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-methyl-1,2-dihydroimidazol-1-ium-1-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone 1-piperazin-1-ylethanone iodide Chemical compound N1(CCNCC1)C(C)=O.[I-].C(C)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)[NH+]1CN(C=C1)C WLXGODUPDAGFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUDCDPYCINYYNW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-methyl-1,2-dihydroimidazol-1-ium-1-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone;iodide Chemical compound [I-].C1=CN(C)C[NH+]1C(=O)N1CCN(C(C)=O)CC1 LUDCDPYCINYYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGQQXFXQJZAOPP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-bromo-2-methylbenzoyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC(Br)=CC=C1C KGQQXFXQJZAOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWMDEQAZNYWQV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)quinazolin-4-yl]benzoyl]-2,2-dimethylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3CC(C)(C)N(C(C)=O)CC3)C2=C1 ZDWMDEQAZNYWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEKZOYNXJDIEB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 VZEKZOYNXJDIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCBGFSXHBBEFW-UHFFFAOYSA-M 1-benzyl-1-methylpiperidin-1-ium-4-one;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C[N+]1(C)CCC(=O)CC1 GXCBGFSXHBBEFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOEVRCZZWJWKPG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxy-5-methylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(Br)=C1 AOEVRCZZWJWKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C=N1 UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1(C)CNCCN1 PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAAUWVRBDBCSM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-benzo[7]annulene Chemical compound C12=CCCCCC2CCCC1 PGAAUWVRBDBCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JLSFKHJNJFXGAB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)O1 JLSFKHJNJFXGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSEVCQOWXTUPSG-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-[3-[6-(6-methoxypyridin-3-yl)quinazolin-4-yl]phenyl]methanone Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3C4CC(NC4)C3)C2=C1 FSEVCQOWXTUPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVCXQRVVNQMZEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 YVCXQRVVNQMZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMMYTDJYDSTEMB-UHFFFAOYSA-N 2-((9h-purin-6-ylthio)methyl)-5-chloro-3-(2-methoxyphenyl)quinazolin-4(3h)-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1CSC1=NC=NC2=C1N=CN2 UMMYTDJYDSTEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZOLTOPMLICLO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CCCCPC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1N(C)C GYZOLTOPMLICLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQOPSMIYFSHPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylphosphanylphenyl)-N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=C(C=CC=C1)C1=C(PC(C)(C)C)C=CC=C1 KVQOPSMIYFSHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBRIOQSSWUJOP-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(OC(F)F)N=C1 IUBRIOQSSWUJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RXATZPCCMYMPME-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1Cl RXATZPCCMYMPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-(phenylmethyl)-2-propenamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C=C(C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGIQTDXBLISSOU-AWEZNQCLSA-N 2-methoxy-5-[4-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CNCC3)N=CN=C2CC1 UGIQTDXBLISSOU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZBWWAIZXSFFBRP-QGZVFWFLSA-N 2-methoxy-5-[4-[3-[(3r)-3-methylpiperazine-1-carbonyl]phenyl]quinazolin-6-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1C1=CC=C(N=CN=C2C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3C[C@@H](C)NCC3)C2=C1 ZBWWAIZXSFFBRP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1 JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTLKVYOWNTDPF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 HJTLKVYOWNTDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZBKZQMAZWIJM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 AMZBKZQMAZWIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDHNDVPKRVQPN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(Br)=C1 HEDHNDVPKRVQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYNWLBOSGNXEH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N)=NC=1C1=CC=C(O)C=C1 WIYNWLBOSGNXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C=C1 HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNWCUCSDUMVJKR-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)C=C1CN1CCCC1 YNWCUCSDUMVJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXGKHTWEOPCEW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F PHXGKHTWEOPCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZNMKDQXHRDOT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Br)=C1C(F)(F)F PLZNMKDQXHRDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAUWXCUPDOXYKS-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)N=C1 WAUWXCUPDOXYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGAIYFRTKWOSG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2C(O)=NC=NC=2CCNC1C1=CC=CN=C1C(F)(F)F BWGAIYFRTKWOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTXJLQBSYAMGR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[3-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]quinazolin-6-yl]-2-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=NC=C1C1=CC=C(N=CN=C2C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3CCN(CC3)C(C)=O)C2=C1 QYTXJLQBSYAMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSXDRIVAPWWONE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CN=C1OC VSXDRIVAPWWONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZIMQMMEGPYTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C(OC)=N1 QEZIMQMMEGPYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSVACCIYQJJUAA-MERQFXBCSA-N 5-bromo-2,4-dimethoxypyrimidine 6-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC1)OC)OC.COC1=NC=C(C(=N1)OC)N1CC2=C(N=CN=C2O[C@@H]2CNCC2)CC1 LSVACCIYQJJUAA-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- WUHXIXABYWXDQD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1C(F)(F)F WUHXIXABYWXDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVCZDMMGYIULX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=N1 DWVCZDMMGYIULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBFRAAJISQBIE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=C1F DEBFRAAJISQBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CN=CC(C#N)=C1 FTFFHWWIPOQCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETGEMJXBQDLPF-UHFFFAOYSA-N 6,6-difluoro-1,4-diazepane Chemical compound FC1(F)CNCCNC1 QETGEMJXBQDLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHORJBXNYPPNMX-NSHDSACASA-N 6-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]oxy-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CNCC3)N=CN=C2CC1 DHORJBXNYPPNMX-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RFKJIZLTTRVYNX-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1,5,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1C=2C(O)=NC=NC=2CCN1C1=CN=CC(C(F)(F)F)=C1 RFKJIZLTTRVYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHDJSJAACDSET-UHFFFAOYSA-N 6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1,5,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O)N=CN=C2CC1 CHHDJSJAACDSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWBOQWZLYVGSV-IDMXKUIJSA-N 6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-amine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CNCC3)N=CN=C2CC1 OZWBOQWZLYVGSV-IDMXKUIJSA-N 0.000 description 1
- FIVCXFQYUWBTLA-FERBBOLQSA-N 6-benzyl-4-chloro-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine tert-butyl (3S)-3-[(6-benzyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC2=C(N=CN=C2Cl)CC1.C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](CC1)NC=1C2=C(N=CN1)CCN(C2)CC2=CC=CC=C2 FIVCXFQYUWBTLA-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- DDBIRLUTIQZPQY-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=N1)N1CC2=C(N=CN=C2OC2CN(CC2)C=O)CC1)C Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)N1CC2=C(N=CN=C2OC2CN(CC2)C=O)CC1)C DDBIRLUTIQZPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 101100347633 Drosophila melanogaster Mhc gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 description 1
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPWRITRYGLHZBT-UHFFFAOYSA-N N-Benzyl-zimtsaeureamid Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 MPWRITRYGLHZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- DHAVZVDQSBUNMS-UHFFFAOYSA-N N1CNC(C2=C1C=CN=C2)O Chemical compound N1CNC(C2=C1C=CN=C2)O DHAVZVDQSBUNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- XUPMECJTEQRJMD-UHFFFAOYSA-N O.OS(O)(=O)=O.CCN(CC)CCCC(C)Nc1ccnc2cc(Cl)ccc12 Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.CCN(CC)CCCC(C)Nc1ccnc2cc(Cl)ccc12 XUPMECJTEQRJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000255129 Phlebotominae Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710093328 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 102100036052 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710096503 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035500 Plasmodium falciparum infection Diseases 0.000 description 1
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 1
- OGBPBDMDXNFPCS-UHFFFAOYSA-N Prodigiosin-25C Natural products C1=CC(CCCCCCCCCCC)=NC1=CC1=C(OC)C=C(C=2NC=CC=2)N1 OGBPBDMDXNFPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEKLYEKIAOPKEE-FQEVSTJZSA-N [(3s)-3-[(6-benzyl-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]pyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C([C@H](CC1)OC=2C=3CN(CC=4C=CC=CC=4)CCC=3N=CN=2)N1C(=O)C1CCOCC1 HEKLYEKIAOPKEE-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WIWFJABNGCDRSP-UHFFFAOYSA-N [3-[6-[5-methyl-6-(methylamino)pyridin-3-yl]quinazolin-4-yl]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(NC)=NC=C1C1=CC=C(N=CN=C2C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3CCN(C)CC3)C2=C1 WIWFJABNGCDRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWQZATXMKZIPK-UHFFFAOYSA-N [3-[6-[6-ethoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]quinazolin-4-yl]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OCC)=NC=C1C1=CC=C(N=CN=C2C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3CCN(C)CC3)C2=C1 STWQZATXMKZIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUXGUQSZGLALO-UHFFFAOYSA-N [3-[7-(2-methoxypyrimidin-5-yl)naphthalen-1-yl]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C1=CC=C(C=CC=C2C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3CCN(C)CC3)C2=C1 UMUXGUQSZGLALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 1
- 229950009959 amopyroquine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- LRTRTVPZZJAADL-DAHZFVMQSA-N arteflene Chemical compound C(/[C@@]1(C)[C@@H]2C[C@H](OO1)[C@@H](C(C2)=O)C)=C/C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F LRTRTVPZZJAADL-DAHZFVMQSA-N 0.000 description 1
- 229950010777 arteflene Drugs 0.000 description 1
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000803 chloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- ISZNZKHCRKXXAU-UHFFFAOYSA-N chlorproguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ISZNZKHCRKXXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000764 chlorproguanil Drugs 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- UJONYAVMBYXBJQ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-(2-methylphenyl)phenyl]phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C UJONYAVMBYXBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940048662 kwai Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JNTYUUGBMLQASL-UHFFFAOYSA-N n-[3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 JNTYUUGBMLQASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJHVXZAKGMNGE-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F LHJHVXZAKGMNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950005216 napadisilate Drugs 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- XHDOWSTXRPSYND-UHFFFAOYSA-N pyrimidine 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound c1cncnc1.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F XHDOWSTXRPSYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IUIALNSONRHDHF-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-(5,6-dimethoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1=C(OC)C(OC)=CC(N2CC3=C(O[C@@H]4CN(CC4)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C3CC2)=C1 IUIALNSONRHDHF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FDSILRSPUBDOJK-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 FDSILRSPUBDOJK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IITQKBMXHCGQOP-UQKRIMTDSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(N[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 IITQKBMXHCGQOP-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- AAQXCSPAHGCZIL-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 AAQXCSPAHGCZIL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WACTZAKCEBTAND-RSAXXLAASA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 WACTZAKCEBTAND-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- BNFQASIMVPCXJW-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(O[C@@H]3CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 BNFQASIMVPCXJW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMPGXSWYNZJHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yloxy)azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1OC1=NC=NC2=C1CNCC2 NLMPGXSWYNZJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQTRPHVCNNXKER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(6-benzyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]azetidine-1-carboxylate tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)O.C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)OC=1C2=C(N=CN1)CCN(C2)CC2=CC=CC=C2 AQTRPHVCNNXKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQAODJUCDICLIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(6-benzyl-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1OC1=NC=NC2=C1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC2 ZQAODJUCDICLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPYHALHFFSBRDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]azetidine-1-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=NC=C1N1CC2=C(OC3CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2CC1 XPYHALHFFSBRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)C1 XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1 APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXUAQADIHOSSC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[3-(6-bromoquinazolin-4-yl)benzoyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C=3C=CC=C(C=3)C(=O)N3CC4CC3CN4C(=O)OC(C)(C)C)=NC=NC2=C1 FSXUAQADIHOSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFVVQCGSYSMWIG-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-(oxane-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1CCOCC1 GFVVQCGSYSMWIG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZESGBZQXNHCBH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C)C(N(C(=O)OC(C)(C)C)C)=NC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FZESGBZQXNHCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HIYSWASSDOXZLC-HKOYGPOVSA-N undecylprodigiosin Chemical compound N1C(CCCCCCCCCCC)=CC=C1\C=C\1C(OC)=CC(C=2NC=CC=2)=N/1 HIYSWASSDOXZLC-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
WO1998023760、WO2001085986、WO2003035075、WO2005016348、WO2005016349、WO2005112935、WO2005113556、WO2008064018、WO2009064802、WO2010057048、WO2010123931、WO2010111432、WO2011011550、WO2011075628、WO2008118454、WO2008118455、WO2008118468、WO2010151740、WO2010151737、WO2010151735、WO2010151791、WO2009088990、WO2010036380、WO2010129816、WO2011008302、WO2010059593、WO2011075630、WO2011075643、WO2011008487、WO2006046031、WO2006046035、WO2007042810、WO2008125833、WO2008125835、WO2008125839、WO2008152387、WO2008152390、WO2008152394、WO2010138589 WO2010136491、WO2011101429、WO2010102958、WO2011067364、WO2011067365、WO2011067366、WO2011048111、WO2010005558、WO2011041399、WO2011055215、WO2011058149、WO2011021038、WO2009036768、WO2010065923、WO2011146882、WO2012097000、WO2012007493、WO2008000421、WO2011123751、WO2009046448、WO2010006086、WO2009120094、WO2002088112、WO2009011617、WO2007023186、WO2011135351、WO2010125082、WO2011130342、WO2012037226、WO2012037204、WO2009154741、WO2009147189、WO2009147190、WO2009147188、US20110312979、WO2012135175、WO2012126901、WO2012125629、WO2012146666、WO2012146667、WO2012135009、WO2012140419
