JP2015500332A - Pi3kの活性または機能の阻害剤の使用 - Google Patents

Pi3kの活性または機能の阻害剤の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および/または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害活性を有するPI3K阻害剤の新規な使用に関する。

Description

本発明は、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する、ホスホイノシチド3’OHキナーゼファミリーの活性または機能の阻害剤(以下、PI3K阻害剤)ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物の新しい使用に関する。本発明は、さらに、有用な薬物らしい特性、例えば、代謝的安定性および好適な薬物動態、調整のための形態、特にPI3Kデルタアイソフォームの活性または機能が阻害されるPI3Kの阻害を有する、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、薬物候補としてのテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の新しい使用に関する。
寄生生物感染症は、依然として、世界的に、罹患および死亡の最重要原因の一つを代表する。ヒトおよび動物の病的状態を引き起こす寄生生物の中で、アピコンプレクサ門(phylum apicomplexa)は、限定はされないが、マラリア、リーシュマニア症およびトリパノソーマ症を含む多種多様な重篤な病気に関与するベクター媒介寄生生物の群を構成する。マラリア単独で、人類の5〜10%に感染し、毎年約2百万の死亡原因になる。[Schofieldら、「Immunological processes in malaria pathogenesis」、Nat Rev Imm 2005]、[Schofiled L、「Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis」]、[Mishraら、「TLRs in CNS Parasitic infections」、Curr Top Micro Imm 2009]、[Bottieauら、「Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings」、Expert Rev. Anti infect. Ther.、2011]。
トール様受容体(TLR)は、微生物病原体中の進化的に保存された構造関連分子(病原体関連分子パターン(PAMP)として知られている)を認識する生殖細胞系にコードされた系統発生学的に古い分子である。免疫系の細胞を含む種々の異なる細胞型は、TLRを発現し、それによってPAMPの存在を検出することができる。今までのところ、10種の機能性TLRファミリーメンバー(TLR1〜10)が、ヒトにおいて記載されており、これらの全ては、特定のPAMP分子を認識する。これらの特定のPAMPの認識に続いて、TLRは、細菌、ウイルス、真菌および寄生生物による感染に対する宿主の免疫応答を誘発し調整する。[Hedayatら、「Targeting of TLRs: a decade of progress in combating infectious disease」、review、Lancet Infectious disease 2011]、[Kwaiら、「TLRs and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity」、review、Immunity May-2011]。
感染した宿主の免疫系は、主にTヘルパー1型(Th1)の炎症誘発性サイトカインのTLRの誘発した産生による感染に対して応答する。これらのサイトカインの十分な量が、有益であり、感染を取り除くために必要であるが、これらのメディエーターの過剰産生は、宿主に有害であり、重症なしばしば致命的結果を伴う神経病理および組織損傷を含む免疫介在性病理と関係がある。このような免疫介在性病理の一つの顕著な非常に関連性のある例は、重症な臨床症状を引き起こし、しばしば致命的である急性および大脳マラリア(CM)である。[Schofieldら、「Immunological processes in malaria pathogenesis」、Nat Rev Imm 2005]、[Schofiled L、「Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis」]、[Mishraら、「TLRs in CNS Parasitic infections」、Curr Top Micro Imm 2009]、[Bottieauら、「Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings」、Expert Rev. Anti infect. Ther., 2011][Hedayatら、「Targeting of TLRs: a decade of progress in combating infectious disease」、review、Lancet Infectious disease 2011]。マラリアの治療および撲滅においてなされた進歩にもかかわらず、CMを含む重症なマラリアに関連する死亡率は、受け入れ難いほど高いままである。宿主における寄生生物の撲滅にもっぱら向けられた戦略は、したがって、CMのすべての場合において神経学的合併症および死を防ぐために十分ではない場合もある。部分的に宿主媒介免疫病理によって引き起こされるCMに関連した死亡率および罹患率を有効に低減するための新しい革新的な補助の治療戦略の開発が、したがって、緊急の医療ニーズとして残っている[Higginsら、「Immunopathogenesis of falciparum malaria: implications for adjunctive therapy in the management of severe and cerebral malaria」、Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011]。
最近、TLR9が、限定はされないが、プラスモディウム(Plasmodium)、リーシュマニア(Leishmania)、トリパノソーマ(Trypanosoma)およびトキソプラズマ(Toxoplasma)を含む寄生生物に対する認識および応答に重要な役割を果たすこと[Gowdaら、「The Nucleosome is the TLR9-specific Immunostimulatory component of plasmodium falciparum that activates DCs」、PLoS ONE、June 2011]、[Peixoto-Rangelら、「Candidate gene analysis of ocular toxoplasmosis in Brazil: evidence for a role for TLR9」、Mem Inst Oswaldo Cruz 2009]、[Pellegriniら、「The role of TLRs and adoptive immunity in the development of protective or pathological immune response triggered by the Trypanosoma cruzi protozoan」、Future Microbiol 2011]ならびにTLR9を含むTLRの活性化に対する干渉が、重症および大脳マラリアにおいて有害な炎症応答を防ぐための有望な戦略を示すことのさらなる証拠が提供された[Franklinら、「Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing TLRs prevents experimental cerebral malaria」、PNAS 2011]。
マラリアは、4種の寄生原生動物:熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum);三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax);卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale);および四日熱マラリア原虫(Plasmodium malaria)によって引き起こされる感染性疾患である。これらの4種の寄生生物は、典型的に感染した雌のハマダラカ属(Anopheles)の蚊の咬傷によって伝染される。マラリアは、世界中の多くの地域において問題であり、過去20〜30年にわたって、マラリアの負荷は、絶えず増加している。およそ1〜3百万人が、多くは5歳未満の子供であるが、毎年マラリアで死亡する。マラリア死亡率のこの増加は、部分的には、最悪のマラリア寄生生物である熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)が、アルテミシニン誘導体を例外として、ほぼ全ての利用可能な抗マラリア薬に対して獲得耐性を有するという事実による。
リーシュマニア症は、リーシュマニア(Leishmania)属に属する1種または20種より多い寄生原虫によって引き起こされ、雌のサシチョウバエの咬傷によって伝染される。リーシュマニア症は、多数の熱帯および亜熱帯地域を含む約88カ国において地域特有となっている。リーシュマニア症の4種の主要な形態がある。カラアザールとも呼ばれる内臓リーシュマニア症は、最も重篤な形態であり、寄生生物のドノバン・リーシュマニア(Leishmania donovani)によって引き起こされる。内臓リーシュマニア症を発症した患者は、彼らが治療を受けない限り、数カ月以内に死ぬことがある。内臓リーシュマニア症のための二つの主要な療法は、アンチモン誘導体スチボグルコン酸ナトリウム(Pentostam(登録商標))およびアンチモン酸メグルミン(Glucantim(登録商標))である。スチボグルコン酸ナトリウムは、約70年間、使用されており、この薬物への耐性は、深刻さを増す問題である。加えて、治療は、比較的長く苦しく、望ましくない副作用を引き起こし得る。
睡眠病としても知られているヒトのアフリカトリパノソーマ症は、ベクター媒介寄生虫性疾患である。当該寄生生物は、トリパノソーマ(Trypanosoma)属に属する原生動物である。それらは、ヒトから、またはヒトの病原寄生生物を寄生させている動物から、その感染を獲得したツェツェバエ(ツェツェバエ(Glossina)属)の咬傷によってヒトに伝染される。
シャーガス病(アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれる)は、アメリカ大陸の貧困な集団の間に特有の別のヒトの寄生虫性疾患である。この疾患は、寄生原生動物のクルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)によって引き起こされ、吸血昆虫によってヒトに伝染される。ヒトの疾患は、二つの期:感染直後に発生する急性期および多年にわたって進行し得る慢性期で発生する。慢性感染は、認知症を含む種々の神経障害、心筋の損傷および、時には消化管の拡張、ならびに体重減少をもたらす。治療されていない慢性疾患は、しばしば致命的である。シャーガス病を治療するために現在利用可能な薬物は、ニフルチモックスおよびベンズニダゾールである。しかし、これらの現在の療法の問題には、それらの様々な副作用、治療の長さ、および治療中の医療管理の要求が含まれる。さらに、疾患の急性期に与えられる場合のみ、治療は、実際に有効である。二つの第一線の薬物への耐性が、既に生じている。抗真菌剤のアンフォテリシンbが、第二選択薬として提案されているが、この薬物は、高価であり比較的毒性がある。
トキソプラズマ症は、ほとんど世界中に蔓延しており、成人人口の大部分に感染し得る。しかし、その有病率は、国によって異なる。北方の温暖な国々における成人の少なくとも10%ならびに地中海沿岸および熱帯の国々における成人の半分以上に感染することが推定される。トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)は、広範に分布する偏性細胞内原生動物であり、ヒトにおける伝染性網膜炎の最も一般的な原因であると考えられており、気候、衛生状態、および食習慣を含む様々な要因に依存する。免疫が保たれている成人における疾患の経過は、通常、無症候性で自己限定性である。感染が生じるとすぐに、寄生生物は、網膜および体の他の器官に潜伏嚢胞を形成し、これらは、初期の感染の数年後に復活して、急性脈絡網膜炎および新しい脈絡網膜炎の病変の形成を生じさせ得る。[Arevaloら、「Ocular Toxoplasmosis in the developing world」、Internat. Ophthal. Clin 2010]。
神経嚢虫症は、有鉤条虫(Taenia solium)の幼虫によって引き起こされるCNSの最も一般的な寄生虫性疾患(発生率 全世界で約2.5百万)である。この疾患は、寄生生物の周りの検知可能な炎症応答の欠如を特徴とするヒトにおける長い無症候期を有する。無症候期中の全体の免疫応答は、Th2表現型のものである。しかし、治療的な処置または通常の寄生生物の消耗による幼虫の破壊は、しばしば慢性肉芽腫性反応および疾患の典型的症状の発現からなる、強い炎症応答を引き起こす。症状のある患者のCNSにおける免疫応答は、肉芽腫の欠如または存在に応じて、明らかなTh1表現型または混合したTh1、Th2、およびTh3応答からなる。CNSにおける症候性段階に支配的な超炎症応答は、重症な神経病理および神経嚢虫症に関連する死亡率に関与する[Mishraら、「TLRs in CNS Parasitic infections」、Curr Top Micro Imm 2009]。
上記を考慮して、特に関連する免疫病理に対処する、上述された疾患を含む寄生虫性疾患の管理のための新規の有効な治療選択肢の開発の強いニーズが存在する。
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物は、TLR9の機能阻害を含む抗炎症性を示し、TLR9介在免疫病理または炎症誘発性および抗炎症応答のTLR9介在不均衡によって引き起こされる、またはそれらに関連する疾患または障害の治療に適することが見いだされた。
したがって、本発明は、感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)または四日熱マラリア原虫(Plasmodium malaria);トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi);リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア(Leishmania donovani);トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)または蠕虫、例えば有鉤条虫(Taenia solium)から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療における使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を提供する。
本発明は、さらに、感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および/または神経嚢虫症;特に急性および大脳マラリアおよび/またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療における使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を提供する。
本発明は、さらに、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物の、このような治療を必要とする対象、例えばヒトの対象への投与を含む、感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)または四日熱マラリア原虫(Plasmodium malaria);トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi);リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア(Leishmania donovani);トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)または蠕虫、例えば有鉤条虫(Taenia solium)から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療のための方法を提供する。
本発明は、さらに、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物の、このような治療を必要とする対象、例えばヒトの対象への投与を含む、感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および/または神経嚢虫症;特に急性および大脳マラリアおよび/またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための方法を提供する。
本発明は、さらに、感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)または四日熱マラリア原虫(Plasmodium malaria);トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi);リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア(Leishmania donovani);トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)または蠕虫、例えば有鉤条虫(Taenia solium)から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療のための医薬の製造のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および/または神経嚢虫症;特に急性および大脳マラリアおよび/またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための医薬の製造のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)または四日熱マラリア原虫(Plasmodium malaria);トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi);リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア(Leishmania donovani);トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)または蠕虫、例えば有鉤条虫(Taenia solium)から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症、および/または神経嚢虫症;特に急性および大脳マラリアおよび/またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)または四日熱マラリア原虫(Plasmodium malaria);トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi);リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア(Leishmania donovani);トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)または蠕虫、例えば有鉤条虫(Taenia solium)から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療における使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および/または神経嚢虫症;特に急性および大脳マラリアおよび/またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
実施例1のクエン酸塩のX線粉末回折パターンである。 実施例1のフマル酸塩のX線粉末回折パターンである。 実施例1のナパジシル酸塩のX線粉末回折パターンである。 実施例67のリン酸塩のX線粉末回折パターンである。 実施例67のHCl塩のX線粉末回折パターンである。 実施例67の馬尿酸塩のX線粉末回折パターンである。 実施例1の無水形態のX線粉末回折パターンである。 実施例1の三水和物のX線粉末回折パターンである。 実施例67の無水形態のX線粉末回折パターンである。
本発明の方法および組成物は、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または1種の薬学的に許容されるその塩もしくはエステルおよび/もしくは複数の薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を含む。本発明の組成物において有用なPI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、当技術分野で知られている、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する、いずれのPI3K阻害剤であってもよい。
例えば、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、
WO1998023760、WO2001085986、WO2003035075、WO2005016348、WO2005016349、WO2005112935、WO2005113556、WO2008064018、WO2009064802、WO2010057048、WO2010123931、WO2010111432、WO2011011550、WO2011075628、WO2008118454、WO2008118455、WO2008118468、WO2010151740、WO2010151737、WO2010151735、WO2010151791、WO2009088990、WO2010036380、WO2010129816、WO2011008302、WO2010059593、WO2011075630、WO2011075643、WO2011008487、WO2006046031、WO2006046035、WO2007042810、WO2008125833、WO2008125835、WO2008125839、WO2008152387、WO2008152390、WO2008152394、WO2010138589 WO2010136491、WO2011101429、WO2010102958、WO2011067364、WO2011067365、WO2011067366、WO2011048111、WO2010005558、WO2011041399、WO2011055215、WO2011058149、WO2011021038、WO2009036768、WO2010065923、WO2011146882、WO2012097000、WO2012007493、WO2008000421、WO2011123751、WO2009046448、WO2010006086、WO2009120094、WO2002088112、WO2009011617、WO2007023186、WO2011135351、WO2010125082、WO2011130342、WO2012037226、WO2012037204、WO2009154741、WO2009147189、WO2009147190、WO2009147188、US20110312979、WO2012135175、WO2012126901、WO2012125629、WO2012146666、WO2012146667、WO2012135009、WO2012140419
に記載されている、または
Knight ZA、Gonzalez B、Feldman MEら、A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell 2006;125(4):733〜47ページ;
Rommel C. Taking PI3Kdelta and PI3Kgamma one step ahead: dual active PI3Kdelta/gamma inhibitors for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Curr Top Microbiol Immunol 2010;346:279〜99ページ;
Liao CH、Pei-Yuan JS、Patel Vら、RO2492, A phosphoinositide-288-kinase D inhibitor, shows inhibitory effects in a variety of human cell types and suppresses collagen-induced arthritis in mice. Arthritis Rheum 2010;62(Suppl 10):288ページ;
Sweeney ZK. Potent and highly selective benzimidazole inhibitors of PI3-Kinase delta. 242nd ACS National Meeting & Exposition 2011 MEDI15;
Safina BS. Discovery of potent and highly selective PI3-Kinase Delta inhibitors: Taming time-dependent inhibition. 242nd ACS National Meeting & Exposition 2011 MEDI10;
Viswanadha S、Prasanna R、Muthuppalaniappan Mら、RP5237- a novel, selective, and potent inhibitor of PI3Kdelta with therapeutic potential in B-cell [abstract 1200]. Lymphomas European Multidisciplinary Cancer Congress; 23 -- 27 September 2011; Stockholm;
Routhu K、Varanasi K、Veeraraghavan Sら、Pre-clinical efficacy of RP5090 in PI3K delta mediated airway disorders [abstract 4495]. European Respiratory Society Annual Congress; 24 -- 28 September 2011; Amsterdam
Timothy D. Cushing, Daniela P. Metz, Douglas A. Whittington, and Lawrence R. McGee PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases. J. Med. Chem. 2012、55(20)、8559〜8581ページ
に記載されている化合物から選択することができる。
特定の化合物には、例えば:
GDC−0941、IC81174、IC−87114、CAL−101 (GS−1101)、CAL−263、XL−499、D−121、CAL−120 (GS−9820)、CAL−129、AMG−319、PIK−294、RO−2492、RP−5237、RP−5090、RP−5002、INK−1138、IPI−145、KAR−4139、XL−499、PIK−39、TG100−115、INK654、INK666、INK007、SW−13、SW−30、AS5、AS15 GSK−418、OXY−111A、RP−5264、KAR−4141、X−339または
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
が含まれる。
本発明の一実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、酵素的PI3KデルタアッセイにおけるIC50として表された活性の範囲が、1nMから500nMの間であるPI3K阻害剤。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、酵素的PI3KデルタアッセイにおけるIC50として表された活性の範囲が、1nMから100nMの間であるPI3K阻害剤。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、酵素的PI3KデルタアッセイにおけるIC50として表された活性の範囲が、0.5nMから10nMの間であるPI3K阻害剤。
本発明の一実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、細胞PI3KデルタアッセイにおけるIC50として表された活性の範囲が、1nMから1000nMの間であるPI3K阻害剤。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、細胞PI3KデルタアッセイにおけるIC50として表された活性の範囲が、1nMから500nMの間であるPI3K阻害剤。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、他のアイソフォームの一つまたは複数に対してPI3Kデルタアイソフォームについて選択性を示し、この選択性は、少なくとも10倍であるPI3K阻害剤。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、他のアイソフォームの一つまたは複数に対してPI3Kデルタアイソフォームについて選択性を示し、この選択性は、少なくとも20倍であるPI3K阻害剤。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、異なるパラログPI3KαおよびβよりPI3Kデルタアイソフォームへの選択性を示し、この選択性は、少なくとも10倍であるPI3K阻害剤。このようなPI3K阻害剤は、PI3Kデルタ阻害剤と呼ばれる。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタ阻害剤は、異なるパラログPI3KαおよびβよりPI3Kデルタアイソフォームへの選択性を示し、ここで、この選択性は、少なくとも20倍である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタ阻害剤は、PIKデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、ここで、細胞PI3KデルタアッセイにおけるIC50として表された活性の範囲は、1nMから500nMの間であり、異なるパラログPI3KαおよびβよりPI3Kデルタアイソフォームへの選択性を示し、ここで、この選択性は、少なくとも20倍である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、低分子量化合物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、1000ダルトン未満の分子量を有する低分子量化合物である。
本発明の一実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、PCT/EP2011/061393に開示されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明の一実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン化合物
Figure 2015500332
(式中、
Yは、OまたはNRから選択され;
は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、
または
−C(O)−Rから選択され、
ここで、
は、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、C〜C−アルキル−スルホニル−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−C〜C−アルキル、C〜C12−シクロアルキル、C〜C12−シクロアルキル−C〜C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−C〜C−アルキル、ヒドロキシ、C〜C−アルコキシ、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノまたはN,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N−C〜C−アルキル−アミノおよびN,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノにおける「C〜C−アルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、ヒドロキシもしくはC〜C−アルコキシで置換されていてもよく;
ここで、C〜C12−シクロアルキルおよびC〜C12−シクロアルキル−C〜C−アルキルにおける「C〜C12−シクロアルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、2,3−ジヒドロチオフェニル、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはオキソ、ハロゲン、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニルまたは1,3,5−トリアジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
は、H、C〜C−アルキルまたはハロ−C〜C−アルキルから選択され;
mは、0または1から選択される)
ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の一実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)のキナゾリン化合物
Figure 2015500332
(式中、
Aが、N、OまたはSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和、5〜8員単環または6〜12員二環式縮合、二環式架橋または二環式スピロ複素環であり、ここで、複素環は、置換されていなく、または
ヒドロキシ−
ハロ−
〜C−アルキル−
〜C−アルキル−カルボニル−
ハロ−C〜C−アルキル−
ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル−
〜C−アルコキシ−カルボニル−
オキソ(O=)
から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
およびXが、CH、N、CRであり、
ここで、Rは、
ハロゲン−
ハロ−C〜C−アルキル−
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
から独立に選択され;
が、CH、N、CR’であり、
ここで、R’は、
シアノ−
ニトロ−
ハロゲン−
ハロ−C〜C−アルキル−
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
〜C10−シクロアルキル−オキシ−
フェニル−オキシ−
ベンジル−オキシ−
〜C−アルコキシ−C〜C−アルコキシ−
カルボキシル−
〜C−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
N−C〜C−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−カルボニル−
アミノ−スルホニル−
N−C〜C−アルキル−アミノ−スルホニル−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−スルホニル−
1−ピロリジノ−スルホニル−
4−モルホリノ−スルホニル−
〜C−アルキル−スルホニル−
〜C−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択され;
が、CH、N、CR’であり、
ここで、R’は、FC−から選択され;
’が、
水素−
ハロゲン−
ヒドロキシ−
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
ハロ−C〜C−アルキル−
ハロ−C〜C−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C〜C−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−
〜C−アルキル−カルボニル−
〜C−アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−スルホニル−
〜C−アルキル−スルホニル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
但し、XがCHである場合、R’およびR’は、両方ともメトキシではないことを条件とする)
ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
特に指定のない限り、用語「式(I)の化合物」または「式(II)の化合物」は、それぞれ、式(I)または式(II)の化合物、それらの下位式、化合物の塩、化合物の水和物または溶媒和物、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む)、互変異性体および同位体標識した化合物(重水素置換を含む)を指す。
本明細書で使用される場合、本発明の文脈で、特に特許請求の範囲の文脈で使用される用語「a」、「an」、「the」および類似の用語は、本明細書で他に指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むものと解釈されるべきである。
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で他に指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供される任意の全ての例、または例示的な言葉、例えば「〜などの」は、単に本発明をより明らかにするよう意図されており、別に特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に制限を課すものではない。
本発明は、以下の用語集および結びの実施例を含む以下の説明を参照してより完全に理解することができる。本明細書で使用される場合、用語「含むこと(including)」、「含有すること(containing)」および「含むこと(comprising)」は、オープンな、限定されない意味で、本明細書で使用される。式(I)の化合物または式(II)の化合物が言及される場合、これは、それぞれ、式(I)または式(II)の化合物の互変異性体およびNオキシドも含むよう意図されている。
互変異性体、例えば、ケトおよびエノール形態、ラクタムおよびラクチム形態、アミド形態およびイミド酸形態またはエナミン形態およびイミン形態の間の互変異性体は、例えば、式(I)の化合物のR1またはR2部分に存在し得る。式(I)の化合物のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジンコアならびに窒素含有ヘテロシクリルおよびヘテロアリール残基の窒素原子は、Nオキシドを形成し得る。
化合物、塩などに、複数形態が使用される場合、これは、単数の化合物、塩なども意味するものと解釈される。
以上および以下で使用される一般用語は、他に指示がない限り、好ましくは、本開示の文脈内で、次の意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、完全に飽和の分岐した(単一または複数分岐を含む)、または分岐していない20個までの炭素原子を有する炭化水素部分を指す。他に指示がない限り、アルキルは、1から16個の炭素原子、1から10個の炭素原子、1から7個の炭素原子、または1から4個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例には、限定はされないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが含まれる。典型的には、アルキル基は、1〜7個、より好ましくは1〜4個の炭素を有する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ−アルキル」は、本明細書で定義された1個または複数のハロ基で置換されている、本明細書で定義されたアルキルを指す。ハロ−アルキルは、モノ−ハロ−アルキル、ジ−ハロ−アルキルまたはペル−ハロ−アルキルを含むポリ−ハロ−アルキルであってよい。モノ−ハロ−アルキルは、アルキル基中に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有してよい。ジ−ハロ−アルキルおよびポリ−ハロ−アルキル基は、アルキル中に、2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有してよい。典型的には、ポリ−ハロ−アルキルは、12、または10、または8、または6、または4、または3、または2個までのハロ基を含有する。ハロ−アルキルの限定されない例には、フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−メチル、トリ−フルオロ−メチル、クロロ−メチル、ジ−クロロ−メチル、トリ−クロロ−メチル、ペンタ−フルオロ−エチル、ヘプタ−フルオロ−プロピル、ジ−フルオロ−クロロ−メチル、ジ−クロロ−フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−エチル、ジ−フルオロ−プロピル、ジ−クロロ−エチルおよびジクロロ−プロピルが含まれる。ペル−ハロ−アルキルは、全ての水素原子をハロ原子で置き換えたアルキルを指す。
本明細書で使用される場合、式(I)の化合物について、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、ここで、NおよびSは、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい、3から7員の単環式または7から10員の飽和または部分飽和環または環系を指す。「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合できる。「ヘテロシクリル」は、縮合または架橋環およびスピロ環を含み得る。複素環の例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、2,3−ジヒドロチオフェニル、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルおよびオキセパニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、式(I)の化合物について、用語「ヘテロアリール」は、環(複数可)中に可能な限り多い数の共役二重結合を担持し、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、ここで、NおよびSは、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい、4、5、6、もしくは7員の単環式、7、8、9、10、11、もしくは12員の二環式または10、11、12、13、14もしくは15員の三環式不飽和環または環系を指す。「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合できる。「ヘテロアリール」は、縮合または架橋環およびスピロ環を含み得る。ヘテロアリールの例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニルおよび1,3,5−トリアジニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、式(II)の化合物について、Aについての用語「飽和ヘテロシクリル」は、環系、例えば5、6、7もしくは8員の単環または6、7、8、9、10、11、もしくは12員の二環系を指し、分子の残りとの結合点であるNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合できる。複素環は、N、OまたはSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクリルは、縮合または架橋環およびスピロ環式環を含み得る。複素環Aの例には、限定はされないが、
Figure 2015500332
が含まれる。
別の実施形態において、複素環Aの例には、限定はされないが、
Figure 2015500332
が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、3〜12個の炭素原子の飽和または部分不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。他に指示がない限り、シクロアルキルは、3から10個の間の環炭素原子または3から7個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。例示的な二環式炭化水素基には、オクタヒドロインジル、デカヒドロナフチルが含まれる。例示的な三環式炭化水素 ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、式(II)の化合物について、用語「シクロアルキル」は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。
本明細書で使用される場合、用語「オキシ」は、−O−連結基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−COOHである。
本明細書で使用される場合、全ての置換基は、それらが構成される官能基(複数可)の次数を示すように書かれている。官能基は、本明細書で上記に定義されている。それらの結合点は、式(II)の化合物に応じて適切にハイフン(−)または等号(=)で示されている。
「治療」には、疾患または障害の予防的(防止的)および治療的処置ならびに進行の遅延が含まれる。
本発明の種々の実施形態が、本明細書に記載されている。それぞれの実施形態に特定された特徴は、他の特定された特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができることが理解される。
本発明の一実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Ia)の化合物
Figure 2015500332
(式中、R、RおよびYは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の一実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Ia’)の化合物
Figure 2015500332
(式中、R、RおよびYは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Ib)の化合物
Figure 2015500332
(式中、RおよびRは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Ib’)の化合物
Figure 2015500332
(式中、RおよびRは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Ic)の化合物
Figure 2015500332
(式中、RおよびRは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Ic’)の化合物
Figure 2015500332
(式中、RおよびRは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Id)の化合物
Figure 2015500332
(式中、RおよびRは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Id’)の化合物
Figure 2015500332
(式中、RおよびRは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Ie)の化合物
Figure 2015500332
(式中、RおよびRは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(Ie’)の化合物
Figure 2015500332
(式中、RおよびRは、上記に定義されたとおりである)
から選択される、式(I)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、Rは、ナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはハロゲン、シアノ、ニトロ、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルもしくはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、Rは、3−ピリジルまたは5−ピリミジニルから選択され;これらのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのRの結合点に対してパラの位置にある。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、Rは、3−ピリジルまたは5−ピリミジニルから選択され;これらのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシまたはアミノから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのRの結合点に対してパラの位置にある。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、Rは、3−ピリジルまたは5−ピリミジニルから選択され;これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのRの結合点に対してパラの位置にある。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)、(Ia)もしくは(Ia’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、RはHである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、Rは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニルまたは1,3,5−トリアジニルから選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、Rは、ピリジルまたはピリミジニルから選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
は、−C(O)−Rであり、Rは、上記に定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
は、−C(O)−Rであり、Rは、上記に定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、Rが−C(O)−Rである式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物;または式(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
は、C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C〜C−アルキル、C〜C12−シクロアルキル、ヘテロアリール、C〜C−アルコキシまたはN,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノにおける「C〜C−アルキル」は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシもしくはC〜C−アルコキシによって置換されていてよく;
ここで、C〜C12−シクロアルキルにおける「C〜C12−シクロアルキル」は、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはハロゲン、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、Rが−C(O)−Rである式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物;または式(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
は、ヘテロシクリル、C〜C−シクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、
ここで、「C〜C12−シクロアルキル」は、置換されていないかまたはフルオロ、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはC〜C−アルキル、ヒドロキシルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、Rが−C(O)−Rである式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物;または式(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
は、ヘテロシクリルから選択され、
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、Rが−C(O)−Rである式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物;または式(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
は、C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシまたはN,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノにおける「C〜C−アルキル」は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはC〜C−アルコキシによって置換されていてよい。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、Rが−C(O)−Rである式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物;または式(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
は、C〜C−アルキルから選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、Rが−C(O)−Rである式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物;または式(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
は、3−ピリジルまたは5−ピリミジニルから選択され;これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのRの結合点に対してパラの位置にあり、
は、ヘテロシクリルから選択され;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されており;
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、Rが−C(O)−Rである式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ic)もしくは(Ic’)の化合物;または式(Id)、(Id’)、(Ie)もしくは(Ie’)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるそれらの塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
は、3−ピリジルまたは5−ピリミジニルから選択され;これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのRの結合点に対してパラの位置にあり、
は、C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシまたはN,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノから選択され、
ここで、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノにおける「C〜C−アルキル」は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはC〜C−アルコキシによって置換されていてよい。
本発明の一実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
Aは、
Figure 2015500332
から選択される飽和複素環であり、
これは、置換されていないかまたは
ヒドロキシ−
ハロ−
〜C−アルキル−
〜C−アルキル−カルボニル−
ハロ−C〜C−アルキル−
ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル−
〜C−アルコキシ−カルボニル−
オキソ(O=)
