JP2014512445A5

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Publication number: JP2014512445A5
Application number: JP2014506754A
Authority: JP
Filing date: 2012-04-19
Publication date: 2015-07-09
Anticipated expiration: 2032-04-19

Description

本発明は架橋ヒアルロン酸ベースの新規な両性材料，及び前記材料の調製法を説明している。更に，本発明はまた，活性剤（例えば薬物，成長因子等）を封入した材料及びその調製法に関する。更に，本発明は組織工学，創傷ドレッシング材又は組織再生における放出制御システムの製造のための前記材料の使用に関する。

本発明は，放出制御（Pal,Paulson,Rousseau,Stefan,Ian及びJohan，２００９年）組織工学及び創傷ドレッシング材といった生物医学用途に必要な生分解性及び生体適合性などの要件を満たすハイドロゲルを調製するためのヒアルロン酸の新規な両性誘導体の設計及び合成を説明している。環境ｐＨの変化の応答として，ヒアルロン酸の超多孔不溶性誘導体は様々な輸送システム（拡散），フィックの輸送，特異な輸送及びスーパーケースII輸送(super case II transport)を示す。

式Iにしたがって架橋されたヒアルロン酸の架橋誘導体であって：

式中，独立してＲ_１及びＲ_２は同一であるか，又は異なっており，場合によりヘテロ原子Ｏも含む脂肪族，芳香族，アリール脂肪族及び脂環式部分であり，３〜１２個の炭素を含む架橋誘導体により従来技術の短所は解消し，問題は解決する。Ｒ_１の非限定的な例はメチルであり，Ｒ_２の非限定的な例はプロピルである。

更に，本発明は以下の工程：
i）アルキニル基を有する式IIにしたがって化学修飾された第２級アミンヒアルロナン誘導体を調製する工程：

ii）アジジル基を有する，式IIIにしたがって化学修飾された第２級アミンヒアルロナン誘導体を調製する工程：

iii）式（II）にしたがって化学修飾された誘導体と式（III）にしたがって化学修飾された誘導体とを混合する工程：及び
iｖ）ヒアルロン酸の架橋誘導体を得るため，ＣｕＳＯ_４及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下で式（II）にしたがって化学修飾された誘導体及び式（III）にしたがって化学修飾された誘導体を付加環化反応させる工程：
を含む前記誘導体の調製プロセスに関する。

工程iｖ）の後に，形成された架橋誘導体に軟骨細胞などの成長因子を播種し得る。

式（I）にしたがって架橋されたヒアルロン酸の架橋誘導体が例えばゲル又はスカフォールドの形態であってもよく，更に，薬物，タンパク質，成長因子，酵素，バイオポリマー及び生物学的適合性の合成ポリマーから成る群より選択される封入された生物活性物質を更に含んでもよい。

本発明は更に，組織工学，創傷ドレッシング材又は組織再生のための放出制御システムの製造のためのヒアルロン酸の架橋誘導体の使用に関する。

Claims

式Iにしたがって架橋されたヒアルロン酸の架橋誘導体であって：

式中，独立してＲ_１及びＲ_２は同一であるか，又は異なっており，３〜１２個の炭素を含み，場合によりヘテロ原子Ｏも含む脂肪族，芳香族，アリール脂肪族及び脂環式部分から成る群より選択され，１００個の糖二量体当たりの置換二量体の数として定義される誘導体のＤＳは１〜２８％である架橋誘導体。
Ｒ_１はメチル及びフェニルから成る群より選択され，Ｒ_２はプロピル，フェニル及び３，６，９‐トリオキサウンデカンから成る群より選択される請求項１記載の架橋誘導体。
ＤＳが１０％である請求項１又は２記載の架橋誘導体。
請求項１〜３いずれか１項に開示された誘導体の調製プロセスであって，以下の工程：
i）第２級アミン基を介して結合したアルキニル基を有し，Ｒ_１は請求項１で定義したものである式IIにしたがって化学修飾されたヒアルロナン誘導体を調製する工程：