に記載されている、または
Knight ZA、Gonzalez B、Feldman MEら、A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell 2006;125(4):733〜47ページ;
Rommel C. Taking PI3Kdelta and PI3Kgamma one step ahead: dual active PI3Kdelta/gamma inhibitors for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Curr Top Microbiol Immunol 2010;346:279〜99ページ;
Liao CH、Pei-Yuan JS、Patel Vら、RO2492, A phosphoinositide-288-kinase D inhibitor, shows inhibitory effects in a variety of human cell types and suppresses collagen-induced arthritis in mice. Arthritis Rheum 2010;62(Suppl 10):288ページ;
Sweeney ZK. Potent and highly selective benzimidazole inhibitors of PI3-Kinase delta. 242nd ACS National Meeting & Exposition 2011 MEDI15;
Safina BS. Discovery of potent and highly selective PI3-Kinase Delta inhibitors: Taming time-dependent inhibition. 242nd ACS National Meeting & Exposition 2011 MEDI10;
Viswanadha S、Prasanna R、Muthuppalaniappan Mら、RP5237- a novel, selective, and potent inhibitor of PI3Kdelta with therapeutic potential in B-cell [abstract 1200]. Lymphomas European Multidisciplinary Cancer Congress; 23 -- 27 September 2011; Stockholm;
Routhu K、Varanasi K、Veeraraghavan Sら、Pre-clinical efficacy of RP5090 in PI3K delta mediated airway disorders [abstract 4495]. European Respiratory Society Annual Congress; 24 -- 28 September 2011; Amsterdam
Timothy D. Cushing, Daniela P. Metz, Douglas A. Whittington, and Lawrence R. McGee PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases. J. Med. Chem. 2012、55(20)、8559〜8581ページ
に記載されている化合物から選択することができる。
GDC−0941、IC81174、IC−87114、CAL−101 (GS−1101)、CAL−263、XL−499、D−121、CAL−120 (GS−9820)、CAL−129、AMG−319、PIK−294、RO−2492、RP−5237、RP−5090、RP−5002、INK−1138、IPI−145、KAR−4139、XL−499、PIK−39、TG100−115、INK654、INK666、INK007、SW−13、SW−30、AS5、AS15 GSK−418、OXY−111A、RP−5264、KAR−4141、X−339または
Yは、OまたはNR3から選択され;
R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、
または
−C(O)−R4から選択され、
ここで、
R4は、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルキル−スルホニル−C1〜C8−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルキル、C3〜C12−シクロアルキル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C8−アルコキシ、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノまたはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N−C1〜C8−アルキル−アミノおよびN,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノにおける「C1〜C8−アルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、ヒドロキシもしくはC1〜C4−アルコキシで置換されていてもよく;
ここで、C3〜C12−シクロアルキルおよびC3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルキルにおける「C3〜C12−シクロアルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノ、C1〜C8−アルキル−カルボニル、ハロ−C1〜C8−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルまたはC1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、2,3−ジヒドロチオフェニル、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはオキソ、ハロゲン、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノ、C1〜C8−アルキル−カルボニル、ハロ−C1〜C8−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルまたはC1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニルまたは1,3,5−トリアジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノ、C1〜C8−アルキル−カルボニル、ハロ−C1〜C8−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルまたはC1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
R2は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノ、C1〜C8−アルキル−カルボニル、ハロ−C1〜C8−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルまたはC1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R3は、H、C1〜C4−アルキルまたはハロ−C1〜C4−アルキルから選択され;
mは、0または1から選択される)
ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
Aが、N、OまたはSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和、5〜8員単環または6〜12員二環式縮合、二環式架橋または二環式スピロ複素環であり、ここで、複素環は、置換されていなく、または
ヒドロキシ−
ハロ−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−
オキソ(O=)
から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
X1およびX2が、CH、N、CRであり、
ここで、Rは、
ハロゲン−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
から独立に選択され;
X3が、CH、N、CR3’であり、
ここで、R3’は、
シアノ−
ニトロ−
ハロゲン−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
C1〜C10−シクロアルキル−オキシ−
フェニル−オキシ−
ベンジル−オキシ−
C1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルコキシ−
カルボキシル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
アミノ−スルホニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
1−ピロリジノ−スルホニル−
4−モルホリノ−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択され;
X4が、CH、N、CR4’であり、
ここで、R4’は、F3C−から選択され;
R5’が、
水素−
ハロゲン−
ヒドロキシ−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
但し、X4がCHである場合、R3’およびR5’は、両方ともメトキシではないことを条件とする)
ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
R1は、−C(O)−R4であり、R4は、上記に定義されたとおりである。
R1は、−C(O)−R4であり、R4は、上記に定義されたとおりである。
R4は、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルキル、C3〜C12−シクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜C8−アルコキシまたはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノにおける「C1〜C8−アルキル」は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシもしくはC1〜C4−アルコキシによって置換されていてよく;
ここで、C3〜C12−シクロアルキルにおける「C3〜C12−シクロアルキル」は、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはハロゲン、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
R4は、ヘテロシクリル、C4〜C8−シクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、
ここで、「C3〜C12−シクロアルキル」は、置換されていないかまたはフルオロ、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはC1〜C4−アルキル、ヒドロキシルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
R4は、ヘテロシクリルから選択され、
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
R4は、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシまたはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノにおける「C1〜C8−アルキル」は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C4−アルコキシによって置換されていてよい。
R4は、C1〜C8−アルキルから選択される。
R2は、3−ピリジルまたは5−ピリミジニルから選択され;これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのR2の結合点に対してパラの位置にあり、
R4は、ヘテロシクリルから選択され;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
R2は、3−ピリジルまたは5−ピリミジニルから選択され;これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのR2の結合点に対してパラの位置にあり、
R4は、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシまたはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノにおける「C1〜C8−アルキル」は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C4−アルコキシによって置換されていてよい。
Aは、
これは、置換されていないかまたは
ヒドロキシ−
ハロ−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−
オキソ(O=)
から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
Aは、
これは、置換されていないかまたは
ヒドロキシ−
フルオロ−
C1〜C4−アルキル−
C1〜C4−アルキル−カルボニル−
フルオロ−C1〜C4−アルキル−
オキソ(O=)
から選択される1〜3個の置換基で置換されている。
Aは、
Aは、
X1は、CH、N、CR1’であり、
ここで、R1は、
ハロゲン−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
から選択される。
X1は、CH、N、CR1であり、
ここで、R1は、
フルオロ−
C1〜C4−アルキル−
フルオロ−C1〜C4−アルキル−
から選択される。
X1は、CHである。
X1は、CR1’であり、
ここで、R1’は、
フルオロ−
から選択される。
X2は、CH、N、CR2’であり、
ここで、R2’は、
C1〜C7−アルキル−
から選択される。
X2は、CH、N、CR2’であり、
ここで、R2’は、
C1〜C4−アルキル−
から選択される。
X2は、CHである。
X4は、Nであり;
R5’は、
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
ハロ−C1〜C7−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択される。
X4は、Nであり;
R5’は、
メトキシ−
から選択される。
X4は、Nであり;
R5’は、
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
ハロ−C1〜C7−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
X3は、CHまたはCR3’であり、
ここで、R3’は、
シアノ−
ハロゲン−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−
から選択される。
X4は、Nであり;
R5’は、
C1〜C4−アルキル−
C1〜C4−アルコキシ−
フルオロ−C1〜C4−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C1〜C4−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C4−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
X3は、CHまたはCR3’であり、
ここで、R3’は、
シアノ−
フルオロ−
クロロ−
フルオロ−C1〜C4−アルキル−
C1〜C4−アルキル−
から選択される。
X4は、Nであり;
R5’は、
メトキシ−
から選択され;
X3は、CHまたはCR3’であり、
ここで、R3’は、
シアノ−
から選択される。
X4は、Nであり;
R5’は、
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
ハロ−C1〜C7−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
X3は、Nである。
X4は、Nであり;
R5’は、
C1〜C4−アルキル−
C1〜C4−アルコキシ−
フルオロ−C1〜C4−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C1〜C4−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
X3は、Nである。
X4は、Nであり;
R5’は、
メトキシ−
から選択され;
X3は、Nである。
X4は、Nであり;
R5’は、
水素
から選択され;
X3は、CR3’であり、
ここで、R3’は、
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
1−ピロリジノ−スルホニル−
4−モルホリノ−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択される。
X4は、Nであり;
R5’は、
水素
から選択され;
X3は、CR3’であり、
ここで、R3’は、
C1〜C4−アルキル−スルホニル−
から選択される。
X4は、CHであり;
R5’は、
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
ハロ−C1〜C7−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−
から選択され;
X3はCR3’であり、
ここで、R3’は、
シアノ−
ハロゲン−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−
から選択される。
X4は、CHであり;
R5’は、
C1〜C4−アルキル−
C1〜C4−アルコキシ−
フルオロ−C1〜C7−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C1〜C4−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C4−アルキル−アミノ−
から選択され;
X3は、CR3’であり、
ここで、R3’は、
シアノ−
フルオロ−
クロロ−
フルオロ−C1〜C4−アルキル−
C1〜C4−アルキル−
から選択される。
X4は、CR4’であり;
R4’は、
F3C−
から選択され;
R5’は、
アミノ−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択され;
X3は、CHである。
X4は、CR4’であり;
R4’は、
F3C−
から選択され;
R5’は、
水素
から選択され;
X3は、CHまたはCR3’であり、
ここで、R3’は、
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
1−ピロリジノ−スルホニル−
4−モルホリノ−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択される。
Aは、
Aは、
X1は、CR1であり、
ここで、R1は、フルオロ−から選択され;
X2は、CHであり;
X4は、Nであり;
R5’は、
メトキシ−から選択され;
X3は、CHまたはCR3’であり、
ここで、R3’は、
シアノ−から選択される。
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
1−{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
2−アミノ−5−{4−[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−アミノ−5−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
(S)−(3−(6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(2−メトキシアセチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−(4−(1−(2−メトキシアセチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
(S)−5−(4−(1−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシニコチノニトリル;
5−(4−(1−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシニコチノニトリル;
(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
(3−メトキシ−シクロブチル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(3−メトキシ−シクロブチル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
({(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
({3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
5−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−1H−ピリジン−2−オン;
5−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−1H−ピリジン−2−オン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
5−{4−[(S)−1−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
5−{4−[1−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
5−{4−[(S)−1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
5−{4−[1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
イソオキサゾール−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
イソオキサゾール−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
イソオキサゾール−5−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
イソオキサゾール−5−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(チアゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(チアゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(S)−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−5−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン;
4−((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
(S)−(1H−イミダゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(1H−イミダゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
5−((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
5−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
(S)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−チアゾール−4−イル−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−チアゾール−4−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
(S)−(3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
{(S)−3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
[(S)−3−(6−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
[3−(6−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン;
1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン;
1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
2−メトキシ−5−[4−((S)−1−プロピオニル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−[4−(1−プロピオニル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル;
(S)−6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
(S)−1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1s,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1s,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
(S)−(3−(6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{(S)−3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン;
(S)−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(モルホリン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−(4−(1−(モルホリン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;または
{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
から選択される式(I)の化合物である。
所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活動もしくは過程の基本的活動における著しい減少を指す。
− PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、および1種または複数の担体/賦形剤を含む医薬組成物;
− PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のPI3K阻害剤、および1種または複数の薬学的に許容される担体/賦形剤を含む医薬組成物
の使用を提供する。
a)希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/もしくはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/もしくはポリエチレングリコール;同様に錠剤については
c)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/もしくはポリビニルピロリドン;必要に応じて
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物;ならびに/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
− マラリア、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、および/または神経嚢虫症;特に急性および大脳マラリアおよび/またはシャーガス病の治療のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のPI3K阻害剤、および1種または複数の治療上活性な薬剤を含む、特に医薬品の組合せの組合せ
− マラリア、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、および/または神経嚢虫症;特に急性および大脳マラリアおよび/またはシャーガス病の治療のための、本明細書で定義された、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のPI3K阻害剤;治療有効量(複数可)の1種または複数の組合せパートナーを含む、同時または逐次投与に適合された、組合せ医薬組成物
の使用を提供する。
出発原料の生成が、特に記載されていない限り、該化合物は、知られているか、当技術分野で知られている方法と類似的に、もしくは以下に記載されたとおり調製することができる。
Ar アリール
AcOH 酢酸
aq 水溶液
Ar アリール
BOC tert−ブチル−カルボネート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
br.s. ブロードな一重項
BSA ウシ血清アルブミン
CDCl3 クロロホルム−d
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2 ジクロロメタン
CH3CN アセトニトリル
Cs2CO3 炭酸セシウム
d 二重項
dd 二重項の二重項
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DME 1,4−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DBU 1,8−ジアザ−7−ビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DMSO ジメチルスルホキシド
dt 三重項の二重項
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
eq. 当量
EtOAc 酢酸エチル
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HBTU (2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl 塩酸
HOBT ベンズトリアゾール−1−オール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HT ハイスループット
H2O 水
Hyflo Hyflo Super Cel Medium
IFN インターフェロン(例えばIFN−α=インターフェロン−α)
IL インターロイキン(例えばIL−6=インターロイキン−6)
Isolute(登録商標)SCX−2
ポリマー担持スルホン酸多孔性ポリスチレン
K ケルビン
K2CO3 炭酸カリウム
LC 液体クロマトグラフィー
M モル濃度
MeCN アセトニトリル
MeOD メタノール−d4
MeOH メタノール
2−Me−THF 2−メチルテトラヒドロフラン
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
m 多重項
mBar ミリバール
mL ミリリットル
mm ミリメートル
mM ミリモル濃度
min. 分
mw マイクロ波
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOtBu ナトリウムtert−ブトキシド
NEt3 トリエチルアミン
NH3 アンモニア
NH4OH 0.88の特異的比重を有する濃アンモニア水溶液
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
OBD 最適床密度
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(OH)2/C 炭素担持水酸化パラジウム
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd2(dba)3・CHCl3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム複合体
PL−HCO3 MP ポリマー担持炭酸水素塩多孔性ポリスチレン
PL−SO3H MP ポリマー担持スルホン酸多孔性ポリスチレン
rt 室温
Rt 保持時間
s 一重項
SCX−2 ポリマー担持スルホン酸多孔性ポリスチレン
t 三重項
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBuOK カリウムtert−ブトキシド
tert−BuONa ナトリウムtert−ブトキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
X−Phos ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン
全ての化合物はAutoNomを使用して命名する。
LC方法1(Rt(1)):保持時間(Rt)を、Ascentis(登録商標)ExpressカラムC18 30×2.1mm、2.7μm(Supelco)を用いるAgilent HPLCシステム上で、濃度勾配(H2O+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム)/(CH3CN+0.04%ギ酸)90/10から5/95を3.7分間かけて1.2mL/分の溶媒流として、次いで5/95を0.7分間かけて1.4mL/分の溶媒流として適用して、オーブン温度40℃で得た。検出方法UV 220〜400nm − MS。
分取逆相Gilson HPLC
・ 方法A:移動相としてH2O+0.1%TFAおよびアセトニトリル+0.1%TFAを用いるWatersのカラムSunFire分取C18 OBD 5μm、30×100mm。検出方法UV 220〜400nm
・ 方法B:移動相としてH2O+0.1%TFAおよびアセトニトリル+0.1%TFAを用いるWatersのカラムAtrantis分取T3 OBD 5μm、30×150mm。検出方法UV 220〜400nm
・ 方法C:移動相としてH2O+0.1%TFAおよびアセトニトリル+0.1%TFAを用いるWatersのカラムXTerra RP18 OBD 5μm、19×50mm。検出方法UV 220〜400nm
装置:
2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(20.0g、113.0mmol)および1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(43.6g、152.0mmol)にTFA(80mL)を加え、得られた混合物をアルゴン下室温で18時間撹拌した。TFAを真空(50mbar、45℃)で除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル(200mL)に懸濁した。得られた無色固体を濾別し、tert−ブチルメチルエーテル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、EtOAc(50mL)に懸濁した。不溶性無色固体を濾別し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテル(5/1、20mL)で希釈し、不溶性無色固体を濾別した。濾液をヘプタン/EtOAc、100/0から90/10を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をNaHCO3(20g)のプラグを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、金色油状物(27.9g)を得た。油状物をヘプタン(20mL)に溶解し、シリカゲル(80g)のプラグを通して濾過し、ヘプタンで溶出することにより精製して、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンを無色油状物(22.5g、収率74%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δppm 4.03 (s, 3H) 7.95 (d, 1H) 8.4 (d, 1H).