から選択される1〜4個の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
Aは、
Figure 2015500332
から選択される飽和複素環であり、
これは、置換されていないかまたは
ヒドロキシ−
フルオロ−
〜C−アルキル−
〜C−アルキル−カルボニル−
フルオロ−C〜C−アルキル−
オキソ(O=)
から選択される1〜3個の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
Aは、
Figure 2015500332
から選択される飽和複素環である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物であり、ここで、
Aは、
Figure 2015500332
から選択される飽和複素環である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CH、N、CR’であり、
ここで、Rは、
ハロゲン−
ハロ−C〜C−アルキル−
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CH、N、CRであり、
ここで、Rは、
フルオロ−
〜C−アルキル−
フルオロ−C〜C−アルキル−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CHである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CR’であり、
ここで、R’は、
フルオロ−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CH、N、CR’であり、
ここで、R’は、
〜C−アルキル−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CH、N、CR’であり、
ここで、R’は、
〜C−アルキル−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CHである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
ハロ−C〜C−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C〜C−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
メトキシ−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
ハロ−C〜C−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C〜C−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
は、CHまたはCR’であり、
ここで、R’は、
シアノ−
ハロゲン−
ハロ−C〜C−アルキル−
〜C−アルキル−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
フルオロ−C〜C−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C〜C−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
は、CHまたはCR’であり、
ここで、R’は、
シアノ−
フルオロ−
クロロ−
フルオロ−C〜C−アルキル−
〜C−アルキル−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
メトキシ−
から選択され;
は、CHまたはCR’であり、
ここで、R’は、
シアノ−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
ハロ−C〜C−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C〜C−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
は、Nである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
フルオロ−C〜C−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C〜C−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−
1−ピロリジニル−
1−ピペラジニル−
から選択され;
は、Nである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
メトキシ−
から選択され;
は、Nである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
水素
から選択され;
は、CR’であり、
ここで、R’は、
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−スルホニル−
1−ピロリジノ−スルホニル−
4−モルホリノ−スルホニル−
〜C−アルキル−スルホニル−
〜C−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、Nであり;
’は、
水素
から選択され;
は、CR’であり、
ここで、R’は、
〜C−アルキル−スルホニル−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CHであり;
’は、
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
ハロ−C〜C−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C〜C−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−
から選択され;
はCR’であり、
ここで、R’は、
シアノ−
ハロゲン−
ハロ−C〜C−アルキル−
〜C−アルキル−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CHであり;
’は、
〜C−アルキル−
〜C−アルコキシ−
フルオロ−C〜C−アルキル−オキシ−
アミノ−
N−C〜C−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−
から選択され;
は、CR’であり、
ここで、R’は、
シアノ−
フルオロ−
クロロ−
フルオロ−C〜C−アルキル−
〜C−アルキル−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CR’であり;
’は、
C−
から選択され;
’は、
アミノ−スルホニル−
〜C−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択され;
は、CHである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
は、CR’であり;
’は、
C−
から選択され;
’は、
水素
から選択され;
は、CHまたはCR’であり、
ここで、R’は、
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−スルホニル−
1−ピロリジノ−スルホニル−
4−モルホリノ−スルホニル−
〜C−アルキル−スルホニル−
〜C−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
Aは、
Figure 2015500332
から選択される飽和複素環であり;
は、CHであり、
は、CHであり;
は、Nであり;
’は、
メトキシ−から選択され;
は、Nである。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、式(II)の化合物ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物であり、ここで、
Aは、
Figure 2015500332
から選択される飽和複素環であり;
は、CRであり、
ここで、Rは、フルオロ−から選択され;
は、CHであり;
は、Nであり;
’は、
メトキシ−から選択され;
は、CHまたはCR’であり、
ここで、R’は、
シアノ−から選択される。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、以下の実施例の節に挙げられた化合物である。
本発明の別の実施形態において、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
1−{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
2−アミノ−5−{4−[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−アミノ−5−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
(S)−(3−(6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(2−メトキシアセチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−(4−(1−(2−メトキシアセチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
(S)−5−(4−(1−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシニコチノニトリル;
5−(4−(1−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシニコチノニトリル;
(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
フラン−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
(3−メトキシ−シクロブチル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(3−メトキシ−シクロブチル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
({(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
({3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
5−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−1H−ピリジン−2−オン;
5−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−1H−ピリジン−2−オン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
5−{4−[(S)−1−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
5−{4−[1−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
5−{4−[(S)−1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
5−{4−[1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
イソオキサゾール−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
イソオキサゾール−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
イソオキサゾール−5−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
イソオキサゾール−5−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(チアゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(チアゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ−チオピラン−4−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ−チオピラン−4−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(S)−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−5−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン;
4−((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
(S)−(1H−イミダゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(1H−イミダゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
5−((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
5−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
(S)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−チアゾール−4−イル−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−チアゾール−4−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
(S)−(3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
{(S)−3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
[(S)−3−(6−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
[3−(6−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン;
1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン;
1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
2−メトキシ−5−[4−((S)−1−プロピオニル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−[4−(1−プロピオニル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル;
(S)−6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
(S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
(S)−1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1s,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1s,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
1−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
(S)−(3−(6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{(S)−3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン;
(S)−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
(S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(モルホリン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
2−メトキシ−5−(4−(1−(モルホリン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
(S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
{(S)−3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;または
{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
から選択される式(I)の化合物である。
遊離形態の式(I)または式(II)の化合物および、例えば、新規な化合物の精製または同定において中間体として使用され得る塩を含む、それらの塩の形態のものの間の密接な関係を考慮して、以上および以下での式(I)または式(II)の複数の化合物または1種の化合物への任意の参照は、遊離形態の化合物および/または同様にその1種もしくは複数の塩、必要に応じて、賦形剤、ならびに1種もしくは複数の溶媒和物、例えば水和物を指すものと理解されるべきである。
式(I)もしくは式(II)の化合物またはそれらの塩は、式(I)もしくは式(II)の化合物の製造について、以前に記載されていないが、それ自体知られているプロセスに従って調製される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的有効性およびPI3K阻害剤の特性を保持する塩を指し、ここで、前記阻害剤は、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、これらは、一般的に、生物学的でも別の面でも望ましくないことはない。多くの場合、本発明において使用されるPI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在によって、酸性塩および/または塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を用いて形成することができる。
それらから塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
それらから塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。
それらから塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表の1から12列からの金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され;特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
それらから塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第1級、第2級、および第3級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基(例えば、Na、Ca、Mg、もしくはK水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させることによって、または、これらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、一般的に、水中もしくは有機溶媒中、または二つの混合物中で実施される。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985);および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)に見いだすことができる。
単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用については、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用される。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳類である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、
所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活動もしくは過程の基本的活動における著しい減少を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害の用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること(即ち、疾患の進行またはその臨床症状の少なくとも一つを遅らせることまたは阻むことまたは減少させること)を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者によって認識され得ない場合もあるものを含む、少なくとも一つの身体的パラメーターを軽減することまたは改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理的(例えば、身体的パラメーターの安定化)のいずれかで、または両方で、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の進行を防止することまたは遅らせることを指す。
本明細書で使用される場合、対象が、生物学的、医学的または生活の質において、治療から利益を得る場合、このような対象は、このような治療を「必要とする」。
主題の化合物の用語「投与」または「投与すること」は、治療を必要とする対象に、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤を提供することを意味する。1種または複数のさらなる治療剤との「併用での」投与は、任意の順序、および任意の投与経路の、同時に起こる(同時の)および逐次の投与を含む。
本発明は、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤を含む医薬組成物の使用も提供する。本発明は、したがって、
− PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、および1種または複数の担体/賦形剤を含む医薬組成物;
− PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のPI3K阻害剤、および1種または複数の薬学的に許容される担体/賦形剤を含む医薬組成物
の使用を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に知られている、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料などおよびそれらの組合せが含まれる(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990、1289〜1329ページを参照されたい)。任意の通常の担体が、活性成分と相溶性がない場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が考えられる。
本発明は、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(無制限に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤もしくは坐剤を含む)に、または液体形態(無制限に、溶液剤、懸濁液剤もしくは乳濁液剤を含む)に作ることができる。医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬工程にかけることができ、かつ/または通常の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含有することができる。
典型的に、医薬組成物は、
a)希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/もしくはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/もしくはポリエチレングリコール;同様に錠剤については
c)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/もしくはポリビニルピロリドン;必要に応じて
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物;ならびに/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野で知られている方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤、もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する有効量のPI3K阻害剤を含む。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製し、このような組成物は、薬学的に上質で味のよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または崩壊および消化管中での吸収を遅らせ、それにより長期にわたって持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が使用され得る。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
特定の注射用組成物は、水性等張液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪乳濁液または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌することができ、かつ/またはアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤(solution promoter)、浸透圧を調節するための塩および/または緩衝液を含有することができる。加えて、それらは、他の治療上有益な物質を含有することもできる。前記組成物は、それぞれ、通常の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約0.1〜75%、または約1〜50%の活性成分を含有する。
経皮投与に適する組成物は、好適な担体と共に、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する有効量のPI3K阻害剤を含む。経皮送達に適する担体は、対象の皮膚を通した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、基材、場合によって担体と共に、場合によって、長期間にわたって制御された所定の速度で、対象の皮膚の、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤を送達するための速度調節バリアと共に、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤を含有する貯留層、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む包帯の形態をしている。
局所適用、例えば、皮膚および眼に適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または、例えばエアゾールによる送達用のスプレー可能な製剤などが含まれる。このような局所送達系は、例えば、皮膚癌の治療のための、例えば、日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤などにおける予防的使用のための皮膚適用に特に適する。したがって、それらは、当技術分野で周知の、化粧品を含む局所製剤における使用に特に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤を含有することができる。
本明細書で使用される局所適用は、吸入または鼻腔内適用に属してもよい。それらは、好適な噴射剤の使用を用いるまたは用いない、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーもしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示からの、混合物、例えば乳糖とのドライブレンドとして単独で、または、例えばリン脂質との混合成分粒子の乾燥粉末の形態で好都合に送達することができる。
水が、特定の化合物の分解を促進することがあるので、本発明は、活性成分としてPI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤を含む無水医薬組成物および剤形の使用をさらに提供する。
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が保たれるように調製し貯蔵することができる。したがって、無水組成物は、それらが、好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例には、限定はされないが、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器、例えば、バイアル、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
本発明は、活性成分としてのPI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤が分解する速度を減少させる1種または複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形の使用をさらに提供する。「安定剤」と本明細書で呼ばれるこのような薬剤には、限定はされないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝液などが含まれる。
生理的に許容される担体の例には、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量(約10個未満の残基)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸;単糖、二糖、および、ブドウ糖、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール;ナトリウムなどの塩形成対イオン;および/またはTWEEN(登録商標)、ポリエチレングリコール(PEG)、およびPLURONICS(登録商標)などの非イオン性界面活性剤が含まれる。
好適な賦形剤/担体は、当業者に一般的に利用可能な、任意の固体、液体、半固体または、エアゾール組成物の場合に、気体賦形剤(gaseous excipient)であってよい。
固体の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などが含まれる。
液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび、石油、動物、植物または合成起源のものを含む種々の油、例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射用溶液のための好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
圧縮ガスは、エアゾール形態の化合物を分散するために使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences、E. W. Martin編(Mack Publishing Company、第18版、1990)に記載されている。
活性成分の用量は、治療すべき疾患および種、その年齢、体重、および個別の状態、個別の薬物動態データ、および投与様式によって決まる。製剤における活性成分の量は、当業者によって使用される全範囲内で変化し得る。
少なくとも1種の薬学的に許容される担体(賦形剤および/または希釈剤などの)と共に、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤を含む医薬組成物は、通常の方式で、例えば、通常の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法を用いて製造することができる。
本発明は、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、および1種または複数の追加の活性成分を含む組合せの使用にも関する。したがって、本発明は、
− マラリア、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、および/または神経嚢虫症;特に急性および大脳マラリアおよび/またはシャーガス病の治療のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のPI3K阻害剤、および1種または複数の治療上活性な薬剤を含む、特に医薬品の組合せの組合せ
− マラリア、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、および/または神経嚢虫症;特に急性および大脳マラリアおよび/またはシャーガス病の治療のための、本明細書で定義された、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のPI3K阻害剤;治療有効量(複数可)の1種または複数の組合せパートナーを含む、同時または逐次投与に適合された、組合せ医薬組成物
の使用を提供する。
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有する用語「治療有効量の」PI3K阻害剤は、対象の生物学的または医学的反応、例えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を惹起する、または症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を遅くするまたは遅らせる、または疾患などを予防する、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤の量を指す。
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、および組合せパートナー(例えば、「治療剤」または「共薬剤」とも呼ばれる、以下に説明した他の薬物)が、同時にまたは時間間隔内で、特にこれらの時間間隔が、組合せパートナーが、協力関係にある、例えば、相乗効果を示すことを可能にする場合に、別々に、独立に投与され得る場合に、「組合せ」は、一つの単位剤形の固定組合せまたは併用投与用のパーツのキットのいずれかを指す。本明細書で使用される用語「共投与」または「併用投与」などは、それを必要とする単一の対象、例えば患者への選択された組合せパートナーの投与を包含するよう意図されており、それらにおいて、薬剤が、同じ投与経路でまたは同時に必ずしも投与されない治療計画を含むよう意図されている。本明細書で使用される用語「医薬品の組合せ」は、2種以上の活性成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、活性成分の固定された組合せおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語「固定された組合せ」は、活性成分、例えば、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、および組合せパートナーが、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、活性成分、例えば、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、および組合せパートナーが、いっせいに、同時または特定の時間制限なく逐次的に別々の実体として患者に両方とも投与され、ここで、このような投与は、患者の体において2種の化合物の治療有効レベルを提供することを意味する。後者は、カクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも適用する。
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、唯一の活性成分としてまたは、例えばアジュバントとして、他の薬物、例えば免疫抑制もしくは免疫調節剤または、例えば、同種もしくは異種移植急性もしくは慢性拒絶反応もしくは炎症性もしくは自己免疫障害の治療もしくは予防のための他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と共に投与することができる。例えば、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンAまたはFK506;mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA−93、バイオリムス−7またはバイオリムス−9;免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT−281、ASM981など;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキセート;レフルノミド;ミゾリビン;ミコフェノール酸または塩;ミコフェノール酸モフェチル;15−デオキシスペルグアリンまたは免疫抑制同族体、類似体もしくはその誘導体;例えばWO02/38561またはWO03/82859に開示されたPKC阻害剤、例えば実施例56または70の化合物;JAK3キナーゼ阻害剤、例えば、N−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(3,4−ジヒドロキシ)−]N−ベンジルシンナムアミド(Tyrphostin AG 490)、プロジギオシン25−C(PNU156804)、[4−(4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P131)、[4−(3’−ブロモ−4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P154)、[4−(3’,5’−ジブロモ−4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン]WHI−P97、KRX−211、遊離形態または薬学的に許容される塩形態、例えばモノクエン酸塩の3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル(CP−690,550とも呼ばれる)、またはWO04/052359もしくはWO05/066156に開示されている化合物;免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86またはそれらのリガンド;他の免疫調節化合物、例えば、CTLA4の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組換え結合分子または変異体、例えば、非CTLA4タンパク質配列に結合したCTLA4の少なくとも一つの細胞外部分またはその変異体、例えばCTLA4Ig(例えば、ATCC 68629と命名)またはその変異体、例えば、LEA29Y;接着分子阻害剤、例えばLFA−1アンタゴニスト、ICAM−1または−3アンタゴニスト、VCAM−4アンタゴニストまたはVLA−4アンタゴニスト;または抗ヒスタミン剤;または鎮咳薬、もしくは気管支拡張剤;またはアンジオテンシン受容体遮断薬;または抗感染性因子(anti-infectious agent)と共に使用することができる。
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、互いに組み合わせて、または他の治療剤、特に他の抗マラリア剤と組み合わせて有利に使用することもできる。このような抗マラリア剤には、限定はされないが、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン-スルファドキシン、ピリメタミン-ダプソン、ハロファントリン、キニン、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アルテスネート、プリマキン、吸入NO、L−アルギニン、ジプロピレントリ−アミンNONOエート(NOドナー)、ロシグリタゾン(PPARγアゴニスト)、活性炭、エリスロポエチン、レバミゾール、およびピロナリジンが含まれる。
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、互いに組み合わせて、または他の治療剤、例えばリーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症の治療に使用されるものと組み合わせて有利に使用することもできる。このような薬剤には、限定はされないが、硫酸クロロキン、アトバコン−プログアニル、アルテメテル−ルメファントリン、硫酸キニン、アルテスネート、キニン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メグルミンアンチモニエート、ナトリウムスチボグルコネート、ミルテフォシン、ケトコナゾール、ペンタミジン、アムホテリシンB(AmB)、リポソーマル−AmB、パロモマイシン、エフロルニチン、ニフルチモックス、スラミン、メラルソプロール、プレドニゾロン、ベンズニダゾール、スルファジアジン、ピリメタミン、クリンダマイシン、トリメトロピン、スルファメトキサゾール、アジトロマイシン、アトバコン、デキサメタゾン、プラジクアンテル、アルベンダゾール、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、マクロライド、アミノグリコシド、スルファジアジンおよびピリメタミンが含まれる。
コード番号、一般名または商品名によって同定された活性剤の構造は、標準の概論「The Merck Index」の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから得ることができる。
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤と組み合わせて使用し得る上述の化合物は、当技術分野、例えば、上記に引用された文献に記載されたように調製し投与することができる。
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、既知の治療プロセスと組み合わせて有利に使用することもできる。
実験の詳細
出発原料の生成が、特に記載されていない限り、該化合物は、知られているか、当技術分野で知られている方法と類似的に、もしくは以下に記載されたとおり調製することができる。
次の実施例は、限定されない本発明の例示である。
略語:
Ar アリール
AcOH 酢酸
aq 水溶液
Ar アリール
BOC tert−ブチル−カルボネート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
br.s. ブロードな一重項
BSA ウシ血清アルブミン
CDCl クロロホルム−d
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
CHCl ジクロロメタン
CHCN アセトニトリル
CsCO 炭酸セシウム
d 二重項
dd 二重項の二重項
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DME 1,4−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DBU 1,8−ジアザ−7−ビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DMSO ジメチルスルホキシド
dt 三重項の二重項
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
eq. 当量
EtOAc 酢酸エチル
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HBTU (2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl 塩酸
HOBT ベンズトリアゾール−1−オール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HT ハイスループット
O 水
Hyflo Hyflo Super Cel Medium
IFN インターフェロン(例えばIFN−α=インターフェロン−α)
IL インターロイキン(例えばIL−6=インターロイキン−6)
Isolute(登録商標)SCX−2
ポリマー担持スルホン酸多孔性ポリスチレン
K ケルビン
CO 炭酸カリウム
LC 液体クロマトグラフィー
M モル濃度
MeCN アセトニトリル
MeOD メタノール−d4
MeOH メタノール
2−Me−THF 2−メチルテトラヒドロフラン
MgSO 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
m 多重項
mBar ミリバール
mL ミリリットル
mm ミリメートル
mM ミリモル濃度
min. 分
mw マイクロ波
NaOH 水酸化ナトリウム
NaSO 硫酸ナトリウム
NaHCO 炭酸水素ナトリウム
NaOBu ナトリウムtert−ブトキシド
NEt トリエチルアミン
NH アンモニア
NHOH 0.88の特異的比重を有する濃アンモニア水溶液
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
OBD 最適床密度
Pd(OAc) 酢酸パラジウム
Pd(OH)/C 炭素担持水酸化パラジウム
Pd(dba) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(dba)・CHCl トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム複合体
PL−HCO MP ポリマー担持炭酸水素塩多孔性ポリスチレン
PL−SOH MP ポリマー担持スルホン酸多孔性ポリスチレン
rt 室温
Rt 保持時間
s 一重項
SCX−2 ポリマー担持スルホン酸多孔性ポリスチレン
t 三重項
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBuOK カリウムtert−ブトキシド
tert−BuONa ナトリウムtert−ブトキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
X−Phos ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン
使用したマイクロ波装置はBiotage Initiator(登録商標)である。
全ての化合物はAutoNomを使用して命名する。
使用したLCMS方法:
LC方法1(Rt(1)):保持時間(Rt)を、Ascentis(登録商標)ExpressカラムC18 30×2.1mm、2.7μm(Supelco)を用いるAgilent HPLCシステム上で、濃度勾配(HO+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム)/(CHCN+0.04%ギ酸)90/10から5/95を3.7分間かけて1.2mL/分の溶媒流として、次いで5/95を0.7分間かけて1.4mL/分の溶媒流として適用して、オーブン温度40℃で得た。検出方法UV 220〜400nm − MS。
LC方法2(Rt(2)):保持時間(Rt)を、Ascentis(登録商標)ExpressカラムC18 30×2.1mm、2.7μm(Supelco)を用いるAgilent HPLCシステム上で、濃度勾配(HO+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム)/(CHCN+0.04%ギ酸)95/5から5/95を3.7分間かけて1.2mL/分の溶媒流として、次いで5/95を0.7分間かけて1.4mL/分の溶媒流として適用して、オーブン温度40℃で得た。検出方法UV 220〜400nm − MS。
LC方法3(Rt(3)):保持時間(Rt)を、Ascentis(登録商標)ExpressカラムC18 30×2.1mm、2.7μm(Supelco)を用いるAgilent HPLCシステム上で、濃度勾配(HO+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム)/(CHCN+0.04%ギ酸)99/1を0.5分間かけて、1.2mL/分の溶媒流として、99/1から5/95を1.7分間かけて1.2mL/分の溶媒流として、次いで5/95を0.7分間かけて1.4mL/分の溶媒流として適用して、オーブン温度40℃で得た。検出方法UV 220〜400nm − MS。
LC方法4(Rt(4)):保持時間(Rt)を、Ascentis(登録商標)ExpressカラムC18 30×2.1mm、2.7μm(Supelco)を用いるAgilent HPLCシステム上で、濃度勾配(HO+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム)/(CHCN+0.04%ギ酸)90/10から5/95を1.7分間かけて1.2mL/分の溶媒流として、次いで5/95を0.7分間かけて1.4mL/分の溶媒流として適用して、オーブン温度40℃で得た。検出方法UV 220〜400nm − MS。
LC方法5(Rt(5)):保持時間(Rt)を、Ascentis(登録商標)ExpressカラムC18 30×2.1mm、2.7μm(Supelco)を用いるAgilent HPLCシステム上で、濃度勾配(HO+0.05%TFA)/(CHCN+0.04%TFA)95/5から5/95を3.7分間かけて1.2mL/分の溶媒流として、次いで5/95を0.7分間かけて1.4mL/分の溶媒流として適用して、オーブン温度40℃で得た。検出方法UV 220〜400nm − MS。
LC方法6(Rt(6)):保持時間(Rt)を、Ascentis(登録商標)ExpressカラムC18 30×2.1mm、2.7μm(Supelco)を用いるAgilent HPLCシステム上で、濃度勾配(HO+TFA)/(CHCN+0.04%TFA)99/1を0.5分間かけて、1.2mL/分の溶媒流として、99/1から5/95を1.7分間かけて1.2mL/分の溶媒流として、次いで5/95を0.7分間かけて1.4mL/分の溶媒流として適用して、オーブン温度40℃で得た。検出方法UV 220〜400nm − MS。
LC方法7(Rt(7)):保持時間(Rt)を、Ascentis(登録商標)ExpressカラムC18 30×2.1mm、2.7μm(Supelco)を用いるWaters Agilent HPLCシステム上で、濃度勾配(HO+0.05%TFA)/(CHCN+0.04%TFA)90/10から5/95を1.7分間かけて1.2mL/分の溶媒流として、次いで5/95を0.7分間かけて1.4mL/分の溶媒流として適用して、オーブン温度40℃で得た。検出方法UV 220〜400nm − MS。
LC方法8(Rt(8)):保持時間(Rt)を、XTerraカラムMS C18、50×4.6mm、5μm、逆相を用いるWaters HPLC alliance−HTシステム上で、濃度勾配(HO+0.1%TFA)/(CHCN+0.1%TFA)95/5から0/100を8.0分間かけて2.0mL/分の溶媒流として適用して、オーブン温度45℃で得た。検出方法UV 220〜400nm − MS。
LC方法1’(Rt(1):保持時間(Rt)を、XBridgeMSカラムC18 30/3.0 2.5mを用いるWaters HPLC alliance−HTシステム上で、濃度勾配HO(+0.1%ギ酸)/CHCN(+0.1%ギ酸)90/10から5/95を1.7分かけて1.2mL/分の溶媒流として、オーブン温度40℃で得た。
LC方法2’(Rt(2):保持時間(Rt)を、XBridgeMSカラムC18 30/3.0 2.5mを用いるWaters HPLC alliance−HTシステム上で、濃度勾配HO(+0.1%TFA)/CHCN(+0.1%TFA)90/10から5/95を1.7分かけて1.2mL/分の溶媒流として、オーブン温度40℃で得た。
LC方法3’(Rt(3):保持時間(Rt)を、XBridgeMSカラムC18 30/3.0 2.5mを用いるWaters HPLC alliance−HTシステム上で、濃度勾配HO(+0.1%TFA)/CHCN(+0.1%TFA)95/5から5/95を3.7分かけて1.2mL/分の溶媒流として、オーブン温度40℃で得た。
LC方法4’(Rt(4):保持時間(Rt)を、SunFireカラムC18 20×4.6mmを用いるWaters HPLC alliance−HTシステム上で、濃度勾配HO(+0.1%TFA)/CHCN(+0.1%TFA)95/5から0/100を4分かけて1mL/分の溶媒流として、オーブン温度45℃で得た。
LC方法5’(Rt(5):保持時間(Rt)を、Acquity UPLC BEH C18 50×2.1mm、1.7umカラムを用いるWaters UPLC−MSシステム上で、濃度勾配HO(+0.1%ギ酸)/CHCN(+0.1%ギ酸)95/5から10/90を4分かけて0.7mL/分の溶媒流として、オーブン温度30℃で得た。
LC方法6’(Rt(6):保持時間(Rt)を、Acquity UPLC BEH C18 50×2.1mm、1.7umカラムを用いるWaters UPLC−MSシステム上で、濃度勾配HO(+0.1%ギ酸)/CHCN(+0.1%ギ酸)80/20から5/95を4.2分かけて0.7mL/分の溶媒流として、オーブン温度30℃で得た。
LC方法7’(Rt(7):保持時間(Rt)を、XBridgeMSカラムC18 30/3.0 2.5mを用いるWaters HPLC alliance−HTシステム上で、濃度勾配HO(+0.1%ギ酸)/CHCN(+0.1%ギ酸)95/5から5/95を3.7分かけて1.2mL/分の溶媒流として、オーブン温度40℃で得た。
LC方法8’(Rt(8):保持時間(Rt)を、XBridgeMSカラムC18 30/3.0 2.5mを用いるWaters HPLC alliance−HTシステム上で、濃度勾配HO(+0.1%ギ酸)/CHCN(+0.1%ギ酸)99/1から5/95を2.2分かけて1.2mL/分の溶媒流として、オーブン温度40℃で得た。
LC方法9’(Rt(9):保持時間(Rt)を、XBridgeMSカラムC18 30/3.0 2.5mを用いるWaters HPLC alliance−HTシステム上で、濃度勾配HO(+0.1%TFA)/CHCN(+0.1%TFA)99/1から5/95を2.2分かけて1.2mL/分の溶媒流として、オーブン温度40℃で得た。
LC方法10’(Rt(10):FIA−MS(MS)を、Waters HPLC−MS装置上で得た。
精製方法:
分取逆相Gilson HPLC
・ 方法A:移動相としてHO+0.1%TFAおよびアセトニトリル+0.1%TFAを用いるWatersのカラムSunFire分取C18 OBD 5μm、30×100mm。検出方法UV 220〜400nm
・ 方法B:移動相としてHO+0.1%TFAおよびアセトニトリル+0.1%TFAを用いるWatersのカラムAtrantis分取T3 OBD 5μm、30×150mm。検出方法UV 220〜400nm
・ 方法C:移動相としてHO+0.1%TFAおよびアセトニトリル+0.1%TFAを用いるWatersのカラムXTerra RP18 OBD 5μm、19×50mm。検出方法UV 220〜400nm
X線粉末回折
装置:
Figure 2015500332
中間体化合物の調製
Figure 2015500332
中間体1:5−ブロモ−2−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジン
2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(20.0g、113.0mmol)および1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(43.6g、152.0mmol)にTFA(80mL)を加え、得られた混合物をアルゴン下室温で18時間撹拌した。TFAを真空(50mbar、45℃)で除去し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル(200mL)に懸濁した。得られた無色固体を濾別し、tert−ブチルメチルエーテル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、EtOAc(50mL)に懸濁した。不溶性無色固体を濾別し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタン/tert−ブチルメチルエーテル(5/1、20mL)で希釈し、不溶性無色固体を濾別した。濾液をヘプタン/EtOAc、100/0から90/10を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をNaHCO(20g)のプラグを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、金色油状物(27.9g)を得た。油状物をヘプタン(20mL)に溶解し、シリカゲル(80g)のプラグを通して濾過し、ヘプタンで溶出することにより精製して、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンを無色油状物(22.5g、収率74%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δppm 4.03 (s, 3H) 7.95 (d, 1H) 8.4 (d, 1H).
