CZ2013913A3 - Objemný nanovlákenný materiál na bázi kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejich derivátů, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace, modifikovaný nanovlákenný materiál, nanovlákenný útvar a jejich použití - Google Patents
Objemný nanovlákenný materiál na bázi kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejich derivátů, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace, modifikovaný nanovlákenný materiál, nanovlákenný útvar a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013913A3 CZ2013913A3 CZ2013-913A CZ2013913A CZ2013913A3 CZ 2013913 A3 CZ2013913 A3 CZ 2013913A3 CZ 2013913 A CZ2013913 A CZ 2013913A CZ 2013913 A3 CZ2013913 A3 CZ 2013913A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nanofibrous
- bulky
- pharmaceutically acceptable
- hyaluronic acid
- mol
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 215
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 209
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 207
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 195
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 title description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 title description 3
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 93
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims description 89
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- -1 ester derivative of hyaluronic acid Chemical class 0.000 claims description 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 43
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 13
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 11
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 10
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 9
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 8
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010041 electrostatic spinning Methods 0.000 claims description 6
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GJKGAPPUXSSCFI-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4'-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone Chemical compound CC(C)(O)C(=O)C1=CC=C(OCCO)C=C1 GJKGAPPUXSSCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 claims description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229960001774 octenidine Drugs 0.000 claims description 4
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNJRPYFBORAQAU-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOC CNJRPYFBORAQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229960002358 iodine Drugs 0.000 claims 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 106
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 23
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 16
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 8
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012936 correction and preventive action Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFAXLXKIAKIUDT-UHFFFAOYSA-N IPA-3 Chemical compound C1=CC=C2C(SSC3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 RFAXLXKIAKIUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002062 molecular scaffold Substances 0.000 description 2
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 2
- 230000006855 networking Effects 0.000 description 2
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 239000010891 toxic waste Substances 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound CC(F)(F)F UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 1
- 241001156002 Anthonomus pomorum Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical group [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005689 PLLA-PGA Polymers 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229920002596 Polyethylene Glycol 900 Polymers 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpyridine Chemical compound [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000005686 electrostatic field Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000206 photolithography Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001553 poly(ethylene glycol)-block-polylactide methyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- PSIKPHJLTVSQFO-UHFFFAOYSA-N propanedihydrazide Chemical compound NNC(=O)CC(=O)NN PSIKPHJLTVSQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 231100000330 serious eye damage Toxicity 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
- D01F9/00—Artificial filaments or the like of other substances; Manufacture thereof; Apparatus specially adapted for the manufacture of carbon filaments
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
- D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
- D01D5/0007—Electro-spinning
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká objemných nanovlákenných materiálů na bázi kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejich derivátů, přičemž jejich objemová hmotnost je v rozsahu 1 kg.m.sup.-3.n.až 100 kg.m.sup.-3.n.. Příprava takovýchto materiálů je podmíněna především relativní vlhkostí ve zvlákňovací komoře a viskozitou zvlákňovacího roztoku. Objemné nanovlákenné materiály připravené z fotoaktivních derivátů kyseliny hyaluronové lze zesíťovat pomocí UV záření nebo působením tepla. Z objemných nanovlákenných materiálů lze pomocí svaru vytvarovat jakýkoliv nanovlákenný útvar. Popsané materiály a útvary lze použít v medicíně nebo kosmetice.
Description
Objemný nanovlákenný materiál na bázi kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejich derivátů, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace, modifikovaný nanovlákenný materiál, nanovlákenný útvar a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká objemných nanovlákenných materiálů na bázi kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejich derivátů, způsobu jejich přípravy, způsobu jejich modifikace síťováním, modifikovaného nanovlákenného materiálu, nanovlákenného útvaru a jejich použiti v medicíně nebo kosmetice.
Dosavadní stav techniky
Použití kyseliny hyaluronové (HA) ve zdravotnických prostředcích je lákavé už proto, že jde o přírodní biodegradabilní polymer zlepšující migraci a proliferaci buněk a produkci extracelulární matrice (Schmidt, 2010). Zpracování HA do nanovláken je ale poměrně obtížné. Další potíž je v tom, že kyselina hyaluronová je ve své přirozené formě vodorozpustný materiál, který se po elektrostatickém zvláknění do nanovláken rozpouští bezprostředně po kontaktu s vodou, což může být výhodné jen pro některé aplikace.
Elektrostatické zvlákňováni kyseliny hyaluronové (HA), její sodné soli, případně jiných derivátů bylo již obšírně popsáno v řadě patentových dokumentů a vědeckých publikací a k jejímu zpracování touto cestou dochází s většími či menšími úspěchy, ale rozhodně s nízkou efektivitou. Důvodem je povaha vodných roztoků kyseliny hyaluronové. Vodné roztoky HA totiž už při nízkých molekulových hmotnostech a koncentracích dosahují vysoké viskozity a tvoří gely. Roztoky ještě nižší koncentrace nejsou zvláknitelné díky nedostatečné míře zapletenin polymemích řetězců, která spolu s fyzikálním chováním roztoku zabraňuje utváření stabilních vláken (Kim, 2008). Téměř všechny níže uvedené dokumenty pracují s kyselinou hyaluronovou nebo jejími deriváty s relativně vysokou molekulovou hmotností, obvykle (Mm 0,4 až 3,5 x 106 g/mol) (Kim, 2008; Luo, 2010; Son, 2004), jejichž zpracování ovšem vyžaduje použití silně zředěných roztoků kvůli vysoké viskozitě a povrchovému napětí vysokomolekulámí HA a to je značně neefektivní. Proto také výzkumné týmy zabývající se touto problematikou často řeší vysokou viskozitu vodných roztoků HA použitím jiných rozpouštědel než vody, tedy rozpouštědel jako dimethylformamid (DMF), kyselina mravenčí, trifluorethan, chloroform a podobně, jenž jsou pro použití ve zdravotnických prostředcích a medicíně obecně zcela nevhodná a mohou mít negativní dopad 'š Ί · 1 1 · 1 /:
• · · · ··· ··· · · · « · · · * na organismus. Navíc masivnější výroba těchto materiálů by přinesla nutnost likvidovat velké množství toxických odpadů.
Z hlediska komerční výroby je výhodnější zpracovávat roztoky vyšších koncentrací. Při zvlákňování roztoků vysokomolekulárních HA nízkých koncentrací, je nutné odpařit velké množství rozpouštědla (které může činit až 99,5 % roztoku) a výtěžnost procesu, tedy množství získaných suchých nanovláken, je tak extrémně nízká.
Elektrostatické zvlákňování HA umožňuje také technika známá jako „electroblowing“ nebo „blowing assisted electrospinning“ (Wang, 2005), je vhodná pro přípravu voděodolných nanovláken z nativní HA (Mm 3,5 xlO6 g/mol) a to zvlákňováním (2,5 - 2,7) % HA rozpuštěné v kyselém vodném roztoku s výkonem (1,2-3,6) ml/hod. Voděodolnosti HA nanovláken je dosaženo expozicí nanovlákenných materiálů parám HC1. Použití kyselin ale způsobuje nežádoucí degradaci HA. Zvlákňování HA popisuje i (Brenner, 2012), zde byl zvlákňován 3% roztok HA (2xl06 g/mol) z (NaOH:DMF) (4:1) nebo 1,5 % roztok HA z (NH4OH:DMF) (2:1) s výkonem max. 0,9 ml/hod. Autoři (Liu, 2011) úspěšně zvláknili roztok čisté HA (Mm 1 xlO6 g/mol) ze směsi rozpouštědel FA/DMF/voda (50/25/25) o koncentraci (0,8 - 1,2) % výkonem 0,3 ml/hod. Většina jmenovaných rozpouštědel je pro aplikaci ve zdravotnických prostředcích nevhodná. Zvlákňováním vodných roztoků se zabývá (Uppal, 2012), konkrétně 1% až 4% roztoky, které ale samostatně netvořily vlákna, a proto byli autoři nuceni použít povrchově aktivní činidla.
Elektrostatické zvlákňování vláken s určitým obsahem HA řeší také (KR2011116616), kde byl pro rozpuštění HA (molekulová hmotnost IxlO8 g/mol - 1, 59xl09 g/mol) použit vodný roztok alkalických solí, který zároveň upravil vodivost roztoku, nicméně výsledný materiál je použit pro kultivaci buněk a nelze považovat za objemný. Dalším plošným nanovlákenným materiálem na bázi HA jsou plošné nanovlákenné materiály určené pro kosmetiku s vysokým obsahem vitamínu A a E (KR2011110482), jež jsou v suché nanovlákenné vrstvě stabilizovány nepřítomností vody, k nimž je ale nutné přidávat povrchově aktivní látku.
US7662332 řeší elektrostatické zvlákňování HA, jejích kopolymerů a směsí metodou známou jako electroblowing. Nicméně v případě nízké viskozity roztoků nízkomolekulámí HA autoři sami uvádějí, že vlivem nízké viskozity roztoků nízkomolekulámí HA nejsou polymerní řetězce dostatečně zapleteny. Experimentální výsledky se ale zabývají roztokem HA molekulové hmotnosti 3,5xl06 g/mol o maximální koncentraci 3 hmotn./obj. %, k jejichž přípravě je navíc použit kyselý vodný roztok, jehož odpařování při komerční výrobě může j i 4 i * .· í · : í · : . :
..............
způsobit korozi konstrukčních částí zvlákňovacího zařízení, degradaci použité HA a zbytkové množství kyseliny může mít negativní vliv na organismus. Dokument WO2005033381 uvádí přípravu HA nanovláken technologií electroblowing, včetně bio-medicinálního materiálu z HA s průměrem vláken 10 až 1000 nm. V žádném z těchto dokumentů všaknejsou zmíněny objemné nanovlákenné materiály.
Redukovat viskozitu zvlákňovaného roztoku je možné použitím nízkomolekulární HA nebo jejích derivátů v kombinaci s vláknotvorným polymerem, např. PEO, PVP nebo PVA z vodných roztoků, což popisují pouze JP2009041117, který však předpokládá při procesu zvlákňování přítomnost termoplastické pryskyřice, tedy činidla k podpoře zvláknění.
V CN1837274 je zmiňována nanovlákenná membrána, v níž je obsažena kyselina hyaluronová v zastoupení (0-100)%. Zvlákňovány byly HA, HA/GE, HA/PVA, HA/PEO, koncentrace popsaných roztoků se pohybovaly v rozmezí 1,8 až 5 hm.% a výkon se pohyboval v rozsahu 0,3-18 ml/hod. Nicméně zde nejsou zmíněny objemné nanovlákenné materiály.
Výroba objemných nanovlákenných materiálů z HA nebo jejích derivátů je ještě komplikovanější a elektrostatickým zvlákňo váním jí bylo dosud dosaženo pouze v (Kim, 2008), ale v jejich případě nebyla stabilní a po vypnutí zdroje napětí se struktura zbortila. Proto začali do vznikající nanovlákenné vrstvy vsypávat během zvlákňovacího procesu krystalky NaCl, které následně vymyli, čímž došlo ke zgelovatění nanovláken vlivem jejich masivního botnání a ztrátě nanovlákenné struktury. Vrstvu následně usušili pomocí lyofilizace, což je nejen časově náročné, ale také značně nákladné. Došlo sice k určitému obnovení nanovlákenné struktury, ale průměr vláken byl i přes zařazení lyofilizace významně větší.
U klasických nanovlákenných materiálů je jejich použití pro scaffoldy značně omezeno. Malá velikost mezivlákenných pórů znemožňuje migraci buněk dovnitř nanovlákenného materiálu, ty pak rostou na povrchu materiálu a tvoří 2D strukturu způsobující jejich dediferenciaci. Tento problém je obvykle řešen použitím trubičkových útvarů (WO2010040129), nebo vzájemným prokládáním nanovlákenných vrstev a buněk (WO2010042651, US2008112998). Pro scaffoldy je důležité především vytvořit porézní strukturu, ve které je nutné dosáhnout velkých pórů pro osazení buněk, ty je možné připravit nižnými metodami. Jednou z nich je perforace nanovlákenných vrstev (WO2006106506), další jsou kryogenní metody (WO2011004968, US2010248368), mražení a lyofilizace (CN102383267), foto-litografie, 3D tisk a bio-tisk nebo různé pěny a houbičkové materiály.
/· ! · 1 1 · ! /· ···· · · < ··· «« * ··· ··
Pokud jde o sorpční schopnosti klasických nanovlákenných materiálů z hydrofilních polymerů jsou sice dobré (JP2013049927), ale přesto jsou silně limitovány jejich plošnou hmotností. S rostoucí tloušťkou vrstvy, respektive plošnou hmotností, klesá množství sorbované tekutiny, protože klasická nanovlákenná vrstva je kompaktní, více sbalená (WO2011130110) a nedovoluje výrazné botnání spojené s vysokou sorpcí.
Pro své vynikající účinky v organismu je HA už používána v řadě stávajících zdravotnických prostředků a použití kyseliny hyaluronové a jejích derivátů, at už ve formě nanovláken nebo hydrogelů, zmiňuje řada textů (např. Dawson, 2008; Young, 2006, Bhardwaj, 2010 atd.). V literatuře se objevuje několik článků zabývajících se přímo vývojem HA nanovláken, např. v (Xu, 2009) úspěšně elektrostaticky zvlaknili HA (Mm 2x10 g/mol), konkrétně zhruba 1,5 % roztok HA v DMF s výkonem 3,6 ml/hod a vyrobili tak ultra tenkou vlákennou membránu. Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) je ale toxická látka škodlivá při vdechování a styku s kůží, která může poškodit plod v těle matky a může způsobit vážné poškození očí, proto je pro výrobu zdravotnických prostředků nevhodná.
Je popsána příprava nanovláken z kyseliny hyaluronové, zvlakněných konkrétně ze směsi rozpouštědel voda - kyselina mravenčí - Ν,Ν-dimethylformamid (CN101775704, CN101792955, CN102068339), zvlákněny byly roztoky o koncentraci (0,5 - 5) hm. % a výkonem 0,5 - 1,5 ml/hodinu. Jak bylo již řečeno, Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) je toxická látka škodlivá při vdechování a styku s kůží, která může poškodit plod v těle matky a muže způsobit vážné poškození očí, zatímco kyselina mravenčí je žíravina. HA nanovlakna s objemnou strukturou nejsou uvedena. (KR2009071993) zase popisuje zvlákňování 10% HA v TFE (trifluoroethanol). Nanovlákna ze směsi HA/glutin s obsahem HA v suché hmotě (60% 90%), kde rozpouštědlem je trifluorethanol smíchaný s vodou jsou součástí (CN101581010). V obou posledně jmenovaných patentových dokumentech je použito rozpouštědlo silně nevhodné pro použití v medicíně či tkáňovém inženýrství. Trifluorethanol je nebezpečná látka zdraví škodlivá, ať už při vdechnutí nebo při styku s kůží či požití. Navíc opět nejsou zmiňovány objemné nanovlákenné materiály na bázi HA. Vzorované nanovlakenne membrány z různých polymerů uvedených v CN102691176 zahrnují i HA, ale neuvádí objemné nanovlákenné materiály.