(S)−ピロリジン−3−オール(10.0g、81.0mmol)、トリエチルアミン(23.6mL、170.0mmol)およびCH2Cl2(150mL)をナシ型フラスコ中で合わせて、ベージュ色懸濁液を得た。混合物を−10℃に冷却し、プロピオニルクロリド(7.06mL、81.0mmol)を、温度を−10から0℃に維持しながら15分間かけて滴下添加した。得られたベージュ色懸濁液を0℃で2時間撹拌した。MeOH(9.8mL)を加え、混合物を室温に加温し、次いで1時間撹拌して、茶褐色溶液を得た。混合物を真空で蒸発させて、ベージュ色残留物を得、これをジエチルエーテル(200mL)中で撹拌し、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、1−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オンを黄色油状物(11.23g、収率95%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 0.92-1.02 m, 3H) 1.67-1.97 (m, 2H) 2.13-2.28 (m, 2H) 3.18-3.52 (m, 4H) 4.17-4.32 (m, 1H) 4.85-4.97 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=144.0
(S)−ピロリジン−3−オール塩酸塩(3.69g、29.9mmol)およびトリエチルアミン(6.65g、9.16mL、65.7mmol)をCH2Cl2(15mL)に入れた。懸濁液を約3℃で冷却した。この混合物に、テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニルクロリド(4.67g、29.9mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液をゆっくり加えた。次いで得られた反応混合物を3〜10℃で1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して、粉末を得た。この粉末にEtOAc(100mL)を加えた。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。次いで回収した濾液を濃縮して、((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンをベージュ色粉末(6.77g、収率98%)として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298 K): δ ppm 1.59-2.15 (m, 6H) 2.69-2.86 (m, 1H) 3.43-3.75 (m, 6H) 3.94-4.00 (m, 2H) 4.37-4.48 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=199.9、Rt(6)=0.86分
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(0.455g、3.06mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、激しく撹拌しながら飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)および(S)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(570mg、3.06mmol)の溶液を室温で同時に少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で3時間激しく撹拌した。有機層を相分離チューブを通して濾別し、真空で濃縮し、CH2Cl2/MeOHを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色ゴム状物(0.623g、収率68%)として得た。LCMS:[M+H]+=299.6、Rt(7)=0.73分。
CH2Cl2(2.0mL)中の(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体4)(0.623g、2.09mmol)に、TFA(2.0mL)を加え、得られた混合物を室温で8時間静置した。真空で蒸発させ、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、[(S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンを無色固体(0.34g、収率82%)として得た。LCMS:[M+H]+=199.0、Rt(3)=0.1分。
1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(143mg、1.12mmol)およびCDI(199mg、1.23mmol)を、アルゴン下THF(10mL)中で終夜環流した。室温に冷却し、CH2Cl2(20mL)および水(5mL)で希釈し、有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で濃縮した。ガラス製バイアル中でアセトニトリル(5mL)に溶解し、ヨウ化メチル(0.279mL、4.46mmol)を加えた。バイアルを密栓し、室温で24時間静置した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をヘプタン/EtOAc、10/1(10mL)で摩砕して、3−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−3−イウムヨージドを無色ゴム状物(400mg)として得、これを更には精製せずに使用した。
Pd(OH)2/C(1.2g、1.71mmol)をアルゴンでフラッシュし、メタノール(25mL)に溶解した(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.95g、26.7mmol)を加え、続いてギ酸アンモニウム(1.68g、26.7mmol)を加えた。反応混合物を1時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲル(CH2Cl2、次いでTBME、次いでTBME/MeOH 100/0から90/10、次いでTBME/MeOH/NH4OH 85/15/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.39g、収率87%)を黄色粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.46-1.46 (m, 9 H) 2.10 - 2.30 (m, 2 H) 2.78-2.83 (m, 2 H) 3.11-3.14 (m, 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 3 H) 3.65-3.72 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 5.68 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H).LCMS:[M+H]+=321.2、Rt(2)=0.87分
Pd(OH)2/C(1.54g、2.2mmol)を窒素でフラッシュし、メタノール(50mL)に溶解した(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.5g、20.67mmol)を加え、続いてトリエチルギ酸アンモニウム(7.9g、53.7mmol)を加えた。反応混合物を1時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を2−Me−THF(50mL)と水(20mL)との間で分配した。上部有機相を採取し、下部水相を2−Me−THF(10mL)で再度抽出した。全ての有機層を合わせ、真空下に濃縮して、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.2g、収率94%)を黄色ゴム状物として得た。
(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.94g、5.01mmol)のTHF(20mL)中溶液に、アルゴン下NaH(0.23g、5.78mmol)を加えた。混合物を室温で25分間撹拌し、次いで6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(1g、3.85mmol)を加え、室温で4時間撹拌を続けた。混合物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル、1/1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.35g、収率85%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.35-2.81 (m, 4 H) 3.36-3.63 (m, 6 H) 3.70 (br.s, 2 H) 5.50-5.59 (m, 1 H) 7.25-7.37 (m, 5H) 8.56 (s, 1 H).LCMS:[M+H]+=411.6、Rt(7)=1.00分
(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.21g、33.16mmol)および6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(9g、34.65mmol)の2−Me−THF(100mL)中溶液に、窒素下tBuOK(8.17g、72.95mmol)を加えた。混合物を室温で25分間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチした。有機層をブラインで洗浄した。得られた有機溶液を真空で濃縮して、(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(12.6g、収率89%)を黄色ゴム状物として得た。
5−ブロモ−2,4−ジメトキシ−ピリミジン(89mg、0.41mmol)、X−Phos(46mg、0.09mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(29mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(203mg、0.62mmol)を合わせ、アルゴンで10分間フラッシュした。この混合物に、ジオキサン(4mL)中の(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(100mg、0.31mmol)を加え、バイアルを密栓し、反応混合物を120℃で4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮した。ジオキサン(4mL)に溶解し、5−ブロモ−2,4−ジメトキシ−ピリミジン(89mg、0.41mmol)、X−Phos(46mg、0.09mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(29mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(203mg、0.62mmol)を含むガラス製バイアルに加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を120℃で4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)、次いでブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮して、(S)−3−(6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、これを更には精製せずに使用した。
(S)−3−(6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをCH2Cl2(2.0mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO3カートリッジにより中和し、凍結乾燥して、6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを黄色粉末(11mg、2ステップで収率10%)として得た。LCMS:[M+H]+=359.1、Rt(2)=0.79分
(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(84mg、0.263mmol)、イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(シアノ)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(115mg、0.289mmol)、X−Phos(376mg、0.079mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.026mmol)、炭酸セシウム(171mg、0.526mmol)をガラス製バイアル中で合わせ、アルゴンで10分間フラッシュした。この混合物にジオキサン(4.0mL)を加え、バイアルを密栓し、反応混合物を120℃で1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮して、(S)−tert−ブチル3−(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(シアノ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを得、これを更には精製せずに使用した。(S)−tert−ブチル3−(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(シアノ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートをCH2Cl2(2.0mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO3カートリッジにより中和し、凍結乾燥して、2−アミノ−5−[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]ニコチノニトリルを黄色粉末(17mg、2ステップで収率19%)として得た。LCMS:[M+H]+=338.3、Rt(3)=1.16分。
CH2Cl2(25mL)中の2−アミノ−5−ブロモニコチノニトリル(0.785g、3.96mmol)、トリエチルアミン(0.553mL、3.96mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.164mmol)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(2.16g、9.91mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタン(25mL)で72時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタン(10mL)で洗浄して、イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(シアノ)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステルをベージュ色固体(1.1g、収率70%)として得た。1H NMR (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1.51 (s, 18H) 8.16 (d, 1H) 8.77 (d, 1H).LCMS:[M+H]+=398/400.1、Rt(4)=1.43分。
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(1.00g、3.12mmol)、5−ブロモ−2,3−ジメトキシピリジン(0.82g、3.75mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.46g、4.68mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.11g、0.13mmol)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.06g、0.18mmol)および無水トルエン(10mL)を加えた。バイアルにアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら80℃で18時間加熱した。冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮した。EtOAc/MeOH、98/2から92/18を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色泡状物(1.05g、収率74%)として得た。LCMS:[M+H]+=458.1、Rt(4)=1.02分。
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(630mg、1.97mmol)、5−ブロモ−2−メトキシニコチノニトリル(419mg、1.97mmol)、炭酸セシウム(1281.0mg、3.93mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg、0.20mmol)、X−Phos(319mg、0.67mmol)および無水ジオキサン(10.0mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1時間加熱し、室温で18時間撹拌した。CH2Cl2(100mL)および水(30mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、80/20から0/100を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(5−シアノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを茶褐色ゴム状物(350mg、収率39%)として得た。LCMS:[M+H]+=453.6、Rt(7)=1.29分。
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(150mg、0.47mmol)、5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシピリジン(96mg、0.47mmol)、炭酸セシウム(305mg、0.94mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(43mg、0.05mmol)、X−Phos(76mg、0.16mmol)および無水ジオキサン(2.0mL)を加えた。バイアルにアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1.5時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。CH2Cl2(25mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−3−[6−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(45mg、収率17%)として得た。LCMS:[M+H]+=446.4、Rt(4)=1.41分。
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(150mg、0.47mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体1)(120mg、0.47mmol)、炭酸セシウム(305mg、0.94mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(43mg、0.05mmol)、X−Phos(76mg、0.16mmol)および無水ジオキサン(2.0mL)を加えた。バイアルにアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。CH2Cl2(10mL)および水(2mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−tert−ブチル3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(90mg、収率32%)として得た。LCMS:[M+H]+=496.5、Rt(7)=1.43分。
ガラス製バイアルに、4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(WO2008/130481、47頁)(0.570g、3.45mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−メチルピリジン(0.697g、3.45mmol)、炭酸セシウム(2.25g、6.90mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.316g、0.345mmol)、X−Phos(0.493g、1.04mmol)および無水ジオキサン(5mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1時間45分加熱し、次いで室温に冷却し、室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、100/0から0/100、次いでEtOAc/MeOH、90/10を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−メトキシ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを茶褐色ゴム状物(0.36g、収率36%)として得た。LCMS:[M+H]+=287.0、Rt(7)=0.80分。
ガラス製バイアルに、4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(WO2008/130481、47頁)(0.273g、1.65mmol)、5−ブロモ−3−クロロ−2−メトキシピリジン(0.368g、1.65mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(318mg、3.31mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.037g、0.17mmol)、X−Phos(0.079g、0.17mmol)および無水トルエン/tert−ブタノール、5/1(6mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、室温で5日間撹拌した。CH2Cl2(10mL)および水(2mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc 100/0から0/100を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを黄色固体(95mg、収率19%)として得た。LCMS:[M+H]+=307.0/308.9、Rt(3)=1.62分。
ガラス製バイアルに、4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(0.273g、1.65mmol)、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.373g、1.65mmol)、炭酸セシウム(1.08g、3.31mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.076g、0.083mmol)、X−Phos(0.079g、0.165mmol)および無水ジオキサン(5mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1.5時間加熱した。セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮し、ヘプタン/EtOAc、100/0から0/100を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンをオレンジ色ゴム状物(195mg、収率34%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 298K) 2.95 (t, 2H) 3.77 (t, 2H) 4.02 (s, 3H) 4.37 (s, 2H) 7.67-7.71 (m, 1H) 8.30-8.34 (m, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.67-8.71 (1H, m) LCMS:[M+H]+=311.2、Rt(4)=0.94分。
ガラス製バイアル中、MeOH(2.0mL)中の4−メトキシ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体14)(360mg、1.26mmol)に、2M NaOH(水溶液)(2.0mL)を加えた。バイアルを密栓し、90℃で24時間加熱した。氷AcOHでpH6に酸性化し、真空で蒸発させ、残留物をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。各抽出時に、CH2Cl2層を固体残留物からデカント処理した。CH2Cl2層を合わせ、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを茶褐色ゴム状物(260mg、収率76%)として得た。LCMS:[M+H]+=273.1、Rt(3)=1.33分。
ガラス製バイアル中、MeOH(5.0mL)中の6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体15)(95mg、0.31mmol)に、2M NaOH(水溶液)(3.0mL)を加えた。バイアルを密栓し、90℃で24時間加熱した。氷AcOHでpH6に酸性化し、真空で蒸発させ、残留物をCH2Cl2(1×50mL、撹拌しながら)で抽出した。各抽出時に、CH2Cl2層を固体残留物からデカント処理した。CH2Cl2層を合わせた。次いで固体残留物を水(10mL)で洗浄し、濾過した。この濾過した固体をCH2Cl2層と合わせ、真空で蒸発させて、6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを黄色固体(90mg、収率107%)として得た。LCMS:[M+H]+=293.0/294.8、Rt(3)=1.38分。
ガラス製バイアル中、MeOH(2.0mL)中の4−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体16)(190mg、0.612mmol)に、2M NaOH(水溶液)(2.0mL)を加えた。バイアルを密栓し、90℃で24時間加熱した。氷AcOHでpH6に酸性化し、真空で蒸発させ、残留物をCH2Cl2(2×30mL 超音波処理を用いて)で抽出した。各抽出時に、CH2Cl2層を固体残留物からデカント処理した。CH2Cl2層を合わせ、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、6−(5−(トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを黄色固体(167mg)として得た。LCMS:[M+H]+=297.2、Rt(4)=0.69分。
アセトニトリル(2.0mL)中の6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(中間体17)(178mg、0.654mmol)に、BOP(376mg、0.854mmol)およびDBU(0.197mL、1.31mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2分間静置し、アセトニトリル(2.0mL)中の(S)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(365mg、1.96mmol)を加え、混合物を75℃で72時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(60mg、収率17%)を茶褐色ゴム状物として得た。LCMS:[M+H]+=441.2、Rt(3)=1.50分
アセトニトリル(3.0mL)中の6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(中間体18)(90mg、0.31mmol)に、BOP(177mg、0.40mmol)およびDBU(0.15mL、0.99mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2分間静置し、次いで(S)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(0.17、0.93mmol)を加え、混合物を70℃で96時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(50mg、収率35%)を茶褐色ゴム状物として得た。LCMS:[M+H]+=461.1/463.0、Rt(4)=0.93分。
6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(5.0g、19.06mmol)、(S)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(4.11g、20.96g)およびトリエチルアミン(3.98mL、28.6mmol)を、密閉バイアル中120℃で42時間加熱した。混合物を冷却し、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)で希釈し、得られた懸濁液を10分間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、有機層を分離した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で蒸発させて、茶褐色ゴム状物を得た。残留物をEtOAc/MeOH、98/2から82/18を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを薄黄色泡状物(7.36g、収率93%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δppm 1.48 (s, 9H) 2.10-2.31 (m, 2H) 2.80-2.96 (m, 4H) 3.15-3.87 (m, 8H) 4.44-4.77 (m, 1H) 5.62-5.73 (m, 1H) 7.29-7.45 (m, 5H) 8.50 (s, 1H).LCMS:[M+H]+=410.0、Rt(6)=1.39分。
(S)−tert−ブチル−3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(50g、192.5mmol)を、6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(39.440g、211.8mmol)のNMP(200mL)中溶液に加え、続いてK2CO3(39.9g、288.8mmol)を加えた。混合物を120℃に20時間加熱した。混合物を冷却し、水(300mL)と酢酸エチル(500mL)との間で分配した。下部水相を廃棄し、上部有機相をブライン(150mL)で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを薄黄色泡状物(76.44g、収率97%)として得た。
(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体22)(30.1g、73.5mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、炭素担持20%水酸化パラジウム(3.3g)、次いでギ酸アンモニウム(4.63g、73.5mmol)を加え、混合物を1時間加熱環流した。ギ酸アンモニウム(0.38g、6.02mmol)を加え、加熱環流を30分間続けた。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、MeOH(50mL)、次いでCH2Cl2(50mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、茶褐色油状物を得た。CH2Cl2(100mL)に溶解し、固体のNaHCO3(10g)を加え、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で蒸発させて、茶褐色油状物として得た。EtOAc(50mL)に溶解し、固体が沈殿し、それを濾過して、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをベージュ色固体(15.55g、収率66%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δppm 1.40 (s, 9H) 1.81-1.98 (m, 1H) 2.05-2.17 (m, 1H) 2.92 (t, 2H) 3.10-3.46 (m, 5H) 3.49-3.63 (m, 3H) 4.47-4.63 (m, 1H) 6.46 (d, 1H, N-H) 8.25 (s, 1H).LCMS:[M+H]+=320.0、Rt(6)=1.29分。
Pd(OH)2/C(6.60g、5.3mmol)を窒素でフラッシュし、メタノール(164mL)に溶解した(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体22)を加え、続いてトリエチルギ酸アンモニウム(28.4g、188.0mmol)を加えた。反応混合物を1時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残留物をメチルtert−ブチルエーテル(200mL)およびヘプタン(50mL)から再結晶して、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをベージュ色固体(25.7g、収率85%)として得た。
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体23)(3.5g、10.96mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体1)(3.09g、12.05mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.58g、16.44mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.502g、0.548mmol)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.225g、0.657mmol)および無水tert−ブタノール(6mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら100℃で5時間加熱した。冷却し、EtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配し、二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、100/0から0/100、次いでEtOAc/MeOH(90/10)で溶出するBiotage(登録商標)アミノシリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色泡状物(4.00g、収率74%)として得た。LCMS:[M+H]+=495.2、Rt(3)=1.59分。
ガラス製フラスコに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体23)(6.331g、15.86mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体1)(4.465g、17.442mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(2.29g、23.78mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.726g、0.793mmol)、ジ−tert−ブチル(2’−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.297g、0.951mmol)および無水tert−ブタノール(30mL)を加えた。フラスコを窒素流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら4時間加熱環流した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配した。二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、真空で濃縮して、粗製の(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色泡状物(7.46g、収率95%)として得た。
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体23)(566mg、1.77mmol)、5−ブロモ−2−メトキシニコチノニトリル(453mg、2.13mmol)、炭酸セシウム(1155mg、3.54mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(162mg、0.18mmol)、X−Phos(287mg、0.60mmol)および無水tert−ブタノール(5mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で18時間加熱した。冷却し、CH2Cl2(20mL)と水(10mL)との間で分配し、二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、100/0から0/100、次いでEtOAc/MeOH(90/10)を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(5−シアノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを茶褐色ゴム状物(234mg、収率29%)として得た。LCMS:[M+H]+=452.1、Rt(4)=0.90分。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 4.03 (s, 3H) 7.95 (d, 1H) 8.4 (d, 1H).
