JP2015205881A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、配列番号：１３４に示すアミノ酸配列を有するポリぺプチドには見出されない１又はそれより多いアミノ酸残基を欠失させるか、、又はそれを置換するように修飾されたHBcAg変異体をも含む。そのようなHBcAg変異体の例は、配列番号：９０及び１３２に示すアミノ酸配列を有する。これらの変異体は、配列番号：１３４のアミノ酸残基１４７に一致する位置にシステイン残基を有する。従って、本発明のワクチン組成物にには、配列番号：１３４に示すアミノ酸配列には存在しないシステイン残基が欠失しているHBcAgを含む組成物が含まれる。
ある環境下では（例えば、抗原又は抗原決定基を非天然分子骨格へ付着させるのに、ヘテロ二官能性架橋剤を用いた場合）、HBcAgの遊離のシステイン残基の存在は、不確定種を形成するための単量体の架橋だけでなく、毒素成分のコア粒子への共有カップリングにつながると信じられている。
ある環境下では（例えば、抗原又は抗原決定基を非天然分子骨格へ付着させるのに、ヘテロ二官能性架橋剤を用いた場合）、HBcAgの遊離のシステイン残基の存在は、不確定種を形成するための単量体の架橋だけでなく、毒素成分のコア粒子への共有カップリングにつながると信じられている。
遊離のシステイン残基が多くの化学副反応に関わっていることは、当該分野では良く知られている。これら副反応には、例えば、注入されたか、又は併用療法で他の物質によって形成された化学物質又は代謝産物との反応であるジスルフィド交換、又は直接酸化及びUV光へ曝すことによるヌクレオチドとの反応が含まれる。従って、特に、HBcAgが核酸と結合する強い傾向を有することを考えると、毒素付加物が生成されるであろう。広範囲にわたる分子量を有する産物の分布が生じるので、遊離のシステイン及びヘテロ二官能性架橋剤を含有するHBcAgsを利用して調製したキャプシドを用いての、抗原キャプシドコンジュゲートでのそのような毒素産物の検出は困難であろう。従って、毒素付加物は、様々な種の間に分布するであろうし、その個々は、それぞれ低濃度で存在するが、一緒になると毒素のレベルに達する。
実施例３２に示すように、（１）遊離のシステイン残基を含有するHBcAg、及び（２）遊離のシステイン残基がヨードアセトアミドによって不活性にされたHBcAgで実行した架橋実験は、HBcAgの遊離のシステイン残基が、ヘテロ二官能性架橋誘導体化リジン側鎖と遊離システイン残基の間の反応を介するHBcAg間の架橋を担うことを示す。実施例３２は、HBcAgサブユニットの架橋が、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって解析できない未確定な大きさの高分子量種の形成につながる。
多くの例では、配列番号：１３４の位置７及び９６に一致する位置の天然に存在するリジン残基の双方が除去された場合、その他のリジンが、抗原又は抗原決定基の付着部位としてHBcAgへ導入される。そのようなリジン残基を挿入する方法は、例えば、下の実施例２３に設定されている。例えば、配列番号：１３４の位置７及び９６に一致する位置の天然に存在するリジン残基の双方が改変されて、ヘテロ二官能性架橋剤を用いて非天然分子骨格へ抗原又は抗原決定基を付着することを目的とする場合、リジン残基をHBcAgへ導入することは有益である。
線毛又は線毛様構造は、非天然オーガナイザーの非存在下で、抗原又は抗原決定基の付着によっても修飾することができる。例えば、抗原又は抗原決定基は、天然に生じるシステイン残基又はリジン残基と連結させることが可能である。そのような例では、天然に発生するアミノ酸残基の高い秩序及び反復性は、抗原又は抗原決定基のカップリングを線毛又は線毛様構造へと導く。例えば、ヘテロ二官能性架橋剤を用いて、線毛又は線毛様構造を、抗原又は抗原決定基の第２の付着部位へ連結させることが可能である。