Figure 2015500332
中間体2:1−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン
(S)−ピロリジン−3−オール(10.0g、81.0mmol)、トリエチルアミン(23.6mL、170.0mmol)およびCHCl(150mL)をナシ型フラスコ中で合わせて、ベージュ色懸濁液を得た。混合物を−10℃に冷却し、プロピオニルクロリド(7.06mL、81.0mmol)を、温度を−10から0℃に維持しながら15分間かけて滴下添加した。得られたベージュ色懸濁液を0℃で2時間撹拌した。MeOH(9.8mL)を加え、混合物を室温に加温し、次いで1時間撹拌して、茶褐色溶液を得た。混合物を真空で蒸発させて、ベージュ色残留物を得、これをジエチルエーテル(200mL)中で撹拌し、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、1−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オンを黄色油状物(11.23g、収率95%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 0.92-1.02 m, 3H) 1.67-1.97 (m, 2H) 2.13-2.28 (m, 2H) 3.18-3.52 (m, 4H) 4.17-4.32 (m, 1H) 4.85-4.97 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=144.0
Figure 2015500332
中間体3:((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
(S)−ピロリジン−3−オール塩酸塩(3.69g、29.9mmol)およびトリエチルアミン(6.65g、9.16mL、65.7mmol)をCHCl(15mL)に入れた。懸濁液を約3℃で冷却した。この混合物に、テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニルクロリド(4.67g、29.9mmol)のCHCl(15mL)中溶液をゆっくり加えた。次いで得られた反応混合物を3〜10℃で1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して、粉末を得た。この粉末にEtOAc(100mL)を加えた。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。次いで回収した濾液を濃縮して、((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンをベージュ色粉末(6.77g、収率98%)として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298 K): δ ppm 1.59-2.15 (m, 6H) 2.69-2.86 (m, 1H) 3.43-3.75 (m, 6H) 3.94-4.00 (m, 2H) 4.37-4.48 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=199.9、Rt(6)=0.86分
Figure 2015500332
中間体4:[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(0.455g、3.06mmol)のCHCl(10mL)中溶液に、激しく撹拌しながら飽和NaHCO(水溶液)(10mL)および(S)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(570mg、3.06mmol)の溶液を室温で同時に少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で3時間激しく撹拌した。有機層を相分離チューブを通して濾別し、真空で濃縮し、CHCl/MeOHを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色ゴム状物(0.623g、収率68%)として得た。LCMS:[M+H]+=299.6、Rt(7)=0.73分。
Figure 2015500332
中間体5:(S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
CHCl(2.0mL)中の(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体4)(0.623g、2.09mmol)に、TFA(2.0mL)を加え、得られた混合物を室温で8時間静置した。真空で蒸発させ、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、[(S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンを無色固体(0.34g、収率82%)として得た。LCMS:[M+H]+=199.0、Rt(3)=0.1分。
Figure 2015500332
中間体6:3−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−3−イウムヨージド
1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(143mg、1.12mmol)およびCDI(199mg、1.23mmol)を、アルゴン下THF(10mL)中で終夜環流した。室温に冷却し、CHCl(20mL)および水(5mL)で希釈し、有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で濃縮した。ガラス製バイアル中でアセトニトリル(5mL)に溶解し、ヨウ化メチル(0.279mL、4.46mmol)を加えた。バイアルを密栓し、室温で24時間静置した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をヘプタン/EtOAc、10/1(10mL)で摩砕して、3−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−3−イウムヨージドを無色ゴム状物(400mg)として得、これを更には精製せずに使用した。
Figure 2015500332
中間体7:(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Pd(OH)/C(1.2g、1.71mmol)をアルゴンでフラッシュし、メタノール(25mL)に溶解した(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.95g、26.7mmol)を加え、続いてギ酸アンモニウム(1.68g、26.7mmol)を加えた。反応混合物を1時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲル(CHCl、次いでTBME、次いでTBME/MeOH 100/0から90/10、次いでTBME/MeOH/NHOH 85/15/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.39g、収率87%)を黄色粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.46-1.46 (m, 9 H) 2.10 - 2.30 (m, 2 H) 2.78-2.83 (m, 2 H) 3.11-3.14 (m, 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 3 H) 3.65-3.72 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 5.68 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H).LCMS:[M+H]=321.2、Rt(2)=0.87分
中間体7の別合成法:
Pd(OH)/C(1.54g、2.2mmol)を窒素でフラッシュし、メタノール(50mL)に溶解した(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.5g、20.67mmol)を加え、続いてトリエチルギ酸アンモニウム(7.9g、53.7mmol)を加えた。反応混合物を1時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を2−Me−THF(50mL)と水(20mL)との間で分配した。上部有機相を採取し、下部水相を2−Me−THF(10mL)で再度抽出した。全ての有機層を合わせ、真空下に濃縮して、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.2g、収率94%)を黄色ゴム状物として得た。
Figure 2015500332
(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.94g、5.01mmol)のTHF(20mL)中溶液に、アルゴン下NaH(0.23g、5.78mmol)を加えた。混合物を室温で25分間撹拌し、次いで6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(1g、3.85mmol)を加え、室温で4時間撹拌を続けた。混合物をHOでクエンチし、CHClで抽出した。有機層を濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル、1/1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.35g、収率85%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.35-2.81 (m, 4 H) 3.36-3.63 (m, 6 H) 3.70 (br.s, 2 H) 5.50-5.59 (m, 1 H) 7.25-7.37 (m, 5H) 8.56 (s, 1 H).LCMS:[M+H]+=411.6、Rt(7)=1.00分
(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの別合成法:
(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.21g、33.16mmol)および6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(9g、34.65mmol)の2−Me−THF(100mL)中溶液に、窒素下tBuOK(8.17g、72.95mmol)を加えた。混合物を室温で25分間撹拌した。混合物をHOでクエンチした。有機層をブラインで洗浄した。得られた有機溶液を真空で濃縮して、(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(12.6g、収率89%)を黄色ゴム状物として得た。
Figure 2015500332
中間体8:6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
5−ブロモ−2,4−ジメトキシ−ピリミジン(89mg、0.41mmol)、X−Phos(46mg、0.09mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(29mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(203mg、0.62mmol)を合わせ、アルゴンで10分間フラッシュした。この混合物に、ジオキサン(4mL)中の(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(100mg、0.31mmol)を加え、バイアルを密栓し、反応混合物を120℃で4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO(水溶液)(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)させ、真空で濃縮した。ジオキサン(4mL)に溶解し、5−ブロモ−2,4−ジメトキシ−ピリミジン(89mg、0.41mmol)、X−Phos(46mg、0.09mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(29mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(203mg、0.62mmol)を含むガラス製バイアルに加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を120℃で4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO(水溶液)(10mL)、次いでブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)させ、真空で濃縮して、(S)−3−(6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、これを更には精製せずに使用した。
(S)−3−(6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをCHCl(2.0mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCOカートリッジにより中和し、凍結乾燥して、6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを黄色粉末(11mg、2ステップで収率10%)として得た。LCMS:[M+H]+=359.1、Rt(2)=0.79分
Figure 2015500332
中間体9:2−アミノ−5−[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]ニコチノニトリル
(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(84mg、0.263mmol)、イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(シアノ)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(115mg、0.289mmol)、X−Phos(376mg、0.079mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.026mmol)、炭酸セシウム(171mg、0.526mmol)をガラス製バイアル中で合わせ、アルゴンで10分間フラッシュした。この混合物にジオキサン(4.0mL)を加え、バイアルを密栓し、反応混合物を120℃で1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO(水溶液)(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)させ、真空で濃縮して、(S)−tert−ブチル3−(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(シアノ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを得、これを更には精製せずに使用した。(S)−tert−ブチル3−(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(シアノ)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートをCHCl(2.0mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCOカートリッジにより中和し、凍結乾燥して、2−アミノ−5−[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]ニコチノニトリルを黄色粉末(17mg、2ステップで収率19%)として得た。LCMS:[M+H]+=338.3、Rt(3)=1.16分。
Figure 2015500332
イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(シアノ)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル
CHCl(25mL)中の2−アミノ−5−ブロモニコチノニトリル(0.785g、3.96mmol)、トリエチルアミン(0.553mL、3.96mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.164mmol)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(2.16g、9.91mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタン(25mL)で72時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタン(10mL)で洗浄して、イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(シアノ)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステルをベージュ色固体(1.1g、収率70%)として得た。1H NMR (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1.51 (s, 18H) 8.16 (d, 1H) 8.77 (d, 1H).LCMS:[M+H]+=398/400.1、Rt(4)=1.43分。
Figure 2015500332
中間体10:(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(1.00g、3.12mmol)、5−ブロモ−2,3−ジメトキシピリジン(0.82g、3.75mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.46g、4.68mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.11g、0.13mmol)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.06g、0.18mmol)および無水トルエン(10mL)を加えた。バイアルにアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら80℃で18時間加熱した。冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(NaSO)させ、真空で濃縮した。EtOAc/MeOH、98/2から92/18を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色泡状物(1.05g、収率74%)として得た。LCMS:[M+H]+=458.1、Rt(4)=1.02分。
Figure 2015500332
中間体11:(S)−3−[6−(5−シアノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(630mg、1.97mmol)、5−ブロモ−2−メトキシニコチノニトリル(419mg、1.97mmol)、炭酸セシウム(1281.0mg、3.93mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg、0.20mmol)、X−Phos(319mg、0.67mmol)および無水ジオキサン(10.0mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1時間加熱し、室温で18時間撹拌した。CHCl(100mL)および水(30mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、80/20から0/100を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(5−シアノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを茶褐色ゴム状物(350mg、収率39%)として得た。LCMS:[M+H]+=453.6、Rt(7)=1.29分。
Figure 2015500332
中間体12:(S)−3−[6−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(150mg、0.47mmol)、5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシピリジン(96mg、0.47mmol)、炭酸セシウム(305mg、0.94mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(43mg、0.05mmol)、X−Phos(76mg、0.16mmol)および無水ジオキサン(2.0mL)を加えた。バイアルにアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1.5時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。CHCl(25mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−3−[6−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(45mg、収率17%)として得た。LCMS:[M+H]+=446.4、Rt(4)=1.41分。
Figure 2015500332
中間体13:(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(150mg、0.47mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体1)(120mg、0.47mmol)、炭酸セシウム(305mg、0.94mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(43mg、0.05mmol)、X−Phos(76mg、0.16mmol)および無水ジオキサン(2.0mL)を加えた。バイアルにアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。CHCl(10mL)および水(2mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−tert−ブチル3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(90mg、収率32%)として得た。LCMS:[M+H]+=496.5、Rt(7)=1.43分。
Figure 2015500332
中間体14:4−メトキシ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
ガラス製バイアルに、4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(WO2008/130481、47頁)(0.570g、3.45mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−メチルピリジン(0.697g、3.45mmol)、炭酸セシウム(2.25g、6.90mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.316g、0.345mmol)、X−Phos(0.493g、1.04mmol)および無水ジオキサン(5mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1時間45分加熱し、次いで室温に冷却し、室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、100/0から0/100、次いでEtOAc/MeOH、90/10を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−メトキシ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを茶褐色ゴム状物(0.36g、収率36%)として得た。LCMS:[M+H]+=287.0、Rt(7)=0.80分。
Figure 2015500332
中間体15:6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
ガラス製バイアルに、4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(WO2008/130481、47頁)(0.273g、1.65mmol)、5−ブロモ−3−クロロ−2−メトキシピリジン(0.368g、1.65mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(318mg、3.31mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.037g、0.17mmol)、X−Phos(0.079g、0.17mmol)および無水トルエン/tert−ブタノール、5/1(6mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、室温で5日間撹拌した。CHCl(10mL)および水(2mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc 100/0から0/100を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを黄色固体(95mg、収率19%)として得た。LCMS:[M+H]+=307.0/308.9、Rt(3)=1.62分。
Figure 2015500332
中間体16:4−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
ガラス製バイアルに、4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(0.273g、1.65mmol)、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.373g、1.65mmol)、炭酸セシウム(1.08g、3.31mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.076g、0.083mmol)、X−Phos(0.079g、0.165mmol)および無水ジオキサン(5mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1.5時間加熱した。セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮し、ヘプタン/EtOAc、100/0から0/100を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンをオレンジ色ゴム状物(195mg、収率34%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 298K) 2.95 (t, 2H) 3.77 (t, 2H) 4.02 (s, 3H) 4.37 (s, 2H) 7.67-7.71 (m, 1H) 8.30-8.34 (m, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.67-8.71 (1H, m) LCMS:[M+H]+=311.2、Rt(4)=0.94分。
Figure 2015500332
中間体17:6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
ガラス製バイアル中、MeOH(2.0mL)中の4−メトキシ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体14)(360mg、1.26mmol)に、2M NaOH(水溶液)(2.0mL)を加えた。バイアルを密栓し、90℃で24時間加熱した。氷AcOHでpH6に酸性化し、真空で蒸発させ、残留物をCHCl(2×30mL)で抽出した。各抽出時に、CHCl層を固体残留物からデカント処理した。CHCl層を合わせ、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを茶褐色ゴム状物(260mg、収率76%)として得た。LCMS:[M+H]+=273.1、Rt(3)=1.33分。
Figure 2015500332
中間体18:6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
ガラス製バイアル中、MeOH(5.0mL)中の6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体15)(95mg、0.31mmol)に、2M NaOH(水溶液)(3.0mL)を加えた。バイアルを密栓し、90℃で24時間加熱した。氷AcOHでpH6に酸性化し、真空で蒸発させ、残留物をCHCl(1×50mL、撹拌しながら)で抽出した。各抽出時に、CHCl層を固体残留物からデカント処理した。CHCl層を合わせた。次いで固体残留物を水(10mL)で洗浄し、濾過した。この濾過した固体をCHCl層と合わせ、真空で蒸発させて、6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを黄色固体(90mg、収率107%)として得た。LCMS:[M+H]+=293.0/294.8、Rt(3)=1.38分。
Figure 2015500332
中間体19:6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
ガラス製バイアル中、MeOH(2.0mL)中の4−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体16)(190mg、0.612mmol)に、2M NaOH(水溶液)(2.0mL)を加えた。バイアルを密栓し、90℃で24時間加熱した。氷AcOHでpH6に酸性化し、真空で蒸発させ、残留物をCHCl(2×30mL 超音波処理を用いて)で抽出した。各抽出時に、CHCl層を固体残留物からデカント処理した。CHCl層を合わせ、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、6−(5−(トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オールを黄色固体(167mg)として得た。LCMS:[M+H]+=297.2、Rt(4)=0.69分。
Figure 2015500332
中間体20:(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル(2.0mL)中の6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(中間体17)(178mg、0.654mmol)に、BOP(376mg、0.854mmol)およびDBU(0.197mL、1.31mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2分間静置し、アセトニトリル(2.0mL)中の(S)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(365mg、1.96mmol)を加え、混合物を75℃で72時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(60mg、収率17%)を茶褐色ゴム状物として得た。LCMS:[M+H]+=441.2、Rt(3)=1.50分
Figure 2015500332
中間体21:(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル(3.0mL)中の6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(中間体18)(90mg、0.31mmol)に、BOP(177mg、0.40mmol)およびDBU(0.15mL、0.99mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2分間静置し、次いで(S)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(0.17、0.93mmol)を加え、混合物を70℃で96時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(50mg、収率35%)を茶褐色ゴム状物として得た。LCMS:[M+H]+=461.1/463.0、Rt(4)=0.93分。
Figure 2015500332
中間体22:(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(5.0g、19.06mmol)、(S)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(4.11g、20.96g)およびトリエチルアミン(3.98mL、28.6mmol)を、密閉バイアル中120℃で42時間加熱した。混合物を冷却し、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)で希釈し、得られた懸濁液を10分間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、有機層を分離した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)させ、真空で蒸発させて、茶褐色ゴム状物を得た。残留物をEtOAc/MeOH、98/2から82/18を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを薄黄色泡状物(7.36g、収率93%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δppm 1.48 (s, 9H) 2.10-2.31 (m, 2H) 2.80-2.96 (m, 4H) 3.15-3.87 (m, 8H) 4.44-4.77 (m, 1H) 5.62-5.73 (m, 1H) 7.29-7.45 (m, 5H) 8.50 (s, 1H).LCMS:[M+H]+=410.0、Rt(6)=1.39分。
中間体22の別合成法:
(S)−tert−ブチル−3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(50g、192.5mmol)を、6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(39.440g、211.8mmol)のNMP(200mL)中溶液に加え、続いてKCO(39.9g、288.8mmol)を加えた。混合物を120℃に20時間加熱した。混合物を冷却し、水(300mL)と酢酸エチル(500mL)との間で分配した。下部水相を廃棄し、上部有機相をブライン(150mL)で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを薄黄色泡状物(76.44g、収率97%)として得た。
Figure 2015500332
中間体23:(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体22)(30.1g、73.5mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、炭素担持20%水酸化パラジウム(3.3g)、次いでギ酸アンモニウム(4.63g、73.5mmol)を加え、混合物を1時間加熱環流した。ギ酸アンモニウム(0.38g、6.02mmol)を加え、加熱環流を30分間続けた。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、MeOH(50mL)、次いでCHCl(50mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、茶褐色油状物を得た。CHCl(100mL)に溶解し、固体のNaHCO(10g)を加え、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で蒸発させて、茶褐色油状物として得た。EtOAc(50mL)に溶解し、固体が沈殿し、それを濾過して、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをベージュ色固体(15.55g、収率66%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δppm 1.40 (s, 9H) 1.81-1.98 (m, 1H) 2.05-2.17 (m, 1H) 2.92 (t, 2H) 3.10-3.46 (m, 5H) 3.49-3.63 (m, 3H) 4.47-4.63 (m, 1H) 6.46 (d, 1H, N-H) 8.25 (s, 1H).LCMS:[M+H]+=320.0、Rt(6)=1.29分。
中間体23の別合成法:
Pd(OH)/C(6.60g、5.3mmol)を窒素でフラッシュし、メタノール(164mL)に溶解した(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体22)を加え、続いてトリエチルギ酸アンモニウム(28.4g、188.0mmol)を加えた。反応混合物を1時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残留物をメチルtert−ブチルエーテル(200mL)およびヘプタン(50mL)から再結晶して、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをベージュ色固体(25.7g、収率85%)として得た。
Figure 2015500332
中間体24:(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体23)(3.5g、10.96mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体1)(3.09g、12.05mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.58g、16.44mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.502g、0.548mmol)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.225g、0.657mmol)および無水tert−ブタノール(6mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら100℃で5時間加熱した。冷却し、EtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配し、二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、100/0から0/100、次いでEtOAc/MeOH(90/10)で溶出するBiotage(登録商標)アミノシリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色泡状物(4.00g、収率74%)として得た。LCMS:[M+H]+=495.2、Rt(3)=1.59分。
中間体24の別合成法:
ガラス製フラスコに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体23)(6.331g、15.86mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体1)(4.465g、17.442mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(2.29g、23.78mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.726g、0.793mmol)、ジ−tert−ブチル(2’−メチルビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.297g、0.951mmol)および無水tert−ブタノール(30mL)を加えた。フラスコを窒素流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら4時間加熱環流した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配した。二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、真空で濃縮して、粗製の(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色泡状物(7.46g、収率95%)として得た。
Figure 2015500332
中間体25:(S)−3−[6−(5−シアノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体23)(566mg、1.77mmol)、5−ブロモ−2−メトキシニコチノニトリル(453mg、2.13mmol)、炭酸セシウム(1155mg、3.54mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(162mg、0.18mmol)、X−Phos(287mg、0.60mmol)および無水tert−ブタノール(5mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で18時間加熱した。冷却し、CHCl(20mL)と水(10mL)との間で分配し、二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、100/0から0/100、次いでEtOAc/MeOH(90/10)を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(5−シアノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを茶褐色ゴム状物(234mg、収率29%)として得た。LCMS:[M+H]+=452.1、Rt(4)=0.90分。
中間体1’:5−ブロモ−2−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2015500332
2−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジン(2.7g、14.79mmol)および1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(5.28g、18.48mmol)を、丸底フラスコ中に仕込んだ。この混合物に、TFA(40ml)をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で終夜(16h)撹拌した。反応完結後、TFA溶媒を真空で蒸発させ、得られた残留物を、飽和NaHCOを加えることにより、pHを6〜7に中和した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、油状物および白色固体の混合物を得た。残留物を20%酢酸エチル/ヘプタン(50ml)中に再度溶解し、不溶性白色固体を濾別した。濾液を濃縮し、次いでシリカゲル(EtOAc/ヘプタン5/95)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−2−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジンを無色液体(2.08g、収率52%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 4.03 (s, 3H) 7.95 (d, 1H) 8.4 (d, 1H).
2−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2015500332
2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン(3g、16.53mmol)を、ナトリウムメトキシド(5.4M)のメタノール中溶液30mlに溶解した。混合物を周囲温度で2日間撹拌した。この後、反応物を氷中に入れ、DCMで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、2−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジンを薄色液体(2.7g、収率89%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 3.98 (s, 3H) 7.2 (dd, 1H) 8.11 (d, 1H) 8.45 (d, 1H).MS:178.1[M+1]、Rt(1)=1.29分。
中間体2’:5−ブロモ−2−エトキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2015500332
ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液をナトリウムメトキシドの溶液の代わりに用い、中間体1’に記載した手順に従って、中間体2’を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δppm 1.33 (t, 4 H) 4.45 (q, 3 H) 8.31 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H).
中間体3’:1−[4−(5−ブロモ−2−メチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
Figure 2015500332
5−ブロモ−2−メチル安息香酸(2.0g、9.30mmol)のDCM(25mL)中混合物に、室温でDIPEA(3.25mL、18.60mmol)およびHBTU(4.23g、11.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで混合物に1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(1.311g、10.23mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をNaHCOの飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで2回洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。Biotage Isoleraシステム(アミン官能基化シリカKP−NH、シクロヘキサン/EtOAc 0から100%で溶出)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(2.475g、収率82%)を白色泡状物として得た。MS:325.4[M+1]、Rt(2)=0.94分。
中間体4’:1−[4−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
Figure 2015500332
3−ブロモ−5−トリフルオロメチル安息香酸を5−ブロモ−2−メチル安息香酸の代わりに用い、中間体3’に記載した手順に従って、中間体4’を調製した。MS:379.3〜381.3[M+H]、Rt(2)=1.129分。
中間体5’:1−[4−(3−ブロモ−5−メトキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
Figure 2015500332
3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(中間体17)を5−ブロモ−2−メチル安息香酸の代わりに用い、中間体3’に記載した手順に従って、中間体5’を調製した。MS:343.2[M+H]、Rt(2)=1.02分。
中間体6’:1−[4−(3−ブロモ−5−メチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
Figure 2015500332
3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(中間体17)を5−ブロモ−2−メチル安息香酸の代わりに用い、中間体3’に記載した手順に従って、中間体6’を調製した。MS:325.2〜327.1[M+H]、Rt(2)=0.98分。
中間体7’:1−[4−(3−ブロモ−5−クロロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
Figure 2015500332
3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(中間体17)を5−ブロモ−2−メチル安息香酸の代わりに用い、中間体3’に記載した手順に従って、中間体7’を調製した。MS:345.2〜347.1〜349.0[M+H]、Rt(2)=1.02分。
中間体8’:N−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 2015500332
2−アミノ−5−ブロモベンゾトリフルオリド(1.0g、4.17mmol)のDCM(10mL)中混合物に、0〜5℃でNEt(1.16mL、8.33mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(0.389mL、5mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌した。2日後、更にNEt(1.16mL、8.33mmol)を加えた。3日後進行しなくなったので、更にNEt(0.580mL、4.17mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.324mL、4.17mmol)を加えた。反応は完結していなかったので、次いで反応混合物をマイクロ波オーブン中110℃で20分間加熱した。進行しなくなったので、反応を停止させた。反応混合物を水およびDCMで希釈した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSOで脱水し、蒸発させた。CombiFlash Companion ISCOシステム(Redisepシリカ40gカラム、シクロヘキサン/EtOAc 100:0から70:30で溶出)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製しても、純粋な化合物は得られなかった。Gilsonシステム(SunFire C18カラム、HO+0.1%TFA/CHCN20%から85%で溶出)を用いる分取HPLCにより精製して、標題化合物(404mg、収率31%)を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 3.12 (s, 3H) 7.55 (d, 1H) 7.91 (d, 1H) 7.92 (s, 1H) 9.56 (s, 1H).MS(10):316.3〜318.2[M−1]
中間体9’:N−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 2015500332
3−アミノ−5−ブロモベンゾトリフルオリド(1.0g、4.17mmol)のピリジン(10mL)中混合物に、0〜5℃でメタンスルホニルクロリド(0.389mL、5mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌した。反応は完結していなかったので、次いで反応混合物をマイクロ波オーブン中150℃で15分間加熱した。進行しなくなったので、反応を停止させた。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をトルエンと共に共沸させた。次いで残留物をNaHCOの飽和水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層をMgSOで脱水し、蒸発させた。CombiFlash Companion ISCOシステム(Redisepシリカ12gカラム、シクロヘキサン/EtOAc 100:0から70:30で溶出)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.05g、収率79%)を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 3.14 (s, 3H) 7.48 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 10.42 (s, 1H).MS(10):316.3−318.2[M−1]
中間体10’:2−ジフルオロメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
Figure 2015500332
封管に、アセトニトリル(5mL)中の2−ヒドロキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(300mg、1.357mmol)、ナトリウムクロロジフルオロアセテート(320mg、2.036mmol)を加えた。この懸濁液を80℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル(CHCl/MeOH、95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(197mg、収率53%)を得た。MS:272.8[M+H]、Rt(6)=3.12分。
中間体11’:6,6−ジフルオロ−[1,4]ジアゼパン
Figure 2015500332
以下の文献手順:Wellner,E.;Sandin,H.;Synthesis;2002年;2巻;223-226頁に従って、化合物を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 3.47 (s, 4H) 3.89 (t, 4H)
本明細書に記載したボロン酸またはボロン酸エステルを、以下に記載した一般的手順に従って調製する。
Figure 2015500332
a)ビス−(ピナコラト)−ジボロン、PdCl(dppf)−CHCl、KOAc、ジオキサン、80℃、16時間。
中間体12’:2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリル
Figure 2015500332
溶液A:PdCl(dppf)−CHCl(0.958g、1.174mmol)、KOAc(6.91g、70.4mmol)およびビス−(ピナコラト)−ジボロン(7.15g、28.2mmol)を250mLのフラスコ中に仕込み、脱気した。
溶液B:分離バイアル中、5−ブロモ−2−メトキシニコチニトリル(5g、23.47mmol)を、無水ジオキサン100mLに溶解した。溶液Bを溶液Aに加え、反応混合物を80℃に16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、残った固体を濾別した。濾液を真空下蒸発させて、黒色油状物を得た。シリカゲル(CHCl/MeOH、95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(5.7g、収率89%)をベージュ色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.31 (s, 12H) 4.03 (s, 3H) 8.31 (s, 1H) 8.62 (s, 1H).MS:261.5[M+1]、Rt(2)=1.47分。
出発物質として対応するアリールブロミドを用い、中間体12’に使用した手順と同様の手順を用いて、中間体13’から22’を調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
中間体23’:3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸
Figure 2015500332
1−ブロモ−3−メトキシ−5−メチルベンゼン(1g、4.97mmol)、ピリジン(3.22mL、39.8mmol)および水(8ml)の混合物に、激しく撹拌しながら105℃でKMnO(3.14g、19.89mmol)を少しずつ加えた。混合物は黒色懸濁液に変化し、これを105℃で24時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Hyflo上で濾過した。黒色残留物をEtOAcで数回洗浄した。次いで濾液をEtAOcに希釈し、2M HCl溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(281mg、収率24%)を白色固体として得た。MS:229.1[M+H]、Rt(1)=1.18分。
実施例の調製
Figure 2015500332
a) (S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルIIIを、6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンと(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、水素化ナトリウム(NaH)などの適切な塩基およびTHFまたはジオキサンなどの極性有機溶媒の存在下、不活性ガス条件下に室温で反応させることにより、最初に調製する。b) N−脱ベンジル化を、好ましくは炭素担持水酸化パラジウムPd(OH)/Cなどの考えられ得るパラジウム触媒、および好ましくはギ酸アンモニウムなどの考えられ得るギ酸塩、および好ましくはメタノールなどの有機溶媒を使用して、慣用的移動水素化条件下に行う。反応を好ましくは環流条件下に実施する。c) (S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルIVと一般式R−X(式中、X=ブロモまたはヨードである)のアリールブロミドの間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、例えばX−Phosまたは2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルなどのリガンドを、Pd(dba)またはPd(dba)・CHClもしくはPd(OAc)などのパラジウム触媒と共に、好ましくはPd(dba)をX−Phosと共に、好ましくはCsCOまたは好ましくはtert−BuONaなどの塩基、および好ましくはジオキサンまたは好ましくはTHFなどの有機溶媒中、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行う。反応を約80〜120℃、好ましくは120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下で実施することができる。d) N−BOC脱保護を、好ましくはトリフルオロ−酢酸またはHClなどの考えられ得る酸、およびCHClまたはジエチルエーテルなどの適切な有機溶媒を使用して、慣用的BOC脱保護条件下に行う。反応を好ましくは室温で行う。e) 一般式VIの化合物と式RC(O)Clの酸クロリドまたは式RC(O)OHのカルボン酸との反応。当業者には明らかである通り、アミド類を調製する多くの方法が知られている。例えば、Mantalbetti、C.A.G.N and Falque、V.、Amide bond formation and peptide coupling、Tetrahedron、2005年、61巻(46号)、10827〜10852頁およびその中に引用されている文献を参照のこと。本明細書に提供した実施例は、それゆえ網羅的であることを意図せず、単に説明的である。
以下の一般的方法i〜vを使用した。
i.酸クロリド(1.3当量)のCHCl中溶液に、激しく撹拌しながら過剰の飽和NaHCO(水溶液)および一般式VIのアミン(1.0当量)のCHCl中溶液を室温で同時に少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で2時間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかにより精製した。
ii.一般式VIのアミン(1.0当量)のCHCl中溶液に、酸クロリド(1.1当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、続いて水と適切な有機溶媒との間で分配し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかで精製した。
iii.DMF中のカルボン酸(1.0当量)およびHBTU(1.2当量)に、トリエチルアミン(4.0当量)を加えた。混合物を20分間撹拌し、次いでDMF中の一般式VIのアミン(1.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、続いて水と適切な有機溶媒との間で分配した。有機相を分離し、乾燥(MgSO)させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかにより精製した。
iv.DMF中のカルボン酸(1.0当量)およびアミン一般式VI(1.0当量)に、DMF中のDCC(1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかにより精製した。
v.CHCl中のカルボン酸(1.1当量)およびアミン一般式VI(1.0当量)に、ベンズトリアゾール−1−オール(1.1当量)およびEDC(1.6当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、続いて水と適切な有機溶媒との間で分配した。有機相を分離し、乾燥(MgSO)させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかにより精製した。
