TW202035443A

TW202035443A - 抗金黃色葡萄球菌抗體的組合

Info

Publication number: TW202035443A
Application number: TW108136341A
Authority: TW
Inventors: 克里絲汀塔卡茲克; 布里特希爾曼; 群杜; 梅麗莎丹舒羅德; 泰勒柯恩
Original assignee: 美商麥迪紐有限責任公司
Priority date: 2018-10-09
Filing date: 2019-10-08
Publication date: 2020-10-01
Also published as: MX2021004173A; AU2019357983A1; US20200109189A1; WO2020076789A2; CN113164602A; US20220089699A1; BR112021006622A2; US11168133B2; KR20210072057A; EP3864041A2; JP2022512647A; WO2020076789A3; CA3115633A1

Abstract

本發明係關於抗金黃色葡萄球菌抗體組合，其包括結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)蛋白質、凝集因子(clumping factor) A蛋白質(ClfA)及/或至少一種白血球毒素蛋白質之抗體的組合。本文亦提供治療及預防感染之方法，其包含投與該等抗體組合。

Description

抗金黃色葡萄球菌抗體的組合

耐抗菌劑(AMR)細菌病原體引起之感染對公眾健康之威脅增加。經驗性廣譜抗生素療法部分刺激了AMR持續流行。此已引起對包括單株抗體(mAb)之病原體特定方法的探索以預防或治療嚴重細菌感染。眾多單株抗體目前正在研發用於預防或治療耐抗生素細菌感染(參見例如DiGiandomenico, A.及B.R. Sellman,Curr. Opin. Microbiol .,27 : 78-85 (2015))。此類被動免疫策略提供針對目標病原體之即時及有效的免疫球蛋白反應。理想地，單株抗體或單株抗體混合物提供多種作用機制以中和關鍵細菌毒性機制及加強宿主先天性免疫反應，由此提供臨床成功之最大機會。

金黃色葡萄球菌為細菌病原體，其引起多種疾病，包括皮膚及軟組織感染、心內膜炎、骨髓炎、肺炎及菌血症(Lowy, F.D.,N. Engl. J. Med .,339 (8): 520-32 (1998))。臨床前研究指示基於單株抗體之方法具有針對金黃色葡萄球菌感染之預防及輔助療法的前景(參見例如Hazenbos等人,PLoS Pathog .,9 (10):e1003653. doi: 10.1371/journal.ppat.10036532013 (2013); Rouha, H.,MAbs ,7 (1): 243-254 (2015); Foletti等人,J. Mol. Biol .,425 (10): 1641-1654 (2013); Karauzum等人,J Biol Chem .,287 (30): 25203-15 (2012); 及Hua等人,Antimicrob Agents Chemother .,58 (2): 1108-17 (2014))。然而，用個別抗體治療可能不足以解決所有金黃色葡萄球菌感染。因此，仍需要用於治療金黃色葡萄球菌感染，尤其對目前市售抗生素具抗性且覆蓋廣泛疾病及菌株之感染的組合物及方法。本發明提供此類組合物及方法。

如本文中所證實，經由互補作用機制靶向若干不同細菌毒性因子之抗體組合可涵蓋廣泛菌株及廣泛疾病。圖1提供例示性動物模型，其支持包涵於本文所提供之抗體組合內的菌株及疾病涵蓋廣度。

本文提供治療或預防個體之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus /S. aureus )感染的方法，其包含向該個體投與(a)結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)之抗體或其抗原結合片段、(b)結合至金黃色葡萄球菌凝集因子A (ClfA)之抗體或其抗原結合片段及(c)結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段。

本文亦提供治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染的方法，其包含向該個體投與結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段，及(a)結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)之抗體或其抗原結合片段，或(b)結合至金黃色葡萄球菌凝集因子A (ClfA)之抗體或其抗原結合片段。

本文亦提供包含以下之組合物：(a)結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段，(b)結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段，及(c)結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段。

本文亦提供以下組合物，其包含結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段，及(a)結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段，或(b)結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段。

在某些情況下，組合物用於治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染。

本文亦提供結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體及其抗原結合片段，其用於與結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段組合治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染。

本文亦提供結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體及其抗原結合片段，其用於與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段組合治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染。

本文亦提供結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體及其抗原結合片段，其用於與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及/或結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段組合治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染。

在某些情況下，組合物用於製備供治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染用之藥劑。

本文亦提供結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製備供與結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段組合治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染用的藥劑。

本文亦提供結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製備供與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段組合治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染用的藥劑。