１又はそれより多い（例えば、１、２、３、４、５、等）抗原又は抗原決定基を、幾つかの数の方法によって、他のタンパク質だけでなく、１又はそれより多いウイルスキャプシド又はキャプシド様構造（例えば、バクテリオファージコートタンパク質）を形成するタンパク質へ付着させることができる。例えば、抗原又は抗原決定基を、第１及び第２の付着部位を利用してコア粒子と付着させることができる。さらには、１又はそれより多い（例えば、１，２，３，４，５等）のヘテロ二官能性架橋は、ウイルスキャプシド又はキャプシド様構造を形成する１又はそれより多いタンパク質へ抗原又は抗原決定基を付着させるのに利用することができる。
Ｑβ上のcys残基で形成された最初のジスルフィド架橋と遊離のスルフヒドリル残基を有する抗原との間の反応によって、抗原以外にスルフヒドリルを有する種が遊離する。これら新規に形成されたスルフヒドリル含有種は、粒子上にある他のジスルフィド架橋と反応し、それによって平衡状態を達成している。粒子上に形成されているジスルフィド架橋との反応によって、抗原は、粒子のcys残基と、又は粒子上の最初のジスルフィド架橋を形成した脱離基分子のcys残基のいずれかとジスルフィド架橋を形成することができる。さらには、一方の側のＱβ粒子上のシステインと、そして他の側の抗原上のリジン残基と反応するヘテロ二官能性架橋試薬を利用した、記載されている付着の他の方法は、粒子上への抗原のランダムな配向につながる。
１ 本発明のその他の実施態様では、非天然分子骨格の抗原又は抗原決定基へのカップリングは、化学架橋結合によって達成することができる。具体的な実施態様では、化学剤は、ヘテロ二官能性架橋結合剤、例えばε-マレイミドカプロン酸 N-ヒドロキシスクシニミドエステル（Tanimoriら, J. Pharm. Dyn. 4: 812(1981)；Fujiwaraら, J. Immunol. Meth. 45: 195 (1981)）であり、それは、（１）アミノ基と反応するスクシニミド基、及び（２）SH基と反応するマレイミド基を有する。第１の付着部位の異種タンパク質又はポリペプチドを、ヘテロ二官能性架橋剤のスクシニミド基部分の反応性部分として機能する１つ又はそれより多いリジン残基を有するように操作してもよい。一度、異種タンパク質のリジン残基と化学的にカップリングすると、ヘテロ二官能性架橋結合剤のマレイミド基は、抗原又は抗原決定基のシステイン残基のSH基と反応することが可能である。この場合の抗原又は抗原決定基の調製は、システイン残基を第２の付着部位として選んだタンパク質又はポリペプチドへ操作して挿入することを必要とする可能性があり、それによって、それが、非天然分子骨格第１の付着部位と結合している架橋結合剤上の遊離のマレイミド基と反応することができる。従って、このような場合には、ヘテロ二官能性架橋結合剤は、非天然分子骨格の第１の付着部位と結合し、その骨格を抗原又は抗原決定基の二番目の結合部位と連結させる。
ヘテロ二官能性架橋剤SPDPを用いた、HbcAg-LysへのFLAGペプチドの化学カップリング
アミノ末端（アミノ酸配列CGGDYKDDDDK（配列番号：１４７））にシステイン残基を有する合成FLAGペプチドを、FLAGペプチドに対する免疫応答を誘起するために、精製したHBcAg-Lys粒子と化学的にカップリングさせた。６００mlのHBcAg-Lys粒子（２mg/ml）の９５％純溶液を、ヘテロ二官能性架橋剤N-サクシニミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)（０．５mM）と室温で３０分間、インキュベートした。この反応の完了後、混合液を終夜、１リッターの１５０mM NaClを含む５０mM リン酸緩衝液（pH7.2）に対して透析し、遊離のSPDPを取り除いた。その後、５００mlの誘導体化HBcAg-Lysキャプシド（２mg/ml）を、金属触媒されたスルフヒドリル酸化を防ぐために、１０mM EDTAの存在下で０．１mM FLAGペプチド（アミノ末端システインを含有する）と混合した。この反応は、ペプチドの遊離システインとの反応による、SPDPからのピリジン-2-チオンの遊離による、３４３nmでの溶液の光学密度の増加によってモニターした。ペプチドと誘導体化Lys残基の反応は、およそ３０分後に完了した。
FLAG修飾粒子を、マウスへ注入した。