溶液B:分離バイアル中、5−ブロモ−2−メトキシニコチニトリル(5g、23.47mmol)を、無水ジオキサン100mLに溶解した。溶液Bを溶液Aに加え、反応混合物を80℃に16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、残った固体を濾別した。濾液を真空下蒸発させて、黒色油状物を得た。シリカゲル(CH2Cl2/MeOH、95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(5.7g、収率89%)をベージュ色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.31 (s, 12H) 4.03 (s, 3H) 8.31 (s, 1H) 8.62 (s, 1H).MS:261.5[M+1]+、Rt(2)=1.47分。
i.酸クロリド(1.3当量)のCH2Cl2中溶液に、激しく撹拌しながら過剰の飽和NaHCO3(水溶液)および一般式VIのアミン(1.0当量)のCH2Cl2中溶液を室温で同時に少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で2時間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかにより精製した。
c) 一般式XIの化合物と一般式R2−Xの化合物の間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、X−Phosまたは2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルなどのリガンドと、Pd2(dba)3またはPd2(dba)3・CHCl3もしくはPd(OAc)2などのパラジウム触媒、好ましくはPd2(dba)3とX−Phosとを使用し、好ましくはCs2CO3または好ましくはtert−BuONaなどの塩基および好ましくはジオキサンまたは好ましくはTHFなどの有機溶媒中で、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下にて行う。反応を約80〜150℃、好ましくは120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
実施例1の合成−方法1a(スキーム8に従う)
水素化ナトリウム(油中60%分散液、17.88mg、0.447mmol)を、アルゴン下乾燥THF(2mL)中の中間体3(75mg、0.378mmol)の溶液に加えた。懸濁液をアルゴン雰囲気下周囲温度で15分間撹拌した。4−クロロ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(100mg、0.344mmol)を加え、室温で更に3時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンを薄黄色ゴム状物(115mg、収率74%)として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.59-1.87 (m, 4H) 2.20 (s, 3H) 2.27-2.43 (m, 2H) 2.74-2.91 (m, 1H) 2.97-3.03 (m, 2H) 3.42-4.14 (m, 15H) 5.75-5.86 (m, 1H) 7.39-7.43 (m, 1H) 7.63-7.68 (m, 1H) 8.57-8.61 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=454.2、Rt(3)=1.46分。
6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(650mg、2.387mmol)、オキシ塩化リン(0.334mL、3.58mmol)、トリエチルアミン(0.665mL、4.77mmol)およびトルエン(12mL)の混合物を、100℃で16時間加熱した。混合物を固体の重炭酸ナトリウムの添加により中和し、濾過し、溶液を真空で濃縮した。残った黒色残留物をCH2Cl2および水に溶解し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗茶褐色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて、4−クロロ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(630mg、収率91%)を黄褐色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.15 (s, 3H) 3.03 (t, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.26 (s, 2H) 7.49 (dd, 1H) 7.74 (d, 1H) 8.85 (s, 1H).LCMS:[M+H]+=291.1、Rt(4)=0.97分。
6’−メトキシ−5’−メチル−4−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−3−カルボン酸メチルエステル(900mg、3.23mmol)、ホルムアミジンアセテート(521mg、4.85mmol)、メタノール中ナトリウムメトキシド(5.4モル濃度)(2.395mL、12.94mmol)およびメタノール(4mL)の混合物を90℃に3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2に希釈し、酢酸(0.741mL、12.94mmol)で中和し、H2Oでクエンチした。層を分離し、水溶液をCH2Cl2で2回洗浄し、有機を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕して、6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(669mg、収率76%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.72 (t, 2H) 3.39 (t, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.90 (s, 2H) 7.42 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 8.07 (s, 1H) 12.46 (br.s., 1H).LCMS:[M+H]+=273.1、Rt(3)=1.30分。
水素化ナトリウム(60%,153mg、6.36mmol)の炭酸ジメチル(3.82mL、45.4mmol)中懸濁液に、撹拌しながら室温で6’−メトキシ−5’−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,3’]ビピリジニル−4−オン(1g、4.54mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を1時間加熱環流(90℃)し、次いで室温に冷却した。混合物をCH2Cl2と水との間で分配し、1N HCl溶液を注意深く加えた。水層を分離し、更にCH2Cl2で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル3/1)上でのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、6’−メトキシ−5’−メチル−4−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−3−カルボン酸メチルエステル(975mg、収率77%)を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K) (ケトおよびエノールの互変異性体の混合物が認められる) δ ppm 2.12 (s, 6H) 2.36-2.69 (m, 4H) 3.26-3.96 (m, 20H) 7.34-7.77 (m, 4H) 11.84 (s, 1H).LCMS:[M+H]+=279.1、Rt(3)=1.51分(互変異性体1)および1.70分(互変異性体2)。
ヨージド塩1−ベンジル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム(参照:Tortolani、R.;Org.Lett.、1巻、8号、1999年)(3.61g、10.86mmol)の水(10mL)中のスラリーを、還流しながら2−メトキシ−5−アミノ−3−ピコリン(1g、7.24mmol)および炭酸カリウム(0.140g、1.013mmol)のエタノール(20mL)中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を更に3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2と水との間で分配した。有機層を分離し、更にCH2Cl2で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル1/1)上でのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、6’−メトキシ−5’−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,3’]ビピリジニル−4−オン(1.15g、収率72%)を薄黄色ゴム状物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K) δ ppm 2.12 (s, 3H) 2.42 (t, 4H) 3.46 (t, 4H) 3.80 (s, 3H) 7.40 (d, 1H) 7.71 (d, 1H).LCMS:[M+H]+=221.1、Rt(3)=1.41分。
ステップ3
6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(639mg、1.87mmol)のCH2Cl2(5mL)中の混合物に、酸クロリドであるテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(306mg、2.06mmol)およびトリエチルアミン(0.522mL、3.74mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続きCH2Cl2/1N NaOHでの抽出による合わせたフラクションで中和し、相分離チューブを通して有機層を分離し、蒸発させて、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(432mg、収率51%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.50-1.65 (m, 4H) 2.10-2.32 (m, 5H) 2.62-2.78 (m, 1H) 2.85-2.95 (m, 2H) 3.30-3.95 (m, 13H) 4.0-4.20 (m, 2H) 5.61-5.72 (m, 1H) 7.42 (br, 1H) 7.68 (m, 1H) 8.60-8.61 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=454.2、Rt(1)=1.42分。
ステップ2
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.05g、4.63mmol)をTFA/CH2Cl2(1/2)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をCH2Cl2で希釈し、有機層を1N NaOH、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2.20-2.30 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 3.00-3.06 (t, 2 H), 3.09-3.18 (m, 1 H), 3.22-3.37 (m, 3 H), 3.45-3.50 (t, 2 H), 3.95 (s 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.20-4.65 (br.s 1 H), 5.63-5.69 (m, 1 H), 7.21-7.252 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H).LCMS:[M+H]+=341.9、Rt(7)=0.61分。
ステップ1
X−Phos(0.96g、2.01mmol、0.3当量)、Pd2(dba)3(0.615g、0.672mmol、0.1当量)、Cs2CO3(4.38g、13.44mmol、2当量)を合わせ、アルゴンで10分間フラッシュした。この混合物に、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(2.15g、6.72mmol)のジオキサン(6mL)および5−ブロモ−2−メトキシ−3−メチルピリジン(1.76g、8.73mmol)中溶液を室温で加え、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物をHyflo上で濾過し、AcOEtを加え、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をジオキサン(6mL)に溶解し、5−ブロモ−2−メトキシ−3−メチルピリジン(1.76g、8.73mmol)、X−Phos(0.96g、2.01mmol)、Pd2(dba)3(0.615g、0.672mmol)、Cs2CO3(4.38g、13.44mmol)を含むガラス製バイアルに加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物をHyflo上で濾過し、AcOEtを加え、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲル(CH2Cl2、次いでTBME、次いでTBME/MeOH 99/1から90/10)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色泡状物(2.05g、収率69%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.35-1.44 (br.s., 9H) 2.07-2.23 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.87-2.93 (m, 2 H), 3.39-3.68 (m, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.03-4.08 (m, 2 H), 5.56-5.63 (m, 1 H), 7.41-7.46 (m, 1 H), 7.67-7.73 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H).LCMS:[M+H]+=342.2、Rt(2)=0.94分。
1部の実施例1(例えば100mg)を5部のアセトニトリル(各化合物100mgあたり0.5mL)と撹拌しながら混合した。溶液を40〜60℃に加熱することにより得た。次いで混合物をゆっくり室温に冷却した。更に終夜冷却(5℃)した後、沈殿が観察された。沈殿が観察されない場合、エタノールの容積を窒素流を使用して減らし、冷却ステップを終夜繰り返すことができる。混合物を遠心分離して、エタノールを除去した。固体を25℃および70mbarの真空下に乾燥させた。131℃の融点を有する実施例1の結晶無水形態を得た。この結晶形態はまた他の方法および/または溶媒下に、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール中の加熱および冷却、ヘプタン中のスラリー、またはヘプタンを逆溶媒として使用するTHFまたは3−メチル−1−ブタノール中の逆溶媒添加でも観察された。これらの結果は結晶形態の再現性および拡張性があり、かつ、同じ形態が上記以外の異なる実験条件下でも調製できることを示唆する。
実施例1無水形態のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X2):
例えば1部の実施例1の10部の水中スラリー液などの、実施例1の水中スラリー液より、室温で実施例1の三水和物形態を製造した。結晶を遠心により分離し、部屋環境で乾燥させた。
実施例1三水和物形態のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X2):
実施例1(0.5g、アッセイ91.8%)をメチルエチルケトン5mLおよび水0.25mLに溶解し、60℃で加熱した。クエン酸213mgを50℃で加え、混合物を室温に30分間以内で冷却した。結晶化が45℃で起こる。混合物を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをメチルエチルケトン1mLで3回洗浄し、その後50℃および約10mbarの真空下に16時間乾燥させた。クエン酸塩の元素分析は、1:1(一水和物)形態を示した。
実施例1クエン酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
実施例1(0.5g、アッセイ91.8%)をアセトニトリル15mLおよび水0.2mLに溶解し、76℃で加熱した。フマル酸129mgを60℃で加えた。溶液を室温に30分間以内で冷却した。塩が沈殿し、懸濁液を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで3回洗浄し、その後50℃および約10mbarの真空下に16時間乾燥させた。フマル酸塩の元素分析は、1:1(一水和物)形態を示した。
実施例1フマル酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
実施例1(0.5g、アッセイ91.8%)を、無水エタノール5mLおよび水0.25mLに60℃で溶解した。ナフタレンジスルホン酸250mgを50℃で加え、混合物を室温に30分間以内で冷却した。結晶化は40℃で起こる。混合物を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをエタノール1mLで3回洗浄し、50℃および約10mbarの真空下に16時間乾燥させた。ナパジシル酸塩の元素分析は2:1(一水和物)形態を示した。
実施例1のナパジシル酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1)
ステップ1
2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボン酸(36.4mg、0.258mmol)、HTBU(98mg、0.258mmol)、DIPEA(86μl、0.49mmol)のDMF(5mL)中混合物を室温で20分間撹拌し、次いで6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(実施例1、方法1b、ステップ2で調製)(80mg、0.23mmol)およびDIPEA(86μl、0.49mmol)のDMF(0.4mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を分取逆相Gilson HPLCにより直接精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO3 MP上で中和して、(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン(91mg、収率84%)を白色凍結乾燥粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 2.17 (s, 3H) 2.27-2.52 (m, 8H) 2.95-3.03 (m, 2H) 3.44-3.55 (m, 2H) 3.70-4.26 (m, 9H) 5.76-5.92 (m, 1H) 7.40 (br. s., 1H) 7.64 (br. s., 1H) 8.55-8.62 (m, 1H), LCMS:[M+H]+=465.2、Rt(1)=1.51分。
6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体13から実施例91、ステップ1を使用して調製)(44mg、0.11mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(15mg、0.12mmol)、ベンズトリアゾール−1−オール(19mg、0.12mmol)のCH2Cl2(1.0mL)中混合物にEDC(34mg、0.18mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。CH2Cl2(10mL)と飽和NaHCO3(水溶液)(2.0mL)との間で分配し、有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離した。真空で濃縮し、シクロヘキサン/EtOAc、100/0から0/100で溶出するBiotage(登録商標)アミノシリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノンを白色凍結乾燥粉末(44mg、収率75%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δppm 2.26-2.45 (m, 2H) 3.04-3.10 (m, 2H) 3.49-3.57 (m, 2H) 3.89-4.00 (m, 7H) 4.01 (s, 3H) 4.10-4.18 (m, 2H) 5.78-5.83 (m, 1H) 7.60-7.62 (m, 1H) 7.76-7.89 (m, 2H) 8.04-8.07 (m, 1H) 8.61-8.66 (m, 1H) MS:[M+H]+=504.2、Rt(3)=1.59分。
6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(97mg、0.196mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、酸クロリドであるテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(36.7mg、0.235mmol)およびトリエチルアミン(0.035mL、0.254mmol)を0〜10℃の間の温度で加えた。反応混合物を約3℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO3 MP上で中和して、{(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(38mg、収率41%)を白色凍結乾燥粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298 K) δ ppm 1.56-1.68 (m, 2H) 1.86-2.04 (m, 2H) 2.20-2.40 (m, 2H) 2.50-2.72 (m, 1H) 3.05-3.13 (m, 2H) 3.38-4.16 (m, 16H) 5.70-5.78 (m, 1H) 7.42-7.45 (m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 8.61-8.66 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=474.2、Rt(2)=1.52分。
(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(766.2mg、1.66mmol)をTFA/CH2Cl2(1/2)溶液に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をCH2Cl2で希釈し、有機層を1N NaOH、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。LCMS:[M+H]+=362.1、Rt(3)=1.28分。
X−Phos(0.073g、0.154mmol)、Pd2(dba)3(0.100g、0.110mmol)、NaOtBu(0.395g、4.11mmol)および5−ブロモ−3−クロロ−2−メトキシ−ピリジン(0.732g、3.29mmol)を合わせ、アルゴン流で10分間フラッシュした。この混合物に、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(2.15g、6.72mmol)のTHF(6mL)中溶液を室温で加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcを加え、混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 99/1から95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色泡状物(0.766g、収率60%)として得た。LCMS:[M+H]+=462.1、Rt(3)=1.84分
(S)−tert−ブチル3−(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1(120mg、0.18mmol)のCH2Cl2(2.0mL)中溶液にTFA(2.0mL)を加え、混合物を室温で1時間静置した。真空で濃縮し、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、5−[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミン(61mg、収率90%)を得た。5−[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミン(30mg、0.079mmol)をCH2Cl2(2.0mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(2.0mL)と同時に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(15mg、0.10mmol)のCH2Cl2(2.0mL)中溶液に、激しく撹拌しながら室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で1時間撹拌した。CH2Cl2(10mL)で希釈し、有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、{(S)−3−[6−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンを淡黄色粉末(19mg、収率50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 1.56-1.72 (m, 2H) 1.87-2.03 (m, 2H) 2.23-2.74 (m, 3H) 3.04-3.14 (m, 2H) 3.48-4.13 (m, 12H) 5.15-5.43 (m, 2H, Ar-NH2) 5.73-5.79 (m, 1H) 7.55-7.64 (m, 1H) 7.93-8.02 (m, 1H) 8.61-8.67 (m, 1H) LCMS:[M+H]+=397.1、Rt(3)=1.32分。
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(100mg、0.312mmol)、イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(138mg、0.312mmol)、炭酸セシウム(203mg、0.62mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(29mg、0.03mmol)、X−Phos(51mg、0.11mmol)および無水ジオキサン(2mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。冷却し、CH2Cl2(10mL)と水(2mL)との間で分配し、二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−tert−ブチル3−(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を黄色ゴム状物(120mg、収率48%)として得た。LCMS:[M+H]+=681.5、Rt(4)=1.49分。
CH2Cl2(50mL)中の5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1.72g、7.14mmol)、トリエチルアミン(0.995mL、7.14mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.164mmol)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.89g、17.84mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタン(25mL)で72時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタン(10mL)で洗浄して、イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステルをベージュ色固体(2.23g、収率71%)として得た。1H NMR (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1.35 (s, 18H) 8.15 (d, 1H) 8.76 (d, 1H) LCMS:[M+H]+=441/443.1、Rt(4)=1.46分。
3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(186mg、0.312mmol)のCH2Cl2(2.0mL)中溶液にTFA(1.0mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。真空で蒸発させて、4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−(6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンジトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(110mg)として得た。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(19mg、0.128mmol)のCH2Cl2中溶液に、激しく撹拌しながら飽和NaHCO3(水溶液)(2.0mL)および4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−(6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンジトリフルオロ酢酸塩(60mg、0.099mmol)のCH2Cl2(2.0mL)中溶液を、同時に室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で1時間激しく撹拌した。CH2Cl2(10mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮し、逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジにより溶出して中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンを黄色固体(3.0mg、2番目のステップで収率5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.42-1.67 (m, 4H) 2.90-2.98 (m, 2H) 3.55-3.62 (m, 2H) 3.78-4.32 (m, 13H) 4.61-4.69 (m, 1H) 5.42-5.49 (m, 1H) 7.86-7.90 (m, 1H) 8.22-8.26 (m, 1H) 8.58-8.62 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=494.6、Rt(7)=0.98分。
ガラス製バイアルに、3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.359mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(92mg、0.359mmol)、炭酸セシウム(234mg、0.718mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33mg、0.036mmol)、X−Phos(58mg、0.122mmol)および無水ジオキサン(2.0mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を110℃で1.5時間撹拌しながら加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。CH2Cl2(50mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(186mg、収率87%)として得た。LCMS:[M+H]+=482.3、Rt(7)=1.56分。
3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(425mg、1.07mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、炭素担持20%水酸化パラジウム(90mg)、次いでギ酸アンモニウム(473mg、7.51mmol)を加え、混合物を1時間加熱環流した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、MeOH(20mL)、次いでCH2Cl2(20mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、CH2Cl2/MeOH/0.88 NH4OH、100/0/0から90/10/1を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色ゴム状物(220mg、収率67%)として得た。LCMS:[M+H]+=307.3、Rt(4)=0.81分。