Kyselina hyaluronová je ve své přirozené podobě rozpustná ve vodě a její rozpouštění probíhá okamžitě po kontaktu s vlhkostí, to je nepřípustné pro různé typy materiálů, především pro implantáty nebo antiadhezní membrány, které musí v organismu vydržet po definovanou dobu. Proto je nutné nanovlákenné materiály sít ovát. To se běžně
provádí máčením nanovlákenné vrstvy v roztoku, který obsahuje síťovací činidlo (US7323425/WO2006026104, Wang, 2005). Takovýto postup by však vedl k destrukci trojrozměrné objemné a nadýchané nanovlákenné struktury.
Patentový dokument WO2010040129 zmiňuje 3D porézní scaffoldy z vláken pro tkáňové inženýrství a regenerativní medicínu sestávající se obecně z orientovaných či nahodile uspořádaných vláken připravených z přírodních či syntetických materiálů. Jednotlivé vrstvy těchto vláken jsou uspořádány do matrix vhodných pro kultivaci buněk. V tomto dokumentu však 3D struktur je dosaženo tvorbou ruliček z plošných nanovlákenných vrstev. US7704740 popisuje nanovlákennou strukturu, kde jedno nebo více vláken obsahuje jednu nebo více bioaktivních molekul, např. HA, objemné nanomateriály na bázi HA zde uvedeny nejsou. Stejně tak i v patentovém dokumentu CN1958892 není zmínka o objemných nanomateriálech na bázi HA. Dokument popisuje speciální povrchově vzorovaný nanovlákenný materiál, který může být připraven technologií nazvanou discharge spinning z biologických materiálů. Vzorování je dosaženo ozařováním materiálu UV zářením přes vzorovanou šablonu, přičemž ozáření vyvolává síťovací reakci.
WO2007012050 řeší tvorbu nano-fibrilárních struktur pro kultivaci buněk, ale ty jsou na bázi polyamidu. WO2009002869 popisuje nanovlákna s reaktivními skupinami aktivovatelnými fotochemicky nebo tepelně a biologicky aktivními látkami. WO2005025630 popisuje nanovlákna pro zdravotnické prostředky, systémy řízeného doručení léčiv, materiály pro tkáňové inženýrství, regenerativní prostředky, protetika nebo kosmetické pleťové masky mimo jiné z HA. Nicméně žádný z dokumentů neuvádí objemné a nadýchané struktury z HA nanovláken.
Nanovlákenný materiál kombinovaný se spojitou sekundární fází popisuje WO2008100534, jde o nanovlákenný scaffold z orientovaných nebo neorientovaných nanovláken z biodegradabilního polymeru.
Patentový dokument US20130052712 uvádí nanovlákenný scaffold, ve kterém je HA využita k po vrstvo vání substrátů nebo jako bioaktivní složka použitá na povrchu nanovláken. Zvlákňováním směsných nanovláken např. z HA/PVA spolu s glutaraldehydem jako síťovacím činidlem PVA se zabývá JP2013049927.
US20110111012 popisuje také přípravu vícevrstvých nanovlákenných materiálů, jež mohou mimo jiné obsahovat i HA. Popisuje si krom jiného obvazový materiál, jež může obsahovat HA a metodu jeho přípravy. Nicméně použití různých aditiv pro snížení viskozity roztoku jako např. HNO3, NaOH nebo kyseliny octové navíc snižuje možnosti použití takového materiálu ve zdravotnických prostředcích.
Obvazovými materiály, jež se rozpustí nebo přemění na gel, se zabývá WO2011086330. Cílem popsaného nanovlákenného materiálu není odvod exudátu z rány daný sorpcí, ale spíš utvoření mezivrstvy zvlhčující ránu dané rychlým rozpuštěním kontaktní nanovlákenné vrstvy.
Jak bylo již uvedeno, příprava objemných a nadýchaných nanovlákenných materiálů a struktur je velmi obtížná. Doposud se podařilo takové materiály, jež by byly stabilní, připravit přímo elektrostatickým zvlákňováním např. zvlákněním PLLA z dichlormethanu, hexaflouroisopropanolu a acetonu (WO2007024125), Matrigelu® z hexaflouroisopropanolu či kyseliny octové (WO2006138718), PLA a PEO z chloroformu či dichlormethanu (WO2010132656) a PCL ze směsného roztoku chloroform-methanol (WO2011130110), PCL v kombinaci se želatinou a hydroxyapatitem z trifluoroethanolu (WO2008093341), PLLA z dichlormethanu (KR875189), sulfatovanou celulózu z H3PO4 (US2010233234), PS nanovlákna z THF (WO2008030457).
Přípravou objemných nanovlákenných vrstev se detailně zabýva WO2011130110, kde je objemné struktury dosaženo pomocí speciálních sběrných elektrod.
Objemné nanovlákenné materiály na bázi HA byly prozatím popsány jen v (Kim, 2008), kde se podařilo připravit nadýchanou nanovlákennou strukturu. Nicméně po vypnutí zdroje stejnosměrného napětí docházelo ke kolapsu 3D nadýchané struktury. Stejný postup přípravy směsných nanovláken HA/kolagen popisuje (Fischer, 2012). Používali DMF jako rozpouštědlo, který ale není vhodný z hlediska případného následného použití materiálu ve zdravotnictví. Ke stabilizaci 3D struktury používali NaCl, nicméně vymýváním soli stejně dochází k destrukci nadýchané struktury a vzájemnému slepování nanovláken, proto byla zařazena lyofdizace. Ta je však velmi nákladná a navržený postup tedy není vhodný pro komerční využití.
Pro síťování kyseliny hyaluronové a jejích solí existuje řada známých postupů používaných například při tvorbě hydrogelů a scaffoldů. Nevýhodou těchto reakcí často bývá nutnost rozpuštění HA nebo průběh síťovací reakce ve vodném prostředí jako v případě 1ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid hydrochloridu (EDC), protože rozpuštění nanovláken z HA nastává okamžitě po kontaktu s vlhkostí. Mezi další běžně používané síťovací látky patří třeba formaldehyd, glutaraldehyd, karbodiimidy a genipin (Zhang, 2011), ovšem většina těchto látek není pro použití ve zdravotnických materiálech příliš vhodná a jak již bylo uvedeno, síťování objemných vrstev postupem vyžadujícím přímý kontakt se síťovacím roztokem zničí tak žádanou objemnou strukturu.
V rámci (Ji, 2006) bylo zkoumáno použití thiolovaného derivátu HA, konkrétně HA modifikované 3,3'-dithiobis(propanoindihydrazidu) ve zkratce (HADTPH), jež byl syntetizován ze sodné soli HA (1500 kDa) a elektrostaticky zvlákněn do 3D nanovlákenných scaffoldů. Zvlákňování asi 2% roztoku HADTPH probíhalo z vodného roztoku ve směsi s max. 2% PEG (900 kDa), jejichž optimální hmotnostní podíl byl 1:1 - 4:1. Výkon procesu byl 1,2 ml/hod. Takto připravené 3D scaffoldy byly následně síťovány poly(ethylenglykol)diakrylátem (PEGDA) a sušeny 24 hodin a PEO vymýváno destilovanou vodou po dobu 2 dnů. Nanovlákenný materiál musel být lyofilizován pro opětovné získání nanovlákenné struktury. Docházelo i ke spontánnímu neřízenému síťování vlivem vzdušné oxidace thiolů za vzniku disulfidických můstků během elektrostatického zvlákňování popsané už v (Shu, 2002).
Další možnost popisuje (Foltran, 2010), který použil nános nanovláken z kolagenu a HA na titanových zubních implantátech pro zlepšení diferenciace osteoblastů. Nános nanovlákenné HA vrstvy probíhal z 1% vodného roztoku HA (Mm Ix 10 g/mol) výkonem 0,3 ml/hod. a síťování provedl pomocí roztoku EDC, což je opět nevhodný postup.
Odborný článek (Yue, 2011) zase popisuje přípravu hydrofóbních filmů povrchovým roubování kyseliny hyaluronové polydimethylsiloxanem (PDMS) a jejich potenciál pro kochleární implantáty. Nicméně hydrofobizace může sice přinést značné potlačení rozpustnosti, ale zároveň také významné snížení sorpčních schopností. Toho lze využít například pro řízené uvolňování léčiv a sníženi rychlosti uvolňováni léčiv potlačením botnám. Zároveň to může přinést nutnost použití nevodných rozpouštědel při zvlákňování.
Účinnost stávajících materiálů, které se používají pro prevenci post chirurgických adhezí především v dutině břišní nebo pro výplně různých defektů např. pištěli, ať už ve formě tekutých nebo pevných zdravotnických prostředků, je řadou odborných studií hodnocena jako omezená (Bólgen, 2007; Zong, 2004; Liu, 2012; Hooker, 1999; Chang, 2012, Johns, 2001; Kim, 2004; Pados, 2010; Schnuringer, 2011; Wallwiener, 2006). Jednou z možností vylepšení vlastností antiadhezních materiálů na principu fyzikálních bariér, které se jeví jako účinnější (Pados, 2010; Schnuringer, 2011), je použití nanovlákenných materiálů. V této souvislosti již došlo k vývoji nanovlákenných antiadhezních membrán z různých polymerů, např. polykaprolaktonu (PCL) zvlákovaného z chloroformu a DMF (Bolgen, 2007; Dinarvand, 2012), PES z DMF, PLLA z DMF a chloroformu (Zong, 2004; Dinarvand, 2012),
PLGA z DMF nebo ze směsi rozpouštědel DMF/THF (Zong, 2004; Lee, 2009; Dinarvand, 2012), PCL zvlákňovaný z THF s obsahem vodné HA mikrodisperze (Liu, 2012), nylon 6 zvlákňovaný z kyseliny mravenčí s obsahem stříbrných nanočástic (Park, 2009), PVDF z Ν,Ν-dimethylacetamidu (DMAc), kopolymer PEG a PLLGA z chloroformu a DMF (Ma, 2012), kopolymerr PLA-PEG (Yang, 2009), směs PLGA/PEG-PLA (Zong, 2004) a směs alginátu a chitosanu připravená pomocí glycerolu, kyseliny octové a lihu (Yeo, 2006). V článku (Chang, 2012) jsou popsána směsná nanovlákna chitosan/alginát jako antiadhezní membrána. Takřka všechny uvedené rozpouštědlové systémy jsou pro použití ve zdravotnických prostředcích nevhodné nejen z hlediska aplikace, ale také z hlediska výroby a likvidace toxických odpadů.
Antiadhezní materiály pro prevenci post chirurgických adhezí na bázi HA se již používají a některé z nich jsou již schváleny FD A pro humánní použití (Hooker, 1999), jejich nevýhodou je rychlá degradace a rychlé vstřebávání (Chang, 2012). Oproti tomu syntetické materiály jako např. PCL s velmi pomalou degradací také nejsou vhodné, jejich zbytky mohou způsobovat zánětlivé reakce ústící ve vyšší množství adhezí (Bolgen, 2007; Wallwiener, 2006).
Podstata vynálezu
Žádnému výzkumnému týmu se dosud nepodařilo vyrobit permanentně objemné nadýchané nanovlákenné materiály na bázi HA pomocí elektrostatického zvlákňování.
Vynález je zaměřen především na tvorbu objemných nanovlákenných struktur s velkým množstvím malých mezivlákenných pórů zajišťujících výborné sorpční schopnosti materiálu. Stejné materiály vyšší objemové hmotnosti, tedy materiály méně nadýchané nedosahují tak dobrých sorpčních schopností a jejich sorpce se snižuje s rostoucí plošnou hmotností nanovlákenné vrstvy, což pro objemné materiály neplatí.
Nevýhody dosavadního stavu techniky do značné míry odstraňuje objemný nanovlákenný materiál podle stávajícího vynálezu, jehož podstatou je, že jeho objemová hmotnost je v rozsahu 1 až 100 kg.m , s výhodou 1 až 80 kg.m' , výhodněji 1 až 50 kg.nf , přičemž jeho nasákavost je s výhodou v rozsahu 0,01 až 100 g vody na 1 g suchého materiálu, s výhodou 10 až 100 g nebo 0,01 až 50 g fyziologického roztoku na 1 gram suchého materiálu, s výhodou 10 až 50 g.
Objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu zahrnuje nanovlákna, která obsahují kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich derivát mající alespoň jednu funkční skupinu vybranou ze skupiny obsahující alkyn, azid, ester, amid, aldehyd, imin, ether nebo karboxyl, nebo jejich směs a dále obsahují alespoň jeden nosný polymer, který je s výhodou vybraný ze skupiny zahrnující polyvinylalkohol, polyakrylovou kyselinu, polyethylenoxid, polyvinylpyrrolidon.
S výhodou objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu obsahuje esterový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce I
(i), kde n je celé číslo v rozsahu 1 až 5000 dimerů,
R1 jsou nezávisle H nebo —C(=0)Ci-C3o alkyl nebo —C(=O)-C(CH3)-CH2 nebo -C(=O)CH=CH-R2, přičemž Ci-C30 alkyl má lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec, kde R2 je aromatický nebo heteroaromatický zbytek mající alespoň jeden nebo více stejných nebo odlišných heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující N, O, S, s výhodou je R vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, furfuryl, thienyl, thiofenyl, pyridyl nebo imidazoyl;
s podmínkou, že alespoň jeden R1 v derivátu je -C(=0)Ci-C3o alkyl nebo -C(=O)C(CH3)=CH2 nebo -C(=O)CH=CH-R2;
R je H+ nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů, výhodněji Na+, K+.
Výše uvedené esterové deriváty kyseliny hyaluronové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I mají stupeň substituce (DS) v rozmezí 1 až 70 %, s výhodou 1 až 50 %, výhodněji 4 až 40 %.
Dále objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu může zahrnovat nanovlákna obsahující aminový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce II
kde n je celé číslo v rozsahu 1 až 5000 dimerů,
R je H+ nebo farmaceuticky přijatelná sůl s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů, výhodněji Na+, K+.