ii）第２級アミン基を介して結合したアジジル基を有し，Ｒ_１は請求項１で定義したものである式IIIにしたがって化学修飾されたヒアルロナン誘導体を調製する工程：

iii）式（II）にしたがって化学修飾された誘導体と式（III）にしたがって化学修飾された誘導体とを混合する工程：及び
iｖ）一般式（I）にしたがって架橋されたヒアルロン酸の架橋誘導体を得るため，ＣｕＳＯ_４及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下で式（II）にしたがって化学修飾された誘導体及び式（III）にしたがって化学修飾された誘導体を付加環化反応させる工程：
を含むプロセス。
工程i）がａ）Ｃ‐６位でヒアルロナンを化学選択的に酸化する工程，ｂ）末端アルキニル基を有する第１級アミンと酸化ヒアルロナンとをカップリングし，アルキニル‐イミンヒアルロナンを形成する工程，ｃ）アルキニル‐イミンヒアルロナンを還元し，第２級アルキニル‐アミンヒアルロナンを形成する工程を含む請求項４記載のプロセス。
工程ａ）の次に酸化ヒアルロナンの単離を行う請求項５記載のプロセス。
ａ）〜ｃ）の各工程がワンポット法で行われる請求項５記載のプロセス。
工程ii）がａ）Ｃ‐６位でヒアルロナンを化学選択的に酸化する工程，ｂ）末端アジジル基を有する第１級アミンと酸化ヒアルロナンとをカップリングし，アジドアルキル‐イミンヒアルロナンを形成する工程，ｃ）アジドアルキル‐イミンヒアルロナンを還元し，第２級アジドアルキルアミンヒアルロナンを形成する工程を含む請求項４〜７のいずれか１項記載のプロセス。
工程ａ）の次に酸化ヒアルロナンの単離を行う請求項８記載のプロセス。
ａ）〜ｃ）の各工程がワンポット法で行われる請求項８記載のプロセス。
末端アルキニル基を有する第１級アミンがプロパルギルアミン及びエチニルアニリンから成る群より選択され，末端アジジル基を有する第１級アミンが３‐アジドプロパン‐アミン，１１‐アジド‐３，６，９‐トリオキサウンデカン‐１‐アミン及びアジド‐アニリンから成る群より選択される請求項５〜１０いずれか１項記載のプロセス。
工程ａ）のヒアルロナン酸化が，酸化系２，２，６，６，‐テトラメチルピペリジン‐１‐オキシル基（ＴＥＭＰＯ）／次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）を使用し，かつ，添加剤としてＮａＸ：式中Ｘ＝Ｂｒ又はＣｌ：を使用するか，或いはデス-マーチンペリオジナン（ＤＭＰ）を使用して行われる請求項５〜１１いずれか１項記載のプロセス。
温度０〜６０℃の範囲で行う請求項４〜１２いずれか１項記載のプロセス。
温度５〜３７℃の範囲で行う請求項１３記載のプロセス。
工程iｖ）で得られた架橋誘導体がゲルの形態であり，その後凍結乾燥する請求項４〜１４いずれか１項記載のプロセス。
前記凍結乾燥が液体窒素又は氷により行われる請求項１５記載のプロセス。
工程iii）が生物学的に活性な物質を反応混合液に添加する工程を更に含み，前記物質が薬物，タンパク質，酵素，バイオポリマー及び生物学的適合性の合成ポリマーから成る群より選択される請求項４〜１４いずれか１項記載のプロセス。
前記薬物が鎮痛剤，抗生剤，抗菌剤，細胞増殖抑制剤，抗癌剤，抗炎症物質，創傷治療剤及び麻酔薬から成る群より選択される請求項１７記載のプロセス。
工程iｖ）の後に，形成された架橋誘導体に成長因子を播種する請求項４〜１６いずれか１項記載のプロセス。
成長因子が軟骨細胞である請求項１９記載のプロセス。
ゲル又はスカフォールドの形態の請求項１〜３いずれか１項記載の式（I）にしたがって架橋されたヒアルロン酸の架橋誘導体。
薬物，タンパク質，成長因子，酵素，バイオポリマー及び生物学的適合性の合成ポリマーから成る群より選択される封入された生物活性物質を更に含む請求項２１記載のヒアルロン酸の架橋誘導体。
ゲルの形態であり，長期放出手段を含む請求項２１又は２２記載のヒアルロン酸の架橋誘導体。
組織工学，創傷ドレッシング材又は組織再生のための放出制御システムの製造のための請求項１〜３又は請求項２１〜２３のいずれか１項記載のヒアルロン酸の架橋誘導体の使用。