3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(217mg、1.25mmol)を、アルゴン下THF(10mL)に溶解し、NaH(58mg、1.44mmol)を加えた。得られた懸濁液をアルゴン下室温で15分間撹拌し、続いて6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3d]ピリミジン(250mg、0.963mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2で希釈した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン/CH2Cl2、50/50から0/100、次いでEtOAcを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色ゴム状物(425mg、収率111%)として得た。LCMS:[M+H]+=397.4、Rt(4)=0.98分。
ステップ4
5−ブロモ−2−メトキシ−ピリミジン(0.218mmol)、X−Phos(28.4mg、0.060mmol)、Pd2(dba)3(18.2mg、0.020mmol)およびCs2CO3(129mg、0.397mmol)の混合物をアルゴンでフラッシュした後、(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−メタノンのジオキサン(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を密閉バイアル中120℃で1時間加熱し、室温に冷却し、Hyflo上で濾過した。回収した有機相をNaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、合わせたフラクションをSCX−2カートリッジ(カートリッジをアセトニトリル、CH2Cl2およびMeOHで洗浄し、次いで3.5N NH3のMeOH中溶液を使用して、予定の生成物を遊離した。)を通すことにより中和して、{(S)−3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(18.7mg、収率21%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δ ppm 1.62-1.70 (m, 2H) 1.87-2.01 (m, 2H) 2.20-2.41 (m, 2H) 2.49-2.71 (m, 1H) 3.07-3.19 (m, 2H) 3.37-4.19 (m, 16H) 5.76 (m, 1H) 8.32 (s, 2H) 8.65-8.67 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=441.2、Rt(1)=1.12分。
ステップ3
[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(10.9g、25.8mmol)の溶液をメタノール(300mL)に溶解し、炭素担持Pd(OH)2(2g、14.24mmol)およびギ酸アンモニウム(3.35g、51.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間環流した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を濾過し、高真空下に2時間蒸発させて、(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−メタノン(8.45g、収率95%)を薄黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.44-1.67 (m, 4H) 2.08-2.32 (m, 2H) 2.55-2.83 (m, 3H) 2.96 (t, 2H) 3.22-3.96 (m, 11H) 5.53-5.68 (m, 1H) 8.49-8.59 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=333.5、Rt(6)=1.24分。
ステップ2
6−ベンジル−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(420mg、1.35mmol)のCH2Cl2(4mL)中溶液に、テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニルクロリド(0.210mL、1.637mmol)およびEt3N(0.380mL、2.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル(CH2Cl2/MeOH 95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(420mg、収率73%)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.37-1.64 (m, 4H) 1.95-2.29 (m, 2H) 2.56-2.83 (m, 4H) 3.28-3.91 (m,13H) 5.54-5.68 (m, 1H) 7.24-7.36 (m, 5H) 8.54-8.59 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=423.6、Rt(7)=0.68。
ステップ1
(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(560mg、1.364mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、TFA(1.576mL、20.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、次いでIsolute SCX−2カートリッジ(10g)を通して溶出して、過剰のTFAを(i)MeOH、(ii)NH3/MeOHで除去し、塩基性フラクションを真空下に蒸発させて、6−ベンジル−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(420mg、定量的収率)を黄色ゴム状物として得た。LCMS:[M+H]+=311.2、Rt(3)=0.11。
ステップ3
1−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オン(47.8mg、0.173mmol)、X−Phos(28mg、0.059mmol)およびPd2(dba)3・CHCl3(17.90mg、0.017mmol)を合わせ、数分間アルゴンでフラッシュした後、脱気したジオキサンを加えた。次いで5−ブロモ−2−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジン(中間体1)(54.5mg、0.213mmol)およびCs2CO3(113mg、0.346mmol)を反応混合物に加え、得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、封管中150℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Hyflo上で濾過し、蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO3 MP上で中和して、1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(26mg、収率33%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0.94-1.00 (m, 3H) 2.05-2.17 (m, 4H) 2.95-3.0 (m, 2H) 3.45-3.97 (m, 9H) 4.07-4.11(m, 2H) 5.58-5.72 (m,1H) 7.81-7.86 (m, 1H) 8.18-8.23 (m, 1H) 8.62 (s, 1H).MS:[M+H]+=452.2、Rt(1)=1.74分。
ステップ2
Pd(OH)2(150mg、1.070mmol)を丸底フラスコ中に入れ、アルゴン下5分間フラッシュした。1−[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オン(560mg、1.528mmol)のMeOH(22mL)中溶液を加え、続いてギ酸アンモニウム(482mg、7.64mmol)を加えた。反応混合物を還流(70℃)下2時間撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過し、高真空下に乾燥させて、1−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オンを得た。更に精製はしなかった(m=420mg、定量的収率)。MS:[M+H]+=277.5 Rt(6)=0.71分。
ステップ1
1−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン(中間体2)(358mg、2.503mmol)のTHF(5mL)中溶液に、Ar下NaH(108mg、2.70mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(500mg、1.925mmol)およびTHF(5mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をIsco Companionシステム(SiO2 12g)、CH2Cl2/MeOH(95/5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。採取したフラクションを合わせ、蒸発させ、高真空で脱水して、1−[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オンを得た。(m=560mg、収率78%)MS:[M+H]+=367.6、Rt(7)=0.64分。
ガラス製バイアルに、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン二塩酸塩(中間体13から実施例91のステップ1を使用して調製)(75mg、0.16mmol)、2−ブロモピリジン(1mL、10.25mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.80mmol)を加えた。バイアルを密栓し、混合物をマイクロ波中160℃で20分間加熱した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO3 MP上で中和して、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを薄茶褐色固体(19mg、収率25%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.47 - 3.69 (m, 5 H) 3.77-3.85 (m, 1H) 3.88 - 3.93 (m, 3 H) 4.12 - 17 (m, 2 H) 5.73 - 5.81 (m, 1 H) 6.40 - 6.52 (d, 1 H) 6.56 - 6.58 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H) 8.61 - 8.66 (m, 1 H) LCMS:[M+H]+=473.0、Rt(4)=0.85分。
ガラス製バイアルに、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン二塩酸塩(中間体13から実施例91のステップ1を使用して調製)(75mg、0.16mmol)、2−ブロモピリミジン(55mg、0.342mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.85mmol)を加えた。バイアルを密栓し、混合物をマイクロ波中160℃で20分間加熱した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO3 MP上で中和して、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−1−ピリミジン−2−イル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを茶褐色固体(17mg、収率21%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δppm 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.85 - 2.99 (t, 2 H) 3.22 - 3.94 (m, 9 H) 4.08 - 4.27 (m, 2 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 6.56 - 6.66 (t, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H) 8.12 - 8.27 (m, 1 H) 8.28 - 8.42 (m, 2 H) 8.59 - 8.68 (m, 1 H) LCMS:[M+H]+=474.2、Rt(1)=1.91分。
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体24)(13.4g、27.1mmol)のCH2Cl2(100mL)中溶液に、TFA(41.8mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。真空で濃縮し、2M NaOH(水溶液)(300mL)とCH2Cl2(200mL)との間で分配した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、真空蒸発させて、茶褐色泡状物として得た。泡状物をCH2Cl2(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)と同時に、激しく撹拌しながらプロピオニルクロリド(2.63g、28.5mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液に室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で1時間撹拌した。更にプロピオニルクロリド(0.566g、6.12mmol)を加え、撹拌を20分間激しく続けた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、茶褐色ゴム状物として得た。ゴム状物をEtOAc(100mL)中で撹拌し、得られた固体(9.4g)を濾過した。母液を真空で濃縮し、EtOAc/MeOH、100/0から90/10で溶出するBiotage(登録商標)アミノシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状物を得、次いでこれをEtOAc(20mL)中で撹拌し、得られた固体(870mg)を濾過した。両方のバッチの固体を合わせ、還流EtOAc(50mL)中で1時間撹拌した。濾過して、1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オンを無色固体(9.42g、収率76%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0.95-1.05 (m, 3H) 1.87-2.32 (m, 4H) 2.77-2.86 (m, 2H) 3.25-3.88 (m, 6H) 3.93 (s, 3H) 3.98 (s, 2H) 4.55-4.80 (m, 1H) 6.70-6.80 (m, 1H, N-H) 7.86-7.92 (m, 1H) 8.27-8.33 (m, 1H) 8.33-8.37 (m, 1H) LCMS:[M+H]+=451.0、Rt(6)=1.49分。
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体24)(29.04g、58.73mmol)の2−Me−THF(100mL)中溶液を、HCl水溶液(150mL、31%)中に15分間かけて滴下添加した。反応混合物を水(300mL)と酢酸イソプロピル(100mL)との間で分配し、上部有機相を廃棄した。水相を25%NaOH(水溶液)(200g)と2−Me−THF(200mL)との間で分配し、有機相を採取し、乾燥させた。トリエチルアミン(16.32mL、117.48mmol)を有機相中に加え、続いてプロピオニルクロリド(6.0g、64.6mmol)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(110mL)で洗浄し、得られた有機相を真空で濃縮して、茶褐色ゴム状物として得た。残留物をイソプロパノールおよびメチルtert−ブチルエーテルで再結晶して、1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オンを無色固体(17.2g、収率65%)として得た。
実施例67(2.0g、4.440mol)をアセトニトリル10mLおよび水0.5mLに75℃で溶解した。溶液を室温に30分間以内で冷却し、懸濁液を得た。混合物を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで2回洗浄し、その後24℃で16時間、および約10mbarの真空で乾燥させた。物質の元素分析は無水形態を示した。
実施例67無水形態のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
実施例67(2.0g、4.440mol)を、アセトニトリル10mLおよび水0.5mLに75℃で溶解した。85%オルトリン酸(512mg、4.440mol)を70℃で加えた。結晶化は70℃で即座に起こる。懸濁液を室温に30分間以内で冷却した。懸濁液をアセトニトリル10mlで希釈し、室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで3回洗浄し、その後、24℃で16時間および約10mbarの真空で乾燥させた。リン酸塩の元素分析は1:1(無水)形態を示した。
実施例67リン酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
実施例67(2.0g、4.440mol)をアセトニトリル20mLおよび水1.0mLに70℃で溶解した。37%塩酸(459mg、4.440mol)を70℃で加えた。結晶化は70℃で即座に起こる。懸濁液を30分間以内で室温に冷却し、室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで3回洗浄し、24℃で16時間および約10mbarの真空で乾燥させた。HCl塩の元素分析は1:1(無水)形態を示した。
実施例67塩酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
実施例67(0.4g、0.888mmol)をアセトニトリル8mLおよび水0.2mLに70℃で溶解した。馬尿酸(167mg、0.888mmol)を70℃で加えた。溶液を30分間以内で室温に冷却した。結晶化は40℃で起こる。懸濁液を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで3回洗浄し、その後50℃で16時間および約10mbarの真空下に乾燥させた。実施例67馬尿酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体24)(160mg、0.32mmol)をCH2Cl2(2.0mL)に溶解し、TFA(1.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(S)−ピロリジン−3−イル−アミンジトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(160mg)として得、これを更には精製せずに使用した。[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(S)−ピロリジン−3−イル−アミンジトリフルオロ酢酸塩(40mg、0.06mmol)に、1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸(12mg、0.07mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.26mmol)、CH2Cl2(3.0mL)、次いでHBTU(29mg、0.08mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでCH2Cl2(10mL)と水(5mL)との間で分配した。有機相を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノンを淡黄色固体(19mg、第2ステップで収率50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.20-1.70 (m, 4H) 1.79-2.35 (m, 5H) 2.53-2.85 (m, 4H) 3.04-3.14 (m, 1H) 3.35-4.79 (m, 14H) 6.80-6.87 (m, 1H, N-H) 7.87-7.91 (m, 1H) 8.26-8.31 (m, 1H) 8.35-8.41 (m, 1H) LCMS:[M+H]+=548.2、Rt(1)=1.22分。
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(中間体20)(60mg、0.11mmol)のCH2Cl2(2.0mL)中溶液に、TFA(2.0mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。真空で濃縮して、[6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)]−(S)−ピロリジン−3−イル)アミンジトリフルオロ酢酸塩(60mg)を得た。[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(S)−ピロリジン−3−イル)アミンジトリフルオロ酢酸塩(30mg、0.053mmol)をCH2Cl2(2.0mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(2.0mL)と同時に、プロピオニルクロリド(7mg、0.07mmol)のCH2Cl2(2.0mL)中溶液に、激しく撹拌しながら室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で45分間撹拌した。CH2Cl2(10mL)および飽和NaHCO3(水溶液)(2.0mL)で希釈した。有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オンを無色粉末(7mg、収率21%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1.20-1.28 (m, 3H) 2.04-2.44 (m, 7H) 2.88-2.94 (m, 2H) 3.48-4.04 (m, 11H) 4.73-4.88 (m, 1H) 7.44-7.48 (m, 1H) 7.73-7.77 (m, 1H) 8.34-8.38 (m, 1H) LCMS:[M+H]+=397.1、Rt(3)=1.32分。
6−(5−(トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(中間体19)(59mg)のアセトニトリル(1.0ml)中溶液に、BOP(114mg、0.258mmol)およびDBU(0.060ml、0.398mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1分間静置し、次いでアセトニトリル(1.0ml)中の[(S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(中間体5)(79mg、0.398mmol)を加え、混合物を85℃で25時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して粗製の標題化合物を得、これをEtOAc/MeOH 100/0から80/20を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{(S)−3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン(19mg、収率6%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.47-1.69 (m, 4H) 1.83-2.37 (m, 2H) 2.58-2.89 (m, 3H) 3.23-4.20 (m, 12H) 4.56-4.82 (m, 1H) 6.75-6.89 (m, 1H, N-H) 7.68-7.79 (m, 1H) 8.28--8.42 (m, 2H) 8.74-8.83 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=477.6、Rt(7)=0.84分。
6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体13から実施例91、ステップ1を使用して調製)(23.0mg、0.058mmol)およびトリエチルアミン(0.016mL、0.116mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、4−メチルピペラジン−1−カルボニルクロリド塩酸塩(11.6mg、0.058mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。CH2Cl2(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2mL)で洗浄した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(25mg、収率58%)を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2.17-2.27 (m, 2H) 2.55 (s, 3H) 2.65-2.78 (m, 4H) 3.07 (t, 2H) 3.45-3.73 (m, 9H) 3.86-3.95 (m, 1H) 4.02 (s, 3H) 4.13 (s, 2H) 5.66-5.73 (m, 1H) 7.62 (d, 1H) 8.06 (d, 1H) 8.64 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=522.3、Rt(1)=1.21分。
丸底フラスコ中のCH2Cl2(5mL)に、ホスゲン(トルエン中20%溶液、0.20mL、0.379mmol)を加え、得られた溶液をアルゴン下5℃に冷却した。6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体13から実施例91、ステップ1を使用して調製)(50.0mg、0.126mmol)およびトリエチルアミン(0.053mL、0.380mmol)のCH2Cl2(1.0mL)中溶液を加え、混合物をアルゴン下に撹拌しながら1時間かけて室温に加温した。アルゴン流を混合物中に吹き込むことにより蒸発乾固して、茶褐色ゴム状物を得た。CH2Cl2(3mL)に溶解して、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリドをCH2Cl2溶液として得た。LCMS:458.4[M+1]+、Rt(7)=1.38分。この溶液を更には精製せずに使用した。この溶液1.5mLをピペリジン−4−オール(6.4mg、0.063mmol)およびトリエチルアミン(0.053mL、0.380mmol)のCH2Cl2中溶液に加え、混合物をアルゴン下室温で1時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)を加え、撹拌を2時間続けた。CH2Cl2(2mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2mL)で洗浄した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノンを淡黄色粉末(22mg、収率64%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1.35-1.57 (m, 2H) 1.80-.1.94 (m, 2H) 2.20-2.31 (m, 2H) 2.94-3.09 (m, 4H) 3.45-3.87 (m, 10H) 3.98 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.70-5.76 (m, 1H) 7.78 (d, 1H) 8.13 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=523.2、Rt(1)=1.58分。
6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体13から実施例91、ステップ1を使用して調製)(25mg、0.063mmol)およびトリエチルアミン(0.013mL、0.095mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、3−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−3−イウムヨージド(中間体6)(15mg、0.063mmol)を加え、混合物をアルゴン下室温で18時間撹拌した。CH2Cl2(10mL)と飽和NaHCO3(水溶液)(2mL)との間で分配し、有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノンを淡黄色粉末(9mg、収率25%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.24-2.33 (m, 2H) 3.04 (t, 2H) 3.25-3.91 (m, 13H) 3.99 (s, 3H) 4.18 (s, 2H) 5.74-5.78 (m, 1H) 7.79 (d, 1H) 8.14 (d, 1H) 8.60 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=550.2、Rt(1)=1.58分。
2−メトキシ−5−[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル(中間体11および実施例1、方法1b、プロセスステップ2を使用して調製)(25.0mg、0.071mmol)およびトリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、クロロ炭酸メチル(0.006mL、0.078mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。CH2Cl2(2mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(1mL)で洗浄した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、(S)−3−[6−(5−シアノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル(10mg、収率35%)を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.09-2.31 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 3.45-3.75 (m, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.58-5.65 (m, 1H) 8.09 (d, 1H) 8.27 (d, 1H) 8.61 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=411.1、Rt(1)=1.58分。
ステップ2
オキサゾール−4−カルボン酸(27mg、0.24mmol))およびHBTU(89mg、0.24mmol)のDMF(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.45mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌し、次いで6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン二塩酸塩(100mg、0.214mmol)および更にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.45mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO3 MP上で中和して、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノンを黄色固体(38mg、収率36%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δppm 2.11 - 2.39 (m, 2 H) 2.80 - 3.01 (m, 2 H) 3.22 - 4.29 (m, 11 H) 5.59 - 5.80 (m, 1 H) 7.72 - 7.94 (m, 1 H) 8.10 - 8.29 (m, 1 H) 8.41 - 8.55 (m, 1 H) 8.57 - 8.77 (m, 2 H) LCMS:[M+H]+=491.1、Rt(1)=1.69分。
ステップ1
CH2Cl2(5mL)中の(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、1.69mmol)に、ジエチルエーテル中2M無水HCl(25.3mL、50.5mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン二塩酸塩を黄色固体(1.01g、収率128%)として得た。[M+H]+=396.0、Rt(4)=0.71分。遊離塩基は、二塩酸塩をジクロロメタンと1N水酸化ナトリウム溶液(水溶液)との間で分配し、有機相を分離し、真空で蒸発させることにより発生させることができる。[M+H]+=396.0、Rt(4)=0.71分。
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤の活性は、次のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
1 酵素的PI3KアルファおよびPI3Kデルタアイソフォーム阻害の測定
1.1 脂質キナーゼ活性の試験
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤の効能は、以下のとおり実証することができる。