Figure 2015500332
a) N−BOC脱保護を、好ましくはトリフルオロ酢酸などの考えられ得る酸および好ましくはCHClなどの有機溶媒を使用する慣用的BOC脱保護条件下に行う。反応を好ましくは室温で行う。b) スキーム1、ステップeに記載した一般的方法i〜vを使用する一般式IXの化合物と式RC(O)Clの酸クロリドまたは式RC(O)OHのカルボン酸との反応。アミド類を調製する多くの方法が知られていることは、当業者には明らかである。例えば、Mantalbetti,C.A.G.N and Falque、V.、Amide bond formation and peptide coupling、Tetrahedron,2005年、61巻(46号)、10827〜10852頁およびその中に引用されている文献を参照のこと。本明細書に提供した実施例は、それゆえ網羅的であることを意図せず、単に説明的である。
c) ベンジル保護基の脱保護を、“Protecting groups in Organic Synthesis”by T.W.Greene and P.Wutz、第3版、1999年、John Wiley and Sonsに記載された標準法を使用して行う。典型的条件は、一般式Xの化合物1.0当量(ギ酸アンモニウム8.0当量)および20%(重量/重量)水酸化パラジウムPd(OH)/C(触媒)を含み、メタノール中加熱環流する。d) 一般式XIの化合物と一般式R−X(式中、X=ブロモまたはヨードである)との化合物の間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、例えばX−Phosまたは2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルなどのリガンドとPd(dba)またはPd(dba)・CHClもしくはPd(OAc)などのパラジウム触媒とを、好ましくはPd(dba)とX−Phosとを使用し、好ましくはCsCOまたは好ましくはtert−BuONaなどの塩基、および好ましくはジオキサンまたは好ましくはTHF中などの有機溶媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下で行う。反応を約80〜150℃、好ましくは120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
Figure 2015500332
一般式XVIIの化合物を、スキーム1のステップa〜eに記載した方法と同様の方法で、6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(I)およびtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(XII)から出発して調製できる。
Figure 2015500332
a) (S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルXIXを、6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンと(S)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルとを、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、高温(例えば120℃)で24〜48時間反応させることにより、最初に調製する。典型的条件は、6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン1.0当量、(S)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.0当量およびトリエチルアミン1.5当量を含み、120℃で48時間である。b) ベンジル保護基の除去を、“Protecting groups in Organic Synthesis”by T.W.Greene and P.Wutz、第3版、1999年、John Wiley and Sonsに記載されている通りの標準法を使用して行う。典型的条件は、(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルXIX(1.0当量)、ギ酸アンモニウム1.1〜8.0当量および20%(重量/重量)水酸化パラジウムPd(OH)/C(触媒)を含み、メタノール中加熱環流する。c) (S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルXXを、ハライドR−X(ここで、Rは上記定義した通りであり、Xはハロおよび好ましくはブロモまたはヨードである)と、ナトリウムtert−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基およびPd(dba)と2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルまたはPd(dba)とX−Phosなどの適切な触媒システムの存在下、無水tert−ブタノールまたは無水ジオキサンなどの適切な溶媒中、高温(例えば100℃)に加熱して反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルXX(1当量)、R−X(1〜1.5当量)、ナトリウムtert−ブトキシド1.5〜2.0当量、5〜10mol%Pd(dba)および5〜10mol%2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを含み、アルゴン雰囲気下無水tert−ブタノール中100℃で5〜24時間である。d) N−Boc脱保護を、トリフルオロ酢酸などの適切な酸を用い、CHClなどの適切な溶媒中室温での慣用的Boc脱保護条件下で行う。典型的条件は、CHCl中過剰のトリフルオロ酢酸中の一般式XIIの化合物1当量を含み、室温で1〜3時間である。e) スキーム1、ステップeに記載した通りの一般法i〜vを使用する一般式XXIIの化合物と式RC(O)Clの酸クロリドまたは式RC(O)OHのカルボン酸との反応。アミド類を調製する多くの方法が知られていることは、当業者には明らかである。例えば、Mantalbetti、C.A.G.N and Falque、V.、Amide bond formation and peptide coupling、Tetrahedron、2005年、61巻(46号)、10827〜10852頁およびその中に引用されている文献を参照のこと。本明細書に提供した実施例は、それゆえ網羅的であることを意図せず、単に説明的である。
Figure 2015500332
a) 4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(WO2008/130481、47頁)をハライドR−X(ここで、Rは上記定義した通りであり、Xはハロおよび好ましくはブロモまたはヨードである)と、炭酸セシウムまたはナトリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基およびPd(dba)とX−PhosまたはPd(OAc)とX−Phosなどの適切な触媒システムの存在下、ジオキサンまたはTHFなどの適切な溶媒中、高温(例えば110℃)で加熱して反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン1当量、R−X(1〜1.5当量)、炭酸セシウム1.5〜2.0当量、5〜10mol%Pd(dba)および5〜10mol%X−Phosを含み、アルゴン雰囲気下ジオキサン中110℃で5〜24時間である。b) 一般式XXVの化合物を、水酸化ナトリウム水溶液と、メタノールまたはジオキサンなどの適切な溶媒中高温(例えば100℃)で18〜24時間反応させる。典型的条件は、メタノール中の過剰の2N水酸化ナトリウム(水溶液)中の一般式XXVの化合物1当量を含み、100℃で18時間である。c) 一般式XXVIの化合物をベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)などのホスホニウム塩と、アセトニトリルなどの適切な溶媒中1,8−ジアザ−7−ビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)などの塩基の存在下反応させ、続いて(S)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを添加する、塩基促進ホスホニウムカップリング反応を使用して一般式XXIの化合物を調製できる。反応混合物を好ましくは20℃から90℃の温度で18〜72時間撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式XXVIの化合物1当量、BOP(1.0〜1.5当量)、DBU(2.0〜4.0当量)および(S)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート2.0−3.0当量を含み、アルゴン下アセトニトリル中65℃で72時間である。ステップd)およびe)を、スキーム1のステップd)およびe)に記載した方法と同様の方法で実施することができる。ステップf)は、スキーム5のステップc)と同様の方法で、塩基促進ホスホニウムカップリング反応を使用して実施することができる。典型的条件は、一般式XXVIの化合物1当量、BOP(1.0〜1.5当量)、DBU(2.0〜4.0当量)および一般式XVIIのアミン2.0〜3.0当量を含み、アルゴン下アセトニトリル中90℃で24時間である。
Figure 2015500332
a) 一般式XXVIIIのアルコールを、6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンと、不活性ガス条件下室温で水素化ナトリウム(NaH)および有機溶媒THFを使用する2級アルコールの脱プロトン化による慣用的条件下に反応させる。b) N−脱ベンジル化を、好ましくは水酸化パラジウムPd(OH)などの考えられ得るパラジウム触媒および好ましくはギ酸アンモニウムなどの考えられ得るギ酸塩ならびに好ましくはメタノールなどの有機溶媒を使用して、慣用的移動水素化条件下に行う。反応を好ましくは環流条件下に実施する。
c) 一般式XIの化合物と一般式R−Xの化合物の間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、X−Phosまたは2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルなどのリガンドと、Pd(dba)またはPd(dba)・CHClもしくはPd(OAc)などのパラジウム触媒、好ましくはPd(dba)とX−Phosとを使用し、好ましくはCsCOまたは好ましくはtert−BuONaなどの塩基および好ましくはジオキサンまたは好ましくはTHFなどの有機溶媒中で、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下にて行う。反応を約80〜150℃、好ましくは120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
Figure 2015500332
a) 一般式VIの化合物を、CHClなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下0℃から25℃の温度で1〜2時間ホスゲンと反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式VIの化合物1.0当量、ホスゲン1.0〜5.0当量、トリエチルアミン3.0〜4.0当量を含み、アルゴン下CHCl中1時間である。b) 一般式XXIXの化合物をアミンRNHと、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、CHClまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、10℃から30℃の温度で1〜18時間反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式XXIXの化合物1.0当量、RNH(1.0〜1.2当量)、トリエチルアミン3.0〜4.0当量を含み、アルゴン下CHCl中2時間である。c) 一般式VIの化合物を塩化カルバモイルRNCOClと、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、CHClまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、0℃から25℃の温度で1〜18時間反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式VIの化合物1.0当量、RNCOCl(1.0〜1.2当量)、トリエチルアミン3.0〜4.0当量を含み、アルゴン下CHCl中で18時間である。d) 一般式VIの化合物を一般式XXXIの化合物と、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、CHClまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、0℃から25℃の温度で1〜18時間反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式VIの化合物1.0当量、一般式XXXIの化合物1.0〜1.2当量、トリエチルアミン1.0〜2.0当量を含み、アルゴン下CHCl中18時間である。e) 一般式VIの化合物を式ROCOClの化合物と、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、CHClまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、0℃から25℃の温度で1〜18時間反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式VIの化合物1.0当量、一般式ROCOClの化合物1.0〜1.2当量、トリエチルアミン3.0〜4.0当量を含み、アルゴン下CHCl中18時間である。
Figure 2015500332
a) 一般式R−X(式中、R=アルキル、例えばメチルおよびX=ブロモまたはヨードである)を用いる、特にアセトンを有機溶媒として用いる慣用的条件下での、一般式XXXIII(式中、R=アルキル、例えばベンジルである)の3級アミンの4級化。b) 一般式R−NHのアミンの4級アミンXXXIVを用いるアルキル化を、特にKCOなどの塩基および特にエタノールと水との2/1混合物などの有機溶媒を使用し、反応混合物を80〜100℃、特に80℃で加熱しながら行った。c) 一般式XXXVの化合物を、特にNaHなどの塩基および一般式(R10O)CO(式中、R10=アルキル、例えば炭酸ジメチルエステル)の化合物と反応させた。反応混合物を高温(90℃)下に撹拌する。d) 一般式XXXVIの化合物とホルムアミジンアセテートとを、ナトリウムメトキシドなどの塩基およびメタノールなどの有機溶媒中、90℃などの高温で2〜18時間反応させることにより、ピリミジン環形成を得た。e) 一般式XXVIの化合物を塩化ホスホリルと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエンなどの有機溶媒中、100℃などの高温で12〜18時間反応させた。f) 一般式XXVIIIのアルコールを一般式XXXVIIの化合物と、水素化ナトリウム(NaH)および有機溶媒THFを不活性ガス条件下に室温で使用する、2級アルコールの脱プロトン化による慣用的条件下で反応させる。
化合物を先の実施例に記載した方法で調製したと明記されている場合、反応時間、試薬の当量数および反応温度は各特定の反応について変えることができ、それにも関わらず異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるかまたは望ましいかもしれないことは、当業者であれば理解する。
Figure 2015500332
実施例1:{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
実施例1の合成−方法1a(スキーム8に従う)
水素化ナトリウム(油中60%分散液、17.88mg、0.447mmol)を、アルゴン下乾燥THF(2mL)中の中間体3(75mg、0.378mmol)の溶液に加えた。懸濁液をアルゴン雰囲気下周囲温度で15分間撹拌した。4−クロロ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(100mg、0.344mmol)を加え、室温で更に3時間撹拌した。反応混合物をHOでクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル(CHCl/MeOH 95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンを薄黄色ゴム状物(115mg、収率74%)として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.59-1.87 (m, 4H) 2.20 (s, 3H) 2.27-2.43 (m, 2H) 2.74-2.91 (m, 1H) 2.97-3.03 (m, 2H) 3.42-4.14 (m, 15H) 5.75-5.86 (m, 1H) 7.39-7.43 (m, 1H) 7.63-7.68 (m, 1H) 8.57-8.61 (m, 1H).LCMS:[M+H]=454.2、Rt(3)=1.46分。
Figure 2015500332
4−クロロ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(650mg、2.387mmol)、オキシ塩化リン(0.334mL、3.58mmol)、トリエチルアミン(0.665mL、4.77mmol)およびトルエン(12mL)の混合物を、100℃で16時間加熱した。混合物を固体の重炭酸ナトリウムの添加により中和し、濾過し、溶液を真空で濃縮した。残った黒色残留物をCHClおよび水に溶解し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗茶褐色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて、4−クロロ−6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(630mg、収率91%)を黄褐色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.15 (s, 3H) 3.03 (t, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.26 (s, 2H) 7.49 (dd, 1H) 7.74 (d, 1H) 8.85 (s, 1H).LCMS:[M+H]=291.1、Rt(4)=0.97分。
Figure 2015500332
6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
6’−メトキシ−5’−メチル−4−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−3−カルボン酸メチルエステル(900mg、3.23mmol)、ホルムアミジンアセテート(521mg、4.85mmol)、メタノール中ナトリウムメトキシド(5.4モル濃度)(2.395mL、12.94mmol)およびメタノール(4mL)の混合物を90℃に3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CHClに希釈し、酢酸(0.741mL、12.94mmol)で中和し、HOでクエンチした。層を分離し、水溶液をCHClで2回洗浄し、有機を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕して、6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(669mg、収率76%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.72 (t, 2H) 3.39 (t, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.90 (s, 2H) 7.42 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 8.07 (s, 1H) 12.46 (br.s., 1H).LCMS:[M+H]=273.1、Rt(3)=1.30分。
Figure 2015500332
6’−メトキシ−5’−メチル−4−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−3−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム(60%,153mg、6.36mmol)の炭酸ジメチル(3.82mL、45.4mmol)中懸濁液に、撹拌しながら室温で6’−メトキシ−5’−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,3’]ビピリジニル−4−オン(1g、4.54mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を1時間加熱環流(90℃)し、次いで室温に冷却した。混合物をCHClと水との間で分配し、1N HCl溶液を注意深く加えた。水層を分離し、更にCHClで洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル3/1)上でのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、6’−メトキシ−5’−メチル−4−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−3−カルボン酸メチルエステル(975mg、収率77%)を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K) (ケトおよびエノールの互変異性体の混合物が認められる) δ ppm 2.12 (s, 6H) 2.36-2.69 (m, 4H) 3.26-3.96 (m, 20H) 7.34-7.77 (m, 4H) 11.84 (s, 1H).LCMS:[M+H]=279.1、Rt(3)=1.51分(互変異性体1)および1.70分(互変異性体2)。
Figure 2015500332
6’−メトキシ−5’−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,3’]ビピリジニル−4−オン
ヨージド塩1−ベンジル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム(参照:Tortolani、R.;Org.Lett.、1巻、8号、1999年)(3.61g、10.86mmol)の水(10mL)中のスラリーを、還流しながら2−メトキシ−5−アミノ−3−ピコリン(1g、7.24mmol)および炭酸カリウム(0.140g、1.013mmol)のエタノール(20mL)中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を更に3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、CHClと水との間で分配した。有機層を分離し、更にCHClで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル1/1)上でのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、6’−メトキシ−5’−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,3’]ビピリジニル−4−オン(1.15g、収率72%)を薄黄色ゴム状物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K) δ ppm 2.12 (s, 3H) 2.42 (t, 4H) 3.46 (t, 4H) 3.80 (s, 3H) 7.40 (d, 1H) 7.71 (d, 1H).LCMS:[M+H]=221.1、Rt(3)=1.41分。
実施例1の合成−方法1b(スキーム1に従う)
ステップ3
6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(639mg、1.87mmol)のCHCl(5mL)中の混合物に、酸クロリドであるテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(306mg、2.06mmol)およびトリエチルアミン(0.522mL、3.74mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続きCHCl/1N NaOHでの抽出による合わせたフラクションで中和し、相分離チューブを通して有機層を分離し、蒸発させて、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(432mg、収率51%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.50-1.65 (m, 4H) 2.10-2.32 (m, 5H) 2.62-2.78 (m, 1H) 2.85-2.95 (m, 2H) 3.30-3.95 (m, 13H) 4.0-4.20 (m, 2H) 5.61-5.72 (m, 1H) 7.42 (br, 1H) 7.68 (m, 1H) 8.60-8.61 (m, 1H).LCMS:[M+H]=454.2、Rt(1)=1.42分。
Figure 2015500332
6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
ステップ2
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.05g、4.63mmol)をTFA/CHCl(1/2)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をCHClで希釈し、有機層を1N NaOH、次いでブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、蒸発させて、6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2.20-2.30 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 3.00-3.06 (t, 2 H), 3.09-3.18 (m, 1 H), 3.22-3.37 (m, 3 H), 3.45-3.50 (t, 2 H), 3.95 (s 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.20-4.65 (br.s 1 H), 5.63-5.69 (m, 1 H), 7.21-7.252 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H).LCMS:[M+H]=341.9、Rt(7)=0.61分。
Figure 2015500332
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ステップ1
X−Phos(0.96g、2.01mmol、0.3当量)、Pd(dba)(0.615g、0.672mmol、0.1当量)、CsCO(4.38g、13.44mmol、2当量)を合わせ、アルゴンで10分間フラッシュした。この混合物に、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(2.15g、6.72mmol)のジオキサン(6mL)および5−ブロモ−2−メトキシ−3−メチルピリジン(1.76g、8.73mmol)中溶液を室温で加え、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物をHyflo上で濾過し、AcOEtを加え、有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をジオキサン(6mL)に溶解し、5−ブロモ−2−メトキシ−3−メチルピリジン(1.76g、8.73mmol)、X−Phos(0.96g、2.01mmol)、Pd(dba)(0.615g、0.672mmol)、CsCO(4.38g、13.44mmol)を含むガラス製バイアルに加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物をHyflo上で濾過し、AcOEtを加え、有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲル(CHCl、次いでTBME、次いでTBME/MeOH 99/1から90/10)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色泡状物(2.05g、収率69%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.35-1.44 (br.s., 9H) 2.07-2.23 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.87-2.93 (m, 2 H), 3.39-3.68 (m, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.03-4.08 (m, 2 H), 5.56-5.63 (m, 1 H), 7.41-7.46 (m, 1 H), 7.67-7.73 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H).LCMS:[M+H]=342.2、Rt(2)=0.94分。
アセトニトリル中での加熱および冷却による実施例1の結晶化
1部の実施例1(例えば100mg)を5部のアセトニトリル(各化合物100mgあたり0.5mL)と撹拌しながら混合した。溶液を40〜60℃に加熱することにより得た。次いで混合物をゆっくり室温に冷却した。更に終夜冷却(5℃)した後、沈殿が観察された。沈殿が観察されない場合、エタノールの容積を窒素流を使用して減らし、冷却ステップを終夜繰り返すことができる。混合物を遠心分離して、エタノールを除去した。固体を25℃および70mbarの真空下に乾燥させた。131℃の融点を有する実施例1の結晶無水形態を得た。この結晶形態はまた他の方法および/または溶媒下に、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール中の加熱および冷却、ヘプタン中のスラリー、またはヘプタンを逆溶媒として使用するTHFまたは3−メチル−1−ブタノール中の逆溶媒添加でも観察された。これらの結果は結晶形態の再現性および拡張性があり、かつ、同じ形態が上記以外の異なる実験条件下でも調製できることを示唆する。
実施例1無水形態のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X2):
Figure 2015500332
水中でのスラリーによる実施例1の三水和物形態の結晶化
例えば1部の実施例1の10部の水中スラリー液などの、実施例1の水中スラリー液より、室温で実施例1の三水和物形態を製造した。結晶を遠心により分離し、部屋環境で乾燥させた。
実施例1三水和物形態のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X2):
Figure 2015500332
実施例1のクエン酸塩の調製
実施例1(0.5g、アッセイ91.8%)をメチルエチルケトン5mLおよび水0.25mLに溶解し、60℃で加熱した。クエン酸213mgを50℃で加え、混合物を室温に30分間以内で冷却した。結晶化が45℃で起こる。混合物を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをメチルエチルケトン1mLで3回洗浄し、その後50℃および約10mbarの真空下に16時間乾燥させた。クエン酸塩の元素分析は、1:1(一水和物)形態を示した。
実施例1クエン酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
Figure 2015500332
実施例1のフマル酸塩の調製
実施例1(0.5g、アッセイ91.8%)をアセトニトリル15mLおよび水0.2mLに溶解し、76℃で加熱した。フマル酸129mgを60℃で加えた。溶液を室温に30分間以内で冷却した。塩が沈殿し、懸濁液を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで3回洗浄し、その後50℃および約10mbarの真空下に16時間乾燥させた。フマル酸塩の元素分析は、1:1(一水和物)形態を示した。
実施例1フマル酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
Figure 2015500332
実施例1のナパジシル酸塩の調製
実施例1(0.5g、アッセイ91.8%)を、無水エタノール5mLおよび水0.25mLに60℃で溶解した。ナフタレンジスルホン酸250mgを50℃で加え、混合物を室温に30分間以内で冷却した。結晶化は40℃で起こる。混合物を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをエタノール1mLで3回洗浄し、50℃および約10mbarの真空下に16時間乾燥させた。ナパジシル酸塩の元素分析は2:1(一水和物)形態を示した。
実施例1のナパジシル酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1)
Figure 2015500332
実施例2〜9を、実施例1(方法1b)に使用した手順と同様の手順を用い、適当な出発物質を使用して調製した。
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実施例10:(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
ステップ1
2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボン酸(36.4mg、0.258mmol)、HTBU(98mg、0.258mmol)、DIPEA(86μl、0.49mmol)のDMF(5mL)中混合物を室温で20分間撹拌し、次いで6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(実施例1、方法1b、ステップ2で調製)(80mg、0.23mmol)およびDIPEA(86μl、0.49mmol)のDMF(0.4mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を分取逆相Gilson HPLCにより直接精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン(91mg、収率84%)を白色凍結乾燥粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 2.17 (s, 3H) 2.27-2.52 (m, 8H) 2.95-3.03 (m, 2H) 3.44-3.55 (m, 2H) 3.70-4.26 (m, 9H) 5.76-5.92 (m, 1H) 7.40 (br. s., 1H) 7.64 (br. s., 1H) 8.55-8.62 (m, 1H), LCMS:[M+H]+=465.2、Rt(1)=1.51分。
実施例11〜49および51〜53を、実施例10、ステップ1に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
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実施例54:{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン
6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体13から実施例91、ステップ1を使用して調製)(44mg、0.11mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(15mg、0.12mmol)、ベンズトリアゾール−1−オール(19mg、0.12mmol)のCHCl(1.0mL)中混合物にEDC(34mg、0.18mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。CHCl(10mL)と飽和NaHCO(水溶液)(2.0mL)との間で分配し、有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離した。真空で濃縮し、シクロヘキサン/EtOAc、100/0から0/100で溶出するBiotage(登録商標)アミノシリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノンを白色凍結乾燥粉末(44mg、収率75%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δppm 2.26-2.45 (m, 2H) 3.04-3.10 (m, 2H) 3.49-3.57 (m, 2H) 3.89-4.00 (m, 7H) 4.01 (s, 3H) 4.10-4.18 (m, 2H) 5.78-5.83 (m, 1H) 7.60-7.62 (m, 1H) 7.76-7.89 (m, 2H) 8.04-8.07 (m, 1H) 8.61-8.66 (m, 1H) MS:[M+H]=504.2、Rt(3)=1.59分。
実施例55を、実施例54に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
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実施例56:{(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(97mg、0.196mmol)のCHCl(5mL)中溶液に、酸クロリドであるテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(36.7mg、0.235mmol)およびトリエチルアミン(0.035mL、0.254mmol)を0〜10℃の間の温度で加えた。反応混合物を約3℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、{(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(38mg、収率41%)を白色凍結乾燥粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298 K) δ ppm 1.56-1.68 (m, 2H) 1.86-2.04 (m, 2H) 2.20-2.40 (m, 2H) 2.50-2.72 (m, 1H) 3.05-3.13 (m, 2H) 3.38-4.16 (m, 16H) 5.70-5.78 (m, 1H) 7.42-7.45 (m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 8.61-8.66 (m, 1H).LCMS:[M+H]=474.2、Rt(2)=1.52分。
Figure 2015500332
6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(766.2mg、1.66mmol)をTFA/CHCl(1/2)溶液に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をCHClで希釈し、有機層を1N NaOH、次いでブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、蒸発させて、6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを得た。LCMS:[M+H]=362.1、Rt(3)=1.28分。
Figure 2015500332
(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
X−Phos(0.073g、0.154mmol)、Pd(dba)(0.100g、0.110mmol)、NaOtBu(0.395g、4.11mmol)および5−ブロモ−3−クロロ−2−メトキシ−ピリジン(0.732g、3.29mmol)を合わせ、アルゴン流で10分間フラッシュした。この混合物に、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(2.15g、6.72mmol)のTHF(6mL)中溶液を室温で加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcを加え、混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲル(CHCl/MeOH 99/1から95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色泡状物(0.766g、収率60%)として得た。LCMS:[M+H]=462.1、Rt(3)=1.84分
Figure 2015500332
実施例57:{(S)−3−[6−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
(S)−tert−ブチル3−(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1(120mg、0.18mmol)のCHCl(2.0mL)中溶液にTFA(2.0mL)を加え、混合物を室温で1時間静置した。真空で濃縮し、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、5−[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミン(61mg、収率90%)を得た。5−[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミン(30mg、0.079mmol)をCHCl(2.0mL)に溶解し、飽和NaHCO(水溶液)(2.0mL)と同時に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(15mg、0.10mmol)のCHCl(2.0mL)中溶液に、激しく撹拌しながら室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で1時間撹拌した。CHCl(10mL)で希釈し、有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、{(S)−3−[6−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンを淡黄色粉末(19mg、収率50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 1.56-1.72 (m, 2H) 1.87-2.03 (m, 2H) 2.23-2.74 (m, 3H) 3.04-3.14 (m, 2H) 3.48-4.13 (m, 12H) 5.15-5.43 (m, 2H, Ar-NH2) 5.73-5.79 (m, 1H) 7.55-7.64 (m, 1H) 7.93-8.02 (m, 1H) 8.61-8.67 (m, 1H) LCMS:[M+H]+=397.1、Rt(3)=1.32分。
Figure 2015500332
(S)−tert−ブチル3−(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
ガラス製バイアルに、(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体7)(100mg、0.312mmol)、イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(138mg、0.312mmol)、炭酸セシウム(203mg、0.62mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(29mg、0.03mmol)、X−Phos(51mg、0.11mmol)および無水ジオキサン(2mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら110℃で1時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。冷却し、CHCl(10mL)と水(2mL)との間で分配し、二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、(S)−tert−ブチル3−(6−(6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を黄色ゴム状物(120mg、収率48%)として得た。LCMS:[M+H]+=681.5、Rt(4)=1.49分。
Figure 2015500332
イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル
CHCl(50mL)中の5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1.72g、7.14mmol)、トリエチルアミン(0.995mL、7.14mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.164mmol)に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.89g、17.84mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタン(25mL)で72時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタン(10mL)で洗浄して、イミド二炭酸、2−[5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−、1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステルをベージュ色固体(2.23g、収率71%)として得た。1H NMR (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1.35 (s, 18H) 8.15 (d, 1H) 8.76 (d, 1H) LCMS:[M+H]+=441/443.1、Rt(4)=1.46分。
Figure 2015500332
実施例58:{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(186mg、0.312mmol)のCHCl(2.0mL)中溶液にTFA(1.0mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。真空で蒸発させて、4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−(6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンジトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(110mg)として得た。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(19mg、0.128mmol)のCHCl中溶液に、激しく撹拌しながら飽和NaHCO(水溶液)(2.0mL)および4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−(6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンジトリフルオロ酢酸塩(60mg、0.099mmol)のCHCl(2.0mL)中溶液を、同時に室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で1時間激しく撹拌した。CHCl(10mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥(MgSO)させ、真空で濃縮し、逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジにより溶出して中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノンを黄色固体(3.0mg、2番目のステップで収率5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.42-1.67 (m, 4H) 2.90-2.98 (m, 2H) 3.55-3.62 (m, 2H) 3.78-4.32 (m, 13H) 4.61-4.69 (m, 1H) 5.42-5.49 (m, 1H) 7.86-7.90 (m, 1H) 8.22-8.26 (m, 1H) 8.58-8.62 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=494.6、Rt(7)=0.98分。
Figure 2015500332
3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.359mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(92mg、0.359mmol)、炭酸セシウム(234mg、0.718mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33mg、0.036mmol)、X−Phos(58mg、0.122mmol)および無水ジオキサン(2.0mL)を加えた。バイアルをアルゴン流で15秒間フラッシュし、密栓した。混合物を110℃で1.5時間撹拌しながら加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。CHCl(50mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製して、3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(186mg、収率87%)として得た。LCMS:[M+H]+=482.3、Rt(7)=1.56分。
Figure 2015500332
3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(425mg、1.07mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、炭素担持20%水酸化パラジウム(90mg)、次いでギ酸アンモニウム(473mg、7.51mmol)を加え、混合物を1時間加熱環流した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、MeOH(20mL)、次いでCHCl(20mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、CHCl/MeOH/0.88 NHOH、100/0/0から90/10/1を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色ゴム状物(220mg、収率67%)として得た。LCMS:[M+H]+=307.3、Rt(4)=0.81分。
Figure 2015500332
3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(217mg、1.25mmol)を、アルゴン下THF(10mL)に溶解し、NaH(58mg、1.44mmol)を加えた。得られた懸濁液をアルゴン下室温で15分間撹拌し、続いて6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3d]ピリミジン(250mg、0.963mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、CHClで希釈した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン/CHCl、50/50から0/100、次いでEtOAcを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色ゴム状物(425mg、収率111%)として得た。LCMS:[M+H]+=397.4、Rt(4)=0.98分。
実施例59をスキーム2に記載した一般的手順に従って調製した。
Figure 2015500332
実施例59:{(S)−3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
ステップ4
5−ブロモ−2−メトキシ−ピリミジン(0.218mmol)、X−Phos(28.4mg、0.060mmol)、Pd(dba)(18.2mg、0.020mmol)およびCsCO(129mg、0.397mmol)の混合物をアルゴンでフラッシュした後、(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−メタノンのジオキサン(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を密閉バイアル中120℃で1時間加熱し、室温に冷却し、Hyflo上で濾過した。回収した有機相をNaHCOおよびブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、合わせたフラクションをSCX−2カートリッジ(カートリッジをアセトニトリル、CHClおよびMeOHで洗浄し、次いで3.5N NHのMeOH中溶液を使用して、予定の生成物を遊離した。)を通すことにより中和して、{(S)−3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(18.7mg、収率21%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δ ppm 1.62-1.70 (m, 2H) 1.87-2.01 (m, 2H) 2.20-2.41 (m, 2H) 2.49-2.71 (m, 1H) 3.07-3.19 (m, 2H) 3.37-4.19 (m, 16H) 5.76 (m, 1H) 8.32 (s, 2H) 8.65-8.67 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=441.2、Rt(1)=1.12分。
Figure 2015500332
(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−メタノン
ステップ3
[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(10.9g、25.8mmol)の溶液をメタノール(300mL)に溶解し、炭素担持Pd(OH)(2g、14.24mmol)およびギ酸アンモニウム(3.35g、51.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間環流した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を濾過し、高真空下に2時間蒸発させて、(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−メタノン(8.45g、収率95%)を薄黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.44-1.67 (m, 4H) 2.08-2.32 (m, 2H) 2.55-2.83 (m, 3H) 2.96 (t, 2H) 3.22-3.96 (m, 11H) 5.53-5.68 (m, 1H) 8.49-8.59 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=333.5、Rt(6)=1.24分。
Figure 2015500332
[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
ステップ2
6−ベンジル−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(420mg、1.35mmol)のCHCl(4mL)中溶液に、テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニルクロリド(0.210mL、1.637mmol)およびEtN(0.380mL、2.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでHOでクエンチし、CHClで抽出し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル(CHCl/MeOH 95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(420mg、収率73%)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.37-1.64 (m, 4H) 1.95-2.29 (m, 2H) 2.56-2.83 (m, 4H) 3.28-3.91 (m,13H) 5.54-5.68 (m, 1H) 7.24-7.36 (m, 5H) 8.54-8.59 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=423.6、Rt(7)=0.68。
Figure 2015500332
6−ベンジル−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
ステップ1
(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(560mg、1.364mmol)のCHCl(2mL)中溶液に、TFA(1.576mL、20.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、次いでIsolute SCX−2カートリッジ(10g)を通して溶出して、過剰のTFAを(i)MeOH、(ii)NH/MeOHで除去し、塩基性フラクションを真空下に蒸発させて、6−ベンジル−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(420mg、定量的収率)を黄色ゴム状物として得た。LCMS:[M+H]+=311.2、Rt(3)=0.11。
実施例60〜62を、実施例59に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例63を、スキーム2に記載した一般的手順に従って調製した。
Figure 2015500332
実施例63:1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン
ステップ3
1−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オン(47.8mg、0.173mmol)、X−Phos(28mg、0.059mmol)およびPd(dba)・CHCl(17.90mg、0.017mmol)を合わせ、数分間アルゴンでフラッシュした後、脱気したジオキサンを加えた。次いで5−ブロモ−2−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジン(中間体1)(54.5mg、0.213mmol)およびCsCO(113mg、0.346mmol)を反応混合物に加え、得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、封管中150℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Hyflo上で濾過し、蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(26mg、収率33%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0.94-1.00 (m, 3H) 2.05-2.17 (m, 4H) 2.95-3.0 (m, 2H) 3.45-3.97 (m, 9H) 4.07-4.11(m, 2H) 5.58-5.72 (m,1H) 7.81-7.86 (m, 1H) 8.18-8.23 (m, 1H) 8.62 (s, 1H).MS:[M+H]+=452.2、Rt(1)=1.74分。
Figure 2015500332
1−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オン
ステップ2
Pd(OH)(150mg、1.070mmol)を丸底フラスコ中に入れ、アルゴン下5分間フラッシュした。1−[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オン(560mg、1.528mmol)のMeOH(22mL)中溶液を加え、続いてギ酸アンモニウム(482mg、7.64mmol)を加えた。反応混合物を還流(70℃)下2時間撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過し、高真空下に乾燥させて、1−[(S)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オンを得た。更に精製はしなかった(m=420mg、定量的収率)。MS:[M+H]+=277.5 Rt(6)=0.71分。
Figure 2015500332
1−[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オン