アミノ末端（アミノ酸配列CGGDYKDDDDK（配列番号：１４７））にシステイン残基を有する合成FLAGペプチドを、FLAGペプチドに対する免疫応答を誘起するために、精製したHBcAg-Lys粒子と化学的にカップリングさせた。６００mlのHBcAg-Lys粒子（２mg/ml）の９５％純溶液を、ヘテロ二官能性架橋剤N-サクシニミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)（０．５mM）と室温で３０分間、インキュベートした。この反応の完了後、混合液を終夜、１リッターの１５０mM NaClを含む５０mM リン酸緩衝液（pH7.2）に対して透析し、遊離のSPDPを取り除いた。その後、５００mlの誘導体化HBcAg-Lysキャプシド（２mg/ml）を、金属触媒されたスルフヒドリル酸化を防ぐために、１０mM EDTAの存在下で０．１mM FLAGペプチド（アミノ末端システインを含有する）と混合した。この反応は、ペプチドの遊離システインとの反応による、SPDPからのピリジン-2-チオンの遊離による、３４３nmでの溶液の光学密度の増加によってモニターした。ペプチドと誘導体化Lys残基の反応は、およそ３０分後に完了した。
FLAG修飾粒子を、マウスへ注入した。
架橋剤に続くHBcAgの遊離システイン残基の妨害物
実施例２３に記載のようの調製したHBcAg-Lysの遊離システイン残基を、ヨードアセトアミドを用いてブロックした。ブロックしたHBcAg-Lysを、その後、ヘテロ二官能性架橋剤であるm-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシニミドエステル（Sulfo-MBS）によってFLAGと架橋させた。
実施例２３に記載のようの調製したHBcAg-Lysの遊離システイン残基を、ヨードアセトアミドを用いてブロックした。ブロックしたHBcAg-Lysを、その後、ヘテロ二官能性架橋剤であるm-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシニミドエステル（Sulfo-MBS）によってFLAGと架橋させた。
ヘテロ二官能性架橋剤を用いた大腸菌の１型線毛へのFLAGペプチドの単離及び化学カップリング
Ａ．導入
細菌線毛又は線毛は、幅広い細菌によって産生された繊維状表面細胞小器官である。これら細胞小器官は、宿主細胞の表面レセプターへの細菌の付着を媒介し、膀胱炎、腎盂腎炎、新しく生まれた髄膜炎及び下痢のような多くの細菌性感染症の発症に必要とされる。
Ａ．導入
細菌線毛又は線毛は、幅広い細菌によって産生された繊維状表面細胞小器官である。これら細胞小器官は、宿主細胞の表面レセプターへの細菌の付着を媒介し、膀胱炎、腎盂腎炎、新しく生まれた髄膜炎及び下痢のような多くの細菌性感染症の発症に必要とされる。
Ｃ．マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルフォスクシンイミドエステル（sulfo-MBS)を用いた大腸菌の精製１型線毛へのFLAGのカップリング
６００μｌの細菌１型線毛の９５％純粋溶液（２mg/ml）を、ヘテロ二官能性架橋剤sulfo-MBS（０．５mM）により、室温で３０分間、インキュベートした。その後、この混合液を、１５０mM NaClを含む１リッターの５０mM リン酸緩衝液（pH7.2）に大して透析し、遊離のsulfo-MBSを取り除いた。この後、５００μｌの誘導体化した線毛（２mg/ml）を、１０mM EDTAの存在下で０．５mM FLAGペプチド（アミノ末端システインを含有する）と混合させ、金属触媒によるスルホヒドリル酸化を防いだ。非カップリングペプチドは、サイズ排除クロマトグラフィーによって除かれた。
６００μｌの細菌１型線毛の９５％純粋溶液（２mg/ml）を、ヘテロ二官能性架橋剤sulfo-MBS（０．５mM）により、室温で３０分間、インキュベートした。その後、この混合液を、１５０mM NaClを含む１リッターの５０mM リン酸緩衝液（pH7.2）に大して透析し、遊離のsulfo-MBSを取り除いた。この後、５００μｌの誘導体化した線毛（２mg/ml）を、１０mM EDTAの存在下で０．５mM FLAGペプチド（アミノ末端システインを含有する）と混合させ、金属触媒によるスルホヒドリル酸化を防いだ。非カップリングペプチドは、サイズ排除クロマトグラフィーによって除かれた。