キナーゼ反応を、ハーフエリアCOSTAR、96ウェルプレートのウェル当たり50μlの最終体積で実施する。アッセイにおけるATPおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、それぞれ、5μMおよび6μg/mLである。PI3キナーゼ、例えばPI3キナーゼδの添加によって、反応を開始する。
p110δ。アッセイの成分を、次のとおりウェル当たり添加する。
− カラム2−1におけるウェル当たり5% DMSO中10μl試験化合物。
− カラム1の最初の4ウェルおよびカラム12の最後の4ウェルにおける10μlの5%体積/体積DMSOの添加によって、合計活性を測定する。
− カラム1の最後の4ウェルおよびカラム12の最初の4ウェルへの10μM対照化合物の添加によって、バックグラウンドを測定する。
− 2mL「アッセイミックス」をプレート当たり調製する。
1.912mLのHEPESアッセイ緩衝液
ウェル当たり5μMの最終濃度をもたらすATPの3mMストックの8.33μl
ウェル当たり0.05μCiをもたらす活性日における1μlの[33P]ATP
ウェル当たり6μg/mLの最終濃度をもたらす1mg/mL PIストックの30μl
ウェル当たり1mMの最終濃度をもたらす1MストックMgCl2の5μl
− 20μlのアッセイミックスをウェル当たり添加する。
− 2mL「酵素ミックス」をプレート当たり調製する(2mLのキナーゼ緩衝液中xμlのPI3キナーゼp110β)。アッセイプレートへの添加の間、「酵素ミックス」を、氷上に維持する。
− 20μl「酵素ミックス」を、ウェル当たり添加して反応を開始する。
− 次いで、プレートを、室温で90分間インキュベートする。
− ウェル当たり50μlのWGA−SPAビーズ(コムギ胚芽凝集素をコーティングしたシンチレーション近接アッセイビーズ)懸濁液の添加によって、反応を停止する。
− TopSeal−S(ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、PerkinElmer LAS[Deutschland]GmbH、Rodgau、ドイツ)を使用して、アッセイプレートを密閉し、室温で少なくとも60分間インキュベートする。
− 次いで、Jouan卓上遠心分離機(Jouan Inc.、Nantes、フランス)を使用して、1500rpmで2分間、アッセイプレートを遠心分離する。
− Packard TopCountを使用して、アッセイプレートをカウントし、各ウェルを20秒間カウントする。
*酵素の量は、使用するバッチの酵素活性によって決まる。
一つずつ8種の濃度(1/3および1/3.33連続希釈ステップ)でのカラム1〜20における、ウェル当たり90% DMSO中の50nl試験化合物。
− 低対照:カラム23〜24の半分のウェルに50nlの90% DMSO(最終0.45%)。
− 高対照:カラム23〜24の別の半分に参照化合物(例えば、WO2006/122806における実施例7の化合物)の50nl(最終2.5μM)。
− 標準:カラム21〜22における試験化合物として希釈した、ちょうど言及した50nlの参照化合物。
− 20mL「緩衝液」をアッセイ当たり調製する。
200μlの1M TRIS HCl pH7.5(最終10mM)
60μlの1M MgCl2(最終3mM)
500μlの2M NaCl(最終50mM)
100μlの10% CHAPS(最終0.05%)
200μlの100mM DTT(最終1mM)
18.94mLのナノ純水
− 10mL「PI」をアッセイ当たり調製する。
3%オクチルグルコシド中に調製された200μlの1mg/mLの1−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine、Avanti Polar Lipids カタログ番号840042C MW=909.12)(最終10μg/mL)
9.8mLの「緩衝液」
− アッセイ当たり10mL「ATP」を調製する。
ウェル当たり1μMの最終濃度をもたらす6.7μlのATPの3mMストック
10mLの「緩衝液」
− 次の最終濃度で「PI」中にアッセイ当たり2.5mLの各PI3K構築物を調製する。
10nM PI3KアルファEMV B1075
25nM ベータEMV BV949
10nM デルタEMV BV1060
150nM ガンマEMV BV950
− ウェル当たり5μlの「PI/PI3K」を添加する。
− ウェル当たり5μlの「ATP」を添加して反応を開始する。
− 次いで、室温で60分間(アルファ、ベータ、デルタ)または120分間(ガンマ)、プレートをインキュベートする。
− 10μlキナーゼ−Glo(Promega カタログ番号6714)の添加によって、反応を停止する。
− 100ミリ秒の積分時間および191に設定された感度で、Synergy 2 reader(BioTek、Vermont 米国)で、10分後に、アッセイプレートを読む。
− アウトプット:高対照は、約60’000カウントであり、低対照は、30’000以下である
− このルミネセンスアッセイは、0.4から0.7の間の有用なZ’比を与える
Z’値は、アッセイのロバストネスの万能尺度である。0.5から1.0の間のZ’は、優れたアッセイと認められる。
二つの異なる構築物、BV 1052およびBV 1075を使用して、化合物スクリーニングのためのPI3キナーゼαタンパク質を生成する。
p85サブユニットのインターSH2ドメイン(iSH2)およびp110−aサブユニット(最初の20個のアミノ酸の欠失を有する)のためのPCR生成物を生成し、オーバーラップPCRによって融合する。iSH2 PCR生成物を、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)およびgwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して一本鎖cDNAから生成する。続いて、二次PCR反応において、Gateway(Invitrogen AG、Basel、スイス)組換えAttB1サイトおよびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT−GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG152−p04(5’−TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号4)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
gwG152−p01(5’−CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG−3’)(配列番号5)および
gwG152−p02(5’−GTTCAATG−CATGCTGTTTAATTGTGT−3’)(配列番号6)
を使用して、一本鎖cDNAから生成する。
gw152−p03(5’−GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC−TAGTGGAATGTTTACTACC−AAATGGA−3’)(配列番号7)および
gwG152−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG−CATGCTGTTTAATTGTGT−3’)(配列番号8)
を使用して、それぞれp110−aフラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
(5’−GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT−GTGCTCC−3’)(配列番号9)
を含有するプライマーを使用して、第3のPCR反応において組み立てる。
バキュロウイルスBV−1075のための構築物を、p85フラグメントおよびベクターpBlueBac4.5にクローニングしたp110−aフラグメントから構成された3部のライゲーションによって生成する。p85フラグメントは、Nhe/Speで消化したプラスミドp1661−2由来である。p110−aフラグメントは、SpeI/HindIIIフラグメントとしてLR410(上記を参照されたい)由来である。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)を、Nhe/HindIIIで消化する。これは、構築物PED 153.8をもたらす。
KAC1028(5’−GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(配列番号10)および二つのリバースプライマー
KAC1029(5’−GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)
(配列番号11)および
KAC1039(5’−TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)
(配列番号12)
を使用して、PCRによって生成する。
p85サブユニットのインターSH2ドメイン(iSH2)および完全長p110−bサブユニットのためのPCR生成物を生成し、PCRをオーバーラップすることによって融合する。
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)およびgwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して、一本鎖cDNAから生成する。続いて、二次PCR反応において、Gateway(Invitrogen)組換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA−TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG130−p05(5’−ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT−GCTGTTCATACGTTTGTC−3’)(配列番号13)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
gwG130−p04(5’−ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC−TCCTGCT−3’)(配列番号4)
および、ヒスチジンタグに融合したp110−bの3’末端の配列を含有するプライマー
gwG130−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT−CCGAACTGTGTG−3’)(配列番号14)
を最初に使用して、一本鎖cDNAから生成する。
p85サブユニットのインターSH2ドメイン(iSH2)および完全長p110−dサブユニットのためのPCR生成物を生成し、PCRをオーバーラップすることによって融合する。
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)およびgwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して、一本鎖cDNAから生成する。続いて、二次PCR反応において、Gateway(Invitrogen)組換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT−ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG154−p04(5’−TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC−3’)(配列番号16)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
gwG154−p01(5’−ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT−3’)(配列番号17)およびgwG154−p02(5’−CTACTG−CCTGTTGTCTTTGGACACGT−3’)(配列番号18)
を使用して、一本鎖cDNAから生成する。
gw154−p03(5’−ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC−TGCCCCATGGA−3’)(配列番号19)およびgwG154−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGAT−GGTGATGTGCT−CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT−3’)(配列番号20)
を使用して、それぞれp110−dフラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
この構築物を、Roger Williams lab、MRC Laboratory of Molecular Biology、Cambridge、イギリス(2003年11月)より得る。構築物の説明:Pacold M. E.ら、(2000) Cell 103巻、931〜943ページ。
PI3Kアイソフォームのための組換えバキュロウイルスおよびタンパク質を生成する方法:
異なるPI3キナーゼ遺伝子を含有するpBlue−Bac4.5(a、b、およびdアイソフォーム用)またはpVL1393(g用)プラスミドを、ベンダーに推奨される方法を使用して、BaculoGold WTゲノムDNA(BD Biosciences、Franklin Lakes、NJ、米国)と共に同時形質移入する。続いて、形質移入から得られる組換えバキュロウイルスを、Sf9昆虫細胞上でプラーク精製して、組換えタンパク質を発現しているいくつかの単離株を得る。陽性クローンは、抗HISまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンによって選択される。PI3Kアルファおよびデルタアイソフォームについて、二次プラーク精製を、PI3Kの第1のクローンウイルスストック上で実施する。全てのバキュロウイルス単離株の増幅を、低い感染多重度(moi)において実施して、タンパク質生成用の高力価低継代ストックを生成する。バキュロウイルスを、BV1052(α)およびBV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)およびBV950(γ)と称する。
PI3Kアルファを三つのクロマトグラフィーステップ:Niセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(GE Healthcare、General Electric Company所属、Fairfield、CT、米国)、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、最後にSP−XLカラム(GE Healthcare)上の陽イオン交換ステップで精製する。全ての緩衝液を4℃に冷却し、氷上で冷却したまま溶解を行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。
PI3Kベータを、二つのクロマトグラフィーステップ:Niセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)(GE Healthcare)およびSuperdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(GFC)(GE Healthcare)で精製する。全ての緩衝液を4℃に冷却し、氷上で冷却したまま溶解を行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。
PI3Kガンマを、二つのクロマトグラフィーステップ:Niセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)(GE Healthcare)およびSuperdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(GFC)(GE Healthcare)で精製する。全ての緩衝液を4℃に冷却し、氷上で冷却したまま溶解を行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取IMACカラムに適用する。樹脂を3〜5カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、45mMイミダゾールを含有する3〜5カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、250mMイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取GFCカラムに適用する。GFCカラムからの画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、50%グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−20℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
PI3Kデルタを、三つのクロマトグラフィーステップ:Niセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(GE Healthcare)、Superdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(GE Healthcare)、最後にQ−HPカラム上の陰イオン交換ステップ(GE Healthcare)で精製する。全ての緩衝液を、4℃に冷却し、氷上で冷却したまま、溶解を行う。カラム分画を室温で迅速に行う。典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取IMACカラムに適用する。樹脂を3〜5カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、45mMイミダゾールを含有する3〜5カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、250mMイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取GFCカラムに適用する。GFCカラムからの画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。GFCカラムからのプールを、低塩濃度緩衝液に希釈し、分取Q−HPカラムに適用する。安定なA280ベースライン吸光度が達成されるまで、カラムを低塩濃度緩衝液で洗浄し、0mM NaClから500mM NaClまでの20カラム体積勾配を使用して溶離する。再び、Q−HPカラムからの画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、50%グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−20℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
2.1 ラット1細胞におけるPI3Kアルファ、PI3KベータおよびPI3Kデルタ阻害の測定
PI3キナーゼアイソフォームアルファ、ベータまたはデルタの活性化バージョンを安定的に形質移入したラット1細胞におけるAkt Ser473リン酸化の介在阻害の化合物の精密な定量化のためのPerkin ElmerのALPHA技術に基づく均一サンドイッチホスホELISAを使用する細胞設定において、PI3K/Akt経路の活性化の阻止における化合物の効能を実証した。
myr−HA標識された、ヒト触媒PI3KクラスIp110アイソフォームα、βまたはδの構成的に活性なサブユニットを安定的に発現しているラット1細胞株(p110アイソフォームのN末端におけるミリスチル化シグナルの添加は、PI3Kの構成的な活性化および対応する下流シグナル、例えばSer473におけるAktのリン酸化をもたらすことが示されている)を、10%加熱不活性化したウシ胎児血清(Amimed、カタログ番号2−01F16−I)、1%L−グルタミン(Invitrogen、カタログ番号25030−02)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO、カタログ番号15140−114)および10μg/mlピューロマイシン(Sigma、カタログ番号P9620)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM高グルコース、GIBCO、カタログ番号41956−039)中で培養した。
ラット1−myr−HA−p110アルファ、ベータおよびデルタ細胞を、トリプシン処理し、CASY TT細胞カウンター(Scharfe System GmbH、Reutlingen Germany)でカウントした。ヒトホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)myr−HA−p110アルファ、ベータおよびデルタの触媒サブユニットを発現しているラット細胞を、40ul完全成長培地(10%(v/v)子牛胎児血清、1%(v/v)MEM非必須アミノ酸、10mM HEPES、2mM L−グルタミン、10μg/mLピューロマイシンおよび1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM高グルコース))中の7500(PI3Kアルファ)、6200(PI3Kベータ)、または4000(PI3Kデルタ)細胞の密度で、384ウェルプレートに播種し、それらを試験化合物に曝露する前に48〜72時間、37%C/5%CO2/95%湿度においてインキュベートした。
p−Akt(Ser473)の検出のために、SureFire(登録商標)p−Akt 1/2(Ser473)アッセイキット(PerkinElmer、米国)を使用した。未処理細胞を低対照として使用し、化合物の非存在下で刺激を受けた細胞を高対照として使用した。37%C/5%CO2/95%湿度における化合物との1時間のインキュベーションの後、AlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)検出のために、20ulの溶解緩衝液の添加によって細胞を溶解し、0.72% BSAを濃縮した。細胞溶解物を、即座に使用するか、使用するまで−20℃で(密閉プレート内に)凍結保存するかのいずれかであった。
2.2.1 マウス脾臓からの単一細胞懸濁液の調製
安楽死後即座に、脾臓をC57BL/6マウスから切り取った。5mlシリンジからのプランジャーを使用して0.4μMセルストレーナーを通して脾臓をすりつぶす前に、過剰な脂肪を脾臓から切り取った。単一細胞懸濁液を調製し、冷PBSを使用して50mlのFalcon管中で、体積を15mlに調節した。上清の除去および脾臓当たり5mlの赤血球溶解緩衝液中の再懸濁および5分間の室温インキュベーションの前に、4℃において5分間1500rpmで細胞を遠心分離した。4℃での5分間1500rpmの遠心分離の前に、氷冷したPBS(30ml)を細胞に添加した。上清を除去し、40mlのマウス脾細胞培養培地(MSCM)で2度、細胞を洗浄した。MSCMは、100単位/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン、1×非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05mM β−メルカプトエタノール、および10%加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)を補充したRPMIからなった。細胞を10〜20mlのMSCMに再懸濁し、Countessセルカウンターを使用してカウントした。およそ60×106個の脾細胞が、単一のC57BL/6マウス脾臓から得られた。
脾細胞を、96ウェル平底プレートに100μlの量で2×105細胞/ウェルの最終密度でプレートし、加湿した37℃のインキュベーター中で2〜4時間インキュベートした。その後、試験すべき化合物を、先に調製した化合物ストックプレートを使用し、自動液体操作機械を使用して分注した。ストックプレートは、3倍希釈を使用して9点に配列した化合物(90%/10% DMSO/ddH2O中)からなった。液体操作機械は、先に調製された化合物ソースプレートからの1μlの各希釈を、96ウェルプレート中の適切な目的ウェル中に分注した。細胞培養物中の化合物の最終出発濃度は、10μMであった。細胞培養物中のDMSOの最終濃度は、0.5%であった。細胞を、TLRリガンドの添加前に、1時間、化合物と共にインキュベートした。次いで、10×EC80濃度のCpG1826を、20μlの量で(200μlの最終培養物体積のために)添加し、その後、加湿した37℃のインキュベーター中で終夜、培養物をインキュベートした。
終夜の培養の後、細胞を96ウェルV底プレートに移し、室温で5分間、2000rpmで遠心分離した。続いて150μlの各培養物の上清を、96ウェル平底プレートに移し、市販のマウスIL−6サンドイッチELISAキット(R&D systems)を使用して、IL−6レベルを測定した。一時的に、PBS/0.1% BSAで1時間、遮断する前に、プレートを捕捉抗体で終夜コーティングした。試料および標準を50μlの量で添加し、プレートを室温で2時間インキュベートした。標準/試料の除去後、50μlのビオチン化検出抗体の添加の前に、PBS/0.05% Tweenを使用してプレートを洗浄し、その後、撹拌しながら、プレートを室温で2時間インキュベートした。ウェル当たり50μlストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼの添加の前に、プレートを、PBS/0.05% Tweenを使用して20分間、再び洗浄した。追加のプレート洗浄に続いて、50μl TMB基質を各ウェルに添加し、25μl/ウェルの停止液の添加の前に、プレートを20分間インキュベートした。SpectraMax 190 Plate Reader(450nm)を使用して、IL−6レベルを測定し、SoftMax ProおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用して分析した。
2.3.1 マウス脾臓からの単一細胞懸濁液の調製
安楽死の直後に、脾臓を129/Svマウスから切り取った。5mlシリンジからのプランジャーを使用して0.4μMセルストレーナーを通して脾臓をすりつぶす前に、過剰な脂肪を脾臓から切り取った。単一細胞懸濁液を調製し、冷PBSを使用して50mlのFalcon管中で、体積を15mlに調節した。上清の除去および脾臓当たり5mlの赤血球溶解緩衝液中の再懸濁および5分間の室温インキュベーションの前に、4℃において5分間1500rpmで細胞を遠心分離した。4℃での5分間1500rpmの遠心分離の前に、氷冷したPBS(30ml)を細胞に添加した。上清を除去し、40mlのマウス脾細胞培養培地(MSCM)で2度、細胞を洗浄した。MSCMは、100単位/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン、1×非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05mM β−メルカプトエタノール、および10%加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)を補充したRPMIからなった。細胞を10〜20mlのMSCMに再懸濁し、Countessセルカウンターを使用してカウントした。およそ60×106個の脾細胞が、単一のC57BL/6マウス脾臓から得られた。
脾細胞を、96ウェル平底プレートに100μlの量で2×105細胞/ウェルの最終密度でプレートし、加湿した37℃のインキュベーター中で2〜4時間インキュベートした。その後、試験すべき化合物を、先に調製した化合物ストックプレートを使用し、自動液体操作機械を使用して分注した。ストックプレートは、3倍希釈を使用して9点に配列した化合物(90%/10% DMSO/ddH2O中)からなった。液体操作機械は、先に調製された化合物ソースプレートからの1μlの各希釈を、96ウェルプレート中の適切な目的ウェル中に分注した。細胞培養物中の化合物の最終出発濃度は、10μMであった。細胞培養物中のDMSOの最終濃度は、0.5%であった。細胞を、TLRリガンドの添加前に、1時間、化合物と共にインキュベートした。次いで、10×EC80濃度のCpG1826を、20μlの量で(200μlの最終培養物体積のために)添加し、その後、加湿した37℃のインキュベーター中で終夜、培養物をインキュベートした。
終夜の培養の後、細胞を96ウェルV底プレートに移し、室温で5分間、2000rpmで遠心分離した。続いて150μlの各培養物の上清を、96ウェル平底プレートに移し、市販のマウスIFN−アルファサンドイッチELISAキット(PBL Interferon Source)を使用して、IL−6レベルを測定した。一時的に、振盪しない4度での24時間インキュベーションの前に、予備コーティングプレートを、穏やかな振盪下で100μl標準/試料および50μl検出抗体液で1時間インキュベートした。次いで、穏やかな振盪下の室温での2時間のウェル当たり100μlストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼの添加の前に、プレートを、PBS/0.05% Tweenを使用して洗浄した。新しい洗浄ステップに続いて、100μlTMB基質を各ウェルに添加し、100μl/ウェルの停止液の添加の前に、プレートを15分間インキュベート(暗所で振盪せずに)した。IFN−アルファレベルを、SpectraMax 190 Plate Reader(450nm)を使用して5分以内に測定し、SoftMax ProおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用して分析した。
2.4.1 ヒト新鮮血からのPBMCの調製
ヒト血液(約75ml)を、Heparin(S−Monovette 7.5mL NH Heparin 16 IU/mL血液;Starstedt)を入れた10S−Monovette管に集めた。Leucosep(商標)管(30mL #227290;Greiner Bio−one)を、管当たり15mlリンパ球分離培地LSM1077(商標)(#J15−004;PAA Laboratories)の添加および1000gにおける30秒間の遠心分離によって調製した。等量のPBS(Ca2+/Mg2+を含まない;#14190−094)による希釈に続いて、約25mlの血液をLeucosep(商標)管に移した。ブレーキをかけずにEppendorf 5810R遠心分離機を使用して、22℃で20分間、800gで、試料を遠心分離した。PBMC層を、血漿:分離媒体界面から注意深く取り出し、清潔な50ml管に移した。細胞を、PBS(最大で45mlまで)の添加によって一度洗浄し、Eppendorf 5810Rを使用してブレーキ(速度9に設定)をかけながら遠心分離(22℃で1400rpm、10分)した。ペレット細胞を、培地(RPMI 1640+GlutaMAX−I、0.05mM 2−メルカプトエタノール、10mM HEPESおよび5%v/v FCS)に注意深く再懸濁化し、試料をプールした。培地成分の2−メルカプトエタノール(#31350−010;50mM)、Hepes(#15630−056、1M)およびRPMI 1640(1×)+GlutaMAX−I(#61870−010)はGibcoから得た。FCS(#2−01F36−1)は、Amimedから得た。PBMCを、Countess(登録商標)自動セルカウンターを使用してカウントした(等量(10μl)のTrypan Blueの添加の前に、試料を培地に1:10で予備希釈した)。細胞を、4×106細胞/mlに希釈し、384ウェルプレート(#353962; Becton Dickinson AG)に播種して25μlの最終量を得た(即ち、1×105細胞/ウェル)。
ヒトPBMCを、健康なドネーション(Blutspendezentrum SRK Baselから得られた約50ml)からの原資料としてBuffy Coatを使用して調製し、上記のとおり加工した。新鮮なPBMCを再懸濁化し、RoboSep(商標)緩衝液(2%v/v FBSを含有するPBS、1mM EDTA(Gibco #15575−038))に希釈して50×106 PBMC/mlの最終濃度を得た。ヒトpDC(陰性選択)を、製造者プロトコルに従って記載されたとおり自動RobSep(商標)ステーションを使用して、形質細胞様DC濃縮キット(Stemcell、#19062)を使用して単離した。典型的なpDCの収率は、合計PBMCの約0.1%であり、純度>90%であった。単離したpDCを、4×105細胞/mlに希釈し、384ウェルプレート(#353962;Becton Dickinson AG)に播種して25μlの最終量を得た(即ち、1×104細胞/ウェル)。マラリア核抽出物を使用した刺激のために(下記を参照されたい)、pDCを、5×104細胞/ウェルの最終濃度で播種した。
熱帯熱マラリア原虫(plasmodium falciparum)の核抽出物の調製を、Gowdaら[Gowdaら「The Nucleosome (Histone-DNA Complex) Is the TLR9-Specific Immunostimulatory Component of Plasmodium falciparum That Activates DCs」、PLoS ONE 2011]に従って実施した。つまり、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)3D7寄生生物を、2%ヘマトクリット値におけるヒト赤血球中に培養した。寄生生物が、後期栄養体および分裂体期にある場合に、感染した赤血球(IRBC)を、遠心分離によって回収し、ペレットを、PBS、pH7.2中の0.1%サポニン(m/v)の20体積に再懸濁化した。再懸濁液を、10分間、氷上でインキュベートし、2,500gで、4℃で15分間遠心分離した。ペレットを上記溶液に再懸濁化し、氷上で10分間インキュベートし、2,500gで、4℃で15分間遠心分離した。こうして得られた寄生生物ペレットを、遠心分離によって冷PBS、pH7.2で3度洗浄した。毎回35mlの冷PBSを使用した。最後の遠心分離後に得られたペレットを、10体積の溶解緩衝液(20mM HEPES、pH7.5、10mM KCl、1mM EDTA、1mMジチオスレイトール、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)および1% Triton X−100)に懸濁し、氷上で5分間インキュベートした。懸濁液を、5,000gで、4℃で10分間遠心分離し、核材料を溶解緩衝液で三度洗浄して膜成分を除去した。核材料を、PBS、pH7.2中に再懸濁化した。続いて、不溶性材料を、水槽超音波処理器を使用することによって可溶化した。