ステップ1
1−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−オン(中間体2)(358mg、2.503mmol)のTHF(5mL)中溶液に、Ar下NaH(108mg、2.70mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(500mg、1.925mmol)およびTHF(5mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応物をHOでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をIsco Companionシステム(SiO 12g)、CHCl/MeOH(95/5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。採取したフラクションを合わせ、蒸発させ、高真空で脱水して、1−[(S)−3−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−プロパン−1−オンを得た。(m=560mg、収率78%)MS:[M+H]+=367.6、Rt(7)=0.64分。
実施例64を、実施例63に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例65:6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
ガラス製バイアルに、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン二塩酸塩(中間体13から実施例91のステップ1を使用して調製)(75mg、0.16mmol)、2−ブロモピリジン(1mL、10.25mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.80mmol)を加えた。バイアルを密栓し、混合物をマイクロ波中160℃で20分間加熱した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−1−ピリジン−2−イル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを薄茶褐色固体(19mg、収率25%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.47 - 3.69 (m, 5 H) 3.77-3.85 (m, 1H) 3.88 - 3.93 (m, 3 H) 4.12 - 17 (m, 2 H) 5.73 - 5.81 (m, 1 H) 6.40 - 6.52 (d, 1 H) 6.56 - 6.58 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H) 8.61 - 8.66 (m, 1 H) LCMS:[M+H]+=473.0、Rt(4)=0.85分。
Figure 2015500332
実施例66:6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−1−ピリミジン−2−イル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン
ガラス製バイアルに、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン二塩酸塩(中間体13から実施例91のステップ1を使用して調製)(75mg、0.16mmol)、2−ブロモピリミジン(55mg、0.342mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.85mmol)を加えた。バイアルを密栓し、混合物をマイクロ波中160℃で20分間加熱した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−1−ピリミジン−2−イル−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジンを茶褐色固体(17mg、収率21%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δppm 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.85 - 2.99 (t, 2 H) 3.22 - 3.94 (m, 9 H) 4.08 - 4.27 (m, 2 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 6.56 - 6.66 (t, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H) 8.12 - 8.27 (m, 1 H) 8.28 - 8.42 (m, 2 H) 8.59 - 8.68 (m, 1 H) LCMS:[M+H]+=474.2、Rt(1)=1.91分。
実施例67を、スキーム4に記載した一般的手順によって調製した。
Figure 2015500332
実施例67:1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体24)(13.4g、27.1mmol)のCHCl(100mL)中溶液に、TFA(41.8mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。真空で濃縮し、2M NaOH(水溶液)(300mL)とCHCl(200mL)との間で分配した。有機相を分離し、水相をCHCl(2×200mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥(MgSO)させ、真空蒸発させて、茶褐色泡状物として得た。泡状物をCHCl(50mL)に溶解し、飽和NaHCO(水溶液)(50mL)と同時に、激しく撹拌しながらプロピオニルクロリド(2.63g、28.5mmol)のCHCl(50mL)中溶液に室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で1時間撹拌した。更にプロピオニルクロリド(0.566g、6.12mmol)を加え、撹拌を20分間激しく続けた。有機層を分離し、水層をCHCl(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO)させ、真空で濃縮して、茶褐色ゴム状物として得た。ゴム状物をEtOAc(100mL)中で撹拌し、得られた固体(9.4g)を濾過した。母液を真空で濃縮し、EtOAc/MeOH、100/0から90/10で溶出するBiotage(登録商標)アミノシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状物を得、次いでこれをEtOAc(20mL)中で撹拌し、得られた固体(870mg)を濾過した。両方のバッチの固体を合わせ、還流EtOAc(50mL)中で1時間撹拌した。濾過して、1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オンを無色固体(9.42g、収率76%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0.95-1.05 (m, 3H) 1.87-2.32 (m, 4H) 2.77-2.86 (m, 2H) 3.25-3.88 (m, 6H) 3.93 (s, 3H) 3.98 (s, 2H) 4.55-4.80 (m, 1H) 6.70-6.80 (m, 1H, N-H) 7.86-7.92 (m, 1H) 8.27-8.33 (m, 1H) 8.33-8.37 (m, 1H) LCMS:[M+H]+=451.0、Rt(6)=1.49分。
実施例67の別合成法:
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体24)(29.04g、58.73mmol)の2−Me−THF(100mL)中溶液を、HCl水溶液(150mL、31%)中に15分間かけて滴下添加した。反応混合物を水(300mL)と酢酸イソプロピル(100mL)との間で分配し、上部有機相を廃棄した。水相を25%NaOH(水溶液)(200g)と2−Me−THF(200mL)との間で分配し、有機相を採取し、乾燥させた。トリエチルアミン(16.32mL、117.48mmol)を有機相中に加え、続いてプロピオニルクロリド(6.0g、64.6mmol)を0℃で滴下添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(110mL)で洗浄し、得られた有機相を真空で濃縮して、茶褐色ゴム状物として得た。残留物をイソプロパノールおよびメチルtert−ブチルエーテルで再結晶して、1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オンを無色固体(17.2g、収率65%)として得た。
アセトニトリル/水中での加熱による実施例67の結晶化
実施例67(2.0g、4.440mol)をアセトニトリル10mLおよび水0.5mLに75℃で溶解した。溶液を室温に30分間以内で冷却し、懸濁液を得た。混合物を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで2回洗浄し、その後24℃で16時間、および約10mbarの真空で乾燥させた。物質の元素分析は無水形態を示した。
実施例67無水形態のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
Figure 2015500332
実施例67のリン酸塩の調製
実施例67(2.0g、4.440mol)を、アセトニトリル10mLおよび水0.5mLに75℃で溶解した。85%オルトリン酸(512mg、4.440mol)を70℃で加えた。結晶化は70℃で即座に起こる。懸濁液を室温に30分間以内で冷却した。懸濁液をアセトニトリル10mlで希釈し、室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで3回洗浄し、その後、24℃で16時間および約10mbarの真空で乾燥させた。リン酸塩の元素分析は1:1(無水)形態を示した。
実施例67リン酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
Figure 2015500332
実施例67の塩酸塩の調製
実施例67(2.0g、4.440mol)をアセトニトリル20mLおよび水1.0mLに70℃で溶解した。37%塩酸(459mg、4.440mol)を70℃で加えた。結晶化は70℃で即座に起こる。懸濁液を30分間以内で室温に冷却し、室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで3回洗浄し、24℃で16時間および約10mbarの真空で乾燥させた。HCl塩の元素分析は1:1(無水)形態を示した。
実施例67塩酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
Figure 2015500332
実施例67の馬尿酸塩の調製
実施例67(0.4g、0.888mmol)をアセトニトリル8mLおよび水0.2mLに70℃で溶解した。馬尿酸(167mg、0.888mmol)を70℃で加えた。溶液を30分間以内で室温に冷却した。結晶化は40℃で起こる。懸濁液を室温で16時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル1mLで3回洗浄し、その後50℃で16時間および約10mbarの真空下に乾燥させた。実施例67馬尿酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法X1):
Figure 2015500332
実施例68〜69を、実施例67に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例70:1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体24)(160mg、0.32mmol)をCHCl(2.0mL)に溶解し、TFA(1.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(S)−ピロリジン−3−イル−アミンジトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物(160mg)として得、これを更には精製せずに使用した。[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(S)−ピロリジン−3−イル−アミンジトリフルオロ酢酸塩(40mg、0.06mmol)に、1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸(12mg、0.07mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.26mmol)、CHCl(3.0mL)、次いでHBTU(29mg、0.08mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでCHCl(10mL)と水(5mL)との間で分配した。有機相を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノンを淡黄色固体(19mg、第2ステップで収率50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.20-1.70 (m, 4H) 1.79-2.35 (m, 5H) 2.53-2.85 (m, 4H) 3.04-3.14 (m, 1H) 3.35-4.79 (m, 14H) 6.80-6.87 (m, 1H, N-H) 7.87-7.91 (m, 1H) 8.26-8.31 (m, 1H) 8.35-8.41 (m, 1H) LCMS:[M+H]+=548.2、Rt(1)=1.22分。
実施例71〜80を、実施例70に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例81:1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン
(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩(中間体20)(60mg、0.11mmol)のCHCl(2.0mL)中溶液に、TFA(2.0mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。真空で濃縮して、[6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)]−(S)−ピロリジン−3−イル)アミンジトリフルオロ酢酸塩(60mg)を得た。[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(S)−ピロリジン−3−イル)アミンジトリフルオロ酢酸塩(30mg、0.053mmol)をCHCl(2.0mL)に溶解し、飽和NaHCO(水溶液)(2.0mL)と同時に、プロピオニルクロリド(7mg、0.07mmol)のCHCl(2.0mL)中溶液に、激しく撹拌しながら室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で45分間撹拌した。CHCl(10mL)および飽和NaHCO(水溶液)(2.0mL)で希釈した。有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オンを無色粉末(7mg、収率21%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1.20-1.28 (m, 3H) 2.04-2.44 (m, 7H) 2.88-2.94 (m, 2H) 3.48-4.04 (m, 11H) 4.73-4.88 (m, 1H) 7.44-7.48 (m, 1H) 7.73-7.77 (m, 1H) 8.34-8.38 (m, 1H) LCMS:[M+H]+=397.1、Rt(3)=1.32分。
実施例82〜83を、実施例81に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例84:(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{(S)−3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン
6−(5−(トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(中間体19)(59mg)のアセトニトリル(1.0ml)中溶液に、BOP(114mg、0.258mmol)およびDBU(0.060ml、0.398mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1分間静置し、次いでアセトニトリル(1.0ml)中の[(S)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン(中間体5)(79mg、0.398mmol)を加え、混合物を85℃で25時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して粗製の標題化合物を得、これをEtOAc/MeOH 100/0から80/20を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{(S)−3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン(19mg、収率6%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.47-1.69 (m, 4H) 1.83-2.37 (m, 2H) 2.58-2.89 (m, 3H) 3.23-4.20 (m, 12H) 4.56-4.82 (m, 1H) 6.75-6.89 (m, 1H, N-H) 7.68-7.79 (m, 1H) 8.28--8.42 (m, 2H) 8.74-8.83 (m, 1H).LCMS:[M+H]+=477.6、Rt(7)=0.84分。
Figure 2015500332
実施例85:{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体13から実施例91、ステップ1を使用して調製)(23.0mg、0.058mmol)およびトリエチルアミン(0.016mL、0.116mmol)のCHCl(2mL)中溶液に、4−メチルピペラジン−1−カルボニルクロリド塩酸塩(11.6mg、0.058mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。CHCl(10mL)で希釈し、飽和NaHCO(水溶液)(2mL)で洗浄した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(25mg、収率58%)を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2.17-2.27 (m, 2H) 2.55 (s, 3H) 2.65-2.78 (m, 4H) 3.07 (t, 2H) 3.45-3.73 (m, 9H) 3.86-3.95 (m, 1H) 4.02 (s, 3H) 4.13 (s, 2H) 5.66-5.73 (m, 1H) 7.62 (d, 1H) 8.06 (d, 1H) 8.64 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=522.3、Rt(1)=1.21分。
実施例86を、実施例85に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例87:(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン
丸底フラスコ中のCHCl(5mL)に、ホスゲン(トルエン中20%溶液、0.20mL、0.379mmol)を加え、得られた溶液をアルゴン下5℃に冷却した。6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体13から実施例91、ステップ1を使用して調製)(50.0mg、0.126mmol)およびトリエチルアミン(0.053mL、0.380mmol)のCHCl(1.0mL)中溶液を加え、混合物をアルゴン下に撹拌しながら1時間かけて室温に加温した。アルゴン流を混合物中に吹き込むことにより蒸発乾固して、茶褐色ゴム状物を得た。CHCl(3mL)に溶解して、(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリドをCHCl溶液として得た。LCMS:458.4[M+1]+、Rt(7)=1.38分。この溶液を更には精製せずに使用した。この溶液1.5mLをピペリジン−4−オール(6.4mg、0.063mmol)およびトリエチルアミン(0.053mL、0.380mmol)のCHCl中溶液に加え、混合物をアルゴン下室温で1時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)を加え、撹拌を2時間続けた。CHCl(2mL)で希釈し、飽和NaHCO(水溶液)(2mL)で洗浄した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノンを淡黄色粉末(22mg、収率64%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1.35-1.57 (m, 2H) 1.80-.1.94 (m, 2H) 2.20-2.31 (m, 2H) 2.94-3.09 (m, 4H) 3.45-3.87 (m, 10H) 3.98 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.70-5.76 (m, 1H) 7.78 (d, 1H) 8.13 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=523.2、Rt(1)=1.58分。
実施例88を、実施例87に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例89:1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン(中間体13から実施例91、ステップ1を使用して調製)(25mg、0.063mmol)およびトリエチルアミン(0.013mL、0.095mmol)のCHCl(2mL)中溶液に、3−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−3−イウムヨージド(中間体6)(15mg、0.063mmol)を加え、混合物をアルゴン下室温で18時間撹拌した。CHCl(10mL)と飽和NaHCO(水溶液)(2mL)との間で分配し、有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノンを淡黄色粉末(9mg、収率25%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.24-2.33 (m, 2H) 3.04 (t, 2H) 3.25-3.91 (m, 13H) 3.99 (s, 3H) 4.18 (s, 2H) 5.74-5.78 (m, 1H) 7.79 (d, 1H) 8.14 (d, 1H) 8.60 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=550.2、Rt(1)=1.58分。
Figure 2015500332
実施例90:(S)−3−[6−(5−シアノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル
2−メトキシ−5−[4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル(中間体11および実施例1、方法1b、プロセスステップ2を使用して調製)(25.0mg、0.071mmol)およびトリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol)のCHCl(2mL)中溶液に、クロロ炭酸メチル(0.006mL、0.078mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。CHCl(2mL)で希釈し、飽和NaHCO(水溶液)(1mL)で洗浄した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、(S)−3−[6−(5−シアノ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル(10mg、収率35%)を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.09-2.31 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 3.45-3.75 (m, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.58-5.65 (m, 1H) 8.09 (d, 1H) 8.27 (d, 1H) 8.61 (s, 1H) LCMS:[M+H]+=411.1、Rt(1)=1.58分。
Figure 2015500332
実施例91:{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン
ステップ2
オキサゾール−4−カルボン酸(27mg、0.24mmol))およびHBTU(89mg、0.24mmol)のDMF(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.45mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌し、次いで6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン二塩酸塩(100mg、0.214mmol)および更にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.45mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。逆相Gilson HPLC(方法A)により精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノンを黄色固体(38mg、収率36%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δppm 2.11 - 2.39 (m, 2 H) 2.80 - 3.01 (m, 2 H) 3.22 - 4.29 (m, 11 H) 5.59 - 5.80 (m, 1 H) 7.72 - 7.94 (m, 1 H) 8.10 - 8.29 (m, 1 H) 8.41 - 8.55 (m, 1 H) 8.57 - 8.77 (m, 2 H) LCMS:[M+H]+=491.1、Rt(1)=1.69分。
Figure 2015500332
6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン二塩酸塩
ステップ1
CHCl(5mL)中の(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、1.69mmol)に、ジエチルエーテル中2M無水HCl(25.3mL、50.5mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン二塩酸塩を黄色固体(1.01g、収率128%)として得た。[M+H]+=396.0、Rt(4)=0.71分。遊離塩基は、二塩酸塩をジクロロメタンと1N水酸化ナトリウム溶液(水溶液)との間で分配し、有機相を分離し、真空で蒸発させることにより発生させることができる。[M+H]+=396.0、Rt(4)=0.71分。
実施例92を、実施例91に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例95を実施例1、方法1aに使用した手順と同様の手順を用い、スキーム8に従って適切な出発物質を使用して調製した。
Figure 2015500332
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約50〜70kgの対象に、約1〜2000mgの活性成分、または約1〜500mgまたは約1〜250mgまたは約1〜150mgまたは約0.5〜100mg、または約1〜50mgの活性成分の単位用量で使用できる。化合物、その医薬組成物、またはこれらの組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個別状態、障害または疾患または治療する疾患の重症度に依存する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患を予防する、治療するまたは進行を阻止するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
上記した投与特性は、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物などの有利な哺乳動物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。前記阻害剤がPI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤は、例えば水溶液などの溶液の形態でインビトロにて、経腸的、非経腸的、有利に静脈内にインビボで、例えば懸濁液としてまたは水溶液で適用できる。インビトロでの投与量は、約10−3モル濃度と10−9モル濃度との間の範囲で変わり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に依存し、約0.1〜500mg/kg、または約1〜100mg/kgの間であり得る。
Figure 2015500332
a) 6−ブロモ−3H−キナゾリン−4−オンの塩素化を、(CHCl中などで)希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または130℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。b) 6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリンと3−(エトキシカルボニル)フェニル−ボロン酸または3−(エトキシカルボニル)フェニル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(PdCl(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。c) カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。d) カルボン酸と式R’’’NHR’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−2−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または2種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式R’’’NHR’ ’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN−メチルモルホリンなどの適切な塩基ならびに例えば好ましくは(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−20から−50℃、特に−5℃から30℃、例えば0℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。e) アリールブロミドとボロン酸または式R−B(OR’)のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
スキーム2’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
実施例1’:5−{4−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−キナゾリン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル
Figure 2015500332
1−{4−[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ベンゾイル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(100mg、0.228mmol)、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリル(89mg、0.273mmol)およびPd(PPh(13.14mg、0.011mmol)の混合物に、DME(3mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.455mL、0.455mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて140℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、HO/EtOAcの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCOMP上で中和して、標題化合物(47mg、収率41%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.98 (br.s., 3 H) 3.37-3.70 (m, 8 H) 4.07 (s, 3 H) 7.71 (dt, 1 H) 7.75 (t, 1 H) 7.91 (br.s., 1 H) 8.04 (dt, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 8.35 (br.s., 1 H) 8.43 (dd, 1 H) 8.80 (br.s., 1 H) 8.92 (br.s., 1 H) 9.41 (s, 1 H).MS:493.2[M+1]、Rt(1=1.14分。
1−{4−[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ベンゾイル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
Figure 2015500332
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−安息香酸(2g、6.08mmol)のCHCl(60mL)中溶液に、HBTU(2.53g、6.68mmol)およびDIPEA(2.122mL、12.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、1−ピペラジン−1−イル−エタノン(0.935g、7.29mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応物をNaHCOの飽和水溶液でクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル(CHCl/MeOH、95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(3.03mg、91%純度(HPLC)、定量的収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.03 (br.s., 3 H) 3.52 (br.s., 8 H) 7.69-7.76 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.91 (d, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 8.19-8.22 (m, 2 H) 9.43 (s, 1 H).MS:439.6〜441.8[M+1]、Rt(2=1.02分。
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−安息香酸
Figure 2015500332
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−安息香酸エチルエステル(1.41g、4.11mmol)のジオキサン(45mL)中溶液に、室温で1M LiOH・HO水溶液(8.22ml、8.22mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を1M HCl水溶液(5mL)でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物(880mg、収率65%)を薄黄色固体として得た。濾液をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物(555mg、収率35%)を薄黄色固体として得た。2種の単離した固体を合わせて、標題化合物を薄黄色固体(880+550mg=1.43g、定量的収率)として得た。MS:331.0[M+1]、Rt(1=1.14分。
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−安息香酸エチルエステル
Figure 2015500332
6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリン(2g、8.21mmol)、3−(エトキシカルボニル)フェニル−ボロン酸(1.673g、8.62mmol)、Pd(PPhCl(0.288g、0.411mmol)およびKPO(2.62g、12.32mmol)の混合物に、アセトニトリル16mLを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、水2mLを加え、管を密栓し、マイクロ波オーブンを用いて100℃に15分間加熱し、次いで室温に冷却した。生成した黄色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物(1.54g)を黄色固体として得た。濾液をEtOAcで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をMeOH中で摩砕して、標題化合物を黄色固体(580mg)として得た。2種の固体を合わせて、標題化合物2.12gを黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, MeOD, 298 K): δ ppm 1.42 (t, 3 H) 4.43 (q, 2 H) 7.77 (t, 1 H) 7.97-8.07 (m, 2 H) 8.16 (dd, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H).MS:357.0〜359.0[M+1]、Rt(1=1.52分。
6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリン
Figure 2015500332
6−ブロモ−3H−キナゾリン−4−オン(20g、89mmol)を、POCl(140mL)に懸濁し、140℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を乾燥CHCl(500mL)に溶解し、固体のNaHCO(200g)で中和した。混合物を濾過し、濾液を真空下蒸発させて、標題化合物(21g、収率95%)をベージュ色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ ppm 7.98 (d, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H).MS:243.0〜244.9[M+1]、Rt(1=1.24分。
実施例2’:{3−[7−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−ナフタレン−1−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(50mg、0.122mmol)、2−メトキシ−ピリミジン−5−ボロン酸(22mg、0.146mmol)およびPd(PPh(7mg、0.006mmol)の混合物に、DME(2mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.243mL、0.243mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて140℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、CHClで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、HO/CHClの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(38mg、収率71%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δppm 2.15 (s, 3 H) 2.20-2.38 (m, 4 H) 3.37-3.70 (m, 4 H) 3.99 (s, 3 H) 7.65 (d, 1 H) 7.73 (t, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (d, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.43 (d, 1 H) 9.05 (s, 2 H) 9.41 (s, 1 H) MS:441.1[M+1]、Rt(2=0.75分。
[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−安息香酸(2g、6.16mmol)およびHBTU(2.57g、6.78mmol)の混合物に、DMF(15mL)およびDIPEA(2.26mL、12.95mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、1−メチル−ピペラジン(1.23g、12.33mmol)を室温で加え、続いてDIPEA(2.26mL、12.95mmol)を加え、反応混合物を室温で更に5分間撹拌した。反応物をNaHCOの飽和水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層をNaHCO、ブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル(CHCl/MeOH、99/1から90/10)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(2.26g、90%純度(HPLC)、収率80%)を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4, 298 K): δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.25-2.44 (m, 4 H) 3.37-3.70 (m, 4 H) 7.62-7.81 (m, 3 H) 7.86-7.96 (m, 1 H) 8.08 (d, 1 H) 8.17-8.24 (m, 2 H) 9.41 (s, 1 H).MS:411.4[M+1]、Rt(3=1.38分。
実施例1’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例3’から29’を調製したかまたは調製できる。
実施例20’、21’および22’を精製後に中和せず、TFA塩として得た。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例34’:2−メトキシ−5−{4−[3−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−キナゾリン−6−イル}−ニコチノニトリル
Figure 2015500332
(R)−4−[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ベンゾイル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.196mmol)、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリル(76mg、0.235mmol、80%純度)およびPd(PPh(11.30mg、0.009mmol)の混合物に、DME(3mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.391mL、0.391mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて140℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、HO/EtOAcの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をCHCl(2ml)に溶解し、TFA(0.301mL、3.91mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(36mg、収率39%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 0.74-1.05 (br.s., 3 H), 2.35-3.10 (m, 5 H) 3.47-3.65 (m, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 4.33 (br.s., 1 H) 7.64 (dt, 1 H) 7.73 (t, 1 H) 7.84 (t, 1 H) 8.00 (dt, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 8.33 (d, 1 H) 8.43 (dd, 1 H) 8.78 (br.s., 1 H) 8.90 (d, 1 H) 9.40 (s, 1 H).MS:464.6[M+1]、Rt(1=0.98分。
(R)−4−[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ベンゾイル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2015500332
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−安息香酸(0.5g、1.519mmol)のCHCl(15mL)中溶液に、HBTU(0.634g、1.671mmol)およびDIPEA(0.796mL、4.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.365g、1.823mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で更に2時間撹拌した。反応物をHOでクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル(CHCl/MeOH、95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1g、89%純度、定量的収率)を得た。MS:511.2〜513.1[M+1]、Rt(1=1.51分。
実施例34’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例35’を調製した。
Figure 2015500332
実施例36’:1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−ベンゾイル}−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
Figure 2015500332
(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}メタノン(117.7mg、0.213mmol)に、THF(4mL)を加えた。トリエチルアミン(0.188mL、0.851mmol)を、続いて塩化アセチル(0.023mL、0.319mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加えた。有機層を飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(82.7mg、収率78%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.16-1.53 (m, 6 H) 1.86-2.05 (m, 3 H) 3.46-3.75 (m, 6H) 3.90 (s, 3 H) 6.88-7.00 (m, 1 H) 7.60-7.80 (m, 2 H) 7.82-8.05 (m, 2 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.18-8.27 (m, 2 H) 8.38 (d, 1 H) 8.58 (d, 1 H) 9.38 (s, 1 H).MS:496.5[M+1]、Rt(3=1.70分。
(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−メタノン
Figure 2015500332
[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−フェニル]−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(111.9mg、0.263mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(42.4mg、0.263mmol)およびPd(PPh(30.4mg、0.026mmol)の混合物に、アセトニトリル2.5mLを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.789mL、0.789mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて130℃に20分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、飽和NaHCO水溶液/EtOAcの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗製の化合物(117.7mg、収率81%)を得た。MS:454.5[M+1]、Rt(3=1.40分。
[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−フェニル]−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−安息香酸(428.1mg、1.301mmol)のDMF(8mL)中溶液に、HBTU(543mg、1.431mmol)およびDIPEA(0.477mL、2.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、2,2−ジメチル−ピペラジン(163mg、1.431mmol)およびDIPEA(0.477mL、2.73mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をNaHCOの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル(CHCl/MeOH、99/1から90/10)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(234.9mg、>99%純度、収率42.5%)を得た。MS:427.1[M+1]、Rt(7=1.17分。
実施例36’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例37’を調製した。
Figure 2015500332
実施例38’:(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−メタノン
Figure 2015500332
[3−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イル)−フェニル]−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−メタノン(56.8mg、0.139mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(23.35mg、0.153mmol)およびPd(PPh(16.04mg、0.014mmol)の混合物に、アセトニトリル1.5mLを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.416mL、0.416mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて130℃に20分間加熱し、次いで室温に冷却した。濾過後、混合物を分取逆相Gilson HPLCにより直接精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(26.7mg、収率44%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.50-1.85 (m, 2 H) 2.73-3.05 (m, 2 H) 3.35-3.75 (m, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.35-4.70 (d, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.69-7.78 (m, 2 H) 7.91-8.01 (m, 2 H) 8.10 (t, 1 H) 8.19-8.24 (m, 2 H) 8.39 (d, 1 H) 8.59 (d, 1 H) 9.38 (s, 1 H).MS:438.2[M+1]、Rt(3=1.35分。
[3−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イル)−フェニル]−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−メタノン
Figure 2015500332
CHCl(10mL)中で希釈したtert−ブチル−5−(3−(6−ブロモキナゾリン−4−イル)ベンゾイル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(400.4mg、0.786mmol)に、TFA(4mL、51.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、EtOAcを加えた。有機層をNaHCO水溶液およびブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗製の化合物(158mg、>99%純度、収率49.1%)を得た。MS:409.0〜410.9[M+1]、Rt(3=1.22分。
tert−ブチル5−(3−(6−ブロモキナゾリン−4−イル)ベンゾイル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
Figure 2015500332
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−安息香酸(310mg、0.942mmol)のDMF(8mL)中溶液に、HBTU(429mg、1.130mmol)およびDIPEA(0.3455mL、1.98mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(373mg、1.884mmol)およびDIPEA(0.3455mL、1.98mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応物をNaHCOの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル(ヘプタン/EtOAc、80/20から0/100)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(400.4mg、>99%純度、収率83%)を得た。MS:511.3[M+1]、Rt(3=2.19分。
実施例38’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例39’を調製した。
Figure 2015500332
実施例40’:{3−[6−(5−メチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(100mg、0.243mmol)、メチル−[3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2イル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(102mg、0.292mmol)およびPd(PPh(14.05mg、0.012mmol)の混合物に、DME(3mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.486mL、0.486mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて140℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、HO/EtOAcの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をCHCl(3ml)に溶解し、TFA(0.562mL、7.29mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(70mg、収率64%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.17-2.40 (m, 4 H) 2.90 (d, 3 H) 3.39-3.70 (m, 4 H) 6.28 (q, 1 H) 7.65 (br.s., 2 H) 7.74 (t, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.13 (d, 2 H) 8.33 (d, 2 H) 9.32 (s, 1 H).MS:453.3[M+1]、Rt(8=1.25分。
実施例40’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例41’を調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
a) 6−ブロモ−3H−キナゾリン−4−オンの塩素化を、(CHCl中などで)希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または130℃で加熱することにより、オキシ塩化リン条件下に行う。b) 6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリンと3−(エトキシカルボニル)フェニル−ボロン酸または3−(エトキシカルボニル)フェニル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(PdCl(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。c) カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。d) カルボン酸と式R’’’NHR’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−2−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または2種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式R’’’NHR’’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN−メチルモルホリンなどの適切な塩基ならびに例えば好ましくは(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−20から−50℃、特に−5℃から30℃、例えば0℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。e) ボロン酸エステルの形成を、好ましくは1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(PdCl(dppf)−CHCl)などのパラジウム触媒、好ましくは酢酸カリウムなどの塩基水溶液、好ましくはジオキサンなどの有機溶媒およびビス−(ピナコラト)−ジボロンを用いて行った。反応物を好ましくは約80℃で数時間撹拌する。f) アリールブロミド(R−Br)とボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
スキーム3’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
実施例42’:{3−[6−(6−エトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{3−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−メタノン(100mg、0.218mmol)、5−ブロモ−2−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(70.7mg、0.262mmol)およびPd(PPh(12.61mg、0.011mmol)の混合物に、DME(2mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.436mL、0.436mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて140℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、HO/EtOAcの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(70mg、収率61%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.37 (t, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 2.17 (br.s., 2 H) 2.34 (br.s., 2 H) 3.43 (br.s., 2 H) 3.62 (br.s., 2 H) 4.53 (q, 2 H) 7.65 (dt, 1 H) 7.74 (t, 1 H) 7.85 (t, 1 H) 8.02 (dt, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 8.44-8.47 (m, 2 H) 8.84 (d, 1 H) 9.41 (s, 1 H).MS(2):522.6[M+1]、Rt(2=1.16分。
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{3−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−メタノン
Figure 2015500332
ビス−(ピナコラト)−ジボロン(463mg、1.824mmol)、PdCl(dppf)−CHCl付加物(99mg、0.122mmol)およびKOAc(477mg、4.86mmol)をバイアル中に仕込み、アルゴン流を2分間脱気した。分離バイアル中、[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(500mg、1.216mmol)を無水ジオキサン10mLに溶解した。[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−フェニル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンのジオキサン溶液を「触媒」バイアルに加え、次いで80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル30mlを加え、混合物をセライトパッドを通して濾過した。暗色濾液を濃縮し、次いでヘプタン30mlに希釈した。暗色沈殿物を形成し、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いで高真空下で脱水して、標題化合物を茶褐色固体(710mg、50%純度、収率55%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ ppm 1.37 (s, 12 H) 2.35 (s, 3 H) 2.45 (br.s., 2 H) 2.53 (br.s., 2 H) 3.62 (br.s., 2 H) 3.85 (br.s., 2 H) 7.69 (d, 2 H) 7.84 (br.s., 1 H) 7.87 (m, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.32 (dd, 1 H) 8.52 (br.s., 1 H) 9.41 (s, 1 H).MS:459.3[M+1]、Rt(1=1.0分。
実施例42’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例43’から48’を調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例49’:2−メトキシ−N,N−ジメチル−5−{4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−キナゾリン−6−イル}−ベンズアミド
Figure 2015500332
2−メトキシ−5−{4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−キナゾリン−6−イル}−安息香酸(50mg、0.084mmol)のCHCl(2mL)中溶液に、HBTU(38.1mg、0.101mmol)およびDIPEA(0.044mL、0.251mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、ジメチルアミンのTHF中溶液(2M)(0.210mL、0.419mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で更に30分間撹拌した。反応物をHOでクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(25mg、収率58%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.22 (br.s., 2 H) 2.36 (br.s., 2 H) 2.79 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H) 3.41 (br.s., 2 H) 3.62 (br.s., 2 H) 3.86 (s, 3 H) 7.22 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.65 (dt, 1 H) 7.73 (t, 1 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.82 (t, 1 H) 7.98 (dt, 1 H) 8.17 (d, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 9.37 (s, 1 H).MS:510.6[M+1]、Rt(2=0.85分。
2−メトキシ−5−{4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−キナゾリン−6−イル}−安息香酸
Figure 2015500332
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{3−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−メタノン(300mg、0.655mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−安息香酸(181mg、0.785mmol)およびPd(PPh(37.8mg、0.033mmol)の混合物に、DME(4mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(1.309mL、1.309mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて140℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、合わせたフラクションより、標題化合物(60mg、収率15%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.79 (s, 3 H) 3.03-3.82 (m, 8 H) 3.89 (s, 3 H) 7.28 (d, 1 H) 7.72 (dt, 1 H) 7.77 (t, 1 H) 7.92 (dd, 2 H) 7.98 (d, 1 H) 8.05 (dt, 1 H) 8.20-8.22 (m, 2 H) 8.41 (dd, 1 H) 9.39 (s, 1 H).MS:483.4[M+1]、Rt(1=0.75分。
Figure 2015500332
a) 6−ブロモ−3H−キナゾリン−4−オンの塩素化を、(CHCl中などで)希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または130℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。b) 6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリンおよび3−(エトキシカルボニル)ピリジル−ボロン酸または3−(エトキシカルボニル)ピリジル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(PdCl(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。c) カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。d) カルボン酸と式R’’’NHR’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−2−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または2種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式R’’’NHR’’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN−メチルモルホリンなどの適切な塩基ならびに例えば好ましくは(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−20から−50℃、特に−5℃から30℃、例えば0℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。e) アリールブロミドとボロン酸または式R(OR’)のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
スキーム4’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
実施例50’:1−(4−{5−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピリジン−3−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
Figure 2015500332
1−{4−[5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ピリジン−3−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(100mg、0.204mmol、90%純度(UPLC))、ボロン酸3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン(80mg、0.204mmol、70%純度)およびPd(PPh(11.81mg、0.010mmol)の混合物に、DME(2mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.409mL、0.409mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、HO/EtOAcの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(55mg、収率53%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.96 - 2.1 (br.s., 3 H) 3.41 - 3.70 (m, 8 H) 8.31 (d, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 8.69 (br.s., 1 H) 8.90 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.20 (s., 1 H) 9.35 (br.s., 1 H) 9.49 (s, 1 H).MS:507.6[M+1]、Rt(2=0.93分。
1−{4−[5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ピリジン−3−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
Figure 2015500332
5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ニコチン酸(1g、3.03mmol)のCHCl(10mL)中溶液に、HBTU(1.38g、3.63mmol)およびDIPEA(1.06mL、6.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、1−ピペラジン−1−イル−エタノン(0.466g、3.63mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で更に3時間撹拌した。反応物をNaHCOの飽和水溶液でクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル(CHCl/MeOH、95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.13g、90%純度、収率76%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.04 (br.s., 3 H) 3.41 - 3.70 (m, 8 H) 8.12 (d, 1 H) 8.24 (br.s., 2 H) 8.31 (br.s., 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H).MS:440.4〜442.4[M+1]、Rt(9=1.48分。
5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ニコチン酸
Figure 2015500332
5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ニコチン酸エチルエステル(1.34g、3.74mmol)のジオキサン(45mL)中溶液に、室温で1M LiOH・HO水溶液(7.48ml、7.48mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を1M HCl水溶液(5mL)でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物を薄黄色固体として得た。濾液をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を薄黄色固体として得た。2種の単離した固体を合わせて、標題化合物を薄黄色固体(1.1g、収率81%)として得た。MS:330.5〜332.5[M+1]、Rt(2=0.97分。
5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ニコチン酸エチルエステル
Figure 2015500332
6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリン(6g、23.41mmol)、ボロン酸5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチン酸エチルエステル(6.81g、24.58mmol)、Pd(PPhCl(0.822g、1.17mmol)およびKPO(7.45g、35.1mmol)の混合物に、アセトニトリル96mLを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、水12mlを加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて100℃に12分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、セライトパッドを通して濾過し、蒸発させた。得られた残留物をMeOH中で摩砕して、標題化合物を薄オレンジ色固体(5.3g、95%純度、収率60%)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.38 (t, 3 H) 4.41 (q, 2 H) 8.1 (d, 1 H) 8.25 (d, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H).MS:358.1〜360.1[M+1]、Rt(1=1.28分。
実施例50’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例51’から74’を調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332

Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例75’:{5−[6−(5−メチル−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
[5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(100mg、0.243mmol)、tert−ブチルメチル(3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)(107mg、0.291mmol)およびPd(PPh(14.01mg、0.012mmol)の混合物に、DME(2mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.485mL、0.485mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、HO/EtOAcの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をCHCl(2ml)に溶解し、TFA(0.374mL、4.85mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(32mg、収率29%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.25 (br.s., 2 H) 2.37 (br.s., 2 H) 2.89 (d, 3 H) 3.49 (br.s., 2 H) 3.66 (br.s., 2 H) 6.29 (q, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.30 (t, 1 H) 8.36-8.38 (m, 2 H) 8.84 (d, 1 H) 9.12 (d, 1 H) 9.36 (s, 1 H).MS:454.2[M+1]、Rt(9=1.21分。
Figure 2015500332
a) 6−ブロモ−3H−キナゾリン−4−オンの塩素化を、(CHCl中などで)希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または130℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。b) 6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリンと3−(エトキシカルボニル)ピリジル−ボロン酸または3−(エトキシカルボニル)ピリジル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(PdCl(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。c) アリールブロミドとボロン酸または式R−B(OR’)のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。d) カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。e) カルボン酸と式R’’’NHR’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−2−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または2種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式R’’’NHR’’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN−メチルモルホリンなどの適切な塩基ならびに例えば好ましくは(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−20から−50℃、特に−5℃から30℃、例えば0℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
スキーム5’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
実施例76’:{5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−(4−メチル−[1,4]−ジアゼパン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−ニコチン酸(100mg、0.279mmol)のCHCl(2mL)中溶液に、DIPEA(0.097mL、0.558mmol)およびプロピルホスホン酸無水物(DMF上溶液、50%)(0.244mL、0.419mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、1−メチル−[1,4]−ジアゼパン(65.7mg、0.557mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で更に2時間撹拌した。更に1−メチル−[1,4]−ジアゼパン(49.27mg、0.418mmol)およびDIPEA(0.097mL、0.558mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(54mg、収率43%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.77 (m, 1 H) 1.86 (m, 1 H) 2.17-2.28 (d, 3 H) 2.44-2.56 (m, 3 H) 2.66 (m, 1 H) 3.50-3.59 (m, 2 H) 3.63-3.72 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 6.96 (d, 1 H) 8.14-8.18 (m, 1 H) 8.22-8.24 (dd, 2 H) 8.33 (dt, 1 H) 8.43 (dd, 1 H), 8.63 (t, 1 H) 8.84 (dd, 1 H) 9.12 (dd, 1 H) 9.42 (s, 1 H).MS:455.2[M+1]、Rt(2=0.79分。
5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−ニコチン酸
Figure 2015500332
5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−ニコチン酸エチルエステル(0.91g、2.19mmol、93%純度(HPLC))のジオキサン(30mL)中溶液に、室温で1M LiOH・HO水溶液(4.38mL、4.38mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を1M HCl水溶液でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物(570mg、収率72%)を薄黄色固体として得た。濾液をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物(205mg、収率27%)を黄色固体として得た。2種の単離した固体を合わせて、標題化合物(570+205mg=775mg、収率99%)を得た。MS:359.2[M+1]、Rt(1=0.96分。
5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−ニコチン酸エチルエステル
Figure 2015500332
[5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ニコチン酸エチルエステル(1g、2.79mmol)、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(0.448g、2.93mmol)およびPd(PPh(0.161mg、0.140mmol)の混合物に、DME(15mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(5.58mL、5.58mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に20分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、HO/EtOAcの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物より、標題化合物(910mg、93%純度、収率78%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.37 (t, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.42 (q, 2 H) 6.96 (d, 1 H) 8.14 (dd, 1 H) 8.23-8.25 (m, 2 H) 8.43 (dd, 1 H) 8.62 (d, 1 H) 8.72 (t, 1 H) 9.31 (dd, 2 H) 9.43 (s, 1 H).MS:387.1[M+1]、Rt(2=1.24分。
実施例76’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例77’から83’を調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例84’:{5−[6−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−キナゾリン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−((S)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
5−[6−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−キナゾリン−4−イル)−ニコチン酸(70mg、0.165mmol)のCHCl(3mL)中溶液に、HBTU(68.7mg、0.181mmol)およびDIPEA(0.057mL、0.329mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、(S)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(49.4mg、0.247mmol)およびDIPEA(0.057mL、0.329mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で更に1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をCHCl(2ml)に溶解し、TFA(0.120mL、1.646mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(60mg、収率68%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.24 (br.s., 3 H) 2.53-2.89 (m, 7 H) 3.96 (s, 3 H) 7.41 (d, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 8.21-8.23 (dd, 2 H) 8.30 (t, 1 H), 8.44 (dd, 1 H) 8.82 (d, 1 H) 9.13 (d, 1 H) 9.43 (s, 1 H).MS:508.3[M+1]、Rt(1=0.99分。
実施例84’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例85’を調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
a) 6−ブロモ−3H−キナゾリン−4−オンの塩素化を、(CHCl中などで)希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または130℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。b) 6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリンと3−(エトキシカルボニル)フェニル−ボロン酸または3−(エトキシカルボニル)フェニル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(PdCl(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。c) アリールブロミドとボロン酸または式R−B(OR’)のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。d) カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。e) カルボン酸と式R’’’NHR’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−2−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または2種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式R’’’NHR’’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN−メチルモルホリンなどの適切な塩基および例えば好ましくは(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−20から−50℃、特に−5℃から30℃、例えば0℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
スキーム6’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
実施例86’:(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−メタノン
Figure 2015500332
3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−安息香酸(100mg、0.280mmol)のCHCl(2mL)中撹拌溶液に、HBTU(127mg、0.336mmol)およびDIPEA(0.147mL、0.839mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、1−エチル−ピペラジン(38mg、0.336mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で更に30分間撹拌した。反応物をHOでクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(40mg、収率35%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 0.97 (t, 3 H) 2.18-2.50 (m, 6 H) 3.37-3.71 (m, 4 H) 3.91 (s, 3H) 6.97 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.74 (dd, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.23 (br.s, 2 H) 8.38 (d, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.39 (s, 1H).MS:454.2[M+1]、Rt(2=0.89分。
3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−安息香酸
Figure 2015500332
3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−安息香酸エチルエステル(800mg、1.91mmol)のジオキサン(20mL)中懸濁液に、室温で1M LiOH・HO水溶液(9.55ml、9.55mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を1M HCl水溶液(5mL)でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物(700mg、90%純度、収率92%)を薄黄色固体として得た。化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。MS:358.1[M+1]、Rt(2=1.11分。
3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−安息香酸エチルエステル
Figure 2015500332
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−安息香酸エチルエステル(845mg、2.176mmol)、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(399mg、2.61mmol)およびPd(PPh(126mg、0.109mmol)の混合物に、DME(20mL)を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(4.35mL、4.35mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に15分間加熱し、次いで室温に冷却し、CHClで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、ブライン/CHClの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル(CHCl/MeOH、95/5)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(800mg、92%純度、収率88%)を得た。MS:386.5[M+1]、Rt(2=1.45分。
実施例86’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例87’から96’を調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
実施例97’:{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−((R)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−安息香酸(100mg、0.254mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、HBTU(144mg、0.381mmol)およびDIPEA(0.177mL、1.016mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、(R)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(76mg、0.381mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応物をHOでクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。残留物をCHCl(3ml)に溶解し、TFA(1ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(29mg、収率26%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.23 (d, 3 H) 2.55-3.2 (m, 7 H) 3.91 (s, 3H) 6.95 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.72 (t, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 8.22 (d, 2 H) 8.38 (d, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 9.38 (s, 1H).MS:440.1[M+1]、Rt(2=0.89分。
実施例98’:{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−((S)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−安息香酸(110mg、0.308mmol)のDMF(2.5mL)中撹拌溶液に、HBTU(175mg、0.462mmol)およびDIPEA(0.108mL、0.616mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、(S)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(123mg、0.616mmol)およびDIPEA(0.108mL、0.616mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応物をHOでクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル、1/1)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物(170mg、91%純度(UPLC)、収率93%)を得た、MS:540.3[M+1]。この残留物(170mg、0.287mmol)をCHCl(2ml)に溶解し、TFA(0.331mL、4.30mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この後、混合物をNaOHの溶液(1M)でクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(58mg、収率31%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.23 (d, 3 H) 2.55-3.15 (m, 7 H) 3.91 (s, 3H) 6.95 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.72 (t, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.98 (dt, 1 H) 8.12 (dd, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 8.59 (d, 1 H) 9.38 (s, 1H).MS:440.3[M+1]、Rt(1=0.85分。
実施例99’:((S)−2,4−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−メタノン
Figure 2015500332
{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル}−((S)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(50mg、0.091mmol)のMeOH(1mL)中溶液に、37%ホルムアルデヒド溶液(0.008mL、0.109mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでNaBHCN(6.86mg、0.109mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応物をNaHCOの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(20mg、収率48%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.25 (d, 3 H) 1.82 (m, 1 H) 1.99 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.53-2.74 (m, 3 H) 3.12-3.27 (m, 2 H) 3.91 (s, 3H) 6.96 (d, 1 H) 7.63 (dt, 1 H) 7.74 (t, 1 H) 7.81 (br.s., 1 H) 7.99 (dt, 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 8.59 (d, 1 H) 9.39 (s, 1H).MS:454.3[M+1]、Rt(1=0.85分。
Figure 2015500332
a) カルボン酸と式RNHR’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−2−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または2種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式RNHRのアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN−メチルモルホリンなどの適切な塩基および例えば好ましくは(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−20から−50℃、特に−5℃から30℃、例えば0℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。b) ボロン酸エステルの形成を、好ましくは1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(PdCl(dppf)−CHCl)などのパラジウム触媒、好ましくは酢酸カリウムなどの塩基水溶液、好ましくはジオキサンなどの有機溶媒およびビス−(ピナコラト)−ジボロンを用いて行った。反応物を好ましくは約80℃で数時間撹拌する。c) 6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリンとボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、ジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(PdCl(PPh)、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。d) アリールブロミドとボロン酸または式R−B(OR’)のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
スキーム7’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
実施例100’:1−(4−{5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−2−メチル−ベンゾイル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
Figure 2015500332
1−{4−[5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−2−メチル−ベンゾイル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(150mg、0.331mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(50.6mg、0.331mmol)、KPO(105mg、0.496mmol)およびPdCl(PPh(11.61mg、0.017mmol)の混合物を、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル4mLを、続いて水0.4mを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に10分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、CHClで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをSCx−2カートリッジ上で中和して、標題化合物(100mg、収率60%)を粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90-2.10 (m, 3H) 2.37 (s, 3 H) 3.20-3.80 (br. m., 8 H) 3.91 (s, 3 H), 6.96 (dd, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.87 (dd, 1 H), 8.12 (d, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 8.60 (br. s., 1 H) 9.36 (s, 1 H).MS:482.3[M+1]、Rt(1=1.01分。
1−{4−[5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−2−メチル−ベンゾイル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
Figure 2015500332
6−ブロモ−4−クロロキナゾリン(1.8g、7.39mmol)(市販品)、1−{4−[2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(4.23g、7.39mmol、65%純度(UPLC))、KPO(2.354g、11.09mmol)およびPdCl(PPh(0.259g、0.370mmol)の混合物を、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル15mLを、続いて水1.5mlを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に10分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、CHClで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。Biotage Isoleraシステム(アミン官能基化シリカKP−NH、シクロヘキサン/EtOAc 0から100%で溶出)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.65g、収率49%)を黄色粉末として得た。MS:453.2〜455.1[M+1]、Rt(1=0.99分。
実施例101’:1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−5−トリフルオロメチル−ベンゾイル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
Figure 2015500332
1−{4−[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンゾイル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(120mg、0.19mmol、80%純度(HPLC))、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(34.9mg、0.228mmol)およびPd(PPh(10.98mg、0.009mmol)の混合物に、アセトニトリル2mLを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.380mL、0.380mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−SOHMP上で中和して、標題化合物(48mg、収率47%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.91 - 2.03 (br.s., 3 H) 3.36 - 3.70 (m, 8 H) 3.91 (s, 3 H) 6.98 (d, 1 H) 8.06 (br.s., 1 H) 8.14 (d, 1 H) 8.25 (d, 3 H) 8.30 (br.s., 1 H) 8.44 (d, 1 H) 8.63 (br.s., 1 H) 9.42 (s, 1 H).MS:536.6[M+1]、Rt(2=1.18分。
実施例101’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例102’から109’を調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
a) 6−ブロモ−3H−キナゾリン−4−オンの塩素化を、(CHCl中などで)希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または130℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。b) 6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリンと3−(エトキシカルボニル)フェニル−ボロン酸または3−(エトキシカルボニル)フェニル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(PdCl(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。c) カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。d)カルボン酸と式RNHRのアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−2−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または2種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式RNHRのアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN−メチルモルホリンなどの適切な塩基および例えば好ましくは(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−20から−50℃、特に−5℃から30℃、例えば0℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。e) アリールブロミドとボロン酸または式R−B(OR’)のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を用いる慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
スキーム8’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
実施例110’:1−(4−{3−フルオロ−5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−ベンゾイル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
Figure 2015500332
1−{4−[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−5−フルオロ−ベンゾイル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(150mg、0.328mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(50.2mg、0.328mmol)、KPO(104mg、0.492mmol)およびPdCl(PPh(11.51mg、0.016mmol)の混合物を、アルゴンで数分間でフラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル3mLを、続いて水0.3mlを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に10分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、CHClで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをSCx−2カートリッジ上で中和して、標題化合物(68mg、収率41%)を粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.88-2.06 (m, 3 H) 3.34-3.69 (m, 8 H) 3.91 (s, 3 H) 6.97 (d, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.85 (dd, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.19-8.26 (m, 2 H) 8.42 (dd, 1 H) 8.62 (d, 1 H) 9.39 (s, 1 H).MS:485.0[M+1]、Rt(1=1.04分。
1−{4−[3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−5−フルオロ−ベンゾイル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン
Figure 2015500332
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−5−フルオロ−安息香酸(1.36g、3.72mmol)のCHCl(15mL)中混合物に、室温でDIPEA(1.30mL、7.44mmol)およびHBTU(1.694g、4.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで混合物に1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(0.572g、4.47mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をNaHCOの飽和水溶液でクエンチし、CHClで抽出した。有機層をブラインで2回洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。Biotage Isoleraシステム(アミン官能基化シリカKP−NH、シクロヘキサン/EtOAc 0から100%で溶出)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.20g、収率68%)をベージュ色泡状物として得た。MS:457.4〜459.3[M+1]、Rt(2=1.03分。
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−5−フルオロ−安息香酸
Figure 2015500332
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−5−フルオロ−安息香酸エチルエステル(1.417g、3.78mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、室温で2M LiOH・HO水溶液(7.55mL、7.55mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を2M HCl水溶液(5mL)でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物(1.36g、収率99%)を白色固体として得た。MS:349.0[M+1]、Rt(1=1.17分。
3−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−5−フルオロ−安息香酸エチルエステル
Figure 2015500332
6−ブロモ−4−クロロキナゾリン(1.5g、6.16mmol)、3−(エトキシカルボニル)−5−フルオロフェニルボロン酸(1.306g、6.16mmol)、KPO(1.961g、9.24mmol)およびPdCl(PPh(216mg、0.308mmol)の混合物を、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル24mlを、続いて水2.4mlを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に10分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、CHClで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。Biotage Isoleraシステム(アミン官能基化シリカKP−NH、シクロヘキサン/EtOAc 0から30%で溶出)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(1.417g、収率61%)を固体として得た。MS:375.1〜377.1[M+1]、Rt(1=1.54分。
実施例110’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例111’の化合物を調製した。
Figure 2015500332
実施例112’:1−(4−{4−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピリジン−2−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
Figure 2015500332
2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸(36.9mg、0.240mmol)およびPd(PPh(11.56mg、0.010mmol)の混合物に、1−{4−[4−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン(88mg、0.200mmol)のアセトニトリル2mL中溶液を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、1M NaCO水溶液(0.400mL、0.400mmol)を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。分取逆相Gilson HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをPL−HCO MP上で中和して、標題化合物(40mg、収率43%)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.01 - 2.06 (d, 3 H) 3.48 (br.s., 3 H) 3.58 (br.s., 3 H) 3.65 (br.s., 1 H) 3.73 (br.s., 1 H) 3.99 (s, 3 H) 8.01 (dd, 1 H) 8.06 (br.s., 1 H) 8.28 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 8.49 (dd, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 9.09 (s, 2 H) 9.47 (s, 1 H).MS:470.6[M+1]、Rt(2=0.78分。
実施例112’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例113’および114’の化合物を調製した。
Figure 2015500332
Figure 2015500332
a) ボロン酸エステルの形成を、好ましくは1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(PdCl(dppf)−CHCl)などのパラジウム触媒、好ましくは酢酸カリウムなどの塩基水溶液、好ましくはジオキサンなどの有機溶媒およびビス−(ピナコラト)−ジボロンを用いて行った。反応物を好ましくは約80℃で数時間撹拌する。b) 6−ブロモ−4−クロロ−キナゾリンとボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、ジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(PdCl(PPh)、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。d) アリールブロミドとボロン酸または式R−B(OR’)のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(PdCl(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約100〜120℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。c) アリールブロミドとボロン酸または式R−B(OR’)のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木カップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh)などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくは約100〜120℃の温度で撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。d) カルボン酸と式RNHR’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−2−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または2種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式RNHRのアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはN−メチルモルホリンなどの適切な塩基および例えば(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、好ましくはプロピルホスホン酸無水物などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−20から−50℃、特に−5℃から30℃、例えば0℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
スキーム9’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
実施例115’:{5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
Figure 2015500332
5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−2−メチル−安息香酸(55mg、0.148mmol)のCHCl(2mL)中混合物に、室温でDIPEA(0.039mL、0.222mmol)および50%プロピルホスホン酸無水物のDMF中溶液(0.065mL、0.222mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物に1−メチルピペラジン(0.016mL、0.148mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応物をNaHCOの飽和水溶液でクエンチし、CHClで抽出した。次いで有機層を相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。分取逆相HPLCにより精製し、引き続き合わせたフラクションをSCx−2カートリッジ上で中和して、標題化合物(32mg、収率46%)を黄色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.13 (s, 3 H) 2.17 (br. s., 2 H) 2.34 (d, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 3.26 (t, 2 H) 3.65 (br. s., 2H) 3.92 (s, 3 H) 6.96 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.87 (dd, 1 H) 8.12 (dd, 1 H) 8.19 (d, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 8.59 (d, 1 H) 9.36 (s, 1 H).MS:454.3[M+1]、Rt(1=0.87分。
5−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キナゾリン−4−イル]−2−メチル−安息香酸
Figure 2015500332
5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−2−メチル−安息香酸(318mg、0.741mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(113mg、0.741mmol)、KPO(236mg、1.112mmol)およびPdCl(PPh(26.0mg、0.037mmol)の混合物を、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物に、アセトニトリル6mlを、続いて水0.8mlを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に5分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を2M HClの溶液で洗浄した。化合物の一部が水相中に残っている場合、pHを約8に塩基性化し、化合物をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層をNaSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。EtOAc/シクロヘキサン中で沈殿させて、標題化合物(168mg、収率61%)を黄色粉末として得た。MS:372.2[M+1]。Rt(1=1.22分。
5−(6−ブロモ−キナゾリン−4−イル)−2−メチル−安息香酸
Figure 2015500332
6−ブロモ−4−クロロキナゾリン(300mg、1.232mmol)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸(497mg、1.232mmol、UPLCによる純度65%)、KPO(392mg、1.848mmol)およびPdCl(PPh(43.2mg、0.062mmol)の混合物に、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル8mLを、続いて水0.8mlを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて120℃に5分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を2M HClの溶液で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、蒸発させた。EtOAc/シクロヘキサン中で沈殿させて、標題化合物(318mg、80%純度、収率60%)をベージュ色粉末として得た。MS:345.0[M+1]、Rt(1=1.23分。
適切な出発物質を用い、実施例115’に使用した手順と同様の手順を用いて、実施例116’から117’を調製した。
Figure 2015500332
生物学的評価
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤の活性は、次のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
生物学的アッセイ
1 酵素的PI3KアルファおよびPI3Kデルタアイソフォーム阻害の測定
1.1 脂質キナーゼ活性の試験
PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤の効能は、以下のとおり実証することができる。
キナーゼ反応を、ハーフエリアCOSTAR、96ウェルプレートのウェル当たり50μlの最終体積で実施する。アッセイにおけるATPおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、それぞれ、5μMおよび6μg/mLである。PI3キナーゼ、例えばPI3キナーゼδの添加によって、反応を開始する。
p110δ。アッセイの成分を、次のとおりウェル当たり添加する。
− カラム2−1におけるウェル当たり5% DMSO中10μl試験化合物。
− カラム1の最初の4ウェルおよびカラム12の最後の4ウェルにおける10μlの5%体積/体積DMSOの添加によって、合計活性を測定する。
− カラム1の最後の4ウェルおよびカラム12の最初の4ウェルへの10μM対照化合物の添加によって、バックグラウンドを測定する。
− 2mL「アッセイミックス」をプレート当たり調製する。
1.912mLのHEPESアッセイ緩衝液
ウェル当たり5μMの最終濃度をもたらすATPの3mMストックの8.33μl
ウェル当たり0.05μCiをもたらす活性日における1μlの[33P]ATP
ウェル当たり6μg/mLの最終濃度をもたらす1mg/mL PIストックの30μl
ウェル当たり1mMの最終濃度をもたらす1MストックMgClの5μl
− 20μlのアッセイミックスをウェル当たり添加する。
− 2mL「酵素ミックス」をプレート当たり調製する(2mLのキナーゼ緩衝液中xμlのPI3キナーゼp110β)。アッセイプレートへの添加の間、「酵素ミックス」を、氷上に維持する。
− 20μl「酵素ミックス」を、ウェル当たり添加して反応を開始する。
− 次いで、プレートを、室温で90分間インキュベートする。
− ウェル当たり50μlのWGA−SPAビーズ(コムギ胚芽凝集素をコーティングしたシンチレーション近接アッセイビーズ)懸濁液の添加によって、反応を停止する。
− TopSeal−S(ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、PerkinElmer LAS[Deutschland]GmbH、Rodgau、ドイツ)を使用して、アッセイプレートを密閉し、室温で少なくとも60分間インキュベートする。
− 次いで、Jouan卓上遠心分離機(Jouan Inc.、Nantes、フランス)を使用して、1500rpmで2分間、アッセイプレートを遠心分離する。
− Packard TopCountを使用して、アッセイプレートをカウントし、各ウェルを20秒間カウントする。
酵素の量は、使用するバッチの酵素活性によって決まる。
一つのより好ましいアッセイにおいて、少量ノンバインディングCORNING、384ウェルブラックプレート(カタログ番号3676)のウェル当たり10μlの最終体積で、キナーゼ反応を実施する。アッセイにおけるATPおよびホスファチジルイノシトール(PI)の最終濃度は、それぞれ1μMおよび10μg/mLである。ATPの添加によって、反応を開始する。
アッセイの成分を次のとおりウェル当たり添加する。
一つずつ8種の濃度(1/3および1/3.33連続希釈ステップ)でのカラム1〜20における、ウェル当たり90% DMSO中の50nl試験化合物。
− 低対照:カラム23〜24の半分のウェルに50nlの90% DMSO(最終0.45%)。
− 高対照:カラム23〜24の別の半分に参照化合物(例えば、WO2006/122806における実施例7の化合物)の50nl(最終2.5μM)。
− 標準:カラム21〜22における試験化合物として希釈した、ちょうど言及した50nlの参照化合物。
− 20mL「緩衝液」をアッセイ当たり調製する。
200μlの1M TRIS HCl pH7.5(最終10mM)
60μlの1M MgCl(最終3mM)
500μlの2M NaCl(最終50mM)
100μlの10% CHAPS(最終0.05%)
200μlの100mM DTT(最終1mM)
18.94mLのナノ純水
− 10mL「PI」をアッセイ当たり調製する。
3%オクチルグルコシド中に調製された200μlの1mg/mLの1−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine、Avanti Polar Lipids カタログ番号840042C MW=909.12)(最終10μg/mL)
9.8mLの「緩衝液」
− アッセイ当たり10mL「ATP」を調製する。
ウェル当たり1μMの最終濃度をもたらす6.7μlのATPの3mMストック
10mLの「緩衝液」
− 次の最終濃度で「PI」中にアッセイ当たり2.5mLの各PI3K構築物を調製する。
10nM PI3KアルファEMV B1075
25nM ベータEMV BV949
10nM デルタEMV BV1060
150nM ガンマEMV BV950
− ウェル当たり5μlの「PI/PI3K」を添加する。
− ウェル当たり5μlの「ATP」を添加して反応を開始する。
− 次いで、室温で60分間(アルファ、ベータ、デルタ)または120分間(ガンマ)、プレートをインキュベートする。
− 10μlキナーゼ−Glo(Promega カタログ番号6714)の添加によって、反応を停止する。
− 100ミリ秒の積分時間および191に設定された感度で、Synergy 2 reader(BioTek、Vermont 米国)で、10分後に、アッセイプレートを読む。
− アウトプット:高対照は、約60’000カウントであり、低対照は、30’000以下である
− このルミネセンスアッセイは、0.4から0.7の間の有用なZ’比を与える
Z’値は、アッセイのロバストネスの万能尺度である。0.5から1.0の間のZ’は、優れたアッセイと認められる。
このアッセイのために、記載されたPI3K構築物を以下のとおり調製する。
1.2 遺伝子構築物の生成
二つの異なる構築物、BV 1052およびBV 1075を使用して、化合物スクリーニングのためのPI3キナーゼαタンパク質を生成する。
PI3Kα BV−1052 p85(iSH2)−Glyリンカー−p110a(D20aa)−C−末端Hisタグ
p85サブユニットのインターSH2ドメイン(iSH2)およびp110−aサブユニット(最初の20個のアミノ酸の欠失を有する)のためのPCR生成物を生成し、オーバーラップPCRによって融合する。iSH2 PCR生成物を、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)およびgwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して一本鎖cDNAから生成する。続いて、二次PCR反応において、Gateway(Invitrogen AG、Basel、スイス)組換えAttB1サイトおよびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT−GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG152−p04(5’−TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号4)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
p110−aフラグメントを同様に、最初にプライマー
gwG152−p01(5’−CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG−3’)(配列番号5)および
gwG152−p02(5’−GTTCAATG−CATGCTGTTTAATTGTGT−3’)(配列番号6)
を使用して、一本鎖cDNAから生成する。
続いてのPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
gw152−p03(5’−GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC−TAGTGGAATGTTTACTACC−AAATGGA−3’)(配列番号7)および
gwG152−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG−CATGCTGTTTAATTGTGT−3’)(配列番号8)
を使用して、それぞれp110−aフラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
p85−iSH2/p110−a融合タンパク質を、iSH2フラグメントの3’末端およびp110−aフラグメントの5’末端においてオーバーラップするリンカーによって、上述されたgwG130−p03プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびAttB2組換え配列
(5’−GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT−GTGCTCC−3’)(配列番号9)
を含有するプライマーを使用して、第3のPCR反応において組み立てる。
この最終生成物を、(Invitrogen)OR反応においてドナーベクターpDONR201に組み込んでORF318エントリークローンを生成する。このクローンをシークエンシングによって検証し、バキュロウイルス発現ベクターLR410の生成のためのGateway採用pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに挿入物を移すために、Gateway LR反応において使用する。
PI3Kα BV−1075 p85(iSH2)−12 XGlyリンカー−p110a(D20aa)−C−末端Hisタグ
バキュロウイルスBV−1075のための構築物を、p85フラグメントおよびベクターpBlueBac4.5にクローニングしたp110−aフラグメントから構成された3部のライゲーションによって生成する。p85フラグメントは、Nhe/Speで消化したプラスミドp1661−2由来である。p110−aフラグメントは、SpeI/HindIIIフラグメントとしてLR410(上記を参照されたい)由来である。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)を、Nhe/HindIIIで消化する。これは、構築物PED 153.8をもたらす。
p85成分(iSH2)は、テンプレートとしてのORF 318(上記に記載された)および一つのフォワードプライマー
KAC1028(5’−GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(配列番号10)および二つのリバースプライマー
KAC1029(5’−GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)
(配列番号11)および
KAC1039(5’−TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)
(配列番号12)
を使用して、PCRによって生成する。
二つのリバースプライマーは、オーバーラップし、12x Glyリンカーおよびp110a遺伝子のN−末端配列をSpeI部位に組み込む。12x Glyリンカーは、BV1052構築物においてリンカーを置き換える。PCRフラグメントをpCR2.1 TOPO(Invitrogen)にクローニングする。得られたクローニング物において、p1661−2が正しいことが決定される。このプラスミドをNheおよびSpeIで消化し、得られるフラグメントをゲル単離し、サブクローニングのために精製する。p110−aクローニングフラグメントを、Spe IおよびHindIIIを用いて、クローンLR410(上記を参照されたい)の酵素消化によって生成する。SpeI部位は、p110a遺伝子のコーディング領域にある。得られるフラグメントを、ゲル単離しサブクローニングのために精製する。
クローニングベクター、pBlueBac4.5(Invitrogen)を、NheおよびHindIIIを用いて酵素消化によって調製する。切断したベクターを、Qiagen(Quiagen N.V、Venlo、オランダ)カラムを用いて精製し、次いで、子牛腸アルカリホスファターゼ(CIP)(New England BioLabs、Ipswich、MA)を用いて脱リン酸化する。CIP反応の完了後、切断したベクターを、再びカラム精製して最終ベクターを生成する。3部のライゲーションを、Roche Rapidリガーゼおよびベンダー仕様書を使用して実施する。
PI3Kβ BV−949 p85(iSH2)−Glyリンカー−p110b(完全長)−C−末端Hisタグ
p85サブユニットのインターSH2ドメイン(iSH2)および完全長p110−bサブユニットのためのPCR生成物を生成し、PCRをオーバーラップすることによって融合する。
iSH2 PCR生成物を、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)およびgwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して、一本鎖cDNAから生成する。続いて、二次PCR反応において、Gateway(Invitrogen)組換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA−TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG130−p05(5’−ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT−GCTGTTCATACGTTTGTC−3’)(配列番号13)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
p110−bフラグメントを同様に、リンカー配列およびp110−bの5’末端を含有するプライマー
gwG130−p04(5’−ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC−TCCTGCT−3’)(配列番号4)
および、ヒスチジンタグに融合したp110−bの3’末端の配列を含有するプライマー
gwG130−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT−CCGAACTGTGTG−3’)(配列番号14)
を最初に使用して、一本鎖cDNAから生成する。
p85−iSH2/p110−b融合タンパク質を、上述されたgwG130−p03プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびAttB2組換え配列(5’−GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT−AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC−3’)(配列番号15)を含有するプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3’末端およびp110−bフラグメントの5’末端におけるリンカーの反応であるPCRをオーバーラップすることによって組み立てる。
最終生成物を、Gateway(Invitrogen)OR反応においてドナーベクターpDONR201に組み込んでORF253エントリークローンを生成する。このクローンをシークエンシングによって検証し、バキュロウイルス発現ベクターLR280の生成のためのGateway採用pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに挿入物を移すために、Gateway LR反応において使用する。
PI3Kδ BV−1060 p85(iSH2)−Glyリンカー−p110d(完全長)−C−末端Hisタグ
p85サブユニットのインターSH2ドメイン(iSH2)および完全長p110−dサブユニットのためのPCR生成物を生成し、PCRをオーバーラップすることによって融合する。
iSH2 PCR生成物を、最初にプライマー
gwG130−p01(5’−CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号1)およびgwG130−p02(5’−TGGTTT−AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT−3’)(配列番号2)
を使用して、一本鎖cDNAから生成する。続いて、二次PCR反応において、Gateway(Invitrogen)組換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマー
gwG130−p03(5’−GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT−ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT−3’)(配列番号3)および
gwG154−p04(5’−TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC−3’)(配列番号16)
を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
p110−aフラグメントは、同様に、最初にプライマー
gwG154−p01(5’−ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT−3’)(配列番号17)およびgwG154−p02(5’−CTACTG−CCTGTTGTCTTTGGACACGT−3’)(配列番号18)
を使用して、一本鎖cDNAから生成する。
続いてのPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
gw154−p03(5’−ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC−TGCCCCATGGA−3’)(配列番号19)およびgwG154−p06(5’−AGCTCCGTGATGGTGAT−GGTGATGTGCT−CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT−3’)(配列番号20)
を使用して、それぞれp110−dフラグメントの5’末端および3’末端に添加する。
p85−iSH2/p110−d融合タンパク質を、第3のPCR反応において、上述されたgwG130−p03プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびGateway(Invitrogen)AttB2組換え配列(5’−GGGACCACTTTGTA−CAAGAAAGCTGGGTTT−AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC−3’)(配列番号21)を含有するプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3’末端およびp110−dフラグメントの5’末端でリンカーをオーバーラップすることによって組み立てる。
この最終生成物を、Gateway(Invitrogen)OR反応において、ドナーベクターpDONR201に組み込んでORF319エントリークローンを生成する。このクローンをシークエンシングによって検証し、バキュロウイルス発現ベクターLR415の生成のためのGateway採用pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに挿入物を移すために、Gateway LR反応において使用する。
PI3Kγ BV−950 p110g(D144aa)−C−末端Hisタグ
この構築物を、Roger Williams lab、MRC Laboratory of Molecular Biology、Cambridge、イギリス(2003年11月)より得る。構築物の説明:Pacold M. E.ら、(2000) Cell 103巻、931〜943ページ。
1.3 タンパク質の発現および精製
PI3Kアイソフォームのための組換えバキュロウイルスおよびタンパク質を生成する方法:
異なるPI3キナーゼ遺伝子を含有するpBlue−Bac4.5(a、b、およびdアイソフォーム用)またはpVL1393(g用)プラスミドを、ベンダーに推奨される方法を使用して、BaculoGold WTゲノムDNA(BD Biosciences、Franklin Lakes、NJ、米国)と共に同時形質移入する。続いて、形質移入から得られる組換えバキュロウイルスを、Sf9昆虫細胞上でプラーク精製して、組換えタンパク質を発現しているいくつかの単離株を得る。陽性クローンは、抗HISまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンによって選択される。PI3Kアルファおよびデルタアイソフォームについて、二次プラーク精製を、PI3Kの第1のクローンウイルスストック上で実施する。全てのバキュロウイルス単離株の増幅を、低い感染多重度(moi)において実施して、タンパク質生成用の高力価低継代ストックを生成する。バキュロウイルスを、BV1052(α)およびBV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)およびBV950(γ)と称する。
タンパク質産生は、2lのガラスErlenmyerフラスコ(110rpm)またはウェーブ−バイオリアクター(22〜25rpm)における39〜48時間の、2〜10のmoiにおける、タンパク質を含まない培地における懸濁されたTn5(Trichoplusia ni)またはTiniPro(Expression Systems,LLC、Woodland、CA、米国)細胞の感染(3代以下の継代)を含む。最初、10lの作業体積のウェーブ−バイオリアクターに、半分の許容量(5L)で、3e5細胞/mLの密度で播種する。反応器を、72時間、細胞増殖期中15rpmで揺り動かし、空気と混合した5%酸素を補う(毎分0.2l)。感染の直前に、ウェーブ−リアクター培養物を、密度、生存度について分析し、約1.5e6細胞/mLに希釈する。100〜500mLの高力価、低継代ウイルスを、追加の培養の2〜4時間後に添加する。39〜48時間の感染期間、酸素を35%に増加し、振動台のrpmを25に増加する。感染の間、Vicell生存度分析機(Beckman Coulter,Inc、Fullerton、CA、米国)によって、生存度、直径および密度のバイオプロセスについて細胞をモニターする。種々のパラメーターおよび代謝産物(pH、O飽和、ブドウ糖など)のNova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp.、Waltham、MA、米国)による読み取りを、回収まで12〜18時間毎に行う。ウェーブ−バイオリアクター細胞を、感染後40時間以内に集める。遠心分離(1500rpmで4度C)によって細胞を集め、続いて、溶解および精製のためにペレットのプーリング中、氷上に維持する。少量の冷たい、補充されていないGrace培地(プロテアーゼ阻害剤を含まない)を用いて、ペレットプールを作る。
HTS(BV1052)のためのPI3Kアルファ精製プロトコル
PI3Kアルファを三つのクロマトグラフィーステップ:Niセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(GE Healthcare、General Electric Company所属、Fairfield、CT、米国)、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、最後にSP−XLカラム(GE Healthcare)上の陽イオン交換ステップで精製する。全ての緩衝液を4℃に冷却し、氷上で冷却したまま溶解を行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。
典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取IMACカラムに適用する。樹脂を3〜5カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、45mMイミダゾールを含有する3〜5カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、250mMイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取GFCカラムに適用する。GFCカラムからの画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。GFCカラムからのプールを、低塩濃度緩衝液に希釈し、分取SP−XLカラムに適用する。安定なA280ベースライン吸光度が達成されるまで、カラムを低塩濃度緩衝液で洗浄し、0mM NaClから500mM NaClまでの20カラム体積勾配を使用して溶離する。再び、SP−XLカラムからの画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、50%グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−20℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
HTS(BV949)のためのPI3Kベータ精製プロトコル
PI3Kベータを、二つのクロマトグラフィーステップ:Niセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)(GE Healthcare)およびSuperdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(GFC)(GE Healthcare)で精製する。全ての緩衝液を4℃に冷却し、氷上で冷却したまま溶解を行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。
典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取IMACカラムに適用する。樹脂を3〜5カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、45mMイミダゾールを含有する3〜5カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、250mMイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取GFCカラムに適用する。GFCカラムからの画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、50%グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−20℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
HTS(BV950)のためのPI3Kガンマ精製プロトコル
PI3Kガンマを、二つのクロマトグラフィーステップ:Niセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)(GE Healthcare)およびSuperdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(GFC)(GE Healthcare)で精製する。全ての緩衝液を4℃に冷却し、氷上で冷却したまま溶解を行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取IMACカラムに適用する。樹脂を3〜5カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、45mMイミダゾールを含有する3〜5カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、250mMイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取GFCカラムに適用する。GFCカラムからの画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、50%グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−20℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
HTS(BV1060)のためのPI3Kデルタ精製プロトコル
PI3Kデルタを、三つのクロマトグラフィーステップ:Niセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(GE Healthcare)、Superdex 200 26/60カラムを使用するゲル濾過(GE Healthcare)、最後にQ−HPカラム上の陰イオン交換ステップ(GE Healthcare)で精製する。全ての緩衝液を、4℃に冷却し、氷上で冷却したまま、溶解を行う。カラム分画を室温で迅速に行う。典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取IMACカラムに適用する。樹脂を3〜5カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、45mMイミダゾールを含有する3〜5カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、250mMイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取GFCカラムに適用する。GFCカラムからの画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。GFCカラムからのプールを、低塩濃度緩衝液に希釈し、分取Q−HPカラムに適用する。安定なA280ベースライン吸光度が達成されるまで、カラムを低塩濃度緩衝液で洗浄し、0mM NaClから500mM NaClまでの20カラム体積勾配を使用して溶離する。再び、Q−HPカラムからの画分を、クーマシィー染色SDS−PAGEゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、50%グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−20℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
IC50を、「excel fit」と組み合わせての4パラメーター曲線適合ルーティンによって求める。4パラメーターロジスティック方程式を、8種の濃度(通常、10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010および0.003μM)における各化合物の阻害百分率のIC50値(IDBS XLfit)を計算するために使用する。別法として、IC50値を、4パラメーターロジスティックモデルであるidbsXLfitモデル204を使用して計算する。
さらに、別法として、ATP枯渇アッセイについて、試験すべきPI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤を、DMSOに溶解し、ウェル当たり0.5μlで白色384ウェルプレートに直接分配する。反応を開始するために、10μlの10nM PI3キナーゼおよび5μg/mL 1アルファ−ホスファチジルイノシトール(PI)を、各ウェルに添加し、次いで10μlの2μM ATPを添加する。ATPの約50%が枯渇するまで反応を行い、次いで、20μlのキナーゼ−Glo溶液(Promega Corp.、Madison、WI、米国)の添加によって停止する。停止した反応物を、5分間インキュベートし、次いで、残ったATPをルミネセンスによって検出する。次いで、IC50を求める。
実施例1〜49および51〜95の化合物のいくつかは、異なるパラログPI3Kα、β、γおよびδに対する一定レベルの選択性を示す。
やはり、例えば、異なるパラログPI3Kαおよびβに対するインビトロおよびインビボ試験に示されたように、実施例1〜49および51〜95の化合物は、アイソフォームPI3Kδへの一定レベルの選択性を示す。
実施例1’〜117’の化合物のいくつかは、異なるパラログPI3Kα、β、γおよびδに対する一定レベルの選択性を示す。
やはり、例えば異なるパラログPI3Kαおよびβに対する、少なくとも10倍、より好ましくは少なくとも30倍の選択性で、インビトロおよびインビボ試験において示されたように、実施例1’〜117’の化合物は、アイソフォームPI3Kδへの一定レベルの選択性を示す。
これらのアッセイにおけるIC50として表された活性の範囲は、好ましくは1nMから5000nMの間、より好ましくは1nMから約1000nMの間である。
2.細胞アッセイ
2.1 ラット1細胞におけるPI3Kアルファ、PI3KベータおよびPI3Kデルタ阻害の測定
PI3キナーゼアイソフォームアルファ、ベータまたはデルタの活性化バージョンを安定的に形質移入したラット1細胞におけるAkt Ser473リン酸化の介在阻害の化合物の精密な定量化のためのPerkin ElmerのALPHA技術に基づく均一サンドイッチホスホELISAを使用する細胞設定において、PI3K/Akt経路の活性化の阻止における化合物の効能を実証した。
2.1.1 細胞および細胞培養条件
myr−HA標識された、ヒト触媒PI3KクラスIp110アイソフォームα、βまたはδの構成的に活性なサブユニットを安定的に発現しているラット1細胞株(p110アイソフォームのN末端におけるミリスチル化シグナルの添加は、PI3Kの構成的な活性化および対応する下流シグナル、例えばSer473におけるAktのリン酸化をもたらすことが示されている)を、10%加熱不活性化したウシ胎児血清(Amimed、カタログ番号2−01F16−I)、1%L−グルタミン(Invitrogen、カタログ番号25030−02)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(GIBCO、カタログ番号15140−114)および10μg/mlピューロマイシン(Sigma、カタログ番号P9620)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM高グルコース、GIBCO、カタログ番号41956−039)中で培養した。
2.1.2 細胞の化合物処理および試料の調製
ラット1−myr−HA−p110アルファ、ベータおよびデルタ細胞を、トリプシン処理し、CASY TT細胞カウンター(Scharfe System GmbH、Reutlingen Germany)でカウントした。ヒトホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)myr−HA−p110アルファ、ベータおよびデルタの触媒サブユニットを発現しているラット細胞を、40ul完全成長培地(10%(v/v)子牛胎児血清、1%(v/v)MEM非必須アミノ酸、10mM HEPES、2mM L−グルタミン、10μg/mLピューロマイシンおよび1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM高グルコース))中の7500(PI3Kアルファ)、6200(PI3Kベータ)、または4000(PI3Kデルタ)細胞の密度で、384ウェルプレートに播種し、それらを試験化合物に曝露する前に48〜72時間、37%C/5%CO/95%湿度においてインキュベートした。
10mMで開始する8種の濃度による90% DMSO(Merck、#8.02912.2500)中の3倍連続希釈で、384ウェルプレート(Greiner PP−Microplate、#781201)中の90% DMSO(Merck、#8.02912.2500)中の10mMストック溶液として、化合物を調製した。40試験用の8点連続希釈、ならびに4参照化合物プラス16高対照および16低(阻害された)対照を得るために、384ウェル化合物プレート中で化合物を希釈した。Hummingwellナノリットルディスペンサーを使用して384ウェルポリプロピレンプレートに250nlの各化合物溶液を分注することによって、予備希釈プレートを調製した。次いで、49.75ulの完全成長培地の添加によって、化合物をさらに希釈した。10ulの予備希釈した化合物溶液を、384ウェルピペッターを使用して細胞プレートに移し、対照セル(高および低対照)を含めて50ulの最終体積および0.11%のDMSO濃度をもたらした。化合物希釈は、10、3.333、1.111、0.370、0.123、0.041、0.014および0.005μMの上記に指定した8種の最終濃度をもたらした。
2.1.3 ラット1細胞におけるホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)媒介Akt 1/2(S473)リン酸化
p−Akt(Ser473)の検出のために、SureFire(登録商標)p−Akt 1/2(Ser473)アッセイキット(PerkinElmer、米国)を使用した。未処理細胞を低対照として使用し、化合物の非存在下で刺激を受けた細胞を高対照として使用した。37%C/5%CO/95%湿度における化合物との1時間のインキュベーションの後、AlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)検出のために、20ulの溶解緩衝液の添加によって細胞を溶解し、0.72% BSAを濃縮した。細胞溶解物を、即座に使用するか、使用するまで−20℃で(密閉プレート内に)凍結保存するかのいずれかであった。
5ulの細胞溶解物を、384ウェルピペッターを使用して検出のために384ウェル少量Proxiplateに移した。AlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)試薬の添加は、製造者のプロトコルに従って行った。第一に、5ulの反応緩衝液プラスAlphaScreen(登録商標)アクセプタービーズを含有する活性化緩衝液ミックスを添加し、プレートを密閉し、室温において2時間プレートシェーカー上でインキュベートした。第二に、AlphaScreen(登録商標)ドナービーズを含有する2ulの希釈緩衝液を添加し、プレートを、室温で暗所においてさらに2時間、上記のとおりプレートシェーカー上でインキュベートした。次いで、光の放射を、EnVision Reader(Perkin Elmer)を使用して測定した。高および低対照の間の差を100%とし、化合物の効果を、阻害百分率として表した。グラフ外挿法によって用量反応曲線からIC50を求めた。
2.2 マウス脾細胞におけるTLR9誘発IL−6の測定
2.2.1 マウス脾臓からの単一細胞懸濁液の調製
安楽死後即座に、脾臓をC57BL/6マウスから切り取った。5mlシリンジからのプランジャーを使用して0.4μMセルストレーナーを通して脾臓をすりつぶす前に、過剰な脂肪を脾臓から切り取った。単一細胞懸濁液を調製し、冷PBSを使用して50mlのFalcon管中で、体積を15mlに調節した。上清の除去および脾臓当たり5mlの赤血球溶解緩衝液中の再懸濁および5分間の室温インキュベーションの前に、4℃において5分間1500rpmで細胞を遠心分離した。4℃での5分間1500rpmの遠心分離の前に、氷冷したPBS(30ml)を細胞に添加した。上清を除去し、40mlのマウス脾細胞培養培地(MSCM)で2度、細胞を洗浄した。MSCMは、100単位/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン、1×非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05mM β−メルカプトエタノール、および10%加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)を補充したRPMIからなった。細胞を10〜20mlのMSCMに再懸濁し、Countessセルカウンターを使用してカウントした。およそ60×10個の脾細胞が、単一のC57BL/6マウス脾臓から得られた。
2.2.2 C57BL/6マウス脾細胞の刺激および特定の阻害剤による処理
脾細胞を、96ウェル平底プレートに100μlの量で2×10細胞/ウェルの最終密度でプレートし、加湿した37℃のインキュベーター中で2〜4時間インキュベートした。その後、試験すべき化合物を、先に調製した化合物ストックプレートを使用し、自動液体操作機械を使用して分注した。ストックプレートは、3倍希釈を使用して9点に配列した化合物(90%/10% DMSO/ddHO中)からなった。液体操作機械は、先に調製された化合物ソースプレートからの1μlの各希釈を、96ウェルプレート中の適切な目的ウェル中に分注した。細胞培養物中の化合物の最終出発濃度は、10μMであった。細胞培養物中のDMSOの最終濃度は、0.5%であった。細胞を、TLRリガンドの添加前に、1時間、化合物と共にインキュベートした。次いで、10×EC80濃度のCpG1826を、20μlの量で(200μlの最終培養物体積のために)添加し、その後、加湿した37℃のインキュベーター中で終夜、培養物をインキュベートした。
2.2.3 ELISAによるインターロイキン6の測定
終夜の培養の後、細胞を96ウェルV底プレートに移し、室温で5分間、2000rpmで遠心分離した。続いて150μlの各培養物の上清を、96ウェル平底プレートに移し、市販のマウスIL−6サンドイッチELISAキット(R&D systems)を使用して、IL−6レベルを測定した。一時的に、PBS/0.1% BSAで1時間、遮断する前に、プレートを捕捉抗体で終夜コーティングした。試料および標準を50μlの量で添加し、プレートを室温で2時間インキュベートした。標準/試料の除去後、50μlのビオチン化検出抗体の添加の前に、PBS/0.05% Tweenを使用してプレートを洗浄し、その後、撹拌しながら、プレートを室温で2時間インキュベートした。ウェル当たり50μlストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼの添加の前に、プレートを、PBS/0.05% Tweenを使用して20分間、再び洗浄した。追加のプレート洗浄に続いて、50μl TMB基質を各ウェルに添加し、25μl/ウェルの停止液の添加の前に、プレートを20分間インキュベートした。SpectraMax 190 Plate Reader(450nm)を使用して、IL−6レベルを測定し、SoftMax ProおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用して分析した。
2.3 マウス脾細胞におけるTLR9誘発IFN−アルファの測定
2.3.1 マウス脾臓からの単一細胞懸濁液の調製
安楽死の直後に、脾臓を129/Svマウスから切り取った。5mlシリンジからのプランジャーを使用して0.4μMセルストレーナーを通して脾臓をすりつぶす前に、過剰な脂肪を脾臓から切り取った。単一細胞懸濁液を調製し、冷PBSを使用して50mlのFalcon管中で、体積を15mlに調節した。上清の除去および脾臓当たり5mlの赤血球溶解緩衝液中の再懸濁および5分間の室温インキュベーションの前に、4℃において5分間1500rpmで細胞を遠心分離した。4℃での5分間1500rpmの遠心分離の前に、氷冷したPBS(30ml)を細胞に添加した。上清を除去し、40mlのマウス脾細胞培養培地(MSCM)で2度、細胞を洗浄した。MSCMは、100単位/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン、1×非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05mM β−メルカプトエタノール、および10%加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)を補充したRPMIからなった。細胞を10〜20mlのMSCMに再懸濁し、Countessセルカウンターを使用してカウントした。およそ60×10個の脾細胞が、単一のC57BL/6マウス脾臓から得られた。
2.3.2 129/Svマウス脾細胞の刺激および特定の阻害剤による処理
脾細胞を、96ウェル平底プレートに100μlの量で2×10細胞/ウェルの最終密度でプレートし、加湿した37℃のインキュベーター中で2〜4時間インキュベートした。その後、試験すべき化合物を、先に調製した化合物ストックプレートを使用し、自動液体操作機械を使用して分注した。ストックプレートは、3倍希釈を使用して9点に配列した化合物(90%/10% DMSO/ddHO中)からなった。液体操作機械は、先に調製された化合物ソースプレートからの1μlの各希釈を、96ウェルプレート中の適切な目的ウェル中に分注した。細胞培養物中の化合物の最終出発濃度は、10μMであった。細胞培養物中のDMSOの最終濃度は、0.5%であった。細胞を、TLRリガンドの添加前に、1時間、化合物と共にインキュベートした。次いで、10×EC80濃度のCpG1826を、20μlの量で(200μlの最終培養物体積のために)添加し、その後、加湿した37℃のインキュベーター中で終夜、培養物をインキュベートした。
2.3.3 ELISAによるIFN−アルファの測定
終夜の培養の後、細胞を96ウェルV底プレートに移し、室温で5分間、2000rpmで遠心分離した。続いて150μlの各培養物の上清を、96ウェル平底プレートに移し、市販のマウスIFN−アルファサンドイッチELISAキット(PBL Interferon Source)を使用して、IL−6レベルを測定した。一時的に、振盪しない4度での24時間インキュベーションの前に、予備コーティングプレートを、穏やかな振盪下で100μl標準/試料および50μl検出抗体液で1時間インキュベートした。次いで、穏やかな振盪下の室温での2時間のウェル当たり100μlストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼの添加の前に、プレートを、PBS/0.05% Tweenを使用して洗浄した。新しい洗浄ステップに続いて、100μlTMB基質を各ウェルに添加し、100μl/ウェルの停止液の添加の前に、プレートを15分間インキュベート(暗所で振盪せずに)した。IFN−アルファレベルを、SpectraMax 190 Plate Reader(450nm)を使用して5分以内に測定し、SoftMax ProおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用して分析した。
2.4 ヒト末梢血単核細胞(PBMC)および単離した形質細胞様樹状細胞(pDC)におけるTLR9誘発IFNアルファの測定
2.4.1 ヒト新鮮血からのPBMCの調製
ヒト血液(約75ml)を、Heparin(S−Monovette 7.5mL NH Heparin 16 IU/mL血液;Starstedt)を入れた10S−Monovette管に集めた。Leucosep(商標)管(30mL #227290;Greiner Bio−one)を、管当たり15mlリンパ球分離培地LSM1077(商標)(#J15−004;PAA Laboratories)の添加および1000gにおける30秒間の遠心分離によって調製した。等量のPBS(Ca2+/Mg2+を含まない;#14190−094)による希釈に続いて、約25mlの血液をLeucosep(商標)管に移した。ブレーキをかけずにEppendorf 5810R遠心分離機を使用して、22℃で20分間、800gで、試料を遠心分離した。PBMC層を、血漿:分離媒体界面から注意深く取り出し、清潔な50ml管に移した。細胞を、PBS(最大で45mlまで)の添加によって一度洗浄し、Eppendorf 5810Rを使用してブレーキ(速度9に設定)をかけながら遠心分離(22℃で1400rpm、10分)した。ペレット細胞を、培地(RPMI 1640+GlutaMAX−I、0.05mM 2−メルカプトエタノール、10mM HEPESおよび5%v/v FCS)に注意深く再懸濁化し、試料をプールした。培地成分の2−メルカプトエタノール(#31350−010;50mM)、Hepes(#15630−056、1M)およびRPMI 1640(1×)+GlutaMAX−I(#61870−010)はGibcoから得た。FCS(#2−01F36−1)は、Amimedから得た。PBMCを、Countess(登録商標)自動セルカウンターを使用してカウントした(等量(10μl)のTrypan Blueの添加の前に、試料を培地に1:10で予備希釈した)。細胞を、4×10細胞/mlに希釈し、384ウェルプレート(#353962; Becton Dickinson AG)に播種して25μlの最終量を得た(即ち、1×10細胞/ウェル)。
2.4.2 Buffy Coats/PBMCからの新鮮ヒトpDCの単離
ヒトPBMCを、健康なドネーション(Blutspendezentrum SRK Baselから得られた約50ml)からの原資料としてBuffy Coatを使用して調製し、上記のとおり加工した。新鮮なPBMCを再懸濁化し、RoboSep(商標)緩衝液(2%v/v FBSを含有するPBS、1mM EDTA(Gibco #15575−038))に希釈して50×10 PBMC/mlの最終濃度を得た。ヒトpDC(陰性選択)を、製造者プロトコルに従って記載されたとおり自動RobSep(商標)ステーションを使用して、形質細胞様DC濃縮キット(Stemcell、#19062)を使用して単離した。典型的なpDCの収率は、合計PBMCの約0.1%であり、純度>90%であった。単離したpDCを、4×10細胞/mlに希釈し、384ウェルプレート(#353962;Becton Dickinson AG)に播種して25μlの最終量を得た(即ち、1×10細胞/ウェル)。マラリア核抽出物を使用した刺激のために(下記を参照されたい)、pDCを、5×10細胞/ウェルの最終濃度で播種した。
2.4.3 熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)核抽出物の調製
熱帯熱マラリア原虫(plasmodium falciparum)の核抽出物の調製を、Gowdaら[Gowdaら「The Nucleosome (Histone-DNA Complex) Is the TLR9-Specific Immunostimulatory Component of Plasmodium falciparum That Activates DCs」、PLoS ONE 2011]に従って実施した。つまり、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)3D7寄生生物を、2%ヘマトクリット値におけるヒト赤血球中に培養した。寄生生物が、後期栄養体および分裂体期にある場合に、感染した赤血球(IRBC)を、遠心分離によって回収し、ペレットを、PBS、pH7.2中の0.1%サポニン(m/v)の20体積に再懸濁化した。再懸濁液を、10分間、氷上でインキュベートし、2,500gで、4℃で15分間遠心分離した。ペレットを上記溶液に再懸濁化し、氷上で10分間インキュベートし、2,500gで、4℃で15分間遠心分離した。こうして得られた寄生生物ペレットを、遠心分離によって冷PBS、pH7.2で3度洗浄した。毎回35mlの冷PBSを使用した。最後の遠心分離後に得られたペレットを、10体積の溶解緩衝液(20mM HEPES、pH7.5、10mM KCl、1mM EDTA、1mMジチオスレイトール、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)および1% Triton X−100)に懸濁し、氷上で5分間インキュベートした。懸濁液を、5,000gで、4℃で10分間遠心分離し、核材料を溶解緩衝液で三度洗浄して膜成分を除去した。核材料を、PBS、pH7.2中に再懸濁化した。続いて、不溶性材料を、水槽超音波処理器を使用することによって可溶化した。
2.4.4 PBMCまたはpDCの刺激および特定の阻害剤による処理
化合物を、100%v/v DMSO(#41640−100mL;Sigma−Aldrich)中に予備希釈し、次いで培地に移した(0.25%の最終DMSO濃度を達成するため)。適切な化合物希釈(5μl)またはビヒクル対照(5μl)で、細胞を処理し、5%(v/v)COを含む空気中で、加湿したインキュベーター中で30分間、37℃でインキュベートした。細胞を、CpG2216(0.3μM;#tlrl−hodna;Invivogen)、マラリア核抽出物(2.5μg/ml;調製については上記を参照されたい)またはビヒクル対照(10μl/ウェル)で刺激し、20時間インキュベートした。プレートを、短時間遠心分離(22℃で200×g、2分間)し、IFNαレベルの定量のために、上清試料(30μl)を取り出した。
2.4.5 AlphaLisa技術を使用したIFNαの定量化
IFNアルファの定量化のために、PerkinElmer製のヒトインターフェロンAlphaLISAキット(#AL264F)を使用した。抗IFNαアクセプタービーズ(最終5μg/ml)およびビオチン化抗体抗IFNα(最終0.5nM)を含有する抗体ミックスを、新しく調製し、384ウェルOptiplate(商標)(#6007299;PerkinElmer)中に分注(5μl)する。既知のIFNα標準(ヒトIFNα B(2b))の希釈を調製し、細胞上清(5μl)と一緒に上記プレートに添加した。プレートを短時間遠心分離(200gにおけるパルス)し、接着性シーリングフィルムで覆い、ボルテックスし、暗所で、室温で1時間インキュベートした。ストレプトアビジン-コーティングしたドナービーズ(最終20μg/ml)を調製し、薄暗い場所(光に敏感なミックス)において各ウェル(5μl)に添加した。プレートを室温で30分インキュベートした(プレートを遠心分離または覆ってはならない)。インキュベーション後、装置自体の「AlphaScreen標準設定」(例えば、合計測定時間:550ms、レーザー 680nm励起時間:180ms、ミラー:D640 as、発光フィルター:M570w、中心波長570nm、帯域幅100nm、透過率75%)を使用するALPHAオプションを備えたEnVision(商標)マルチプレートリーダーで、プレートを読んだ。分析およびIFNαレベルの定量化のためにデータを集めた。
2.4.6 データ評価および分析
XLfitアドイン(IDBS;バージョン4.3.2)を備えたExcel XL fit 4.0(Microsoft)を使用してデータを分析した。特定のIFNα濃度を、ヒトIFNα B(2b)を使用する標準曲線への外挿に従って求めた。化合物の個別のIC50値は、実験データへの曲線の適合後の非線形回帰によって求めた。
生物学データ
酵素アッセイ
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
Figure 2015500332
細胞アッセイ
ラット1−myr−HA−p110デルタ細胞におけるPI3Kデルタ阻害
Figure 2015500332
Figure 2015500332
マウス脾細胞におけるTLR9誘発サイトカイン産生の阻害
Figure 2015500332
ヒトPBMCおよびpDCにおけるTLR9誘発サイトカイン産生の阻害
Figure 2015500332
ヒトpDCにおける熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum)核抽出物誘発サイトカイン産生の阻害
Figure 2015500332

Claims (22)