本文亦提供結合至金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製備供與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及/或結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段組合治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染用的藥劑。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段與包含含SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH及含SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VL的抗體，結合至相同的金黃色葡萄球菌AT抗原決定基。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段競爭性地抑制包含含SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH及含SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VL的抗體與金黃色葡萄球菌AT之結合。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的可變重鏈(variable heavy chain，VH)互補決定區(complementarity determining region，CDR) 1、含SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、含SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3、含SEQ ID NO:10之胺基酸序列的可變輕鏈(variable light chain，VL) CDR1、含SEQ ID NO:11之胺基酸序列的VL CDR2、及含SEQ ID NO:12之胺基酸序列的VL CDR3。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:19之胺基酸序列的VH。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:47之胺基酸序列的重鏈。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:52之胺基酸序列的輕鏈。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含MEDI4893之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在某些情況下，CDR為Kabat定義之CDR、Chothia定義之CDR或AbM定義之CDR。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恆定區。在某些情況下，重鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 、IgG₄ 、IgA₁ 及IgA₂ 重鏈恆定區。在某些情況下，重鏈恆定區為人類IgG₁ 恆定區。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恆定區。在某些情況下，輕鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區。在某些情況下，輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段為IgG抗體或其抗原結合片段。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含已經工程改造以改良半衰期之Fc區。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含具有YTE突變之Fc區。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為單株抗體或抗原結合片段。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為全長抗體。在某些情況下，抗體或抗原結合片段包含Fab、Fab'、F(ab')₂ 、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、胞內抗體、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab')₃ 、四功能抗體、三功能抗體、雙功能抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb² 、(scFv)₂ 或scFv-Fc。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段對金黃色葡萄球菌AT之親和力為80至100 pM。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段作為含SEQ ID NO:20之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:34之胺基酸序列之VL的抗體，結合至相同的金黃色葡萄球菌ClfA抗原決定基。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段競爭性地抑制包含含SEQ ID NO:20之胺基酸序列之VH及含SEQ ID NO:34之胺基酸序列之VL的抗體與金黃色葡萄球菌ClfA之結合。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VH CDR1、含SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VH CDR2、含SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VH CDR3、含SEQ ID NO:13之胺基酸序列的VL CDR1、含SEQ ID NO:14之胺基酸序列的VL CDR2及含SEQ ID NO:15之胺基酸序列的VL CDR3。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:20之胺基酸序列的VH。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VL。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含CSYHLC (SEQ ID NO:55)之胺基酸序列的重鏈恆定域。在某些情況下，重鏈恆定域包含胺基酸序列MHEACSYHLCQKSLSLS (SEQ ID NO:56)。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:49之胺基酸序列的重鏈。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:53之胺基酸序列的輕鏈。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含SAR114-N3Y之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含11H10、SAR72、SAR80、SAR113、SAR132、SAR352、SAR372、SAR510、SARR547、SAS1、SAS19或SAS203之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在某些情況下，CDR為Kabat定義之CDR、Chothia定義之CDR或AbM定義之CDR。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，其中VH包含SEQ ID NO:21-31及68中之任一者中所闡述之胺基酸序列。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，其中VL包含SEQ ID NO:35-45及69中之任一者中所闡述之胺基酸序列。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含以下各者中所闡述之胺基酸序列的VH及VL序列：(a)分別為SEQ ID NO:21及35，(b)分別為SEQ ID NO:22及36，(c)分別為SEQ ID NO:23及37，(d)分別為SEQ ID NO:24及38，(e)分別為SEQ ID NO:25及39，(f)分別為SEQ ID NO:26及40，(g)分別為SEQ ID NO:27及41，(h)分別為SEQ ID NO:28及42，(i)分別為SEQ ID NO:29及43，(j)分別為SEQ ID NO:30及44，(k)分別為SEQ ID NO:31及45，或(l)SEQ ID NO:68及69。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恆定區。在某些情況下，重鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 、IgG₄ 、IgA₁ 及IgA₂ 重鏈恆定區。在某些情況下，重鏈恆定區為人類IgG₁ 恆定區。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恆定區。在某些情況下，輕鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區。在某些情況下，輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。在某些情況下，相對於在人類FcRn小鼠中無突變之相同抗體，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段包含延長半衰期之突變。在某些情況下，相對於無突變之相同抗體，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段包含延長半衰期之突變，且其中相對於無突變之相同抗體或抗原結合片段，該突變不抑制OPK活性。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段為單株抗體或抗原結合片段。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段為全長抗體。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段為抗原結合片段。在某些情況下，抗原結合片段包含Fab、Fab'、F(ab')₂ 、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、胞內抗體、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab')₃ 、四功能抗體、三功能抗體、雙功能抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb² 、(scFv)₂ 或scFv-Fc。在某些情況下，在血纖維蛋白原結合抑制分析中，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段對於ClfA001、ClfA002及ClfA004的IC50在2 μg/ml內。在某些情況下，在血纖維蛋白原結合抑制分析中，該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段對於ClfA001、ClfA002及ClfA004的IC50均在1 μg/ml與5 μg/ml之間。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段對ClfA001、ClfA002及ClfA004之結合親和力(K_D )均在200 pM與350 pM之間。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段對所有ClfA基因型之結合親和力(K_D )小於1 nM。在某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段的單體純度在該抗體或抗原結合片段在23℃暴露於習知白光2kLux/小時14天後降低不超過5%。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段結合至LukF、LukD及/或HlgB，且/或其中抗體或其抗原結合片段中和LukF、LukD及/或HlgB。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段結合至LukF、LukD及HlgB，且/或其中抗體或其抗原結合片段中和LukF、LukD及HlgB。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段與包含含SEQ ID NO:32之胺基酸序列之VH及含SEQ ID NO:46之胺基酸序列之VL的抗體，結合至相同的金黃色葡萄球菌白血球毒素抗原決定基。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段競爭性地抑制包含含SEQ ID NO:32之胺基酸序列之VH及含SEQ ID NO:46之胺基酸序列之VL的抗體與金黃色葡萄球菌白血球毒素之結合。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VHCDR1、含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VH CDR2、含SEQ ID NO:9之胺基酸序列的VH CDR3、含SEQ ID NO:16之胺基酸序列的VL CDR1、含SEQ ID NO:17之胺基酸序列的VL CDR2、含SEQ ID NO:18之胺基酸序列的VL CDR3。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:32之胺基酸序列的VH。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:46之胺基酸序列的VL。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:50之胺基酸序列的重鏈。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:54之胺基酸序列的輕鏈。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含SAN481-SYT之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在某些情況下，CDR為Kabat定義之CDR、Chothia定義之CDR或AbM定義之CDR。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恆定區。在某些情況下，重鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 、IgG₄ 、IgA₁ 及IgA₂ 重鏈恆定區。在某些情況下，重鏈恆定區為人類IgG₁ 恆定區。在某些情況下，結合至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恆定區。在某些情況下，輕鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區。在某些情況下，輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段為IgG抗體或其抗原結合片段。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含已經工程改造以改良半衰期之Fc區。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含具有YTE突變之Fc區。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段為單株抗體或抗原結合片段。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段為全長抗體。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段為抗原結合片段。在某些情況下，抗原結合片段包含Fab、Fab'、F(ab')₂ 、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、胞內抗體、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab')₃ 、四功能抗體、三功能抗體、雙功能抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb² 、(scFv)₂ 或scFv-Fc。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段對金黃色葡萄球菌LukF、LukD及HlgAB之親和力小於75 pM。在某些情況下，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段對LukF、LukD及HIgB具有類似結合親和力。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為敗血症。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為菌血症。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為肺炎。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為ICU肺炎。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為皮膚或軟組織感染(SSTI)。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為糖尿病下肢感染。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為糖尿病性足潰瘍(DFU)。在某些情況下，DFU未感染。在某些情況下，DFU經感染。在某些情況下，DFU為1級、2級或3級DFU。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為骨或關節感染。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為關節感染、裝置感染、傷口感染、手術部位感染或骨髓炎。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，個體為手術個體。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染包含耐抗生素金黃色葡萄球菌。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，個體患有糖尿病。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，個體為人類。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，治療或預防金黃色葡萄球菌感染包含抑制金黃色葡萄球菌凝集、毒素中和、誘導調理吞噬作用(opsonophagocytosis)、抑制金黃色葡萄球菌血纖維蛋白原結合、抑制金黃色葡萄球菌凝集、抑制血栓栓塞病變形成、抑制金黃色葡萄球菌相關之敗血症或前述任何組合。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段係在同一醫藥組合物中投與。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段係在各別醫藥組合物中投與。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在同一醫藥組合物中投與。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在各別醫藥組合物中投與。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在同一醫藥組合物中投與。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在各別醫藥組合物中投與。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，各別醫藥組合物係同時投與。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，各別醫藥組合物係依序投與。在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段、結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在同一醫藥組合物中投與。