化合物を、100%v/v DMSO(#41640−100mL;Sigma−Aldrich)中に予備希釈し、次いで培地に移した(0.25%の最終DMSO濃度を達成するため)。適切な化合物希釈(5μl)またはビヒクル対照(5μl)で、細胞を処理し、5%(v/v)CO2を含む空気中で、加湿したインキュベーター中で30分間、37℃でインキュベートした。細胞を、CpG2216(0.3μM;#tlrl−hodna;Invivogen)、マラリア核抽出物(2.5μg/ml;調製については上記を参照されたい)またはビヒクル対照(10μl/ウェル)で刺激し、20時間インキュベートした。プレートを、短時間遠心分離(22℃で200×g、2分間)し、IFNαレベルの定量のために、上清試料(30μl)を取り出した。
IFNアルファの定量化のために、PerkinElmer製のヒトインターフェロンAlphaLISAキット(#AL264F)を使用した。抗IFNαアクセプタービーズ(最終5μg/ml)およびビオチン化抗体抗IFNα(最終0.5nM)を含有する抗体ミックスを、新しく調製し、384ウェルOptiplate(商標)(#6007299;PerkinElmer)中に分注(5μl)する。既知のIFNα標準(ヒトIFNα B(2b))の希釈を調製し、細胞上清(5μl)と一緒に上記プレートに添加した。プレートを短時間遠心分離(200gにおけるパルス)し、接着性シーリングフィルムで覆い、ボルテックスし、暗所で、室温で1時間インキュベートした。ストレプトアビジン-コーティングしたドナービーズ(最終20μg/ml)を調製し、薄暗い場所(光に敏感なミックス)において各ウェル(5μl)に添加した。プレートを室温で30分インキュベートした(プレートを遠心分離または覆ってはならない)。インキュベーション後、装置自体の「AlphaScreen標準設定」(例えば、合計測定時間:550ms、レーザー 680nm励起時間:180ms、ミラー:D640 as、発光フィルター:M570w、中心波長570nm、帯域幅100nm、透過率75%)を使用するALPHAオプションを備えたEnVision(商標)マルチプレートリーダーで、プレートを読んだ。分析およびIFNαレベルの定量化のためにデータを集めた。
XLfitアドイン(IDBS;バージョン4.3.2)を備えたExcel XL fit 4.0(Microsoft)を使用してデータを分析した。特定のIFNα濃度を、ヒトIFNα B(2b)を使用する標準曲線への外挿に従って求めた。化合物の個別のIC50値は、実験データへの曲線の適合後の非線形回帰によって求めた。
酵素アッセイ
ラット1−myr−HA−p110デルタ細胞におけるPI3Kデルタ阻害
Claims (22)
- 感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物;トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物;リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物;トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療における使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療における使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物;トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物;リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物;トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療における使用のための、PI3Kデルタ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療における使用のための、PI3Kデルタ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 寄生生物が、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)、四日熱マラリア原虫(Plasmodium malaria)、クルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、ドノバン・リーシュマニア(Leishmania donovani)、トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)または有鉤条虫(Taenia solium)から選択される、請求項1または3のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
- 寄生生物が、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)から選択される、請求項1または3のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
- 疾患または障害が、急性および大脳マラリアまたはシャーガス病から選択される、請求項2または4のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
- 疾患または障害が、急性および大脳マラリアから選択される、請求項2または4のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
- 式(I)のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン化合物
Yは、OまたはNR3から選択され;
R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、
または
−C(O)−R4から選択され、
ここで、
R4は、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルキル−スルホニル−C1〜C8−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルキル、C3〜C12−シクロアルキル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C8−アルコキシ、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノまたはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N−C1〜C8−アルキル−アミノおよびN,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノにおける「C1〜C8−アルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、ヒドロキシもしくはC1〜C4−アルコキシで置換されていてもよく;
ここで、C3〜C12−シクロアルキルおよびC3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルキルにおける「C3〜C12−シクロアルキル」は、置換されていなくてもよく、またはオキソ、ハロゲン、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノ、C1〜C8−アルキル−カルボニル、ハロ−C1〜C8−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルまたはC1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、2,3−ジヒドロチオフェニル、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはオキソ、ハロゲン、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノ、C1〜C8−アルキル−カルボニル、ハロ−C1〜C8−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルまたはC1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニルまたは1,3,5−トリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノ、C1〜C8−アルキル−カルボニル、ハロ−C1〜C8−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルまたはC1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
R2は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノ、C1〜C8−アルキル−カルボニル、ハロ−C1〜C8−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルまたはC1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R3は、H、C1〜C4−アルキルまたはハロ−C1〜C4−アルキルから選択され;
mは、0または1から選択される)
ならびに/またはそれらの互変異性体および/もしくはN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。 - R2が、ナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され;これらのそれぞれが、置換されていなく、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8−アルキル、ハロ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、アミノ、N−C1〜C8−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノ、C1〜C8−アルキル−カルボニル、ハロ−C1〜C8−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルまたはC1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項9から11のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
- R1が、存在する場合、−C(O)−R4であり、ここで、
R4が、ヘテロシクリル、C4〜C8−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
ここで、「C3〜C12−シクロアルキル」は、置換されていなくてもよく、またはフルオロ、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはオキソ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはC1〜C4−アルキル、ヒドロキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい、請求項9から12のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。 - R1が、存在する場合、−C(O)−R4であり、
R4が、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシまたはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N,N−ジ−C1〜C8−アルキル−アミノにおける「C1〜C8−アルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C4−アルコキシで置換されていてもよい、請求項9から12のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。 - {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
1−{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
2−アミノ−5−{4−[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−アミノ−5−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
(S)−(3−(6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(2−メトキシアセチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−(4−(1−(2−メトキシアセチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
(S)−5−(4−(1−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシニコチノニトリル;
5−(4−(1−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシニコチノニトリル;
(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
(3−メトキシ−シクロブチル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(3−メトキシ−シクロブチル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
({(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
({3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
5−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−1H−ピリジン−2−オン;
5−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−1H−ピリジン−2−オン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
5−{4−[(S)−1−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
5−{4−[1−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
5−{4−[(S)−1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
5−{4−[1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
イソオキサゾール−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
イソオキサゾール−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
イソオキサゾール−5−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
イソオキサゾール−5−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(チアゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(チアゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(S)−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−5−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン;
4−((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
(S)−(1H−イミダゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(1H−イミダゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
5−((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
5−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
(S)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−チアゾール−4−イル−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−チアゾール−4−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
(S)−(3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
{(S)−3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
[(S)−3−(6−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
[3−(6−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン;
1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン;
1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
2−メトキシ−5−[4−((S)−1−プロピオニル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−[4−(1−プロピオニル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル;
(S)−6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
(S)−1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1s,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1s,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
(S)−(3−(6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{(S)−3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン;
(S)−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(モルホリン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−(4−(1−(モルホリン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;および
{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
からなる群から選択される、請求項9に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。 - a)クエン酸塩、フマル酸塩もしくはナパジシル酸塩;または
b)リン酸塩、塩酸塩もしくは馬尿酸塩
から選択される塩の形態の、請求項9から15のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。 - 式(II)のキナゾリン化合物
Aが、N、OまたはSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和、5〜8員単環または6〜12員二環式縮合、二環式架橋または二環式スピロ複素環であり、ここで、複素環は、置換されていなく、または
ヒドロキシ−
ハロ−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−
オキソ(O=)
から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
X1およびX2が、CH、N、CRであり、
ここで、Rは、
ハロゲン−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
から独立に選択され;
X3が、CH、N、CR3’であり、
ここで、R3’は、
シアノ−
ニトロ−
ハロゲン−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
C1〜C10−シクロアルキル−オキシ−
フェニル−オキシ−
ベンジル−オキシ−
C1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルコキシ−
カルボキシル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
アミノ−スルホニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
1−ピロリジノ−スルホニル−
4−モルホリノ−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択され;
X4が、CH、N、CR4’であり、
ここで、R4’は、F3C−から選択され;
R5’が、
水素−
ハロゲン−
ヒドロキシ−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−スルホニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
但し、X4がCHである場合、R3’およびR5’は、両方ともメトキシではないことを条件とする)
ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。 - PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量の、このような治療を必要とする対象、例えば、ヒトの対象への投与を含む、感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物;トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物;リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物;トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療のための方法。
- PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量の、このような治療を必要とする対象、例えば、ヒトの対象への投与を含む、感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための方法。
- 感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物;トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物;リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物;トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療における使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 請求項20から21のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、請求項9から17のいずれかに定義されたとおりであるPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161576194P | 2011-12-15 | 2011-12-15 | |
US61/576,194 | 2011-12-15 | ||
PCT/IB2012/057332 WO2013088404A1 (en) | 2011-12-15 | 2012-12-14 | Use of inhibitors of the activity or function of PI3K |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015500332A true JP2015500332A (ja) | 2015-01-05 |
JP2015500332A5 JP2015500332A5 (ja) | 2016-02-12 |
JP6117235B2 JP6117235B2 (ja) | 2017-04-19 |
Family
ID=47603895
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014546719A Active JP6117235B2 (ja) | 2011-12-15 | 2012-12-14 | Pi3kの活性または機能の阻害剤の使用 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9949979B2 (ja) |
EP (1) | EP2790705B1 (ja) |
JP (1) | JP6117235B2 (ja) |
KR (1) | KR102038462B1 (ja) |
CN (1) | CN103998042B (ja) |
AP (1) | AP3849A (ja) |
AU (1) | AU2012354094C1 (ja) |
BR (1) | BR112014014327A2 (ja) |
CA (1) | CA2857302C (ja) |
DK (1) | DK2790705T3 (ja) |
EA (1) | EA029473B1 (ja) |
ES (1) | ES2661510T3 (ja) |
GT (1) | GT201400114A (ja) |
HU (1) | HUE036052T2 (ja) |
MA (1) | MA35857B1 (ja) |
MX (1) | MX351530B (ja) |
NI (1) | NI201400056A (ja) |
NO (1) | NO2896266T3 (ja) |
PH (1) | PH12014501348A1 (ja) |
PL (1) | PL2790705T3 (ja) |
PT (1) | PT2790705T (ja) |
SI (1) | SI2790705T1 (ja) |
TN (1) | TN2014000230A1 (ja) |
WO (1) | WO2013088404A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
WO2013088404A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Novartis Ag | Use of inhibitors of the activity or function of PI3K |
ES2672701T3 (es) | 2012-11-07 | 2018-06-15 | Karus Therapeutics Limited | Nuevos inhibidores de histona deacetilasa y su uso en terapia |
WO2014181137A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Karus Therapeutics Ltd | Novel histone deacetylase inhibitors |
WO2015054355A1 (en) * | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Hdac inhibitors, alone or in combination with pi3k inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma |
CA2932351A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
CA2932353A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Steven P. Treon | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
WO2015162584A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide |
EP3209648B1 (en) | 2014-10-22 | 2020-03-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases |
GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
HUE057970T2 (hu) | 2018-03-08 | 2022-06-28 | Incyte Corp | Aminopirazindiol-vegyületek mint PI3K-Y inhibitorok |
CU20200102A7 (es) * | 2018-06-19 | 2021-08-06 | Novartis Ag | Compuestos derivados de isoindolin-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo útiles para el tratamiento de enfermedades cinetoplastídicas |
WO2020017569A1 (ja) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | 日本ケミファ株式会社 | T型カルシウムチャネル阻害剤 |
JPWO2020203609A1 (ja) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | ||
WO2023170680A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Equashield Medical Ltd | Fluid transfer station in a robotic pharmaceutical preparation system |
CN114957676B (zh) * | 2022-06-22 | 2023-05-16 | 安徽工程大学 | 一种利用反溶剂沉积快速调控水分活度制备美拉德反应产物的方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009058361A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Dynavax Technologies Corp. | Inhibition of type i ifn production |
JP2009544664A (ja) * | 2006-07-28 | 2009-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 脂質キナーゼ阻害剤としての2,4−置換キナゾリン |
WO2010036908A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of benzoxazole compounds in the treatment of malaria |
JP2010532320A (ja) * | 2007-06-14 | 2010-10-07 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
JP5770842B2 (ja) * | 2010-07-06 | 2015-08-26 | ノバルティス アーゲー | テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体 |
Family Cites Families (112)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5300645A (en) | 1993-04-14 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Company | Tetrahydro-pyrido-indole |
US5858753A (en) | 1996-11-25 | 1999-01-12 | Icos Corporation | Lipid kinase |
US5939421A (en) | 1997-07-01 | 1999-08-17 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
WO2001085986A2 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Icos Corporation | Phosphatidyl inositol 3-kinase delta binding partner |
DE10043667A1 (de) | 2000-09-05 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline |
PE20020544A1 (es) | 2000-11-07 | 2002-07-30 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida |
ES2280530T3 (es) | 2001-04-27 | 2007-09-16 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Compuesto heterociclico y agente antitumoral que contiene el mismo como principio activo. |
TW200918046A (en) | 2002-04-03 | 2009-05-01 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