大腸菌の１型線毛へのIgEエピトープ及びミモトープ（mimotopes）のカップリング
１００uM溶液のヘテロ二官能性架橋剤sulfa-MBSの６６μｌアリコートを、４００μｌの細菌１型線毛の９５％純溶液（２．５mg/ml、２０mM HEPES、pH7.4）へ添加し、続いて、撹拌によって室温で４５分間インキュベートした。その後、過度のsulfa-MBSを、PD-10カラムを用いるサイズ排除クロマトグラフィーによって除いた。あるいは、架橋剤は透析によって取り除くことが可能である。従って、１．１mg/ml ペプチドCe3epi（CGGVNLTWSRA SG（配列番号：２０７））を含有する１．３μｌの溶液、又はペプチドCe3Mim（CGGVNLPWSFGLE（配列番号：２０８））のいずれかを誘導体化した１mlアリコート（１-１．２５mg/ml、２０mM HEPES pH7.4）へ添加した。この試料を室温で４時間インキュベートし、２０mM HEPES(pH7.4）を含有する２ｌの緩衝液に対する２回の透析によって、非カップリングペプチドを取り除いた。あるいはまた、この非カップリングペプチドは、サイズ排除クロマトグラフィーによって取り除くことができる。
１００uM溶液のヘテロ二官能性架橋剤sulfa-MBSの６６μｌアリコートを、４００μｌの細菌１型線毛の９５％純溶液（２．５mg/ml、２０mM HEPES、pH7.4）へ添加し、続いて、撹拌によって室温で４５分間インキュベートした。その後、過度のsulfa-MBSを、PD-10カラムを用いるサイズ排除クロマトグラフィーによって除いた。あるいは、架橋剤は透析によって取り除くことが可能である。従って、１．１mg/ml ペプチドCe3epi（CGGVNLTWSRA SG（配列番号：２０７））を含有する１．３μｌの溶液、又はペプチドCe3Mim（CGGVNLPWSFGLE（配列番号：２０８））のいずれかを誘導体化した１mlアリコート（１-１．２５mg/ml、２０mM HEPES pH7.4）へ添加した。この試料を室温で４時間インキュベートし、２０mM HEPES(pH7.4）を含有する２ｌの緩衝液に対する２回の透析によって、非カップリングペプチドを取り除いた。あるいはまた、この非カップリングペプチドは、サイズ排除クロマトグラフィーによって取り除くことができる。
Claims (14)
- （ａ）（ｉ）コア粒子であって、該コア粒子は配列番号：１５９のアミノ酸配列を有する組換えコートタンパク質を含むＲＮＡ−ファージＱβのウイルス様粒子であるコア粒子、及び
（ｉｉ）少なくとも１つの第１の付着部位を含むオーガナイザーであって、該オーガナイザーは前記コア粒子に少なくとも１つの共有結合により連結されており、前記第１の付着部位は前記組換えコートタンパク質のリジン残基のアミノ基である、オーガナイザー
を含む非天然分子骨格、
（ｂ）少なくとも１つの第２の付着部位を有する抗原又は抗原決定基であって、前記抗原は、
（ｉ）感染性疾患に対する免疫応答を誘導することに適したタンパク質及び
（ｉｉ）アレルゲンに対して免疫応答を誘導することに適したタンパク質
からなる群から選択されるタンパク質又はその断片であり、
前記第２の付着部位がシステイン残基のスルフヒドリル基であり、且つ前記第２の付着部位が、
（ｉ）前記抗原又は抗原決定基に天然に存在しない付着部位、及び、
（ｉｉ）前記抗原又は抗原決定基に天然に存在する付着部位
からなる群から選択される、抗原又は抗原決定基
を含む組成物であって、
前記第２の付着部位が、ヘテロ二官能性リンカーを介して少なくとも１つの非ペプチド共有結合により前記第１の付着部位に結合しており、
前記抗原又は抗原決定基と前記骨格とが前記結合を介して相互作用して、前記抗原又は抗原決定基が前記骨格の表面上に繰り返し整列を形成する、組成物。 - 前記コア粒子が、配列番号：１５９のアミノ酸配列を有するコートタンパク質から実質的になるバクテリオファージＱβのウイルス様粒子である、請求項１に記載の組成物。
- 前記オーガナイザーが、前記バクテリオファージＱβの不可欠な部分である、請求項２に記載の組成物。