本文亦提供治療或預防患有糖尿病之個體之金黃色葡萄球菌感染的方法，其包含向個體投與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段。

本文亦提供結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段，其用於治療或預防患有糖尿病之個體的金黃色葡萄球菌感染。

本文亦提供結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製備供治療或預防患有糖尿病之個體之金黃色葡萄球菌感染用的藥劑。

在本文提供之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段與包含含SEQ ID NO:19之胺基酸序列的VH及含SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL的抗體，結合至相同的金黃色葡萄球菌AT抗原決定基。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段競爭性地抑制包含含SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VL的抗體與金黃色葡萄球菌AT之結合。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、含SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、含SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3、含SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR1、含SEQ ID NO:11之胺基酸序列的VL CDR2及含SEQ ID NO:12之胺基酸序列的VL CDR3。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:19之胺基酸序列的VH。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:47之胺基酸序列的重鏈。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含SEQ ID NO:52之胺基酸序列的輕鏈。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含MEDI4893之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。在某些情況下，CDR為Kabat定義之CDR、Chothia定義之CDR或AbM定義之CDR。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恆定區。在某些情況下，重鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 、IgG₄ 、IgA₁ 及IgA₂ 重鏈恆定區。在某些情況下，重鏈恆定區為人類IgG₁ 恆定區。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恆定區。在某些情況下，輕鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區。在某些情況下，輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段為IgG抗體或其抗原結合片段。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含已經工程改造以改良半衰期之Fc區。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含具有YTE突變之Fc區。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為單株抗體或抗原結合片段。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為全長抗體。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為抗原結合片段。在某些情況下，抗原結合片段包含Fab、Fab'、F(ab')₂ 、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、胞內抗體、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab')₃ 、四功能抗體、三功能抗體、雙功能抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb² 、(scFv)₂ 或scFv-Fc。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段對金黃色葡萄球菌AT之親和力為80-100 pM。