BR0317099A (pt) | 2002-12-09 | 2005-10-25 | Boardd Of Regents Of The Unive | Método in vitro para inibir a função e/ou proliferação de uma janus tirosina quinase 3, método de teste in vitro para auxiliar na identificação de substâncias que são úteis como imunossupressores terapêuticos, método in vitro para auxiliar na identificação de um novo medicamento imunossupressor, método in vitro para inibir a função e/ou proliferação de uma célula expressando a janus tirosina quinase 3, uso de pelo menos um composto, composto quìmico isolado ou purificado e composição farmacêutica |
EP1578748B1 (en) | 2002-12-27 | 2010-09-15 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors |
US20050043239A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Jason Douangpanya | Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
WO2005016349A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Methods of inhibiting leukocyte accumulation |
ZA200602666B (en) | 2004-01-12 | 2007-09-26 | Cytopia Res Pty Ltd | Selective kinase inhibitors |
WO2005070929A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
WO2005086814A2 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-22 | The Uab Research Foundation | Methods and compositions related to regulation of cytokine production by glycogen synthase kinase 3 (gsk-3) |
ES2605792T3 (es) | 2004-05-13 | 2017-03-16 | Icos Corporation | Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana |
CA2566436C (en) | 2004-05-13 | 2011-05-10 | Vanderbilt University | Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis |
KR100883289B1 (ko) | 2004-06-11 | 2009-02-11 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 암 치료용5-아미노-2,4,7-트리옥소-3,4,7,8-테트라히드로-2h-피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 및 관련 화합물 |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
US20060128710A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Chih-Hung Lee | Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
EP1844023A1 (en) | 2004-12-31 | 2007-10-17 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity |
EP1885369B1 (en) | 2005-05-04 | 2015-09-23 | Evotec AG | Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1917252B1 (en) | 2005-08-26 | 2014-01-01 | Merck Serono SA | Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors |
GB0520657D0 (en) | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
CA2634491A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
GB0612630D0 (en) | 2006-06-26 | 2006-08-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2008009077A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections |
EP1891958A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-27 | Universite Pierre Et Marie Curie (Paris Vi) | Rho/Rock/PI3/Akt kinase inhibitors for the treatment of diseases associated with protozoan parasites. |
JP5313909B2 (ja) | 2006-11-13 | 2013-10-09 | アイコス コーポレイション | 炎症性疾患および癌の処置のためのチエノピリミジノン |
MX2009009968A (es) | 2007-03-23 | 2009-10-08 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
JP2010522177A (ja) | 2007-03-23 | 2010-07-01 | アムジエン・インコーポレーテツド | 複素環化合物およびその使用 |
EP2139882B1 (en) | 2007-03-23 | 2013-12-25 | Amgen Inc. | 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors |
WO2008123963A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Renovis, Inc. | Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
AU2008237715A1 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compounds |
GB0707087D0 (en) | 2007-04-12 | 2007-05-23 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2008125839A2 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Piramed Limited | Pyrimidine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol-3-kinase |
US8076345B2 (en) | 2007-04-17 | 2011-12-13 | Evotec Ag | 2-cyanophenyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds, compositions and uses thereof |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
JP2010529031A (ja) | 2007-05-29 | 2010-08-26 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体 |
WO2008152394A1 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compounds |
WO2008152390A1 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Thiazoliopyrimidines and their use as inhibitors of phosphatidylinositol-3 kinase |
WO2008152387A1 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline derivatives as pi3 kinase inhibitors |
RU2341527C1 (ru) | 2007-07-17 | 2008-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" | Аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и ингибиторы pi3k киназ |
TW200908984A (en) | 2007-08-07 | 2009-03-01 | Piramal Life Sciences Ltd | Pyridyl derivatives, their preparation and use |
WO2009036768A2 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-26 | H. Lundbeck A/S | Diagnosing potential weight gain in a subject |
WO2009046448A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Intellikine, Inc. | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
EP2209775A1 (en) | 2007-10-09 | 2010-07-28 | UCB Pharma, S.A. | Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists |
GEP20125635B (en) | 2007-11-13 | 2012-09-10 | Icos Corp | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
MX2010007418A (es) | 2008-01-04 | 2010-11-12 | Intellikine Inc | Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos. |
WO2009120094A2 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
US8436005B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
US8658635B2 (en) | 2008-06-05 | 2014-02-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzpyrazol derivatives as inhibitors of PI3 kinases |
ES2526966T3 (es) | 2008-06-05 | 2015-01-19 | Glaxo Group Limited | Compuestos novedosos |
US8765743B2 (en) | 2008-06-05 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds |
EP2313399B1 (en) | 2008-06-19 | 2014-05-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiophene or thiazole derivatives and their use as pi3k inhibitors |
JP2011527342A (ja) | 2008-07-07 | 2011-10-27 | エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー | Pi3kアイソフォーム選択的阻害剤 |
BRPI0915231A2 (pt) | 2008-07-08 | 2018-06-12 | Intellikine Inc | compostos inibidores de quinase e métodos de uso |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
WO2010057048A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Calistoga Pharmaceuticals Inc. | Therapies for hematologic malignancies |
WO2010059593A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Intellikine, Inc. | Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions |
EP2365810A2 (en) | 2008-12-04 | 2011-09-21 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders |
JP5656880B2 (ja) | 2009-03-09 | 2015-01-21 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | Pi3キナーゼの阻害剤としての4−オキサジアゾール−2−イル−インダゾール |
SG174483A1 (en) | 2009-03-24 | 2011-10-28 | Univ Singapore | Use of artemisinin derivatives for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
CN102439012A (zh) | 2009-03-24 | 2012-05-02 | 吉里德卡利斯托加公司 | 2-嘌呤基-3-甲苯基-喹唑啉酮衍生物的阻转异构体和使用方法 |
WO2010120991A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Wyeth Llc | 5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds, their use as mtor, pi3, and hsmg-1 kinase inhibitors, and their syntheses |
KR20120005523A (ko) | 2009-04-20 | 2012-01-16 | 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 | 고형 종양의 치료 방법 |
KR101771193B1 (ko) | 2009-04-30 | 2017-09-05 | 글락소 그룹 리미티드 | Pi3키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸 |
CA2760791C (en) * | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2010136491A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use |
JP5781066B2 (ja) | 2009-05-27 | 2015-09-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | p110δに対して選択的な二環式ピリミジンPI3K阻害剤化合物及び使用方法 |
US8765940B2 (en) | 2009-06-25 | 2014-07-01 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
AR077267A1 (es) | 2009-06-25 | 2011-08-17 | Amgen Inc | Derivados nitrogenados heterociclicos inhibidores selectivos de pi3k, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes. |
MX2011013666A (es) | 2009-06-25 | 2012-03-06 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos. |
JP2012531435A (ja) | 2009-06-25 | 2012-12-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | PI3K阻害剤としての4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン誘導体 |
KR101763656B1 (ko) | 2009-06-29 | 2017-08-01 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pi3k 저해물질로서의 피리미디논 |
PL2448939T3 (pl) | 2009-07-02 | 2017-08-31 | Sanofi | Pochodne 2,3-dihydro-1h-imidazo {1,2-a} pirymidyn-5-onu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie farmaceutyczne |
MX2012000103A (es) | 2009-07-02 | 2012-05-22 | Sanofi Sa | Nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-pirimido (1,2-a) pirimidin-6-ona, su preparacion y su uso farmaceutica. |
AU2010276160A1 (en) | 2009-07-21 | 2012-02-09 | Gilead Calistoga Llc | Treatment of liver disorders with PI3K inhibitors |
MX2012002059A (es) | 2009-08-20 | 2012-04-19 | Karus Therapeutics Ltd | Compestos heterociclicos triciclicos como inhibidores de fosfoionositida 3-quinasa. |
US8569296B2 (en) | 2009-09-29 | 2013-10-29 | Xcovery Holding Company, Llc | PI3K (delta) selective inhibitors |
GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
KR102012398B1 (ko) | 2009-11-05 | 2019-08-20 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | 신규한 벤조피란 키나제 조절제 |
EP2496577A1 (en) | 2009-11-06 | 2012-09-12 | Piramal Life Sciences Limited | Imidazopyridine derivatives |
US9073940B2 (en) | 2009-11-13 | 2015-07-07 | Merck Serono Sa | Tricyclic pyrazol amine derivatives |
EP2507223A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases |
EP2507231A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
US20120238559A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
TW201130842A (en) | 2009-12-18 | 2011-09-16 | Incyte Corp | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors |
EP2513109A1 (en) | 2009-12-18 | 2012-10-24 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
BR112012019635A2 (pt) | 2010-02-22 | 2016-05-03 | Hoffmann La Roche | compostos inibidores de pirido[3,2-d] pirimidina pi3k delta e métodos de uso |
UY33304A (es) | 2010-04-02 | 2011-10-31 | Amgen Inc | Compuestos heterocíclicos y sus usos |
JP5816678B2 (ja) | 2010-04-14 | 2015-11-18 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | PI3Kδ阻害剤としての縮合誘導体 |
GB201007347D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
EP2571357B1 (en) | 2010-05-21 | 2016-07-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
EP2593455B1 (en) | 2010-07-14 | 2015-03-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Purine compounds selective for i3 p110 delta, and methods of use |
WO2012037204A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture |
TWI617560B (zh) | 2010-09-14 | 2018-03-11 | 伊塞利克斯公司 | PI3Kδ 抑制劑以及其應用和生產方法 |
AR084824A1 (es) | 2011-01-10 | 2013-06-26 | Intellikine Inc | Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas |
WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
EP2688891B1 (en) | 2011-03-21 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use |
US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
CA2831590A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Mei Pharma, Inc. | (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
US8530470B2 (en) | 2011-04-13 | 2013-09-10 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
EP2518071A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
EP2768813A1 (en) | 2011-10-21 | 2014-08-27 | Novartis AG | Quinazoline derivatives as pi3k modulators |
WO2013088404A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Novartis Ag | Use of inhibitors of the activity or function of PI3K |
-
2012
- 2012-12-14 WO PCT/IB2012/057332 patent/WO2013088404A1/en active Application Filing
- 2012-12-14 CA CA2857302A patent/CA2857302C/en active Active
- 2012-12-14 SI SI201231220T patent/SI2790705T1/en unknown
- 2012-12-14 DK DK12818825.7T patent/DK2790705T3/en active
- 2012-12-14 PT PT128188257T patent/PT2790705T/pt unknown
- 2012-12-14 JP JP2014546719A patent/JP6117235B2/ja active Active
- 2012-12-14 CN CN201280062139.8A patent/CN103998042B/zh active Active
- 2012-12-14 BR BR112014014327A patent/BR112014014327A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-12-14 US US14/365,512 patent/US9949979B2/en active Active
- 2012-12-14 MX MX2014007164A patent/MX351530B/es active IP Right Grant
- 2012-12-14 AU AU2012354094A patent/AU2012354094C1/en active Active
- 2012-12-14 HU HUE12818825A patent/HUE036052T2/hu unknown
- 2012-12-14 AP AP2014007679A patent/AP3849A/en active
- 2012-12-14 EP EP12818825.7A patent/EP2790705B1/en active Active
- 2012-12-14 KR KR1020147019204A patent/KR102038462B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-14 ES ES12818825.7T patent/ES2661510T3/es active Active
- 2012-12-14 PL PL12818825T patent/PL2790705T3/pl unknown
- 2012-12-14 EA EA201491182A patent/EA029473B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-07-04 NO NO13741876A patent/NO2896266T3/no unknown
-
2014
- 2014-05-23 TN TNP2014000230A patent/TN2014000230A1/en unknown
- 2014-06-13 NI NI201400056A patent/NI201400056A/es unknown
- 2014-06-13 GT GT201400114A patent/GT201400114A/es unknown
- 2014-06-13 PH PH12014501348A patent/PH12014501348A1/en unknown
- 2014-07-11 MA MA37198A patent/MA35857B1/fr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009544664A (ja) * | 2006-07-28 | 2009-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 脂質キナーゼ阻害剤としての2,4−置換キナゾリン |
JP2010532320A (ja) * | 2007-06-14 | 2010-10-07 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
WO2009058361A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Dynavax Technologies Corp. | Inhibition of type i ifn production |
WO2010036908A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of benzoxazole compounds in the treatment of malaria |
JP5770842B2 (ja) * | 2010-07-06 | 2015-08-26 | ノバルティス アーゲー | テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6117235B2 (ja) | Pi3kの活性または機能の阻害剤の使用 | |
AU2016239270B2 (en) | Imidazolonyl quinolines and use thereof as ATM kinase inhibitors | |
JP6482629B2 (ja) | Trkaキナーゼ阻害剤としてのn−ピロリジニル、n’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物 | |
JP6348891B2 (ja) | Cxcr4受容体アンタゴニスト | |
JP6416275B2 (ja) | ヘテロアリールsyk阻害剤 | |
JP2020183397A (ja) | Btk活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物 | |
JP5031760B2 (ja) | プロテインキナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン | |
TWI534145B (zh) | 四氫吡啶并嘧啶衍生物 | |
JP5152922B2 (ja) | プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法 | |
JP2019516759A (ja) | がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体 | |
WO2016086200A9 (en) | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors | |
MX2010008421A (es) | Compuestos y composiciones como inhbidores de cinasa. | |
MX2008013942A (es) | Piridinopirazinas y derivados de las mismas como inhibidores alk y c-met. | |
WO2016180536A1 (en) | Substituted quinoxaline derivatives | |
JP2016509583A (ja) | キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応 | |
KR20140043452A (ko) | 치환된 퀴놀린 및 이의 약제로서의 용도 | |
EP2571877A1 (en) | 1h - imidazo [4, 5 - c]quinolines | |
WO2019089835A1 (en) | Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof | |
TW202116753A (zh) | 以噌啉作為hpk1的抑制劑 | |
CN104507945A (zh) | 作为syk抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡嗪 | |
TW201429959A (zh) | 雜環核荷爾蒙受體調節劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151214 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160823 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170123 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170307 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170322 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6117235 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |