JP2014510747A5

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Publication number: JP2014510747A5
Application number: JP2014501751A
Authority: JP
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2014-06-19
Anticipated expiration: 2032-03-21

Claims

式Ｉの構造を有する化合物

（式中、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_２〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、フルオロ、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、またはＣ_１〜６アルコキシ基１〜３個で独立して置換されていてもよく、
各出現についてのＲ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、（Ｃ_４〜１０）ビシクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキリデン、またはＣ_２〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アルケニル、アルキリデンまたはアルキニルは、シアノ、Ｃ_１〜３アルキルまたは１〜３個のフルオロで独立して置換されていてもよいか、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、１〜３個のＲ^８で置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成し、
Ｒ^３は、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｔ−（Ｃ_６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｔ−（５〜１４員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜５個のＲ^１０で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ_３、またはＣ_１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個の−ＣＦ_３、シアノまたはフルオロで置換されていてもよいか、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、−ＣＦ_３、シアノ、フルオロまたはＣ_１〜６アルキル１〜３個で置換されていてもよく、
各出現についてのＲ^５ａおよびＲ^５ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ_３、またはＣ_１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個の−ＣＦ_３、シアノまたはフルオロで置換されていてもよいか、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、１〜３個の−ＣＦ_３、シアノ、フルオロまたはＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、−ＣＦ_３、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＯＲ^９であり、ただし、Ｒ^６およびＲ^７は、両方同時に−ＯＨとはならず、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６アルケニルまたはＣ_３〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、シアノ、または１〜３個のフルオロで独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（（Ｃ_４〜１０）ビシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＦ_５または−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１４で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜４シクロアルキル、フルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２または−ＯＲ^１２であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはシアノで独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（Ｃ_６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１６で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１３は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（Ｃ_６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１６で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１４は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＲ^９または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^１６は、独立して、水素、−ＣＦ_３、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＯＲ^９であり、前記アルキル部分は、１〜３個のＲ^１７で置換されていてもよく、
Ｒ^１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＣＦ_３、シアノ、フルオロ、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_２〜６アルキニルであり、前記アルケニルまたはアルキニル部分は、１〜３個の水素、フルオロまたはＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよく、
各ｔ、ｍ、ｎまたはｐは、０、１、２、３、および４から独立して選択される整数であり、
ｚは、１および２から選択される整数であり、
ｙは、１、２、３および４から選択される整数である）、
および薬学的に許容できるその塩。
Ｘが、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｘが、イミダゾリルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルである、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１が、１個のヒドロキシルもしくはＣ_１〜６アルコキシまたは１〜３個のフルオロで置換されていてもよいメチルであり、ｙが、２または３であり、ｚが、１である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_４〜１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−ＯＲ^１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３であり、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分が、１〜３個のＲ^１４で独立して置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１１が、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、フルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２または−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１２が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３またはＣ_６〜１０アリールである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^３が、フェニル、ナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピリジン、カルバゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、ベンゾシクロブタン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フランまたはシンノリンである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１０が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、テトラヒドロピランまたはフェニルであり、前記Ｃ_１〜６アルキル、ビシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール部分が、１〜３個のＲ^１４で独立して置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、ｔが、０であり、ｍが、０である、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^３が、Ｃ_６〜１０アリールまたは５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１４が、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、クロロ、ブロモもしくはフルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２または−ＯＲ^９であり、
Ｒ^１７が、独立して、水素または−ＣＦ_３またはフェニルであり、前記フェニル部分が、水素または１〜３個のハロゲンで独立して置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^３が、フェニル、ナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピリジン、カルバゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ベンゾシクロブタンまたはシンノリンである、請求項１１に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１０が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、テトラヒドロピランまたはフェニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール部分が、１〜３個の水素、フルオロまたは−ＣＦ_３で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−フルオロフェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、トリフルオロ酢酸塩；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；および
２−｛２−［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−クロロフェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
からなる群から選択される化合物、
または上記のいずれかの薬学的に許容できる塩。
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、神経学的障害および精神医学的障害からなる群から選択される疾患または状態を治療するための、医薬組成物。
疾患または状態が、ニーマンピックＣ型である、請求項１５に記載の医薬組成物。
疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項１５に記載の医薬組成物。
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である第一の化合物、
非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害薬、ディメボン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬である第二の化合物、および任意選択の医薬担体、賦形剤または希釈剤
を含む、治療に有効な量の組成物を含む医薬組合せ。
式ＩＩの化合物

およびその互変異性体または塩形態。