Výše uvedené aminové deriváty kyseliny hyaluronové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce II mají stupeň substituce (DS) v rozmezí 1 až 30 /o, s výhodou 1 až 20 %.
Další variantou objemného nanovlákenné materiálu podle vynálezu je materiál s obsahem nanovláken obsahujících aldehydický derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce III
(ΙΠ), kde n je celé číslo v rozsahu 1 až 5000 dimerů;
R je H+ nebo farmaceuticky přijatelná sůl s výhodou je vybrána ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů, výhodněji Na+, K+.
Výše uvedené aldehydické deriváty kyseliny hyaluronové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce III mají stupeň substituce (DS) v rozmezí 1 až 15 %, s výhodou 1 až 10 %.
Ještě další variantou objemného nanovlákenne materiálu podle vynálezu je materiál s obsahem nanovláken obsahujících derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce IV nesoucího alkynovou skupinu navázanou přes sekundární aminoskupinu
(IV),
HA-CAPA a derivát kyseliny hyaluronové nebo jeno larmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce V s azido skupinou navázanou přes sekundární amino skupinu:
kde n je celé číslo v rozsahu 1 až 5000 dimerů,
Rra R2 jsou shodné nebo rozdílné a zahrnují skupiny alifatické, aromatické, arylalifatické, cykloalifatické a heterocyklické, které obsahují 1-12 uhlíků a kde R1 může znamenat methyl a R2 může znamenat 3,6,9-trioxadekan; s výhodou R1 je vybrán za skupiny zahrnující methyl a fenyl a R2 je vybrán ze skupiny zahrnující propyl, fenyl a 3,6,9-tri-oxaundekan;
R je H+ nebo farmaceuticky přijatená sůl s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů, výhodněji Na+, K+.
Výše uvedené deriváty kyseliny hyaluronové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce IV a obecného vzorce V mají stupeň substituce (DS) v rozmezí 1 až 15 %, s výhodou 8 až 15 %.
Podle ještě dalšího provedení může objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu obsahovat alespoň jednu pomocnou látku vybranou ze skupiny obsahující karboxymethylcelulózu, želatinu, chitosan, polykaprolakton, polymemí kyselinu mléčnou, polyamid, polyuretan, poly-(laktid-ko-glykolovou) kyselinu; a jejich směs nebo jejich kopolymery.
Podle ještě dalšího provedení může objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu obsahovat alespoň jednu aktivní látku, s výhodou vybranou ze skupiny zahrnující CaCl2, močovinu, včelí med, diklofenak, dexamethazon, oktenidin, heparin, generátor jódu na bázi
NaIO3aKI.
Výše uvedené nevýhody stavu techniky, tedy nízká výtěžnost procesu elektrostatického zvlákňování daná zpracováním HA vysokých molekulových hmotnosti, jez je pro dosažení technologicky vhodné viskozity nezbytné naředit na velmi nízké koncentrace a nutnost používat k jejich zvláknění rozpouštědla nevhodná pro použití ve zdravotnictví jsou vyřešeny použitím vodných roztoků HA nízkých molekulových hmotností v rozsahu 2x10 az 4 xlO5 g/mol. Takové roztoky ale samy o sobě nejsou vláknotvomé a vláknotvomou funkci supluje přídavek minimálního množství 0,5 až 20 hmotn.% vhodného nosného polymeru vysoké molekulové hmotnosti, který je zároveň schopen snížit povrchové napětí zvlákňovaného roztoku.
Podle ještě dalšího provedení podle vynálezu je obsah kyseliny hyaluronove, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivátů v rozmezí 5 až 99,9 hmotn.% v sušině, s výhodou 30 až 90 hmotn.%, výhodněji 50 až 90 hmotn.%, jejich molekulová hmotnost je v rozmezí od 2xl03 až 4xl05 g/mol, s výhodou 15 xlO3 až 1 xlO5 g/mol.
Molekulová hmotnost nosného polymeru je v rozmezí od 2xl03 až 5xl06 g/mol. Výhodný rozsah molekulové hmotnosti polyethylenoxidu je 3xl05 až 4xl06 g/mol nebo rozsah molekulové hmotnosti polyvinylalkoholu je s výhodou v rozsahu 6x10 až 15x10 g/mol nebo rozsah molekulové hmotnosti polyvinylpyrrolidonu je s výhodou v rozsahu 2x104 až 4xl05 g/mol nebo rozsah molekulové hmotnosti kyseliny polyakrylové je s výhodou v rozsahu 24 xlO4 až 50 xlO4g/mol.
S výhodou je průměr nanovláken obsažených v objemném nanovlákenném materiálu v rozsahu 1 až 1000 nm, s výhodou 50 až 800 nm, výhodněji 80 až 500 nm a je ve formě vrstvy.
Dalším provedením podle vynálezu je způsob výroby takovéhoto objemného nanovlákenného materiálu, jak je definován výše, jehož podstatou je, ze se pnpravi vodný zvlákňovací roztok obsahující kyselinu hyaluronovou, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo alespoň jeden jejich derivát a alespoň jeden nosný polymer, který se elektrostaticky zvlákní v elektrostatickém zvlákňovacím zařízení opatřeném zvlákňovací elektrodou a sběrnou elektrodou uspořádanou ve zvlákňovací komoře při relativní vlhkosti 5 až 50 %, s výhodou 15 až 25 %, přičemž viskozita zvlákňovacího roztoku je v rozmezí 0,2 až 25 Pa.s, s výhodou 0,2 až 10 Pa.s.
Tento proces zvlákňování s výhodou probíhá při teplotě 15 až 30 °C, výhodněji při 15 až 25 °C.
Sběrná elektroda je s výhodou ve tvaru vybraném ze skupiny obsahující desku nebo síto o tloušťce 0,1 až 4 mmdrát nebo jehlu o průměru v rozmezí 0,01 až 2 mm. Průměr v rozmezí 0,01 až 2 mm platí i pro drát síta. Tloušťka drátu síta může a nemusí určovat tloušťku síta.
Tvorba objemných nanovlákenných materiálů podle vynálezu je dána především podmínkami zvlákňování. Nej důležitějšími z nich jsou viskozita zvlákňovaného roztoku a atmosférické podmínky. Podle stávajícího vynálezu není nutné použít speciální zařízení, ani speciální sběrné elektrody. Vhodnou volbou a kombinací běžně dostupných sběrných elektrod lze schopnost tvorby objemných nanovlákenných materiálů ve formě vrstev bud významně podpořit, nebo zcela potlačit, což umožňuje vyrábět širokou škálu výrobků na stejném výrobním zařízení. Výhodou je tedy větší variabilita zvlákňovacího zařízení, jelikož stejné zařízení je schopné produkovat jak plošné, tak objemné materiály v závislosti podmínkách. Zatímco úzké sběrné elektrody tvorbu objemných struktur spíše podporují, široké ploché elektrody vedou převážně k tvorbě kompaktních materiálů nízkých objemů. Tento jev zřejmě souvisí s vlivem tzv. elektrostatického větru. Způsob výroby podle vynálezu je možné provést v rámci jediné operace a na běžně dostupném zvlákňovacím zařízení.
Dále je výhodné když hmotnostní poměr kyseliny hyaluronové, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivátu vůči nosnému polymeru je ve vodném zvlákňovacím roztoku v rozsahu 10/90 až 99/1, s výhodou 80/20 až 99,5/0,5, výhodněji 80/20 až 94/6, přičemž molekulová hmotnost kyseliny hyaluronové, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivátů je v rozmezí od 2xl03 až 4xl05 g/mol, s výhodou 15xl03 až lxlO5 g/mol a molekulová hmotnost nosného polymeruje v rozmezí od 2xl03 až 5xl06 g/mol.. Výhodné rozsahy molekulových hmotností vybraných nosných polymerů jsou, jak uvedeny výše.
Koncentrace kyseliny hyaluronové, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivátu a nosného polymeruje ve vodném zvlákňovacím roztoku v rozsahu 0,1 až 60 hmotn%, s výhodou 1 až 50 hmotn.%, výhodněji 5 až 20 hmotn%.
Zvlákňovací roztok může také obsahovat směs vody a s vodou mísitelné polární nebo nepolární rozpouštědlo vybrané ze skupiny obsahující isopropanol, ethanol, aceton, ethylacetát, dimethyl sulfoxid, acetonitril, dimethylformamid, tetrahydrofuran, s výhodou isopropanol.
Zvlákňovací roztok může dále obsahovat iniciátor síťování, s výhodou (2-hydroxy-4'(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiofenon) nebo 1 -[4-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]-2-hydroxy-2methyl-1 -propan-1 -on.
Zvlákňovací roztok může dále obsahovat alespoň jednu pomocnou látku vybranou ze skupiny zahrnující karboxymethylcelulózu, želatinu, chitosan, polykaprolakton, polymerní kyselinu mléčnou, polyamid, polyuretan, poly-(laktid-ko-glykolovou) kyselinu; a jejich směs nebo jejich kopolymery, s výhodou karboxymethylcelulózu
Zvlákňovací roztok může dále obsahovat aktivní látku, s výhodou vybranou ze skupiny zahrnující CaCh, močovinu, včelí med, diklofenak, dexamethazon, oktenidin, heparin, generátor jódu na bázi NalCh a KI.
Dále ještě podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu je možné připravit objemný nanovlákenný materiál s vysokým obsahem kyseliny hyaluronové, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivátu v nanovláknech až 99,9 hmotn.% v sušině, přičemž se použije směs stejných nebo odlišných nosných polymerů různých molekulových hmotností. S výhodou se zvláknění provede ze zvlákňovacího roztoku, který obsahuje polyethylenoxid o molekulové hmotnosti v rozmezí 3x105 až 9x105 g/mol a polyethylenoxid o molekulové hmotnosti v rozmezí lxlO6 až 9xl06 g/mol. Výhodný poměr obou složek ve zvlákňovacím roztoku je v rozsahu 9/1 až 1/9, výhodně 3/2 až 2/3, nejlépe 1/1.
Vysoká produktivita stávajícího způsobu podle vynálezu umožňuje průmyslovou výrobu objemných nanovlákenných materiálů a tedy i přípravu levnějších zdravotnických prostředků určených pro kryty vnějších a vnitřních ran s výbornou sorpcí a antiadhezní membrány.
Předpokládá-li se použití objemných nanovlákenných struktur ve zdravotnictví, tedy ve vlhkém prostředí organismu a není-li žádoucí okamžité rozpuštění materiálu, je nezbytné materiály modifikovat, například síťováním. Síťování objemných struktur je nesmírně důležité nejen pro zvýšení stability materiálu ve vlhkém prostředí, ale i pro dosažení dobrých sorpčních schopností.
Síťování biopolymerů neboli kroslink je možné zajistit dvěma základními principy. Prvním je klasický chemický způsob vedoucí k tvorbě kovalentní vazby. Druhá varianta zesítění je založená na fyzikálním principu interagujících makromolekul. Použití světelné energie na zabezpečení tvorby trojrozměrných a často nahodile uspořádaných struktur se řadí do první skupiny a klasifikuje se jako tzv. fotokroslink, nebo také fotochemický kroslink či fotochemické síťování. Podskupina fotochemického síťování poskytuje několik výhod ve srovnání s klasickým chemickým způsobem kroslinku. Jedná se hlavně o časovou a prostorovou kontrolu nad průběhem reakce s její vysokou selektivitou. Jde o metodu, která nevyžaduje maceraci nanovlákenné vrstvy v síťovacím roztoku, což by bylo pro objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu nežádoucí, při kontaktu s vlhkostí by došlo tlakem kapaliny ke stlačení jeho objemné struktury.
Ještě dalším provedením podle vynálezu je způsob modifikace objemného nanovlákenného materiálu podle vynálezu zahrnující nanovlákna obsahující akryloylový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obecného vzorce I definovaný výše a/nebo aminový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obecného vzorce II definovaný výše a/nebo aldehydický derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obecného vzorce III výše, nebo jejich směs, přičemž se provede zesíťování světelným ozářením v rozsahu vlnových délek UV-Vis..
Dalším výhodným provedením je způsob modifikace objemného nanovlákenného materiálu podle vynálezu, přičemž nanovlákna jsou zesíťována světelným ozářením v rozsahu vlnových délek UV-Vis 280 nm až 750 nm, s výhodou 302 nm. S výhodou nanovlákna obsahují takové deriváty HA nesoucí fotoreaktivní skupiny (chromofory), u nichž je možné síťovací reakci vyvolat následně po procesu elektrostatického zvlákňování. Tím se lze jednoduše vyhnout možnému nástupu síťovací reakce v průběhu elektrostatického zvlákňování a s tím spojenému nárůstu viskozity a tvorbě nehomogenního produktu. Ideální je iniciace teplem, UV zářením nebo pomocí mikrovlnného záření pro svou jednoduchost, nenáročnost a bezkontaktní proceduru. Vzniklé modifikované materiály podle vynálezu vykazují oproti výchozím polymerům odlišné mechanické vlastnosti, změny viskozity, rozpustnosti a zvýšenou stabilitu ve vodném prostředí. Uvedené vlastnosti přímo závisí na intenzitě záření, energetické dávce záření, stupni substituce (DS) příslušného fotoreaktivní skupiny, vzájemné mezimolekulové vzdálenosti fotoreaktivních skupin, rigidity modifikovaného biopolymeru, koncentraci příslušných reagentů a míře dosaženého zesítění.
Fotochemicky lze síťovat i HA acylovanou anhydridem kyseliny methakrylové. Je-li zvolen vhodný fotoiniciátor, lze k iniciaci reakce využít UVB záření.
Rovněž je výhodné, když je modifikace síťováním prováděna po 2 min až 60 mm, výhodněji 3 min až 10 min.
Ještě dalším výhodným provedením je způsob modifikace objemného nanovlákenného materiálu podle vynálezu, přičemž nanovlákna obsahující aminové deriváty kyseliny hyaluronové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecných vzorců IV a V podle vynálezu jsou zesíťována působením tepla, s výhodou 40 až 80 °C, výhodněji 50 až 70 °C, nejlépe 60 °C, nebo mikrovlnným zářením.