在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為敗血症。在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為菌血症。在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為肺炎。在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為ICU肺炎。在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為SSTI。在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為糖尿病下肢感染。在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為DFU。在某些情況下，DFU未感染。在某些情況下，DFU經感染。在某些情況下，DFU為1級、2級或3級DFU。在本文提供之方法、抗體或其抗原結合片段或用途的某些情況下，金黃色葡萄球菌感染為骨或關節感染。

本發明提供結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)、凝集因子A (ClfA)及至少一種白血球毒素之抗體及其抗原結合片段(例如單株抗體及其抗原結合片段)的組合。本發明亦提供在例如金黃色葡萄球菌感染之治療或預防中使用此類組合之方法。 I. 定義

如本文所用，術語「α毒素」或「AT」係指細菌α毒素多肽，包括(但不限於)天然α毒素多肽及α毒素多肽之同功異型物。「α毒素」包涵未經處理之全長α毒素多肽以及由細胞內處理產生之α毒素多肽形式。如本文所用，術語「金黃色葡萄球菌α毒素」係指包含adsdiniktgttdigsnttvktgdlvtydkengmhkkvfysfiddknhnkkllvirtkgtiagqyrvyseeganksglawpsafkvqlqlpdnevaqisdyyprnsidtkeymstltygfngnvtgddtgkiggliganvsightlkyvqpdfktilesptdkkvgwkvifnnmvnqnwgpydrdswnpvygnqlfmktrngsmkaadnfldpnkassllssgfspdfatvitmdrkaskqqtnidviyervrddyqlhwtstnwkgtntkdkwtdrsserykidwekeemtn胺基酸序列(SEQ ID NO:57)之多肽。金黃色葡萄球菌α毒素H35L突變體具有序列adsdiniktgttdigsnttvktgdlvtydkengmlkkvfysfiddknhnkkllvirtkgtiagqyrvyseeganksglawpsafkvqlqlpdnevaqisdyyprnsidtkeymstltygfngnvtgddtgkiggliganvsightlkyvqpdfktilesptdkkvgwkvifnnmvnqnwgpydrdswnpvygnqlfmktrngsmkaadnfldpnkassllssgfspdfatvitmdrkaskqqtnidviyervrddyqlhwtstnwkgtntkdkwtdrsserykidwekeemtn (SEQ ID NO:58)。

「α毒素聚核苷酸」、「α毒素核苷酸」或「α毒素核酸」係指編碼α毒素之聚核苷酸。

如本文所用，術語「凝塊因子A」或「ClfA」係指細菌凝集因子A多肽，包括(但不限於)天然凝集因子A多肽及凝集因子A多肽之同功異型物。「凝集因子A」包涵未經處理之全長凝集因子A多肽以及由細胞內處理產生之凝集因子A多肽形式。「凝集因子A聚核苷酸」、「凝集因子A核苷酸」、或「凝集因子A核酸」係指編碼α毒素之聚核苷酸。

如本文所用，術語「白血球毒素」係指細菌白血球毒素多肽，包括(但不限於)天然白血球毒素多肽及白血球毒素多肽之同功異型物。「白血球毒素」包涵未經處理之全長白血球毒素多肽以及由細胞內處理產生之白血球毒素多肽形式。白血球毒素包括LukSF、白血球毒素ED (LukED)、HlgAB、HlgCB)及白血球毒素AB (LukAB，亦稱為LukGH)。如本文所用，術語「金黃色葡萄球菌HIgB」係指包含SEQ ID NO:59之胺基酸序列的多肽。如本文所用，術語「金黃色葡萄球菌LukF」係指包含SEQ ID NO:60之胺基酸序列的多肽。如本文所用，術語「金黃色葡萄球菌LukD」係指包含SEQ ID NO:61之胺基酸序列的多肽。如本文所用，術語「金黃色葡萄球菌HIgB」係指包含SEQ ID NO:59之胺基酸序列的多肽。(參見圖10)「白血球毒素聚核苷酸」、「白血球毒素核苷酸」、或「白血球毒素核酸」係指編碼白血球毒素之聚核苷酸。

術語「抗體」意謂經由免疫球蛋白分子之可變區內的至少一個抗原識別位點，識別且特異性結合至目標，諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、聚核苷酸、脂質或上述各者之組合的免疫球蛋白分子。如本文所用，只要抗體呈現所需生物活性，則術語「抗體」包涵完整多株抗體、完整單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、包含抗體之融合蛋白及任何其他經修飾之免疫球蛋白分子。抗體可基於其重鏈恆定域(分別稱為α、δ、ε、γ及µ)之一致性而具有任何五個主要類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，或其子類(同型) (例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。免疫球蛋白之不同類別具有不同且熟知之次單元結構及三維組態。抗體可為裸抗體或與諸如毒素、放射性同位素等其他分子結合。

如本文所用之術語「單株抗體」係指由B細胞之單一純系產生且結合至相同的抗原決定基之抗體。對比而言，術語「多株抗體」係指由不同B細胞產生且結合至相同的抗原之不同抗原決定基之抗體群。

術語「抗體片段」係指完整抗體之一部分。「抗原結合片段」、「抗原結合域」、或「抗原結合區」係指結合至抗原之完整抗體的部分。抗原結合片段可含有完整抗體之抗原決定區(例如互補決定區(CDR))。抗體之抗原結合片段之實例包括(但不限於) Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段、線性抗體及單鏈抗體。抗體之抗原結合片段可源於任何動物物種，諸如嚙齒動物(例如小鼠、大鼠或倉鼠)及人類或可人工產生。