- 前記第２の付着部位が、前記抗原又は抗原決定基内に天然に存在せず、前記第１の付着部位がリジン残基であり、前記第２の付着部位がシステイン残基である、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物がアミノ酸リンカーを含み、前記アミノ酸リンカーが少なくとも１つの共有結合によって前記抗原又は前記抗原決定基に結合しており、前記アミノ酸リンカーが前記第２の付着部位を含むかあるいはそれからなり、前記アミノ酸リンカーがスルフヒドリル基又はシステイン残基を含む、請求項４に記載の組成物。
- 前記抗原が、
（ａ）ＨＩＶの組換えタンパク質；
（ｂ）インフルエンザウイルスの組換えタンパク質；
（ｃ）肝炎ウイルスの組換えタンパク質；
（ｄ）トキソプラズマの組換えタンパク質；
（ｅ）熱帯熱マラリア原虫の組換えタンパク質；
（ｆ）三日熱マラリア原虫の組換えタンパク質；
（ｇ）卵形マラリア原虫の組換えタンパク質；
（ｈ）四日熱マラリア原虫の組換えタンパク質；
（ｉ）ハチ刺されアレルギーの組換えタンパク質；
（ｊ）ナッツアレルギーの組換えタンパク質；
（ｋ）食物アレルギーの組換えタンパク質；又は
（ｌ）クラミジア属の組換えタンパク質；
である、請求項１に記載の組成物。 - 前記抗原はインフルエンザ抗原赤血球凝集素又はその断片である、請求項１に記載の組成物。
- 前記抗原又は前記抗原決定基が、インフルエンザＭ２タンパク質、又はその断片又はペプチドである、請求項１に記載の組成物。
- 前記抗原は肝炎ウイルスの組換えタンパク質である、請求項１に記載の組成物。
- 前記ヘテロ二官能性リンカーはスクシンイミジル−6−［（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）又はＮ−［γ−マレイミドブチリルオキシ］スルホスクシンイミド エステル（Ｓｕｌｆｏ−ＧＭＢＳ）である、請求項１に記載の組成物。
- ａ）請求項１に記載の組成物；及び
ｂ）許容可能な医薬担体
を含む、医薬組成物。 - 対象へ投与することを含む免疫化方法において使用する、請求項１に記載の組成物。
- 請求項１に記載の組成物を含むワクチン組成物であって、更にアジュバントを含むワクチン組成物。
- 天然に存在しない、規則正しく繰り返された抗原アレイを製造する方法であって、
（ａ）（ｉ）コア粒子であって、配列番号：１５９のアミノ酸配列を有する組換えコートタンパク質を含むＲＮＡ−ファージＱβのウイルス様粒子であるコア粒子、及び
（ｉｉ）少なくとも１つの第１の付着部位を含むオーガナイザーであって、該オーガナイザーは前記コア粒子に少なくとも１つの共有結合により連結されており、前記第１の付着部位は前記組換えコートタンパク質のリジン残基のアミノ基である、オーガナイザー
を含む非天然分子骨格を提供し、
（ｂ）少なくとも１つの第２の付着部位を有する抗原又は抗原決定基であって、
前記抗原は、
（ｉ）感染症に対する免疫応答を誘導することに適したタンパク質及び
（ｉｉ）アレルゲンに対して免疫応答を誘導することに適したタンパク質からなる群から選択されるタンパク質又はその断片であり、
前記第２の付着部位がスルフヒドリル基であり、且つ前記第２の付着部位が、
（ｉ）前記抗原又は抗原決定基に天然に存在しない付着部位、及び、
（ｉｉ）前記抗原又は抗原決定基に天然に存在する付着部位
からなる群から選択され、
前記第２の付着部位が、ヘテロ二官能性リンカーを介して少なくとも１つの非ペプチド共有結合により前記第１の付着部位に結合でき、前記ヘテロ二官能性リンカーがスクシンイミジル−6−［（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）又はＮ−［γ−マレイミドブチリルオキシ］スルホスクシンイミドエステル（Ｓｕｌｆｏ−ＧＭＢＳ）である、抗原又は抗原決定基を提供し、
（ｃ）前記非天然分子骨格と前記抗原又は抗原決定基とを結合させることを含んでなり、
前記抗原又は抗原決定基と前記骨格とが前記結合を介して相互作用し、前記抗原又は抗原決定基が前記骨格の表面上に繰り返し整列を形成する、方法。
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