V případě, že se modifikuje objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu zahrnující nanovlákna, které obsahují akryloylový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obecného vzorce I, kde alespoň jeden R1 v derivátu je -C(=O)C(CH3)=CH2 nebo -C(=O)CH=CH-R2, jak definováno výše pro akryloylový derivát, dochází jeho zesíťováním ke vzniku sloučeniny mající cyklobutanový kruh obecného vzorce VI
(VI), kde
R2 je H nebo aromatický nebo heteroaromatický zbytek mající alespoň jeden nebo více stejných nebo odlišných heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující N, O, S, s výhodou je R2 vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, furforyt thienyl, thiofenyl, pyridyl nebo imidazoyl a
R5 je hlavní řetězec kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a nosný polymer jak definován výše.
Dále v případě, že se modifikuje objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu zahrnující nanovlákna, které obsahují aminový derivát kyseliny hyaluronanove nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce II definovaný výše, síťováním dochází ke vzniku síťovaného 3D aminového derivátu obecného vzorce VII
(VII), kde R5 je hlavní řetězec kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a nosný polymer jak definován výše.
Pokud se modifikuje objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu zahrnující nanovlákna, které obsahují aldehydický derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce III definovaný výše, síťováním dochází ke vzniku síťovaného aldehydického derivátu obecného vzorce VIII
(VIII), kde n je celé číslo v rozsahu 1 až 5000 dimerů,
R je H+ nebo farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů, výhodněji Na+, K+ a nosný polymer jak definován výše.
Pokud se modifikuje objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu zahrnující nanovlákna, které obsahují aminové deriváty kyseliny hyaluronanové nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecných vzorců IV a V definované výše, které jsou s výhodou síťovány působením tepla nebo mikrovlnným zářením dochází ke vzmku síťovaného derivátu kyseliny hyaluronanové nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce IX
R1
NH
R5 kde R1, R2 jsou jak definovány výše pro aminové deriváty kyseliny hyaluronanové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecných vzorců IV a V výše,
R5 je hlavní řetězec kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a alespoň jeden nosný polymer jak definován výše.
Modifikovaný objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu může také obsahovat směsi výše uvedených síťovaných derivátů kyseliny hyaluronove nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Ještě dalším výhodným provedením podle vynálezu je nanovlákenný útvar obsahující objemný nanovlákenný materiál nebo modifikovaný objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu, jak jsou definovány výše, přičemž má alespoň jeden svar.
Zpevňování či spojování nanovlákenných materiálů vytvořením svaru také dosud nebylo popsáno. Zajímavé je, že klasické formy materiálů z HA, jako běžná vlakna nebo fólie, svařováním spojit nelze. Svařování lze využít ke tvorbě zpevněných okrajů usnadňujících manipulaci nebo k plošnému či lokálnímu zhutnění nanovlákenných materiálů.
Podle dalšího provedení nanovlákenný útvar podle vynálezu obsahuje alespoň dvě vrstvy nanovlákenného materiálu spojené svarem, s výhodou jedna z vrstev obsahuje NalCh a druhá z vrstev obsahuje KI, přičemž vrstvy jsou umístěny na sobě nebo jsou odděleny alespoň jednou vrstvou nanovlákenného materiálu podle vynálezu.
Podle ještě dalšího provedení je nanovlákenný útvar podle vynálezu s výhodou ve formě polštářku majícího svar po obvodu nanovlákenného materiálu. S takovýmto polštářkem se zpevněnými okraji se snadno manipuluje, což je zvláště pro chirurgy nesmírně důležité. Nanovlákenné materiály mají totiž nejen výbornou sorpci, ale i dobrou adhezi k vlhkým povrchům. Mohou se tedy lepit na vlhké povrchy včetně vlhkých chirurgických rukavic. Tento problém byl vyřešen právě tvorbou svaru (Obr. 1, Obr. 2), tedy kompaktního okraje, díky kterému má nadýchaný materiál požadovaný tvar a který významně usnadňuje manipulaci.. Jak již bylo uvedeno, objemný nanovlákenný materiál podle vynálezu má výtečné sorpční a retenční schopnosti a navíc je plně biodegradabilní, což umožňuje i aplikaci tohoto materiálu nejen na povrchu, ale především uvnitř těla.
Díky výborné sorpci mohou nanovlákenné materiály podle vynálezu zabránit šíření vlhkosti běžnými transportními mechanismy transformací na gel (Obr. 3). To je přínosné například při krytí chronických ran, kde je zapotřebí zajistit odvádění exudátu z rány, současné zvlhčení rány, ale zároveň suché krytí okrajů rány tak, aby nedocházelo k rozšiřování rány způsobenému macerací těchto krajů a jejich drážděním.
Dále je výhodné, když nanovlákenný útvar podle vynálezu, jak byl popsán výše, dále obsahuje vrstvu zviskózy a/nebo z alespoň jednoho tavitelného polymeru, s výhodou vybraného ze skupiny obsahující polyethylen, prolypropylen, polyester, polyamid, polymléčná kyselina.
Ještě výhodněji takovéto materiály mohou být vybrány ze skupiny obsahující prolypropylenový spunbond, což je netkaná textilie vyrobená technologií spunbond, textilie obsahující 70% viskózy a 30% polyesteru (TA 2678), perforovaná fólie z nízkohustotního polyethylenu (PE), textilie z polyamidu, textilie obsahující směs polyamidu a polyesteru a směs poylamidu, polyesteru a kyseliny polymléčné v poměru 70:30 (PA + PES, PA + EL (70:30)), 100% polyester (PES), textilie obsahující polyamid a kyselinu polymléčnou v poměru 81:19 (PA + EL (81 : 19)).
Svařování může být také využito ke tvorbě kompozitních materiálů, do kterých je možné uzavírat materiály neboli výplně, které se nedají zvláknit nebo je k jejich zvláknění zapotřebí použití toxických rozpouštědel apod. Takové látky mohou být pomocí svařování uzamčeny mezi dvěma objemnými nanovlákennými vrstvami podle vynálezu, třeba v kompozitu jakým je „čajový sáček“. Výplň může být s výhodou chitin/chitosan - glukanový komplex nebo schizofylan. Nanovlákenná vrstva díky malému rozměru mezivlákenných pórů znemožní vyprášení výplně, přestože je rozměr jejich částic malý. Jako výplň podle vynálezu je možné použít i folie nebo textilie.
Svar nanovlákenného útvaru vzniká tak, že se na požadované místo nanovlákenného materiálu působí tlakem v rozsahu 0,2 až 0,4 MPa nebo teplotou v rozsahu 5 až 80 °C nebo jejich kombinací. S výhodou se svar vytvoří pomocí raznice nebo lisu.
Možnost tvorby svaru je do značné míry překvapivá, protože mikrovlákenné materiály stejného složení touto cestou spojovat nelze. Navíc materiály na bázi HA nepatři mezi materiály tavitelné. Obdobným způsobem, tedy tepelným pojením, lze vylepšit adhezi nanesené nanovlákenné vrstvy na podkladovou textilii. Tepelné pojení nanovlákenných materiálů např. na bázi HA, kterou za normálních okolností tepelně pojit nelze, dosud nebylo nikde uvedeno. Další možnost využití je vzorování plošných kompaktních i objemných nanovlákenných materiálů a vrstev podle vynálezu pomocí vzorované matrice, která se použije ke svaření. Pomocí zmiňované matrice je možné docílit lokálně zhutněných míst nanovlákenných materiálů z kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejích derivátu v požadovaném vzoru pro využití ve zdravotnických prostředcích, především krytů vnitrních i vnějších ran, antiadhezních materiálech a tamponech, ale i jako nosičů léčiva či v kosmetice.
Nanovlákenný materiál nebo nanovlákenný útvar podle vynálezu je možné použít v kosmetice nebo medicíně. S výhodou je lze použít pro výrobu sorpčních materiálů především krytů ran, tamponů, scaffoldu nebo antiadhezních materiálu nebo jako nosiče léčiva nebo jako materiál pro tkáňové inženýrství.
Tyto objemné nanovlákenné materiály podle vynálezu jsou charakteristické velkým měrným povrchem a póry, které jsou dostatečně velké k tomu, aby umožnily volnou migraci buněk materiálem. Dají se proto snadno použít pro scaffoldy, pro něž je především důležité vytvořit porézní strukturu, ve které je nutné dosáhnout velkých pórů pro osazení buněk. Další výhodou nanovlákenného materiálu podle vynálezu jsou jeho vynikající sorpční vlastnosti díky velké pórovitosti, čímž poskytují obrovský objem mezivlákenných pórů. To umožňuje masivní bobtnání a tedy sorpci a retenci velkého množství tekutiny a také snadné začlenění pomocných látek nebo aktivních látek a jejich okamžité uvolnění. Jsou také výrazně flexibilnější a mohou kopírovat tvar a povrch tkáňového defektu.
Objemné nanovlákenné materiály z HA, jejích solí nebo jejich derivátů podle vynálezu lze použít pro prevenci post chirurgických adhezí především v dutině břišní, například jako kryty vnitřních ran nebo pro výplně různých defektů např. pištěli. Účinnost HA v případě antiadhezních materiálů je dána její schopností lubrikovat buňky, udržováním strukturální integrity tkání, regulací zadržování tekutiny, stimulací obnovy mesothelia. Pro tento typ aplikace mohou být velmi vhodné modifikované nanovlákenné materiály podle vynálezu s lepší stabilitou a pomalejší degradací, případně jejich směsi s nativní HA.
Takovéto materiály splňují náročná kritéria vyroby zdravotnických prostředku vedoucích k nižší ekologické i ekonomické zátěži případné průmyslové výroby především díky použití netoxických chemikálií. Nežádoucí post chirurgické adheze postihují až 90% zákroků v dutině břišní a způsobují závažné komplikace. Vyšší reaktivita nanovlákenných materiálů daná malým rozměrem vláken a velkým měrným povrchem spolu s možností velice rychlého uvolnění začleněných léčiv se zdá být optimální z hlediska hojení vnitřních ran a prevence adhezí. Sorpční schopnosti, příjemná textura nanovlákenného materiálu podle vynálezu a flexibilita jsou pro prevenci adhezí také velmi přínosné.
Definice:
Termín „generátor jódu“ znamená, že jód je generován reakcí NaIO3 a KI s přídavkem kyselých spouštěčů, tyto dvě složky jsou obsaženy ve dvou různých nanovlákenných vrstvách a teprve při styku s vlhkostí dojde k jejich postupnému uvolňování a generování jódu.
Termín „nosný polymer“ znamená vláknotvomý polymer s dlouhým řetězcem, jehož přídavek umožňuje/usnadňuje zvlákňování.
Termín“zvlákňovací elektroda“ neboli emitor je elektroda, která je v přímém kontaktu se zvlákňovacím roztokem. Může být ve formě trysky, například bezjehlové multitrysky.
Termín „zvlákňovací roztok“ znamená roztok, taveninu nebo disperzi zvlákňovaného polymeru.
Termín „sběrná elektroda“ neboli kolektor, je elektroda určená k zachycení vznikajících nanovlákenných struktur. Může být v podobě desky, síta, nebo drátu či jehly.
„Termín „sběrná elektroda ve formě síta“ znamená kolektor sestávající se z rámu a síta, průměr drátu síta je v rozsahu 0,01 až 2 mm.
Termín „stupeň substituce“ (DS) vyjadřuje poměr molámího množství navázaného substituentu ku molárnímu množství všech dimerů polysacharidu a je uváděn v procentech.
Termín „antiadhezní membrána“ — biodegradabilní materiál, který zamezuje fyzickému kontaktu tkání, u nichž není žádoucí jejich adheze, srůst.
Termín „vrstva“ uvedená v textu v souvislosti objemným nanovlákenným materiálem znamená vrstvu objemného nanovlákenného materiálu, která vznikne na sběrné elektrodě po zvláknění polymeru.
Termín „iniciátor síťování“ znamená specifickou chemickou sloučeninu, jenž spustí síťovací reakci methakryloylu HA(MHA).
Termín „vodný zvlákňovací roztok“ znamená roztok obsahující kyselinu hyaluronovou, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo alespoň jeden jejich derivát a alespoň jeden nosný polymer a jako rozpouštědlo vodu nebo směs vody a s vodou mísitelným polárním nebo nepolárním rozpouštědlem.
Termín „tavitelný polymer“ znamená polymer, nejlépe termoplast, který je schopen vlivem změny teploty v rozsahu teplot 110 °C až 190 °C přecházet z tuhého stavu do kapalného, nejlépe opakovaně.
Termín „výplň“ znamená jakoukoliv látku, kterou lze uzavřít mezi dvě nanovlákenné vrstvy objemného materiálu podle vynálezu. Látku, která je vhodná pro kosmetické nebo léčebné použití, a která je s výhodou v pevné fázi, výhodněji ve formě prášku, granulí, pasty, folie, textilie.
' ® . í I · · *·
..........
Stručný popis obrázků
Obr. 1 - nanovlákenný polštářek
Obr. 2 — svar nanovlákenného polštářku vytvořený indukčním svařováním
Obr. 3 - ultrazvukové svařování-vzorování jedné vrstvy (NJ_20130618_02).
Obr. 4 - ultrazvukové svařování více vrstev (NJ_20130131_02).
Obr. 5 - ultrazvukové svařování více vrstev (NJ_20130131_02).
Obr. 6 - tlakové svařování.
Obr. 7 - tlakové svařování-vzorování otiskem matrice.
Obr. 8 - přeměna nanovlákenné vrstvy na gel vlivem sorpce
Obr. 9 — závislost nasákavosti derivátu HA (3-fůrfůryl-akroyl-hyaluronan) na plošné hmotnosti
Obr. 10 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (90/10), Mm HA 15 χ 103 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol. Sběrná elektroda—jehly, vlhkost 32,6% RH, teplota 22 C.
Obr. 11 - nanovlákna z 20% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 15 χ 103 g/mol, Mm PEO 9 x
105 g/mol. Sběrná elektroda — drát, vlhkost 36,4% RH, teplota 22 C.
Obr. 12 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 39,9 χ 103 g/mol, Mm PEO 6 χ 105 g/mol. Sběrná elektroda - síto, vlhkost 16% RH, teplota 22°C.
Obr. 13 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 70 χ 103 g/mol, Mm PEO 6 x
105 g/mol. Sběrná elektroda - síto, vlhkost 20% RH, teplota 20°C.
Obr. 14 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 80,4 χ 103 g/mol, Mm PEO 6 χ 105 g/mol. Sběrná elektroda — síto, vlhkost 20% RH, teplota 20°C.
Obr. 15 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 80,4 χ 103 g/mol, Mm PEO 4 χ 105 g/mol. Sběrná elektroda - síto, vlhkost 25% RH, teplota 21 C.