完整的抗體通常由四個多肽組成：重(H)鏈多肽之兩個一致複本及輕(L)鏈多肽之兩個一致複本。重鏈中之各者含有一個N端可變(VH)區及三個C端恆定(CHI、CH2及CH3)區，且各輕鏈含有一個N端可變(VL)區及一個C端恆定(CL)區。每對輕鏈及重鏈之可變區形成抗體之抗原結合位點。VH區及VL區具有相同通式結構，其中各區包含四個構架區，其序列相對保守。如本文所用，術語「構架區」係指位於高變區或互補決定區(CDR)之間的可變區內相對保守的胺基酸序列。在各可變域中存在四個構架區，稱為FR1、FR2、FR3及FR4。構架區形成提供可變區之結構構架之β片狀結構(參見例如C.A. Janeway等人(編),Immunobiology , 第5版, Garland Publishing, New York, NY (2001))。已知為CDR1、CDR2及CDR3的三個CDR形成抗體之「高變區」，其負責抗原結合。

術語「VL」及「VL域」可互換地用於指抗體之輕鏈可變區。

術語「VH」及「VH域」可互換地用於指抗體之重鏈可變區。

術語「Kabat編號」及類似術語在此項技術中得到認可，且係指編號抗體或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈可變區中之胺基酸殘基的系統。在某些態樣中，CDR可根據Kabat編號系統確定(參見例如Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391及Kabat EA等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication 第91-3242頁)。使用Kabat編號系統，抗體重鏈分子內之CDR通常存在於胺基酸位置31至35處，其視情況在35之後可包括一或兩個額外胺基酸(在Kabat編號方案中稱為35A及35B)(CDR1)；胺基酸位置50至65處(CDR2)；及胺基酸位置95至102處(CDR3)。使用Kabat編號系統，抗體輕鏈分子內之CDR通常存在於胺基酸位置24至34處(CDR1)、胺基酸位置50至56處(CDR2)及胺基酸位置89至97處(CDR3)。在一特定實施例中，本文所述抗體之CDR根據Kabat編號方案確定。

而Chothia提及結構環之位置(Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。在使用Kabat編號規約進行編號時，Chothia CDR-H1環末端在H32與H34之間變化，此視環的長度而定(此係因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處；若既不存在35A，亦不存在35B，則環末端位於32處；若僅存在35A，則環末端位於33處；若35A與35B皆存在，則環末端位於34處)。AbM高變區代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷，且用於Oxford Molecular的AbM抗體模型化軟體中。

環	Kabat	AbM	Chothia
LI	L24-L34	L24-L34	L24-L34
L2	L50-L56	L50-L56	L50-L56
L3	L89-L97	L89-L97	L89-L97
H1	H31-H35B	H26-H35B	H26-H32..34
		(Kabat編號)
H1	H31-H35	H26-H35	H26-H32
		(Chothia編號)
H2	H50-H65	H50-H58	H52-H56
H3	H95-H102	H95-H102	H95-H102

如本文所用，術語「恆定區」或「恆定域」為可互換的且具有其在此項技術中之共同含義。恆定區為抗體部分，例如不與抗體與抗原之結合直接相關但可展現各種效應功能(諸如與Fc受體之相互作用)之輕及/或重鏈之羧基端部分。相對於免疫球蛋白可變域，免疫球蛋白分子之恆定區之胺基酸序列一般較保守。

如本文所用，術語「重鏈」當在關於抗體使用時，基於恆定域之胺基酸序列，可指任何不同類型，例如阿爾法(alpha，α)、德耳塔(delta，δ)、伊普西隆(epsilon，ε)、伽瑪(gamma，γ)及謬(mu，µ)，其分別產生抗體之IgA、IgD、IgE、IgG及IgM類別，包括IgG之子類，例如IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 及IgG₄ 。重鏈胺基酸序列為此項技術中熟知的。在特定實施例中，重鏈為人類重鏈。

如本文所用，術語「輕鏈」當在關於抗體使用時，基於恆定域之胺基酸序列，可指任何不同類型，例如卡帕(kappa，κ)或拉姆達(lambda，λ)。輕鏈胺基酸序列為此項技術中熟知的。在特定實施例中，輕鏈為人類輕鏈。

「嵌合」抗體係指包含人類及非人類區域兩者之抗體或其片段。「人類化」抗體為包含人類抗體骨架及至少一個獲自或源於非人類抗體之CDR的抗體。非人類抗體包括自任何非人類動物、諸如嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)分離之抗體。人類化抗體可包含獲自或源於非人類抗體之一個、兩個或三個CDR。完全人類抗體不含任何獲自或源於非人類動物之胺基酸殘基。應瞭解，完全人類及人類化抗體比小鼠或嵌合抗體在人類中誘導免疫反應之風險較低(參見例如Harding等人,mAbs , 2(3): 256-26 (2010))。

