JP2014508748A5

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Publication number: JP2014508748A5
Application number: JP2013553501A
Authority: JP
Filing date: 2012-02-07
Publication date: 2015-03-26

Claims

単離抗体又はその抗原結合断片であって、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）α毒素ポリペプチドに免疫特異的に結合し、且つ
（ａ）配列番号７、１０、１３又は６９のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号８、１１、１４、１７、７０又は７５のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号９、１２、１５、１８、１６、６５、６６、６７、７１、７２、７６又は７８のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１又は４のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号２、５、７３又は７７のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２；及び
（ｆ）配列番号３、６、６４、６８又は７４のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ３
を含む単離抗体又はその抗原結合断片。
前記ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３が、配列番号７、８、９、１、２及び３；配列番号１０、１１、１２、１、２及び３；配列番号１３、１４、１５、４、５及び６；配列番号７、１７、１８、１、２及び３；配列番号７、８、１６、１、２及び６４；配列番号７、８、６５、１、２及び６４；配列番号７、８、６６、１、２及び６４；配列番号７、８、６７、１、２及び６８；配列番号７、８、６７、１、２及び６４；配列番号７、８、７８、１、２及び６４；配列番号７、８、６５、１、２及び６８；配列番号６９、７０、７１、１、２及び６８；配列番号７、８、７２、１、７３及び７４；配列番号６９、７５、７１、１、２及び６８；配列番号６９、７５、７６、１、２及び６８；配列番号６９、７５、７６、１、７７及び７４；配列番号６９、７０、７１、１、７７及び７４のアミノ酸配列に対応する、請求項１に記載の抗体又は抗原結合断片。
（ｉ）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）α毒素ポリペプチドに免疫特異的に結合し、（ｉｉ）配列番号２０、２２、２４、２６、２８、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、７９、５９、６１、又は６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変ドメインを含み、及び（ｉｉｉ）配列番号１９、２１、２３、２５、２７、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０又は６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む単離抗体又はその抗原結合断片。
前記ＶＨ及びＶＬが、配列番号２０及び１９；配列番号２２及び２１；配列番号２４及び２３；配列番号２６及び２５；配列番号２８及び２７；配列番号４１及び４２；配列番号４３及び４４；配列番号４５及び４６；配列番号４７及び４８；配列番号４７及び４８；配列番号４９及び５０；配列番号５１及び５２；配列番号５１及び５２；配列番号５３及び５４；配列番号５５及び５６；配列番号５７及び５８；配列番号５９及び６０；配列番号６１及び５８；配列番号６２及び５８；配列番号６２及び６３；配列番号７９及び６３のアミノ酸配列に対応する、請求項３に記載の抗体又は抗原結合断片。
前記単離抗体又はその抗原結合断片が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）α毒素ポリペプチドに免疫特異的に結合し、且つ
（ａ）約１３ｎＭ以下のα毒素に対する親和性定数（Ｋ_D）；
（ｂ）α毒素モノマーに結合するが、α毒素のα毒素受容体との結合は阻害しない；
（ｃ）α毒素オリゴマーの形成を少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％阻害する；
（ｄ）α毒素細胞溶解活性を（例えば、細胞溶解及び溶血アッセイにより決定されるとき）少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％低下させる；及び
（ｅ）細胞浸潤及び炎症誘発性サイトカイン放出を（例えば、動物肺炎モデルにおいて）低下させる
からなる群から選択される特性の１つ以上を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
前記単離抗体又はその抗原結合断片がさらなる薬剤を含み、前記さらなる薬剤が抗生物質である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を含む組成物。
（ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体若しくは抗原結合断片又は請求項７に記載の組成物；
（ｂ）前記組成物の使用説明書又は前記組成物の使用説明書の入手方法指図書
を含むキット。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体若しくは抗原結合断片又は請求項７に記載の組成物を、それを必要とする対象に対し、肺炎を予防、治療又は管理するのに有効な量で投与するステップを含む対象における肺炎の予防、治療又は管理のための医薬組成物を調製する方法。
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）α毒素ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする対象に対し、皮膚感染病態を予防、治療又は管理するのに有効な量で投与するステップを含む対象における皮膚感染病態の予防、治療又は管理のための医薬組成物を調製する方法。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体若しくは抗原結合断片又は請求項７に記載の組成物により黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）α毒素オリゴマーの形成を少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％阻害する方法。
配列番号３９の黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）α毒素の断片に免疫特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片。
前記抗体又はその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３９のアミノ酸２６１〜２７２；
（ｂ）配列番号３９のアミノ酸１７３〜２０１；
（ｃ）配列番号３９のアミノ酸２６１〜２７２及び配列番号３９のアミノ酸１７３〜２０１；又は
（ｄ）配列番号３９のアミノ酸２４８〜２７７
を含む断片に結合する、請求項１２に記載の単離抗体又は抗原結合断片。
前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号３９の残基Ｔ２６１、Ｔ２６３、Ｎ２６４、Ｋ２６６及びＫ２７１と接触する、配列番号３９の残基Ｎ１７７、Ｗ１７９、Ｇ１８０、Ｐ１８１、Ｙ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８５、Ｓ１８６、Ｗ１８７、Ｎ１８８、Ｐ１８９、Ｖ１９０、Ｙ１９１及びＲ２００と接触する、又は配列番号３９の残基Ｔ２６１、Ｔ２６３、Ｎ２６４、Ｋ２６６、Ｋ２７１、Ｎ１７７、Ｗ１７９、Ｇ１８０、Ｐ１８１、Ｙ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８５、Ｓ１８６、Ｗ１８７、Ｎ１８８、Ｐ１８９、Ｖ１９０、Ｙ１９１及びＲ２００と接触する、請求項１２又は１３に記載の単離抗体又は抗原結合断片。
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）α毒素と免疫特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又はその抗原結合断片がα毒素のヘプタマー形成を阻止し、及び前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号３９のＴ２６１、Ｔ２６３、Ｎ２６４、Ｋ２６６、Ｋ２７１、Ｎ１７７、Ｗ１７９、Ｇ１８０、Ｐ１８１、Ｙ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８５、Ｓ１８６、Ｗ１８７、Ｎ１８８、Ｐ１８９、Ｖ１９０、Ｙ１９１及びＲ２００からなる群から選択される１つ以上の残基と接触する、単離抗体又はその抗原結合断片。
前記抗生物質がバンコマイシンである、請求項６に記載の抗体又は抗原結合断片。
α毒素モノマーを、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）α毒素と免疫特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片に接触させるステップを含む、α毒素オリゴマーの形成を阻害する方法であって、前記抗体又は抗原結合断片が、配列番号３９のＴ２６１、Ｔ２６３、Ｎ２６４、Ｋ２６６、Ｋ２７１、Ｎ１７７、Ｗ１７９、Ｇ１８０、Ｐ１８１、Ｙ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８５、Ｓ１８６、Ｗ１８７、Ｎ１８８、Ｐ１８９、Ｖ１９０、Ｙ１９１及びＲ２００からなる群から選択される１つ以上の残基と接触する、Ｔ２６１、Ｔ２６３、Ｎ２６４、Ｋ２６６及びＫ２７１と接触する、又はＴ２６１、Ｔ２６３、Ｎ２６４、Ｋ２６６、Ｋ２７１、Ｎ１７７、Ｗ１７９、Ｇ１８０、Ｐ１８１、Ｙ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８５、Ｓ１８６、Ｗ１８７、Ｎ１８８、Ｐ１８９、Ｖ１９０、Ｙ１９１及びＲ２００と接触する、方法。
単離抗体又はその抗原結合断片であって、前記単離抗体又はその抗原結合断片が黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）α毒素ポリペプチドに免疫特異的に結合し、且つＦｃ変異領域を含み、ここで前記単離抗体が配列番号９１及び配列番号９２を含む、単離抗体又はその抗原結合断片。