Obr. 16 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 80.4 χ 104 g/mol, Mm PEO 3 χ 105 g/mol. Sběrná elektroda — síto, vlhkost 25% RH, teplota 21 C.
Obr. 17 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 80,4 χ 103 g/mol, Mm PEO 9
X 105 g/mol. Sběrná elektroda - drát, vlhkost 38,9% RH, teplota 23,8°C.
Obr. 18 - nanovlákna z 8% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 13 χ 104 g/mol, Mm PEO 4 x
105 g/mol. Sběrná elektroda - drát, vlhkost 25,3% RH, teplota 22,4°C.
t · η ♦ • · · • · · ·
Obr. 19 - nanovlákna z 5,33% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 25 x 10* g/mol, Mm PEO 4
X 105 g/mol. Sběrná elektroda - drát, vlhkost 25,3% RH, teplota 22,4°C.
Obr. 20 - nanovlákna z 4,67% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 31 x 104 g/mol, Mm PEO 4
X 105 g/mol. Sběrná elektroda - drát, vlhkost 25,3% RH, teplota 22,4°C.
Obr. 21 - nanovlákna z 8% roztoku HA/PEO (99/1), Mm HA 86,6 x 103 g/mol, Mm PEO 4 x
10s g/mol a 4 x 106 g/mol smíchané v poměru (1:1). Sběrná elektroda - síto, vlhkost 20% RH, teplota 20°C.
Obr. 22 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (90/10), Mm HA 92 x 103 g/mol, Mm PEO 6 x
105 g/mol. Sběrná elektroda - síto, vlhkost 23,6% RH, teplota 20,6°C.
Obr. 23 - nanovlákna z 6% roztoku HA/PEO (90/10), Mm HA 92 x 103g/mol, Mm PEO 6 x
105 g/mol. Sběrná elektroda - síto, vlhkost 19,4% RH, teplota 23,2°C.
Obr. 24 - nanovlákna z 6% roztoku HA/PEO (30/70), Mm HA 92 x 103g/mol, Mm PEO 6 x
105 g/mol. Sběrná elektroda — síto, vlhkost 23% RH, teplota 22,8 C.
Obr. 25 - nanovlákna z 10% roztoku MHA/PEO (80/20), Mm MHA 1 x 105 g/mol, Mm PEO x 105 g/mol, DS 27%. a) s obsahem dexamethazonu, b) s obsahem diclofenacu. Sběrná elektroda-jehly, vlhkost 32,8% RH, teplota 22,8°C.
Obr. 26 - nanovlákna z 3% roztoku PHA/PEO (80/20), Mm PHA 25 x 104 g/mol, Mm PEO 4 x 105 g/mol, DS 48%. a) s obsahem dexamethazonu, b) s obsahem diclofenacu. Sběrná elektroda - síto, vlhkost 24,6% RH, teplota 22,8°C.
Obr. 27 - nanovlákna z 6,25% roztoku CIHA/PEO (80/20), Mm CIHA 116 x 103 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, DS 47%. Sběrná elektroda - drát, vlhkost 23,3% RH, teplota 22,8°C.
Obr. 28 - nanovlákna z 6% roztoku HA-TEO/PEO (80/20), Mm HA-TEO 1 x 105 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, DS 5%. Sběrná elektroda - deska, vlhkost 19,9% RH, teplota 24,2°C.
Obr. 29 - nanovlákna z 6% roztoku HA-TEO/PEO (80/20), Mm HA-TEO 1 x 105 g/mol, Mm
PEO 6 x 105 g/mol, DS 28%. Sběrná elektroda - deska, vlhkost 19,9% RH, teplota 24°C.
Obr. 30 - nanovlákna z 6% roztoku HA-FU/PEO (80/20), Mm HA-FU 1x10 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, DS 5%. Sběrná elektroda - deska, vlhkost 19,9% RH, teplota 24°C.
Obr. 31 - nanovlákna z 6% roztoku HA-FU/PEO (80/20), Mm HA-FU 1 x 105 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, DS 20%. Sběrná elektroda - deska, vlhkost 18,5% RH, teplota 24 C.
Obr. 32 - nanovlákna z 5,56% roztoku HA-AII/PEO (80/20), Mm HA-AII 96,813 x 10 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, DS 7%. Sběrná elektroda - síto, vlhkost 34,4% RH, teplota 22,1 °C.
Obr. 33 - nanovlákna z 10% roztoku HA-PY/PEO (80/20), Mm HA-PY 25,lx 103 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, DS 18%. Sběrná elektroda - deska, vlhkost 36,4% RH, teplota 22°C.
Obr. 34 - nanovlákna z 11 % roztoku ((HA-CAPA)+(HA-CAPr))/PEO (80/20), Mm HACAPA 89,170 x 103 g/mol, Mm HA-CAPr 93,9 1 0 x 103 g/mol, poměr HA-CAPA a HA-CAPr (1:1), Mm PEO 6 x 105 g/mol, DS 20%. Sběrná elektroda - deska, vlhkost 3 8% RH, teplota 27°C.
Obr. 35 - nanovlákna z 6% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 86,6 x 103 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, zvlákněná při 15% RH na jehly.
Obr. 36 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 86,6 x 103 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, zvlákněná při 15% RH na jehly, řez nanovlákennou textilií.
Obr. 37 - nanovlákna z 10% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 86,6 x 103 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, zvlákněná při 45% RH na desku.
Obr. 38 - nanovlákna z 6% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 86,6 x 103 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, zvlákněná při 15% RH na síto.
Obr. 39 - nanovlákna z 6% roztoku HA/PEO (80/20), Mm HA 86,6 x 103 g/mol, Mm PEO 6 x 105 g/mol, zvlákněná při 15% RH na desku.
Obr. 40 — nanovlákna s generátorem jódu a) s obsahem NalOa, b) s obsahem KI. Sběrná elektroda - síto, vlhkost 16% RH, teplota 19,3°C.
Obr. 41 - nanovlákna z 8% roztoku HA/PAA (50/50), Mm HA 15 x 103 g/mol, Mm PAA 45 x 104 g/mol. Sběrná elektroda - drát, vlhkost 26,5% RH, teplota 22,2°C.
Obr. 42 - nanovlákna z 8,7% roztoku HA/PVA (33/67), Mm HA 15 x 103 g/mol, Mm PVA 125 x 103 g/mol. Sběrná elektroda - drát, vlhkost 26,5% RH, teplota 22,2°C.
Obr. 43 - vliv Mm HA na viskozitu roztoku.
Obr. 44 - vliv obsahu HA ve směsném roztoku HA/PEO na viskozitu roztoku.
Obr. 45 — uzavírání aditiv mezi nanovlákenné vrstvy a tvorba kompozitních materiálů pomocí svařování.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Výroba objemných materiálů z nativní HA:
Objemová hmotnost objemných nadýchaných nanovlákenných vzorků dosahuje jen zhruba 1 až 100 kg.m'3, zatímco u kompaktních vzorků je to kolem 200 až 500 kg.m . Příprava objemných nanovlákenných materiálů spočívá především ve vhodné volbě parametrů zvlákňovaného roztoku a podmínek zvlákňování.
Nativní HA různých molekulových hmotností dle Tabulky 1 byla zvlákňována ze zvlákňovacího roztoku spolu s nosným polymerem, kterým byl PEO (polyetylenoxid). Zvlákňovací roztok se připravil promísením suché HA a suchého PEO v příslušném poměru (např. 8/2 v případě 80% obsahu HA v sušině) za jejich následného rozpuštění ve vodě na příslušnou koncentraci. Koncentrací roztoku je myšlen obsah suché polymemí směsi HA/PEO ve vodném roztoku. Hodnoty viskozity roztoku v Tabulce 1 níže odpovídají viskozitě zvlákňovacího roztoku.
| Mm HA [g/mol] | Mm PEO [g/m ol] | obsah HA [hm.%1 | koncentrace roztoku [hm.%] | povrchové napětí [m N.m -η | vodivost [m S.cm -1] | viskozita [Pas] | průměr vláken [nm] | výrobnost [g/hod] |
| 15000 | 600000 | 80 | 10 | 56,17 | 6,99 | 0,48 | 202 | 2,6142 |
| 15000 | 900000 | 80 | 20 | 56,72 | 6,82 | 9,14 | 417 | 1,1805 |
| 39900 | 600000 | 80 | 10 | 38,40 | 7,02 | 2,16 | 248 | 2,0832 |
| 70000 | 600000 | 80 | 10 | 59,30 | 7,34 | 5,23___ | 247 | 0,7902 |
| 80400 | 600000 | 80 | 10 | 55,07 | 7,35 | 6,72___ | 205 | 0,5346 |
| 80400 | 400000 | 80 | 10 | 60,10 | 7,71 | 6,93 | 210 | 0,9840 |
| 80400 | 300000 | 80 | 10 | 59,16 | 7,02 | 4,08 | 193 | 0,4884 |
| 80400 | 900000 | 80 | 10 | 58,86 | 6,23 | 10,07 | 375 | 1,2408 |
| 130000 | 400000 | 80 | 8 | 57,14 | 5,14 | 15,38 | 81 | 0,3286 |
| 250000 | 400000 | 80 | 5,33 | 59,58 | 4,68 | 17,89 | 114 | 0,2141 |
| 310000 | 400000 | 80 | 4,67 | 56,73 | 4,37 | 20,42 | 86 | 0,1817 |
| Tabulka 1 - zpracování HA různých molekulových hmotnosti. (Mm HA udává molekulovou hmotnost kyseliny hyaluronové, Mm PEO udává molekulovou |
hmotnost polyetylenoxidu):
Výkon byl zjišťován vážením vzniklého suchého nanovlákenného materiálu a vztažením hmotnosti na jednotku času, tedy v [g/hod.]. Průměr vláken byl stanovován obrazovou analýzou snímků nanovlákenných objemných vrstev získaných rastrovací elektronovou mikroskopií (Obrázky 10 až 20). Z Tabulky 1 je zjevné, že nejvyšší výrobnosti bylo dosaženo při použití nízkomolekulámí HA, nízkomolekulární HA je výhodná i z hlediska tvorby objemných nanovlákenných vrstev, protože nízká viskozita roztoků spojená se zvlákňováním HA nízké Mm napomáhá tvorbě objemných vrstev.
Kromě PEO lze použít i jiné nosné polymery např. PVA nebo PAA (viz Tabulka 2; Obr. 41 Obr. 42).
| Nosný polymer | Mm nosného polymeru [g/mol] | Mm HA [g/mol] | obsah HA [hm.%] | koncentrace roztoku [hm.%] | průměr vláken [nm] |
| PAA | 450000 | 15000 | 50 | 8 | 479 |
| PVA | 125000 | 15000 | 33 | 8,7 | 213 |
Tabulka 2 - Jiné nosné polymery
Zvlákňování probíhalo metodou elektrostatického zvlákňování z bezjehlové multitrysky E4 na zařízení 4Spin® od společnosti Contipro Biotech s.r.o. na sběrnou elektrodu, při elektrickém napětí 60 kV, vzdálenosti elektrod 20 cm a rychlosti dávkování (80-120) μΙ/min.
Srovnání vlastností vybraných objemných nanovlákenných materiálů v závislosti na podmínkách procesu a vlastnostech zvlákňovaného roztoku je uvedeno v Tabulce 3.
| Parametry zvlákňovacího roztoku | Podmínky zvlákňování | Plošná hmotnost [g-m·2] | Objemová hmotnost [kg.m-3] | |||||
| koncentrace roztoku [hm.%] | povrch, napětí [m N.m1] | vodivost [mS.cm1] | viskozita [Pa.s] | teplota [°C] | vlhkost [%RH] | sběrná elektroda | ||
| 6 | 59,80 | 4,94 | 1.75 | 25 | 15 | jehly | 98,52 | 3,48 |
| 10 | 58,07 | 6,34 | 9,63 | 25 | 15 | jehly | 97,15 | 15,02 |
| 10 | 58,07 | 6,34 | 9,63 | 25 | 45 | deska | 99,05 | 418,22 |
| 6 | 59,80 | 4,94 | 1,75 | 25 | 15 | síto | 96,89 | 48,96 |
| 6 | 59,80 | 4,94 | 1,75 | 25 | 15 | deska | 97,57 | 93,47 |
Tabulka 3 - Vliv parametrů zvi. roztoku a podmínek zvlákňování na objem, hmotnost produktu.
Byly připraveny zvlákňovaci roztoky různých koncentrací polymerní směsi HA/PEO (Mm HA 86, 6 x 103 g/mol) a PEO (Mm PEG 6 x 105 g/mol) smíchané v poměru 8/2 uvedené v Tabulce 3 výše a následně zvlákněny při dané relativní vlhkosti na uvedené sběrné elektrody. Tloušťka sběrné deskové elektrody z nerezové oceli byla 1 mm. Tloušťka sítové sběrné elektrody z nerez-ocelových drátků je 0,1 mm, průměr drátků byla 38 pm velikost ok 78 pm. Srovnávané objemné nanovlákenné materiály jsou zobrazeny na Obr. 35 až 39, získané rastrovací elektronovou mikroskopií. U třetího vzorku probíhalo zvlákňování při 45% relativní vlhkosti, ukázalo se, že došlo k tvorbě kompaktního materiálu o objemové hmotnosti čtyři krát vyšší než jaká odpovídá objemným nadýchaným materiálům. Objemová hmotnost byla stanovována z tloušťky vrstveného útvaru, který vznikne navrstvemm jednotlivých vrstev objemného materiálu na sebe a jeho plošné hmotnosti. Tlouštka vrstveného útvaru byla měřena pomocí tloušťkoměru 318-221A Mitutoyo Litematic VL-50A. Na Obr. 35 je zachycen řez vrstveného útvaru, bohužel při řezání dochází k deformaci objemné nadýchané struktury a značnému snížení její tloušťky. Nej důležitější vliv na tvorbu objemných materiálů mají nízká viskozita zvlákňovaného roztoku, nízká vlhkost ve zvlákňovací komoře. Viskozitu výchozího zvlákňovaného roztoku lze ovlivnit např. Mm použité HA (viz Obr. 33) nebo vzájemným poměrem obou složek roztoku, tedy obsahem HA ve směsi (viz Obr. 34). Pro tvorbu objemných struktur je výhodné použít zvlákňovací roztok s vysokým zastoupením HA o nízké molekulové hmotnosti.
Vliv na přípravu objemných nanovlákenných materiálů má také do jisté míry i tvar sběrné elektrody, nicméně přípravy objemných materiálů lze dosáhnout i na běžných sběrných elektrodách. Použité elektrody jsou většinou tenké jako např. dráty, jehly apod. Nanovlákna se v elektrostatickém poli s takto tenkými elektrodami mají tendenci rozletovat do prostoru zvlákňovací komory.