如本文所用，「抗原決定基」為此項技術中之術語且係指抗體或其抗原結合片段可特異性結合之抗原的局部區域。抗原決定基可為例如多肽之相鄰胺基酸(線性或相鄰抗原決定基)，或抗原決定基可例如由一或多個多肽之兩個或更多個非相鄰區域一起形成(構形、非線性、非連續或非相鄰抗原決定基)。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基可藉由例如NMR光譜分析、X射線繞射結晶學研究、ELISA分析、氫/氘交換與質譜分析(例如液相層析電噴霧質譜分析)耦合、基於陣列之寡肽掃描分析，及/或突變誘發定位(例如定點突變誘發定位)來確定。對於X射線結晶學，結晶可使用此項技術中已知之方法中任一者實現(例如Giegé R等人, (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350; McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23; Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274; McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303)。抗體/其抗原結合片段：抗原晶體可使用熟知X射線繞射技術研究且可使用電腦軟體，諸如X-PLOR (Yale University, 1992, 由Molecular Simulations, Inc.發佈; 參見例如Meth Enzymol (1985) 第114 & 115卷, Wyckoff HW等人編; U.S. 2004/0014194)及BUSTER (Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P等人, (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)精化。突變誘發定位研究可使用熟習此項技術者已知之任何方法來實現。參見例如Champe M等人, (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394 及Cunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085關於突變誘發技術之描述，包括丙胺酸掃描突變誘發技術。

作為參考抗體「結合至相同的抗原決定基」之抗體係指作為參考抗體結合至相同的胺基酸殘基之抗體。抗體作為參考抗體結合至相同的抗原決定基的能力可藉由氫/氘交換分析(見Coales等人 Rapid Commun. Mass Spectrom. 2009; 23: 639-647)或x射線結晶學來確定。

如本文所用，術語「免疫特異性結合」、「免疫特異性識別」、「特異性結合」及「特異性識別」為在抗體或其抗原結合片段之上下文中的類似術語。此等術語指示抗體或其抗原結合片段經由其抗原結合域結合至抗原決定基，且該結合需要抗原結合域與抗原決定基之間的一些互補性。因此，舉例而言，如藉由例如放射免疫分析(radioimmunoassay，RIA)、酶聯免疫吸附分析(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、BiaCore或八位元組結合分析所量測，「特異性結合」至第一金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體亦可結合至其他金黃色葡萄球菌白血球毒素，但與無關的非白血球毒素蛋白質之結合程度小於抗體與第一金黃色葡萄球菌白血球毒素之結合的約10%。

若抗體以一種致使抗體在某種程度上阻斷參考抗體與抗原決定基之結合的程度優先結合至抗原決定基或重疊抗原決定基，則該抗體稱為「競爭性地抑制」參考抗體與給定抗原決定基之結合。競爭性地抑制可藉由此項技術中已知之任何方法，例如競爭ELISA分析來確定。抗體可稱為競爭性地抑制參考抗體與給定抗原決定基之結合至少90%、至少80%、至少70%、至少60%或至少50%。

術語「核酸序列」意欲包涵DNA或RNA之聚合物，亦即聚核苷酸，其可為單股或雙股的且可含有非天然或改變的核苷酸。如本文所用，術語「核酸」及「聚核苷酸」係指任何長度之核苷酸，核糖核苷酸(RNA)或去氧核糖核苷酸(DNA)的聚合形式。此等術語係指分子之一級結構，且因此包括雙股及單股DNA以及雙股及單股RNA。該等術語包括由核苷酸類似物及經修飾之聚核苷酸(諸如但不限於甲基化及/或封端聚核苷酸)製成之RNA或DNA類似物作為等效物。儘管此項技術中已知許多其他鍵(例如硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯及其類似物)，但核酸通常經由磷酸酯鍵連接以形成核酸序列或聚核苷酸。

金黃色葡萄球菌感染可例如以皮膚或軟組織感染(SSTI)或菌血症形式發生。金黃色葡萄球菌細菌可穿過血流且感染體內部位，引起肺炎、ICU肺炎、糖尿病下肢感染、糖尿病性足潰瘍(DFU)、骨或關節感染、裝置感染、傷口感染、手術部位感染或骨髓炎。

如本文所用，「轉染」、「轉型」或「轉導」係指藉由使用物理或化學方法將一或多種外源聚核苷酸引入至宿主細胞中。許多轉染技術為此項技術中已知的且包括例如磷酸鈣DNA共沈澱(參見例如Murray E.J. (編),Methods in Molecular Biology, 第 7 卷 , Gene Transfer and Expression Protocols , Humana Press (1991))；DEAE-聚葡萄糖；電穿孔；陽離子脂質體介導之轉染；鎢粒子促進之微粒轟擊(Johnston,Nature ,346 : 776-777 (1990))；及磷酸鍶DNA共沈澱(Brash等人,Mol. Cell Biol. ,7 : 2031-2034 (1987))。在感染性顆粒在適合之包裝細胞中生長之後，可將噬菌體或病毒載體引入至宿主細胞中，其中許多為市售的。

如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」及其類似者係指獲得所需藥理學及/或生理學作用。在一實施例中，該作用為治療性的，亦即該作用部分或完全地治癒疾病及/或可歸因於該疾病之不良症狀。

「治療有效量」係指在必需劑量下且在必需時間段內有效實現所需治療結果(例如治療金黃色葡萄球菌感染)之量。治療有效量可根據以下因素而變化，諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重，及抗體或抗原結合片段在個體中引發所需反應之能力。

「預防有效量」係指在必需劑量下且在必需時間段內有效實現所需預防結果(例如預防金黃色葡萄球菌感染或疾病發作)之量。

如本文所用，術語「投與(administer/administering/administration)」及其類似者係指可用於使得藥物(例如抗金黃色葡萄球菌抗體或其抗原結合片段之組合)能夠遞送至所需生物作用部位(例如靜脈內投與)的方法。可與本文所述之試劑及方法一起採用之投與技術見於例如Goodman及Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics , 現行版, Pergamon; 及Remington's,Pharmaceutical Sciences , 現行版, Mack Publishing Co., Easton, Pa中。

與一或多種其他治療劑「組合」投與包括以任何次序同時(同步)或連續投與。

除非上下文另外清楚指出，否則如本發明及申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數形式。

除非上下文有特別規定或顯而易見，否則如本文所用，術語「或」應理解為包括性的。諸如本文「A及/或B」片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」兩者、「A或B」、「A」及「B」。同樣，諸如「A、B及/或C」片語中所用之術語「及/或」意欲包涵以下實施例中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。 II. 抗金黃色葡萄球菌抗體及其組合

如本文所提供，結合至金黃色葡萄球菌蛋白質之抗體及其抗原結合片段(例如單株抗體及片段)可組合使用。特定言之，結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)蛋白質之抗體及其抗原結合片段、結合至金黃色葡萄球菌凝集因子A (ClfA)蛋白質之抗體及其抗原結合片段，及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素蛋白質之抗體及其抗原結合片段可有利地組合使用。

α毒素(AT)為若干金黃色葡萄球菌疾病中之關鍵毒性因子，包括肺炎、皮膚及軟組織感染(SSTI)及菌血症(Bubeck Wardenburg, J.及O. Schneewind,J. Exp. Med .,205 : 287-294 (2008); Inoshima等人,J. Invest. Dermatol .,132 : 1513-1516 (2012); 及Foletti等人, 同上)。用抗AT單株抗體進行被動免疫降低肺炎及皮膚壞死模型之疾病嚴重程度(Hua等人,Antimicrob. Agents Chemother .,58 : 1108-1117 (2014); Tkaczyk等人,Clin. Vaccine Immunol .,19 : 377-385 (2012); 及Ragle, B.E.及J. Wardenburg Bubeck,Infect. Immun .,77 : 2712-2718 (2009))，且在小鼠致死性菌血症及肺炎模型中用含有H35L突變(ATH35L)之AT類毒素接種疫苗，保護小鼠致死性菌血症及肺炎模型免於死亡(Bubeck Wardenburg, 同上, Foletti等人, 同上, Hua等人, 同上, Ragle, 同上, Menzies, B.E.及D.S Kernodle,Infect. Immun .,77 : 2712-2718 (2009); 及Adhikari等人,PLoS One ,7 : e38567 (2012))。AT促成在菌血症及敗血症期間的金黃色葡萄球菌發病機制之多個態樣，包括刺激敗血症誘發性反應特徵及激活ADAM10介導之內皮緊密接面分裂，從而引起血管完整性損失(Powers等人,J Infect. Dis .,206 : 352-356 (2012); Wilke, G.A.及J. Bubeck Wardenburg,Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,107 : 13473-13478 (2010); 及Becker等人,J Innate Immun .,6 : 619-631 (2014))。亦已證實AT靶向血小板，經由血小板-嗜中性白血球聚集體形成防止修復受損內皮屏障及促使器官功能障礙(Powers等人,Cell Host Microbe ,17 : 775-787 (2015))。α毒素結構及功能詳述於例如Bhakdi, S.及J. Tranum-Jensen,Microbiol. Mol. Biol. Rev .,55 (4): 733-751 (1991)中。

結合AT之單株及多株抗體為此項技術中已知的(參見例如Hua等人,Antimicrob. Agents Chemother .,58 (2): 1108-1117 (2014); 及Oganesyan等人,J. Biol. Chem .,289 : 29874-29880 (2014))且可購自以下來源，諸如Sigma Aldrich (St. Louis, MO)及AbCam (Cambridge, MA)。結合至AT之例示性抗體揭示於例如WO 2012/109285及WO 2014/074540 (兩者均以全文引用的方式併入本文中)中。

在一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i)包含SEQ ID NO:1之CDR1胺基酸序列、SEQ ID NO:2之CDR2胺基酸序列及SEQ ID NO:3之CDR3胺基酸序列的重鏈多肽，及(ii)包含SEQ ID NO:10之CDR1胺基酸序列、SEQ ID NO:11之CDR2胺基酸序列及SEQ ID NO:12之CDR3胺基酸序列的輕鏈多肽。在另一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)的重鏈多肽包含SEQ ID NO:19之可變區胺基酸序列、基本上由該可變區胺基酸序列組成或由該可變區胺基酸序列組成。在另一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)之輕鏈多肽包含SEQ ID NO:33之可變區胺基酸序列、基本上由該可變區胺基酸序列組成或由該可變區胺基酸序列組成。在另一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的可變重鏈及包含SEQ ID NO:33之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的輕鏈可變區。在另一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：包含SEQ ID NO:47之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的重鏈及/或包含SEQ ID NO:52之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的輕鏈可變區。