  1. 感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物;トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物;リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物;トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療における使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  2. 感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療における使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  3. 感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物;トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物;リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物;トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療における使用のための、PI3Kデルタ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  4. 感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療における使用のための、PI3Kデルタ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  5. 寄生生物が、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)、四日熱マラリア原虫(Plasmodium malaria)、クルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)、ドノバン・リーシュマニア(Leishmania donovani)、トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)または有鉤条虫(Taenia solium)から選択される、請求項1または3のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  6. 寄生生物が、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)から選択される、請求項1または3のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  7. 疾患または障害が、急性および大脳マラリアまたはシャーガス病から選択される、請求項2または4のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  8. 疾患または障害が、急性および大脳マラリアから選択される、請求項2または4のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  9. 式(I)のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン化合物
    Figure 2015500332
    (式中、
    Yは、OまたはNRから選択され;
    は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、
    または
    −C(O)−Rから選択され、
    ここで、
    は、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、C〜C−アルキル−スルホニル−C〜C−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−C〜C−アルキル、C〜C12−シクロアルキル、C〜C12−シクロアルキル−C〜C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−C〜C−アルキル、ヒドロキシ、C〜C−アルコキシ、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノまたはN,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノから選択され、
    ここで、N−C〜C−アルキル−アミノおよびN,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノにおける「C〜C−アルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、ヒドロキシもしくはC〜C−アルコキシで置換されていてもよく;
    ここで、C〜C12−シクロアルキルおよびC〜C12−シクロアルキル−C〜C−アルキルにおける「C〜C12−シクロアルキル」は、置換されていなくてもよく、またはオキソ、ハロゲン、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
    ここで、「ヘテロシクリル」は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、2,3−ジヒドロチオフェニル、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはオキソ、ハロゲン、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
    ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
    ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニルまたは1,3,5−トリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
    は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
    は、H、C〜C−アルキルまたはハロ−C〜C−アルキルから選択され;
    mは、0または1から選択される)
    ならびに/またはそれらの互変異性体および/もしくはN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  10. 式(Id’)
    Figure 2015500332
    の請求項9に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤ならびに/またはその互変異性体および/もしくはN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容される塩。
  11. 式(Ie’)
    Figure 2015500332
    の請求項9に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤ならびに/またはその互変異性体および/もしくはN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容される塩。
  12. が、ナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され;これらのそれぞれが、置換されていなく、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C〜C−アルキル、ハロ−C〜C−アルキル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、アミノ、N−C〜C−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ、C〜C−アルキル−カルボニル、ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C〜C−アルキル−カルボニルまたはC〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項9から11のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  13. が、存在する場合、−C(O)−Rであり、ここで、
    が、ヘテロシクリル、C〜C−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;
    ここで、「C〜C12−シクロアルキル」は、置換されていなくてもよく、またはフルオロ、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
    ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはオキソ、ハロゲン、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルキル−カルボニルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
    ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく;
    ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;これらのそれぞれは、置換されていなく、またはC〜C−アルキル、ヒドロキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
    ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい、請求項9から12のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  14. が、存在する場合、−C(O)−Rであり、
    が、C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシまたはN,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノから選択され、
    ここで、N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノにおける「C〜C−アルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC〜C−アルコキシで置換されていてもよい、請求項9から12のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  15. {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    1−{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
    1−{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
    {(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    2−アミノ−5−{4−[(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    2−アミノ−5−{4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    (S)−(3−(6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(2−メトキシアセチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−(4−(1−(2−メトキシアセチル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
    (S)−5−(4−(1−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシニコチノニトリル;
    5−(4−(1−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシニコチノニトリル;
    (2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    (2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    フラン−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    フラン−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    フラン−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    フラン−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
    (3−メトキシ−シクロブチル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    (3−メトキシ−シクロブチル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    ({(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
    ({3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
    1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
    1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
    5−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−1H−ピリジン−2−オン;
    5−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−1H−ピリジン−2−オン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
    {3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−4−イル−メタノン;
    {(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
    {3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
    {(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
    {3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−メタノン;
    (4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{(S)−3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    (4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{3−[6−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−{4−[1−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    5−{4−[(S)−1−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
    5−{4−[1−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
    5−{4−[(S)−1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
    5−{4−[1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メトキシ−ニコチノニトリル;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン;
    イソオキサゾール−3−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    イソオキサゾール−3−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    イソオキサゾール−5−イル−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    イソオキサゾール−5−イル−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(チアゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−{4−[1−(チアゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−{4−[(S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−{4−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル}−ニコチノニトリル;
    (2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    (2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    (1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ−チオピラン−4−イル)−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    (1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ−チオピラン−4−イル)−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    (S)−(2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (2,4−ジメチルオキサゾール−5−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−5−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−5−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン;
    4−((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
    4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
    (S)−(1H−イミダゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (1H−イミダゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    5−((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
    5−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−2−オン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン;
    (S)−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−チアゾール−4−イル−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−チアゾール−4−イル−メタノン;
    {(S)−3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    {(S)−3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    [(S)−3−(6−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    [3−(6−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン;
    1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン;
    1−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
    1−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
    2−メトキシ−5−[4−((S)−1−プロピオニル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−[4−(1−プロピオニル−ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル]−ニコチノニトリル;
    (S)−6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
    6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
    (S)−6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
    6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
    (S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
    1−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
    (S)−1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
    1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
    (2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
    ((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1s,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1s,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
    ((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)((1r,4S)−4−メトキシシクロヘキシル)メタノン;
    ((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    ((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    ((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    ((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−5−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
    (2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)((S)−3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (S)−1−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
    1−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン;
    (S)−(3−(6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン;
    (テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{(S)−3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    (テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−{3−{6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル}−メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(モルホリノ)メタノン;
    (S)−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
    (S)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド;
    N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド;
    (S)−1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
    1−(4−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
    (S)−2−メトキシ−5−(4−(1−(モルホリン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
    2−メトキシ−5−(4−(1−(モルホリン−4−カルボニル)ピロリジン−3−イルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)ニコチノニトリル;
    (S)−(3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
    (3−(6−(6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)(オキサゾール−4−イル)メタノン;
    1−(4−{(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
    1−(4−{3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
    {3−[6−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−オキサゾール−5−イル−メタノン;
    {(S)−3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン;および
    {3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ピロリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メタノン
    からなる群から選択される、請求項9に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  16. a)クエン酸塩、フマル酸塩もしくはナパジシル酸塩;または
    b)リン酸塩、塩酸塩もしくは馬尿酸塩
    から選択される塩の形態の、請求項9から15のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  17. 式(II)のキナゾリン化合物
    Figure 2015500332
    (式中、
    Aが、N、OまたはSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和、5〜8員単環または6〜12員二環式縮合、二環式架橋または二環式スピロ複素環であり、ここで、複素環は、置換されていなく、または
    ヒドロキシ−
    ハロ−
    〜C−アルキル−
    〜C−アルキル−カルボニル−
    ハロ−C〜C−アルキル−
    ハロ−C〜C−アルキル−カルボニル−
    〜C−アルコキシ−カルボニル−
    オキソ(O=)
    から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
    およびXが、CH、N、CRであり、
    ここで、Rは、
    ハロゲン−
    ハロ−C〜C−アルキル−
    〜C−アルキル−
    〜C−アルコキシ−
    から独立に選択され;
    が、CH、N、CR’であり、
    ここで、R’は、
    シアノ−
    ニトロ−
    ハロゲン−
    ハロ−C〜C−アルキル−
    〜C−アルキル−
    〜C−アルコキシ−
    〜C10−シクロアルキル−オキシ−
    フェニル−オキシ−
    ベンジル−オキシ−
    〜C−アルコキシ−C〜C−アルコキシ−
    カルボキシル−
    〜C−アルコキシ−カルボニル−
    アミノ−カルボニル−
    N−C〜C−アルキル−アミノ−カルボニル−
    N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−カルボニル−
    アミノ−スルホニル−
    N−C〜C−アルキル−アミノ−スルホニル−
    N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−スルホニル−
    1−ピロリジノ−スルホニル−
    4−モルホリノ−スルホニル−
    〜C−アルキル−スルホニル−
    〜C−アルキル−スルホニル−アミノ−
    から選択され;
    が、CH、N、CR’であり、
    ここで、R’は、FC−から選択され;
    ’が、
    水素−
    ハロゲン−
    ヒドロキシ−
    〜C−アルキル−
    〜C−アルコキシ−
    ハロ−C〜C−アルキル−
    ハロ−C〜C−アルキル−オキシ−
    アミノ−
    N−C〜C−アルキル−アミノ−
    N,N−ジ−C〜C−アルキル−アミノ−
    〜C−アルキル−カルボニル−
    〜C−アルキル−カルボニル−アミノ−
    アミノ−スルホニル−
    〜C−アルキル−スルホニル−アミノ−
    1−ピロリジニル−
    1−ピペラジニル−
    から選択され;
    但し、XがCHである場合、R’およびR’は、両方ともメトキシではないことを条件とする)
    ならびに/または薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤。
  18. PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量の、このような治療を必要とする対象、例えば、ヒトの対象への投与を含む、感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物;トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物;リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物;トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療のための方法。
  19. PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量の、このような治療を必要とする対象、例えば、ヒトの対象への投与を含む、感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための方法。
  20. 感染した対象のTLR9の機能阻害による、プラスモディウム(Plasmodium)属の寄生生物;トリパノソーマ(Trypanosoma)属の寄生生物;リーシュマニア(Leishmania)属の寄生生物;トキソプラズマ(Toxoplasma)属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療における使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  21. 感染した対象のTLR9の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有するPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  22. 請求項20から21のいずれか一項に記載の使用のための、PI3Kデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、請求項9から17のいずれかに定義されたとおりであるPI3K阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
WO2013088404A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
ES2672701T3 (es) 2012-11-07 2018-06-15 Karus Therapeutics Limited Nuevos inhibidores de histona deacetilasa y su uso en terapia
WO2014181137A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors
WO2015054355A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with pi3k inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma
CA2932351A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
CA2932353A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Steven P. Treon Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
EP3209648B1 (en) 2014-10-22 2020-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
HUE057970T2 (hu) 2018-03-08 2022-06-28 Incyte Corp Aminopirazindiol-vegyületek mint PI3K-Y inhibitorok
CU20200102A7 (es) * 2018-06-19 2021-08-06 Novartis Ag Compuestos derivados de isoindolin-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo útiles para el tratamiento de enfermedades cinetoplastídicas
WO2020017569A1 (ja) 2018-07-17 2020-01-23 日本ケミファ株式会社 T型カルシウムチャネル阻害剤
JPWO2020203609A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08
WO2023170680A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Equashield Medical Ltd Fluid transfer station in a robotic pharmaceutical preparation system
CN114957676B (zh) * 2022-06-22 2023-05-16 安徽工程大学 一种利用反溶剂沉积快速调控水分活度制备美拉德反应产物的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009058361A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Dynavax Technologies Corp. Inhibition of type i ifn production
JP2009544664A (ja) * 2006-07-28 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 脂質キナーゼ阻害剤としての2,4−置換キナゾリン
WO2010036908A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of benzoxazole compounds in the treatment of malaria
JP2010532320A (ja) * 2007-06-14 2010-10-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Pi3キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
JP5770842B2 (ja) * 2010-07-06 2015-08-26 ノバルティス アーゲー テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5300645A (en) 1993-04-14 1994-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydro-pyrido-indole
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
US5939421A (en) 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2001085986A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Icos Corporation Phosphatidyl inositol 3-kinase delta binding partner
DE10043667A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline
PE20020544A1 (es) 2000-11-07 2002-07-30 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
ES2280530T3 (es) 2001-04-27 2007-09-16 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Compuesto heterociclico y agente antitumoral que contiene el mismo como principio activo.
TW200918046A (en) 2002-04-03 2009-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
BR0317099A (pt) 2002-12-09 2005-10-25 Boardd Of Regents Of The Unive Método in vitro para inibir a função e/ou proliferação de uma janus tirosina quinase 3, método de teste in vitro para auxiliar na identificação de substâncias que são úteis como imunossupressores terapêuticos, método in vitro para auxiliar na identificação de um novo medicamento imunossupressor, método in vitro para inibir a função e/ou proliferação de uma célula expressando a janus tirosina quinase 3, uso de pelo menos um composto, composto quìmico isolado ou purificado e composição farmacêutica
EP1578748B1 (en) 2002-12-27 2010-09-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
ZA200602666B (en) 2004-01-12 2007-09-26 Cytopia Res Pty Ltd Selective kinase inhibitors
WO2005070929A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005086814A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 The Uab Research Foundation Methods and compositions related to regulation of cytokine production by glycogen synthase kinase 3 (gsk-3)
ES2605792T3 (es) 2004-05-13 2017-03-16 Icos Corporation Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana
CA2566436C (en) 2004-05-13 2011-05-10 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
KR100883289B1 (ko) 2004-06-11 2009-02-11 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 암 치료용5-아미노-2,4,7-트리옥소-3,4,7,8-테트라히드로-2h-피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 및 관련 화합물
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
US20060128710A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
EP1844023A1 (en) 2004-12-31 2007-10-17 Sk Chemicals Co., Ltd. Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity
EP1885369B1 (en) 2005-05-04 2015-09-23 Evotec AG Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1917252B1 (en) 2005-08-26 2014-01-01 Merck Serono SA Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
CA2634491A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
GB0612630D0 (en) 2006-06-26 2006-08-02 Novartis Ag Organic compounds
WO2008009077A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
EP1891958A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-27 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris Vi) Rho/Rock/PI3/Akt kinase inhibitors for the treatment of diseases associated with protozoan parasites.
JP5313909B2 (ja) 2006-11-13 2013-10-09 アイコス コーポレイション 炎症性疾患および癌の処置のためのチエノピリミジノン
MX2009009968A (es) 2007-03-23 2009-10-08 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
JP2010522177A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
EP2139882B1 (en) 2007-03-23 2013-12-25 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
WO2008123963A1 (en) 2007-04-02 2008-10-16 Renovis, Inc. Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
AU2008237715A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
GB0707087D0 (en) 2007-04-12 2007-05-23 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008125839A2 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Piramed Limited Pyrimidine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol-3-kinase
US8076345B2 (en) 2007-04-17 2011-12-13 Evotec Ag 2-cyanophenyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds, compositions and uses thereof
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2010529031A (ja) 2007-05-29 2010-08-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Pi3キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体
WO2008152394A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
WO2008152390A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazoliopyrimidines and their use as inhibitors of phosphatidylinositol-3 kinase
WO2008152387A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline derivatives as pi3 kinase inhibitors
RU2341527C1 (ru) 2007-07-17 2008-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и ингибиторы pi3k киназ
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
WO2009036768A2 (en) 2007-09-19 2009-03-26 H. Lundbeck A/S Diagnosing potential weight gain in a subject
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
EP2209775A1 (en) 2007-10-09 2010-07-28 UCB Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
GEP20125635B (en) 2007-11-13 2012-09-10 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
WO2009120094A2 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
US8658635B2 (en) 2008-06-05 2014-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of PI3 kinases
ES2526966T3 (es) 2008-06-05 2015-01-19 Glaxo Group Limited Compuestos novedosos
US8765743B2 (en) 2008-06-05 2014-07-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
EP2313399B1 (en) 2008-06-19 2014-05-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophene or thiazole derivatives and their use as pi3k inhibitors
JP2011527342A (ja) 2008-07-07 2011-10-27 エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー Pi3kアイソフォーム選択的阻害剤
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010057048A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Therapies for hematologic malignancies
WO2010059593A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
EP2365810A2 (en) 2008-12-04 2011-09-21 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited Pi3キナーゼの阻害剤としての4−オキサジアゾール−2−イル−インダゾール
SG174483A1 (en) 2009-03-24 2011-10-28 Univ Singapore Use of artemisinin derivatives for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (copd)
CN102439012A (zh) 2009-03-24 2012-05-02 吉里德卡利斯托加公司 2-嘌呤基-3-甲苯基-喹唑啉酮衍生物的阻转异构体和使用方法
WO2010120991A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc 5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds, their use as mtor, pi3, and hsmg-1 kinase inhibitors, and their syntheses
KR20120005523A (ko) 2009-04-20 2012-01-16 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 고형 종양의 치료 방법
KR101771193B1 (ko) 2009-04-30 2017-09-05 글락소 그룹 리미티드 Pi3­키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸
CA2760791C (en) * 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2010136491A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
JP5781066B2 (ja) 2009-05-27 2015-09-16 ジェネンテック, インコーポレイテッド p110δに対して選択的な二環式ピリミジンPI3K阻害剤化合物及び使用方法
US8765940B2 (en) 2009-06-25 2014-07-01 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AR077267A1 (es) 2009-06-25 2011-08-17 Amgen Inc Derivados nitrogenados heterociclicos inhibidores selectivos de pi3k, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes.
MX2011013666A (es) 2009-06-25 2012-03-06 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
JP2012531435A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド PI3K阻害剤としての4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン誘導体
KR101763656B1 (ko) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pi3k 저해물질로서의 피리미디논
PL2448939T3 (pl) 2009-07-02 2017-08-31 Sanofi Pochodne 2,3-dihydro-1h-imidazo {1,2-a} pirymidyn-5-onu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie farmaceutyczne
MX2012000103A (es) 2009-07-02 2012-05-22 Sanofi Sa Nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-pirimido (1,2-a) pirimidin-6-ona, su preparacion y su uso farmaceutica.
AU2010276160A1 (en) 2009-07-21 2012-02-09 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with PI3K inhibitors
MX2012002059A (es) 2009-08-20 2012-04-19 Karus Therapeutics Ltd Compestos heterociclicos triciclicos como inhibidores de fosfoionositida 3-quinasa.
US8569296B2 (en) 2009-09-29 2013-10-29 Xcovery Holding Company, Llc PI3K (delta) selective inhibitors
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
KR102012398B1 (ko) 2009-11-05 2019-08-20 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
EP2496577A1 (en) 2009-11-06 2012-09-12 Piramal Life Sciences Limited Imidazopyridine derivatives
US9073940B2 (en) 2009-11-13 2015-07-07 Merck Serono Sa Tricyclic pyrazol amine derivatives
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
EP2513109A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
BR112012019635A2 (pt) 2010-02-22 2016-05-03 Hoffmann La Roche compostos inibidores de pirido[3,2-d] pirimidina pi3k delta e métodos de uso
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
JP5816678B2 (ja) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation PI3Kδ阻害剤としての縮合誘導体
GB201007347D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Karus Therapeutics Ltd Compounds
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
EP2593455B1 (en) 2010-07-14 2015-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Purine compounds selective for i3 p110 delta, and methods of use
WO2012037204A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Exelixis, Inc. Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture
TWI617560B (zh) 2010-09-14 2018-03-11 伊塞利克斯公司 PI3Kδ 抑制劑以及其應用和生產方法
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
EP2688891B1 (en) 2011-03-21 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
CA2831590A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Mei Pharma, Inc. (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2768813A1 (en) 2011-10-21 2014-08-27 Novartis AG Quinazoline derivatives as pi3k modulators
WO2013088404A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009544664A (ja) * 2006-07-28 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 脂質キナーゼ阻害剤としての2,4−置換キナゾリン
JP2010532320A (ja) * 2007-06-14 2010-10-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Pi3キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
WO2009058361A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Dynavax Technologies Corp. Inhibition of type i ifn production
WO2010036908A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of benzoxazole compounds in the treatment of malaria
JP5770842B2 (ja) * 2010-07-06 2015-08-26 ノバルティス アーゲー テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2857302C (en) 2020-08-25
KR102038462B1 (ko) 2019-10-31
US20150342951A1 (en) 2015-12-03
BR112014014327A2 (pt) 2017-06-13
EA201491182A1 (ru) 2016-01-29
GT201400114A (es) 2015-02-19
EA029473B1 (ru) 2018-03-30
AU2012354094A1 (en) 2014-07-03
AU2012354094B2 (en) 2014-11-20
CA2857302A1 (en) 2013-06-20
MA35857B1 (fr) 2014-12-01
DK2790705T3 (en) 2018-03-12
AP3849A (en) 2016-09-30
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