Příklad 2 - Příprava nanovlákenných materiálů s vysokým obsahem HA
Přestože nízkomolekulámí HA sama není zvláknitelná, přídavek malého množství nosného zvláknitelného polymeru její zvlákňování umožní. Protože přídavek nosného polymeru z hlediska cílové aplikace nemusí být vhodný, je možné jeho obsah minimalizovat a to až na pouhé 1 hmotn.%.
Nanovlákna s vysokým obsahem HA 90 až 99 hmotn.% z vodných roztoků (viz tabulka 4) byla připravována stejným postupem, jaký byl popsán v Příkladu 1 na zařízení 4Spin® od společnosti Contipro Biotech s.r.o. z bezjehlové multitrysky E4 na sítovou sběrnou sítovou elektrodu, při elektrickém napětí 60 kV. Vzdálenost elektrod byla 20 cm a rychlost dávkování (80-120) μΐ/min. Poměr HA 4x 105 g/mol a 4x 106 g/mol byl 1:1.
| Mm HA [g/mol] | Mm PEO [g/mol] | obsah HA [hm.%] | koncentrace roztoku [hm.%] | povrchové napětí [m N.m'1] | vodivost [mS.cm·1] | viskozita [Pa.s] | průměr vláken [nm] | výrobnost [g/hod] |
| 86600 | 400000 /4000000 | 99 | 8 | 60,12 | 7,95 | 11,74 | 136 | 0,2164 |
| 92000 | 600000 | 90 | 10 | 58,97 | 7,64 | 6,39 | 138 | 0,5490 |
| 92000 | 600000 | 90 | 6 | 55,73 | 5,51 | 0,95 | 123 | 1,5198 |
Tabulka 4
Výkon byl opět zjišťován vážením vzniklé suchého nanovlákenného materiálu a vztažením hmotnosti na jednotku času, tedy v [g/hod.]. Průměr vláken byl stanovován obrazovou analýzou snímků nanovlákenných vrstev získaných rastrovací elektronovou mikroskopií (Obr. 21 až 23).
Touto cestou lze ale připravit i objemné materiály s nízkým obsahem HA (Tabulka 5, Obr. 24).
Tabulka 5
| Mm HA [g/mol] | Mm PEO [g/mol] | obsah HA [hm.%] | koncentrace roztoku [hm.%] | povrchové napětí [m N.m1] | vodivost [mS.cm·’] | viskozita [Pa.s] | průměr vláken [nm] | výrobnost [g/hod] |
| 92000 | 600000 | 30 | 6 | 55,6 | 1,75 | 5,14 | 182 | 0,5697 |
Příklad 3 - Výroba objemných materiálů z derivátů HA
Stejným postupem, který byl popsán v Příkladu 1, byly připraveny objemné materiály s obsahem derivátů HA (viz Tabulka 6). Příprava také proběhla na zařízení 4Spin® od společnosti Contipro Biotech s.r.o. bezjehlové multitrysky E4 na sítovou sběrnou elektrodu, při elektrickém napětí 60 kV, vzdálenosti elektrod 20 cm a rychlosti dávkování (80-120) μΐ/min.
Zvlákňovací roztoky hydrofóbizovaných derivátů HA, například palmitoyl HA byly připraveny za použití směsného rozpouštědla voda/isopropylakohol (IP A) v poměru (1:1) tedy 50% IPA.
Výkon byl opět zjišťován vážením vzniklého suchého nanovlákenného materiálu a vztažením hmotnosti na jednotku času, tedy v [g/hod.]. Průměr vláken byl stanovován obrazovou analýzou snímků nanovlákenných vrstev získaných rastrovací elektronovou mikroskopií (Obr. 25 - 34).
| Typ derivátu | DS [%1 | Mm HA [g/mol] | Mm PEO [g/mol] | obsah HA [hm.%] | rozpouštědlo | koncentrace roztoku [hm.%] | průměr vláken [nm] | výrobnost [g/hod] |
| methakryloyl HA (MHA) | 27 | 100000 | 600000 | 80 | voda | 10 | 162 | 0,8964 |
| palmitoyl HA (PHA) | 48 | 250000 | 400000 | 80 | 50% IPA | 3 | 733 | 0,5328 |
| cinnamoyl HA (CIHA) | 47 | 116000 | 600000 | 80 | voda | 6,25 | 178 | 0,7521 |
| 3-thienyl-akroylhyaluronan (HA-TEO) | 5 | 100000 | 600000 | 80 | voda | 6 | 88 | 1,2543 |
| 28 | 100000 | 600000 | 80 | voda | 6 | 89 | 1,6743 | |
| 3-furfuryl-akroylhyaluronan (HA-FU) | 5 | 100000 | 600000 | 80 | voda | 6 | 111 | 1,3941 |
| 20 | 100000 | 600000 | 80 | voda | 6 | 142 | 0,6400 | |
| nenasycený aldehyd hyaluronátu sodného (HA-AII) | 7 | 96813 | 600000 | 80 | voda | 5,56 | 98 | 0,5612 |
| N-pyrolidon HA (HA-PY) | 18 | 25100 | 600000 | 80 | voda | 10 | 189 | 0,4879 |
| (HA-CAPA) + (HA-CAPr) | ’12/ 15 | 89170 /93910 | 600000 | 90 | voda | 11 | 145 | 0,7446 |
Tabulka 6 - příprava objemných nanovlákenných vrstev z derivátů HA.
Jako HA-All byl použit nenasycený aldehyd hyaluronátu sodného p-D-GlcA-(l->3)p-D-A4,5-6-oxo-GlcNAc-(l—>4).
Jako HA-CAPA byl použit derivát azidylamin hyaluronátu, konkrétně poly(sodium-PD-glukuronat-[ 1 -3]-p-N-acetyl-6-N-11 -azido-3,6,9-trioxaundekanaminyl-D-glukosamin- [ 1 4]) a jako HA-CAPr byl použit derivát propargylamin hyaluronátu sodného, konkrétně poly(sodium-p-D-glukuronat-[l-3]-p-N-acetyl-6-N-propynyl-D-glukosamin-[l-4].
Tyto deriváty byly připraveny oxidací HA zprostředkované 4-Ac-TEMPO za přítomnosti chlornanu sodného a bromidu sodného při pH= 9, následované přídavkem primárních aminů a redukcí picolin boranem při pH= 5 vedoucí ke click chemistry substrátům. Oba polymery se společně zvláknily.
Příklad 4 - Síťování:
Vybrané objemné nanovlákenné materiály, popsané v Příkladu 3 byly zesíťovány. MHA byl zvlákněn spolu s iniciátorem síťovací reakce, kterým byl (2-hydroxy-4 -(2hydroxyethoxy)-2-methylpropiofenon) v množství 10 hmotn.% na sušinu. Protože je tato látka nerozpustná ve vodě, v případě zvlákňování materiálů na bázi methakroylu HA, u nichž bylo záměrem materiály síťovat, byl kromě iniciátoru nezbytný i přídavek isopropylalkoholu (IPA), rozpouštědlem pak byla směs voda/IPA v poměru (9/1). Zvlákňování pak probíhalo standardním způsobem popsaným v předchozích příkladech. Zesíťování objemných nanovlákenných materiálů připravených z CIHA, HA-TEO, HA-FU, HA-All, HA-PY a MHA s obsahem iniciátoru jak jsou popsány výše, bylo vyvoláno pomocí UV záření. Síťování probíhalo v UV reaktoru s označením UV Crosslinker CL-1000M (302 nm) od firmy Eppendorf Czech&Slovakia s.r.o. Toto zařízení zabezpečuje homogenní UV žárem v UVB oblasti spektra (280 nm - 315 nm) se stálým výkonem (cca 6,75 mW-cm'2), přičemž maximální hodnota relativní energie záření je deklarovaná při vlnové délce 302 nm. Síťovaní probíhalo po dobu 5-60 minut při 302 nm.
Nanovlákna obsahující konkrétní deriváty HA-CAPA a HA-CAPr byly společně síťovány teplem. Byly vloženy do horkovzdušného sterilizátoru Stencell 222 a pn teplote 60°C, kde byly ponechány po dobu 20 hodin. Je možné je také síťovat i mikrovlnně pn výkonu 1200 W po dobu 30 minut.
Příklad 5 - Nasákavost materiálů:
Zkoušky nasákavých schopností nanovlákenných objemných materiálů popsaných výše se provedly gravimetricky. Všechny postupy jsou založené na určení hmotnosti kapaliny (nasákacího média), která je absorbována nanovlákny za určitý čas. Materiály byly proměřeny metodou popsanou v (British Pharmacopoeia, 1995) známou také jako metoda volného botnání. Ta se provedla tak, že se odebralo 0,5 g vybraného nanovlákenného objemného materiálu připraveného dle Příkladů 1 až 3, který se ponořil do 30 ml kapaliny (voda nebo 0,9 % NaCl), kde se nechal 5 minut máčet. Poté se filtroval přes nálevku ze slinutého skla s póry velikosti 100-160 pm. Filtrace probíhala po dobu 5 minut. Kapalina, která prošla přes filtr, se zvážila a hmotnost kapaliny absorbované ve vláknech se vypočítala odečtením od výchozího množství. Vše bylo provedeno při teplotě 23,5 ± 0,5°C a relativní vzdušné vlhkosti 33 ± 2 %.
Z Obr. 9 je zřejmé, že s rostoucí plošnou hmotností nanovlákenné vrstvy připravené standardním postupem klesá nasákavost těchto kompaktních struktur. Proto je výhodné připravovat nadýchané vrstvy objemných materiálů, které vlivem velkého množství a objemu mezivlákenných pórů, jsou schopny zachytit velké množství tekutiny a tento pokles kompenzují (viz Tabulka 7). Rozdíl v hodnotách objemných a kompaktních vzorků při plošné hmotnosti cca 100 g.m’2 není tak vysoký, protože pro dosažení tak vysoké gramáže je nutné vrstvení a následné svaření dílčích kompaktních vrstev nižších gramáží k sobě. Mezi nimi ale zůstává prostor pro zadržení vody.
Tabulka 7 - Srovnání různých typů materiálů a jejich nasákavosti
| typ derivátu | typ vzorku | plošná hmotnost [g.m’2] | objemová hmotnost [kg.m'3] | doba síťování [min] | médiu m | nasákavost [g-g4] |
| HA-FU DS 20% | kompaktní | 98,2 | 491 | 10 | h2o | 20,6 |
| objemný | 96,3 | 3,21 | 10 | h2o | 38,3 | |
| kompaktní | 97,6 | 488 | 10 | 0,9% NaCl | 10,2 | |
| objemný | 99,1 | 3,30 | 10 | 0,9% NaCl | 17,4 | |
| HA-TEO DS 20% | kompaktní | 97,4 | 487 | 10 | Η2Ο | 20,1 |
| objemný | 95,9 | 3,19 | 10 | Η2Ο | 32,3 | |
| kompaktní | 96,7 | 483 | 10 | 0,9% NaCl | 9,8 | |
| objemný | 98,6 | 3,28 | 10 | 0,9% NaCl | 16,8 |
Příklad 6 - Svařování/vzorování:
Svařování tlakem, teplem nebo jejich kombinací lze využít k tvorbě zpevněných okrajů objemných nanovlákenných materiálů (Obr. 1 a Obr. 2), zároveň mohou posloužit ke tvorbě nerozebíratelného spoje dvou a více nanovlákenných vrstev nebo jejich kombinací s jinými materiály. Touto cestou je možné i vzorování (Obr. 3 a Obr. 7), lze tak získat materiály s lokálně zhutněnou strukturou odlišných fyzikálních vlastností. Vzor materiálu udává raznice svým otiskem. Zhutnit strukturu nanovlákenných vrstev lze i plošně klasickým lisováním. Lze tak významně potlačit rozpouštění, botnání a snížit rychlost uvolňování aditiv z nanovlákenné struktury.
Ke svařování je možné využít především tlak vyvolaný lisem (Obr. 6) a vhodně ho kombinovat s působením tepla, vyvolaným např. indukčně (indukční svářečky - Obr. 1 a Obr. 2) nebo ultrazvukově (ultrazvukové svářečky - Obr. 4 a Obr. 5)).
Svary byly vytvořeny na různých matricích. Svary byly prováděny po dobu 5 až 30 sekund při tlaku 0,2 až 0,4 MPa. Vzorování dokládá např. Obr. 7 a bylo provedeno otiskem vzorované matrice při tlaku 0,2 MPa po dobu 10 sekund. Byly použity objemné nanovlákenné materiály s obsahem nativní HA/PEO připravené podle příkladu 1.
Obdobně se připravil vícevrstvý materiál sestávající z nanovlákenné vrstvy z nativní HA/PEO na podkladové textilii z polypropylenové (PP) netkané textilie vytvořené technologií spun-bond. Svařování probíhalo pomocí vzorované raznice, v tomto případě vyhřáté na teplotu 150°C po dobu 3 sekund při tlaku 0,2-0,4 MPa. Vyhřívaná raznice byla umístěna na straně PP textilie, aby bylo minimalizováno případné poškození vrstvy HA/PEO působením tepla.
Příklad 7
Objemné vzorky materiálu s obsahem aktivní látky:
Elektrostatické zvlákňování je účinným postupem, jak připravit nanovlákna s obsahem aditiv a to tak, že se aditiva přidávají do výchozího zvlákňovacího roztoku (viz tabulka 8; Obr. 25, 26 a 40)
Tabulka 8
| Typ derivátu | DS [%] | Mm HA [g/mol] | Mm PEO [g/mol] | obsah HA [hm.%] | rozp. | koncentrace roztoku [hm.%] | typ aktivní látky | obsah aktivní látky [%] | průměr vláken [nm] |
| methakryloyl HA (MHA) | 27 | 100000 | 600000 | 80 | voda | 10 | dexamethazon | 6,5 | 162 |
| diclofenac | 6,5 | 174 | |||||||
| palmitoyl HA (PHA) | 48 | 250000 | 400000 | 80 | 50% IPA | 3 | dexamethazon | 6,5 | 733 |
| diclofenac | 6,5 | 714 | |||||||
| nativní HA | X | 83000 | 400000 | 80 | voda | 10 | NalO3 | 0,8 | 239 |
| Kl | 2 | 117 |
Pro přípravu zvlákňovacího roztoku byly použity nativní HA nebo její deriváty, PEO a aktivní látky uvedené v Tabulce 8. Způsob zvlákňování probíhal, jak je uvedeno v Příkladu 1.
Příklad 9 - Příprava kompozitních materiálů pomocí svařování
Mezi dvě nanovlákenné vrstvy objemného materiálu z nativní HA/PEO připravené podle Příkladu 1, byl běžnými postupy nanesen schizofylan ve formě prášku viz Obr. 45 v ploše menší než je svařovaná oblast, aby nedošlo ke znemožnění svařováni vlivem přítomnosti výplně mezi svařovanými vrstvami. Dvě vnější nanovlákenné vrstvy jsou následně svařeny způsobem popsaným v Příkladu 6.
Claims (51)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Objemný nanovlákenný materiál na bázi kyseliny hyaluronové, vyznačující se tím, že jeho objemová hmotnost je v rozsahu 1 kg.m'3 až 100 kg.m'3, s výhodou 1 kg.m'3 až 80 kg.m'3, výhodněji 1 kg.m' až 50 kg.m' .
- 2. Objemný nanovlákenný materiál podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho nasákavost je v rozsahu 0,01 g až 100 g vody na 1 g suchého materiálu, s výhodou 10 g až 100 g, nebo 0,01 g až 50 g fyziologického roztoku na 1 gram suchého materiálu, s výhodou 10 g až 50 g.
- 3. Objemný nanovlákenný materiál podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje nanovlákna, která obsahují kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich derivát mající alespoň jednu funkční skupinu vybranou ze skupiny obsahující alkyn, azid, ester, amid, aldehyd, imin, ether nebo karboxyl, nebo jejich směs a dále obsahují alespoň jeden nosný polymer.
- 4. Objemný nanovlákenný materiál podle nároku 3, vyznačující se tím, že nosný polymer je vybraný ze skupiny zahrnující polyvinylalkohol, polyakrylovou kyselinu, polyethylenoxid, polyvinylpyrrolidon.
- 5. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje nanovlákna obsahující esterový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce I(I), kde n je celé číslo v rozsahu 1 až 5000 dimerů,R1 jsou nezávisle H nebo -C(=0)Ci-C3o alkyl nebo -C(=O)-C(CH3)=CH2 nebo C(=O)CH=CH-R2, přičemž C1-C30 alkyl má lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec, kde R2 je aromatický nebo heroaromatický zbytek mající alespoň jeden nebo více stejných nebo odlišných heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující N, O, S, s podmínkou, že alespoň jeden R1 v derivátu je -C(=0)Ci-C3o alkyl nebo -C(=O)C(CH3)=CH2 nebo -C(=O)CH=CH-R2;R je H+ nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Objemný nanovlákenný materiál podle nároku 5, vyznačující se tím, že R2 je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, furyl, furfuryl, thienyl, thiofenyl, pyridyl nebo imidazoyl;R je vybrán ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů, s výhodou Na+, K+.
- 7. Objemný nanovlákenný materiál podle nároku 5 nebo nároku 6, vyznačující se tím, že deriváty kyseliny hyaluronové nebo jeho farmacetiticky přijatelné soli obecného vzorce I mají stupeň substituce 1 až 70 %, s výhodou 1 až 50 %, výhodněji 4 až 40 %.
- 8. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje nanovlákna obsahující aminový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce IIkde n je celé číslo v rozsahu 1 až 5000 dimerů,R je H+ nebo farmaceuticky přijatelná sůl s výhodou vybrána ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů, výhodněji Na+, K+.
- 9. Objemný nanovlákenný materiál podle nároku 8, vyznačující se tím, že deriváty kyseliny hyaluronové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce II mají stupeň substituce 1 až 30 %, s výhodou 1 až 20 %.
- 10. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje nanovlákna obsahující aldehydický derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce III(ΙΠ), kde n je celé číslo v rozsahu 1 až 5000 dimerůR je H+ nebo farmaceuticky přijatelná sůl s výhodou vybrána ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů, výhodněji Na+, K+.
- 11. Objemný nanovlákenný materiál podle nároku 10, vyznačující se tím, že deriváty kyseliny hyaluronové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce III mají stupeň substituce 1 až 15 %, s výhodou 1 až 10 %.
- 12. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje nanovlákna obsahující derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce IV nesoucího alkynovou skupinu navázanou přes sekundární aminoskupinuCH3CO (IV), a derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce V s azido skupinou navázanou přes sekundární amino skupinu:(V), kde n je celé číslo v rozsahu 1 až 5000 dimerů,R?a R2 jsou shodné nebo rozdílné a zahrnují skupiny alifatické, aromatické, arylalifatické, cykloalifatické a heterocyklické, které obsahují 1 až 12 uhlíků a kde R1 může znamenat methyl a R2 může znamenat 3,6,9-trioxadekan,R je H+ nebo farmaceuticky přijatelná sůl s výhodou vybrána ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů, výhodněji Na+, K+.
- 13. Objemný nanovlákenný materiál podle nároku 12 vyznačující se tím, že R1 je vybrán za skupiny zahrnující methyl a fenyl a R2 je vybrán ze skupiny zahrnující propyl, fenyl a 3,6,9-tri-oxaundekan.
- 14. Objemný nanovlákenný materiál podle nároku 12 nebo nároku 13 vyznačující se tím, že deriváty kyseliny hyakuronové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce IV a V mají stupeň substituce 1 až 15 %, s výhodou 8 až 15 %.
- 15. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že dále může obsahovat alespoň jednu pomocnou látku vybranou ze skupiny zahrnující karboxymethylcelulózu, želatinu, chitosan, polykaprolakton, polymerní kyselinu mléčnou, polyamid, polyuretan, poly-(laktid-ko-glykolovou) kyselinu; a jejich směs nebo jejich kopolymery, s výhodou karboxymethylcelulózu.
- 16. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že dále může obsahovat alespoň jednu aktivní látku vybranou ze skupiny zahrnujícíCaCh, močovinu, včelí med, diklofenak, dexamethazon, oktenidin, heparin, generátor jódu na bázi NalOs a KI.
- 17. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že obsah kyseliny hyaluronové, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivátu v nanovláknech je 5 až 99,9 hmotn.% v sušině, s výhodou 30 až 90 hmotn.% v sušině, výhodněji 50 až 90 hmotn.% v sušině.
- 18. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich derivát má molekulovou hmotnost od 2xl03 až 4xl05 g/mol, s výhodou 15xl03 až IxlO5 g/mol..
- 19. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost nosného polymeruje v rozmezí od 2xl03 až 5xl06 g/mol.
- 20. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 19, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost polyethylenoxidu je s výhodou v rozsahu 3xl05až 4xl06 g/mol nebo molekulová hmotnost polyvinylalkoholu je s výhodou v rozsahu 6xl04až 15x104 g/mol nebo molekulová hmotnost polyvinylpyrrolidonu je s výhodou v rozsahu 2xl04až 4xl05 g/mol nebo molekulová hmotnost kyseliny polyakrylové je s výhodou v rozsahu 24 xl04až 50 xlO4 g/mol.
- 21. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že průměr nanovláken je v rozsahu 1 až 1000 nm, s výhodou 50 až 800 nm, výhodněji 80 až 500 nm.
- 22. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že je ve formě vrstvy.
- 23. Způsob výroby objemného nanovlákenného materiálu definovaného v kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že se připraví vodný zvlákňovací roztok obsahující kyselinu hyaluronovou, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo alespoň jeden jejich derivát a alespoň jeden nosný polymer, který se elektrostaticky zvlákní při relativní vlhkosti 5 až 45 %, s výhodou 15 až 25 %, přičemž viskozita zvlákňovacího roztoku je v rozmezí 0,2 až 25 Pa.s, s výhodou 0,2 až 10 Pa.s.
- 24. Způsob výroby podle nároku 23 vyznačující se tím, že proces zvlákňování probíhá při teplotě 15 až 30 °C, s výhodou při 15 až 25 °C.
- 25. Způsob výroby podle nároku 23 nebo nároku 24 vyznačující se tím, že se zvlákňování provede v elektrostatickém zvlákňovacím zařízení opatřeném zvlákňovací elektrodou a sběrnou elektrodou uspořádanou ve zvlákňovací komoře.
- 26. Způsob výroby podle nároku 25 vyznačující se tím, že sběrná elektroda je ve tvaru vybraném ze skupiny obsahující desku nebo síto o tloušťce 0,1 až 4 mm, drát nebo jehlu o průměru v rozmezí 0,01 až 2 mm.
- 27. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 23 až 26, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich derivát má molekulovou hmotnost od 2xl03 až 4xl05 g/mol, s výhodou 15xl03 až IxlO5 g/mol.
- 28. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 23 až 27, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost nosného polymeruje v rozmezí od 2xl03 až 5xl06 g/mol.
- 29. Objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 28, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost polyethylenoxidu je s výhodou v rozsahu 3xl05až 4xl06 g/mol nebo molekulová hmotnost polyvinylalkoholu je s výhodou v rozsahu 6xl04až 15x104 g/mol nebo molekulová hmotnost polyvinylpyrrolidonu je s výhodou v rozsahu 2xl04až 4x105 g/mol nebo molekulová hmotnost kyseliny polyakrylové je s výhodou v rozsahu 24 xl04až 50 xlO4 g/mol.
- 30. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 23 až 29, vyznačující se tím, že ve zvlákňovacím roztoku je hmotnostní poměr kyseliny hyaluronové, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivátů vůči nosnému polymeru v rozsahu 10/90 až 99/1, s výhodou 80/20 až 99,5/0,5, výhodněji 80/20 až 94/6.
- 31. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 23 až 30, vyznačující se tím, že zvlákňovací roztok dále obsahuje s vodou mísitelné polární nebo nepolární rozpouštědlo vybrané ze skupiny obsahující izopropylalkohol, ethanol, aceton, ethylacetát, dimethyl sulfoxid, acetonitril, dimethylformamid nebo tetrahydrofůran, s výhodou izopropylalkohol.
- 32. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 23 až 32, vyznačující se tím, že zvlákňovací roztok dále obsahuje iniciátor síťování, s výhodou (2-hydroxy-4'-(2hydroxyethoxy)-2-methylpropiofenon) nebo 1 -[4-(2-hydroxyethoxy)-fenyl]-2-hydroxy-2methyl-1 -propan-1 -on.
- 33. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 23 až 32, vyznačující se tím, že zvlákňovací roztok dále obsahuje alespoň jednu pomocnou látku vybranou ze skupiny zahrnující karboxymethylcelulózu, želatinu, chitosan, polykaprolakton, polymemí kyselinu mléčnou, polyamid, polyuretan, poly-(laktid-ko-glykolovou) kyselinu; a jejich směs nebo jejich kopolymery, s výhodou karboxymethylcelulózu.
- 34. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 23 až 33, vyznačující se tím, že zvlákňovací roztok dále obsahuje aktivní látku, s výhodou vybranou ze skupiny zahrnující CaCl2, močovinu, včelí med, diklofenak, dexamethazon, oktenidin, heparin, generátor jódu na bázi NaIO3 a KI.
- 35. Způsob výroby podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 23 až 34, vyznačující se tím, že zvlákňovací roztok obsahuje polyethylenoxid o molekulové hmotnosti v rozmezí 3x105 až 9x 105 g/mol a polyethylenoxid o molekulové hmotnosti v rozmezí 1 x 106 až 9x 106 g/mol.
- 36. Způsob modifikace objemného nanovlákenného materiálu definovaného v nárocích 5 až 22, vyznačující se tím, že nanovlákna obsahující akryloylový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce I definovaný podle nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl kteréhokoliv z nároků 5 až 7 a/nebo aminový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce II definovaný podle ’ ϊ ·: ·: ·: ·: .· • · · · · · · · • · · · · · · ···· ··· ··· ··· ··· · · nároku 8 nebo nároku 9 a/nebo aldehydický derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce III definovaný podle nároku 10 nebo nároku 11 nebo jejich směs, je zesíťována světelným ozářením v rozsahu vlnových délek UV-Vis.
- 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že rozsah vlnových délek UV záření je od 280 nm až 750 nm, s výhodou 302 nm.
- 38. Způsob podle nároku 36 nebo nároku 37, vyznačující se tím, že síťování je prováděno po 2 min až 60 min, s výhodou 3 min až 10 min.
- 39. Způsob modifikace objemného nanovlákenného materiálu definovaného podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že nanovlákna obsahující aminové deriváty kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecných vzorců IV a V definované v nároku 12 nebo nároku 13 jsou zesíťována působením tepla, s výhodou 40 až 80 °C, výhodněji 50 až 70 °C, nejlépe 60 °C, nebo mikrovlnným zářením.
- 40. Modifikovaný objemný nanovlákenný materiál, vyznačující se tím, že obsahuje zesíťovaný akryloylový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce I definovaný podle kteréhokoliv z nároků 5 až 7 mající cyklobutanový kruh obecného vzorce VI(VI), kdeR1 je jak definováno v nároku 5 aR5 je hlavní řetězec kyseliny hyaluronové nebo její soli, a/nebo zesíťovaný aminový derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce II definovaný podle nároku 8 nebo nároku 9 v podobě sloučeniny obecného vzorce VII(VII) kde R5 je hlavní řetězec kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a/nebo zesíťovaný aldehydický derivát kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl obecného vzorce III definovaný podle nároku 10 nebo nároku 11 v podobě sloučeniny obecného vzorce VIIIa/nebo (VIII), zesíťované aminové deriváty kyseliny hyaluronové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecných vzorců IV a V definované v nároku 12 nebo nároku 13 v podobě sloučeniny obecného vzorce IXRAR1 (IX),R5 kde R1 a R2 jsou, jak definovány v nároku 12 nebo nároku 13, R5 je hlavní řetězec kyseliny hyaluronové nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;a alespoň jeden nosný polymer definovaný v nároku 4.
- 41. Nanovlákenný útvar obsahující objemný nanovlákenný materiál podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo modifikovaný objemný nanovlákenný materiál podle nároku 40 vyznačující se tím, že má alespoň jeden svar.
- 42. Nanovlákenný útvar podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě vrstvy nanovlákenného materiálu spojené svarem.
- 43. Nanovlákenný útvar podle nároku 42, vyznačující se tím, že jedna z vrstev obsahuje NaIO3 a druhá z vrstev obsahuje KI, přičemž vrstvy jsou umístěny na sobě nebo jsou odděleny alespoň jednou vrstvou nanovlákenného materiálu.
- 44. Nanovlákenný útvar podle kteréhokoliv z nároků 41 nebo nároku 43, vyznačující se tím, že je ve formě polštářku majícího svar po obvodu nanovlákenného materiálu.
- 45. Nanovlákenný útvar podle nároku 44, vyznačující se tím, že uvnitř polštářku mezi dvěmi vrstvami je výplň, s výhodou chitin/chitosan — glukanový komplex nebo schizofýlan.
- 46. Nanovlákenný útvar podle kteréhokoliv z nároků 42 až 45, vyznačující se tím, že dále obsahuje vrstvu z viskózy a/nebo alespoň jednoho tavitelného polymeru vybraného ze skupiny obsahující polyethylen, prolypropylen, polyester, polyamid, kyselinu polymléčnou.
- 47. Způsob přípravy nanovlákenného útvaru podle kteréhokoliv nároků 41 až 45, vyznačující se tím, že se na libovolné místo nanovlákenného materiálu působí tlakem v rozsahu 0,2 až 0,4 MPa nebo teplotou v rozsahu 5 až 80 °C nebo jejich kombinací za vzniku svaru.
- 48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že se svar vytvoří pomocí raznice nebo lisu.
- 49. Použití nanovlákenného materiálu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo modifikovaného nanovlákenného materiálu podle nároku 34 nebo nároku 35 nebo nanovlákenného útvaru podle kteréhokoliv z nároků 41 až 46 v kosmetice nebo medicíně.
- 50. Použití podle nároku 49 pro výrobu sorpčních materiálů s výhodou krytů ran, tamponů, scaffoldů nebo antiadhezních materiálů.
- 51. Použití podle nároku 49 jako nosič léčiva nebo jako materiál pro tkáňové inženýrství.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-913A CZ2013913A3 (cs) | 2013-11-21 | 2013-11-21 | Objemný nanovlákenný materiál na bázi kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejich derivátů, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace, modifikovaný nanovlákenný materiál, nanovlákenný útvar a jejich použití |
| PCT/CZ2014/000137 WO2015074631A1 (en) | 2013-11-21 | 2014-11-21 | Voluminous nanofibrous material based on hyaluronic acid, its salt or their derivatives, method of preparation thereof, method of modification thereof, modified nanofibrous material, nanofibrous structure and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-913A CZ2013913A3 (cs) | 2013-11-21 | 2013-11-21 | Objemný nanovlákenný materiál na bázi kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejich derivátů, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace, modifikovaný nanovlákenný materiál, nanovlákenný útvar a jejich použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013913A3 true CZ2013913A3 (cs) | 2015-06-03 |
Family
ID=52292585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-913A CZ2013913A3 (cs) | 2013-11-21 | 2013-11-21 | Objemný nanovlákenný materiál na bázi kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejich derivátů, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace, modifikovaný nanovlákenný materiál, nanovlákenný útvar a jejich použití |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2013913A3 (cs) |
| WO (1) | WO2015074631A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11425907B2 (en) | 2018-08-23 | 2022-08-30 | Contipro A.S. | Composition comprising an iodide and a derivative of hyaluronic acid with an oxidative effect, method of preparation thereof and use thereof |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105963799A (zh) * | 2016-06-16 | 2016-09-28 | 湖州科达化工燃料有限公司 | 一种抗感染的防粘连膜 |
| WO2018056937A2 (en) * | 2016-07-29 | 2018-03-29 | Karaca Esra | Nanofibrous adhesion barrier |
| CN108707991B (zh) * | 2018-06-12 | 2020-02-21 | 江苏金太阳纺织科技股份有限公司 | 一种天然染料可染的再生纤维素纤维的制备方法 |
| EP4041946A1 (en) | 2019-10-07 | 2022-08-17 | The Stellenbosch Nanofiber Company (Pty) Ltd | Method of preparing a cosmetic component |
| CN111793854B (zh) * | 2020-08-13 | 2023-03-10 | 山东华熙海御生物医药有限公司 | 一种透明质酸纤维材料及其制备方法 |
| CZ309666B6 (cs) * | 2021-10-07 | 2023-06-28 | Contipro A.S. | Způsob přípravy vláken a zařízení k provádění tohoto způsobu |
| CN115368589B (zh) * | 2022-08-26 | 2024-12-10 | 诺一迈尔(山东)医学科技有限公司 | 一种拔牙窝填充止血材料及其制备方法 |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1306644B1 (it) * | 1999-04-08 | 2001-10-02 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Strutture tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronicoottenibili mediante la tecnica antisolvente supercritico. |
| US7235295B2 (en) | 2003-09-10 | 2007-06-26 | Laurencin Cato T | Polymeric nanofibers for tissue engineering and drug delivery |
| US7662332B2 (en) | 2003-10-01 | 2010-02-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Electro-blowing technology for fabrication of fibrous articles and its applications of hyaluronan |
| US7704740B2 (en) | 2003-11-05 | 2010-04-27 | Michigan State University | Nanofibrillar structure and applications including cell and tissue culture |
| US7323425B2 (en) * | 2004-08-27 | 2008-01-29 | Stony Brook Technology And Applied Research | Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom |
| CN100577720C (zh) | 2005-03-21 | 2010-01-06 | 中国科学院化学研究所 | 可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料及制法和用途 |
| EP1868660B1 (en) | 2005-04-04 | 2016-08-03 | Technion Research & Development Foundation Limited | Medical scaffold, methods of fabrication and using thereof |
| WO2006138718A2 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Drexel University | Three-dimensional scaffolds for tissue engineering made by processing complex extracts of natural extracellular matrices |
| JP2009502242A (ja) | 2005-07-20 | 2009-01-29 | サーモディクス，インコーポレイティド | ポリマーがコーティングされたナノフィブリル構造体、並びに細胞維持及び分化のための方法 |
| KR100875189B1 (ko) | 2005-08-26 | 2008-12-19 | 이화여자대학교 산학협력단 | 전기방사를 이용한 조직 재생용 섬유형 삼차원 다공성 지지체 및 그의 제조방법 |
| CN1958892A (zh) | 2005-11-03 | 2007-05-09 | 财团法人工业技术研究院 | 具表面图样的纳米纤维基材及其制造方法 |
| GB2440721A (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | Univ Cambridge Tech | Composite biomaterial formed by cooling a fluid composition on a porous solid and removing solidified crystals of the liquid carrier |
| EP2061918A2 (en) | 2006-09-06 | 2009-05-27 | Corning Incorporated | Nanofibers, nanofilms and methods of making/using thereof |
| US20080112998A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-05-15 | Hongjun Wang | Innovative bottom-up cell assembly approach to three-dimensional tissue formation using nano-or micro-fibers |
| EP2117616A2 (en) | 2007-01-31 | 2009-11-18 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Electrospun scaffolds and methods of generating and using same |
| WO2008100534A2 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Biomimetic nanofiber scaffold for soft tissue and soft tissue-to-bone repair, augmentation and replacement |
| JP5393662B2 (ja) | 2007-06-22 | 2014-01-22 | イノベイティブ サーフェイス テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 潜在反応基を含有するナノ繊維 |
| JP2009041117A (ja) | 2007-08-06 | 2009-02-26 | Nisshinbo Ind Inc | 多糖類ナノファイバー |
| WO2009031620A1 (ja) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Taiyokagaku Co., Ltd. | 水溶性電界紡糸シート |
| KR100953366B1 (ko) | 2007-12-28 | 2010-04-20 | 한양대학교 산학협력단 | 조직재생용 나노섬유 지지체 및 이의 제조방법 |
| US20110293685A1 (en) | 2008-10-03 | 2011-12-01 | Trustees Of Tufts College | Scaffolds for tissue engineering and regenerative medicine |
| EP2962704A1 (en) | 2008-10-07 | 2016-01-06 | Nanonerve, Inc. | Multilayer fibrous polymer scaffolds, methods of production and methods of use |
| US9192655B2 (en) | 2009-03-12 | 2015-11-24 | New Jersey Institute Of Technology | System and method for a hydrogel and hydrogel composite for cartilage repair applications |
| JP5525041B2 (ja) | 2009-05-14 | 2014-06-18 | タイコ エレクトロニクス サブシー コミュニケーションズ エルエルシー | 別個の分岐ユニットと所定波長フィルタ・ユニットを含む分岐構成およびこれを含むシステムおよび方法 |
| CN101581010A (zh) | 2009-05-21 | 2009-11-18 | 东华大学 | 仿生细胞外基质透明质酸/明胶复合纳米纤维膜的制备 |
| KR101101956B1 (ko) | 2009-07-08 | 2012-01-02 | (주)다스테크 | 조직 재생용 구조체 및 그 제조방법 |
| US20110111012A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-12 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Nanomaterial wound dressing assembly |
| FR2955033B1 (fr) | 2010-01-14 | 2012-03-02 | Urgo Lab | Nouveau pansement comprenant un voile de microfibres ou de nanofibres capable de gelifier ou se solubiliser |
| CN101775704B (zh) | 2010-04-01 | 2011-07-20 | 北京化工大学常州先进材料研究院 | 一种制备纯透明质酸纳米纤维无纺布的方法 |
| CN101792955A (zh) | 2010-04-01 | 2010-08-04 | 北京化工大学常州先进材料研究院 | 一种制备纯透明质酸纳米纤维无纺布的方法 |
| KR20110110482A (ko) | 2010-04-01 | 2011-10-07 | 중앙대학교 산학협력단 | 비타민이 함유된 히알우론산 나노섬유 |
| US8551390B2 (en) | 2010-04-12 | 2013-10-08 | The UAB Foundation | Electrospinning apparatus, methods of use, and uncompressed fibrous mesh |
| KR101224882B1 (ko) | 2010-04-20 | 2013-01-22 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 히알루론산으로 이루어진 나노섬유 시트 및 그를 이용한 조직배양용 나노섬유 지지체 |
| CN102068339B (zh) | 2010-12-03 | 2013-08-21 | 北京化工大学 | 一种载有药物的可生物降解的纳米纤维医用敷料制备方法 |
| ES2691749T3 (es) * | 2011-02-28 | 2018-11-28 | Sunstar Inc. | Tejido no tejido que contiene material protésico óseo |
| CZ304072B6 (cs) * | 2011-04-26 | 2013-09-25 | Contipro Biotech S.R.O. | Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití |
| CN102383267A (zh) | 2011-07-22 | 2012-03-21 | 北京化工大学 | 冻干法制备天然高分子基纳米纤维膜 |
| KR101384746B1 (ko) | 2011-08-24 | 2014-04-14 | 포항공과대학교 산학협력단 | 홍합 접착 단백질을 이용한 다양한 기능성 생체분자의 표면 고정화 |
| JP2013049927A (ja) | 2011-08-30 | 2013-03-14 | Shinshu Univ | 生体適合性を有するナノ繊維及びその製造方法並びに創傷被覆材 |
| CN102691176A (zh) | 2012-06-14 | 2012-09-26 | 东华大学 | 利用绝缘接收模板静电纺制备图案化纳米纤维膜的方法 |
| CZ2012844A3 (cs) * | 2012-11-27 | 2014-02-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Fotoreaktivní derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, 3D síťovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
-
2013
- 2013-11-21 CZ CZ2013-913A patent/CZ2013913A3/cs unknown
-
2014
- 2014-11-21 WO PCT/CZ2014/000137 patent/WO2015074631A1/en active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11425907B2 (en) | 2018-08-23 | 2022-08-30 | Contipro A.S. | Composition comprising an iodide and a derivative of hyaluronic acid with an oxidative effect, method of preparation thereof and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015074631A1 (en) | 2015-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kerwald et al. | Cellulose-based electrospun nanofibers: A review | |
| Selvaraj et al. | Fenugreek Incorporated Silk Fibroin Nanofibers A Potential Antioxidant Scaffold for Enhanced Wound Healing | |
| CZ2013913A3 (cs) | Objemný nanovlákenný materiál na bázi kyseliny hyaluronové, jejích solí nebo jejich derivátů, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace, modifikovaný nanovlákenný materiál, nanovlákenný útvar a jejich použití | |
| Kuddushi et al. | Recent advances in novel materials and techniques for developing transparent wound dressings | |
| Abadi et al. | Electrospun hybrid nanofibers: Fabrication, characterization, and biomedical applications | |
| Vashisth et al. | Synthesis and characterization of crosslinked gellan/PVA nanofibers for tissue engineering application | |
| Ali et al. | Antimicrobial and wound-healing activities of graphene-reinforced electrospun chitosan/gelatin nanofibrous nanocomposite scaffolds | |
| Pakravan et al. | Core–shell structured PEO-chitosan nanofibers by coaxial electrospinning | |
| Garg et al. | Biomaterials-based nanofiber scaffold: targeted and controlled carrier for cell and drug delivery | |
| Tamilarasi et al. | Advances in electrospun chitosan nanofiber biomaterials for biomedical applications | |
| Bizarria et al. | Non-woven nanofiber chitosan/PEO membranes obtained by electrospinning | |
| Yadav et al. | Electrospinning: an efficient biopolymer-based micro-and nanofibers fabrication technique | |
| JP2007236551A (ja) | キチン誘導体複合材料及び医療用材料 | |
| Surendranath et al. | UV-Crosslinked electrospun Zein/PEO fibroporous membranes for wound dressing | |
| Liu et al. | Phase change material-embedded multifunctional Janus nanofiber dressing with directional moisture transport, controlled release of anti-inflammatory drugs, and synergistic antibacterial properties | |
| Alam et al. | Nanofiber-based systems for stimuli-responsive and dual drug delivery: present scenario and the way forward | |
| Sarma et al. | Nanofibers in Drug Delivery Systems: A Comprehensive Scientific Review of Recent Approaches. | |
| Kumar et al. | Design and fabrication of a dual protein-based trilayered nanofibrous scaffold for efficient wound healing | |
| Deshmukh et al. | A review on biopolymer-derived electrospun nanofibers for biomedical and antiviral applications | |
| Hoque et al. | Electrospun matrices from natural polymers for skin regeneration | |
| Shoseyov et al. | Nanocellulose composite biomaterials in industry and medicine | |
| Agarwal et al. | Preparation of curcumin loaded poly (vinyl alcohol)-poly (ethylene oxide)-carboxymethyl cellulose membranes for wound care application | |
| Kopańska et al. | Combination of polylactide with cellulose for biomedical applications: a recent overview | |
| Sebe et al. | Polymers and formulation strategies of nanofibrous systems for drug delivery application and tissue engineering | |
| Manasa et al. | Electrospun nanofibrous wound dressings: a review on chitosan composite nanofibers as potential wound dressings |