在許多金黃色葡萄球菌表面黏附素中，已證實凝集因子A (ClfA)在嚴重血流感染中起重要作用(Foster等人,Nat. Rev. Microbiol .,12 : 49-62 (2014); 及Murphy等人,Hum. Vaccin .,7 (Suppl): 51-59 (2011))。ClfA結合血纖維蛋白原，且促進細菌附著至血纖維蛋白原及細菌凝集兩者，此兩者均為金黃色葡萄球菌血流感染發展中之關鍵屬性(Vaudaux等人,Infect. Immun .,63 : 585-590 (1995); McDevitt等人,Mol. Microbiol .,11 : 237-248 (1994); 及McDevitt等人,Eur. J. Biochem .,247 : 416-424 (1997))。在損傷部位處結合至纖維蛋白或血纖維蛋白原或在留置裝置上塗佈之ClfA可促進細菌定殖(Foster等人, 同上)及細菌凝集，此被認為增強了細菌侵襲性(McDevitt等人,Eur. J. Biochem .,247 : 416-424 (1997); McAdow等人,PLoS Pathog .,7 :e1002307 (2011); Flick等人,Blood ,121 : 1783-1794 (2013); 及Rothfork等人,J. Immunol .,171 : 5389-5395 (2003))。亦報導了ClfA損害調理吞噬活性細菌殺滅(opsonophagocytic bacterial killing，OPK)所需之補體沈積(Hair等人,Infect. Immun .,78 : 1717-1727 (2010))。與此等觀測結果一致，同基因ΔclfA突變體在感染模型中呈現毒性降低(McAdow等人, 同上; Josefsson等人,PLoS One ,3 : e2206 (2008); 及Josefsson等人,J Infect. Dis .,184 : 1572-1580 (2001))。另外，用富含人類抗ClfA之靜脈內(i.v.)免疫球蛋白(Ig) (INH-A21或維羅那(Veronate))或單株抗體(特非珠單抗(tefibazumab)或奧雷西斯(Aurexis))進行被動免疫改良患有金黃色葡萄球菌血流感染之患者的疾病結果(Vernachio等人,Antimcirob. Agents Chemother .,47 : 3400-3406 (2003); 及Vernachio等人,Antimicrob. Agents Chemother. ,50 : 511-518 (2006))。然而，此等抗體製劑在用萬古黴素進行預防或輔助療法以預防或治療極低出生體重嬰兒之金黃色葡萄球菌菌血症的臨床研究中未能改良結果(DeJonge等人,J. Pediatr .,151 : 260-265 (2007); Capparelli等人, Antimicrob. Agents Chemother., 49: 4121-4127 (2005); 及Bloom等人,Pediatr. Infect. Dis .,24 : 858-866 (2005))。ClfA結構及功能詳述於例如McDevitt等人,Mol. Microbiol .,11 : 237-248 (1994))中。

結合ClfA之單株及多株抗體為此項技術中已知的(參見例如美國專利7,364,738; Hall等人,Infect. Immun .,71 (12): 6864-6870 (2003); 及Vernachio等人,Antimicrob. Agents Chemother .,47 (11): 3400-3406 (2003))且可購自以下來源，諸如Creative Biolabs (Shirley, NY)。結合至ClfA之例示性抗體揭示於例如WO 2014/074540及US 62/702,762 (兩者均以全文引用之方式併入本文中)中。

在一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌凝集因子A (ClfA)之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i)包含SEQ ID NO:4之CDR1胺基酸序列、SEQ ID NO:5之CDR2胺基酸序列及SEQ ID NO:6之CDR3胺基酸序列的重鏈多肽，及(ii)包含SEQ ID NO:13之CDR1胺基酸序列、SEQ ID NO:14之CDR2胺基酸序列及SEQ ID NO:15之CDR3胺基酸序列的輕鏈多肽。在另一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)之重鏈多肽包含SEQ ID NO:20之可變區胺基酸序列、基本上由該可變區胺基酸序列組成或由該可變區胺基酸序列組成。在另一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)之輕鏈多肽包含SEQ ID NO:34之可變區胺基酸序列、基本上由該可變區胺基酸序列組成或由該可變區胺基酸序列組成。在另一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的可變重鏈及包含SEQ ID NO:34之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的輕鏈可變區。在某些情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含重鏈恆定域，該重鏈恆定域包含CSYHLC (SEQ ID NO:55)、MHEACSYHLCQKSLSLS (SEQ ID NO:56)或SEQ ID NO:49之胺基酸233-454的胺基酸序列。在另一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：包含SEQ ID NO:49之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的重鏈及/或包含SEQ ID NO:53之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的輕鏈可變區。

在另一情況下，在血纖維蛋白原結合抑制分析中，特異性結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段) (例如具有SAR114-N3Y之CDR、VH及/或VL或重鏈及/或輕鏈的抗體)對於ClfA001、ClfA002及ClfA004的IC50在2 μg/ml內。舉例而言，抗體或其抗原結合片段對於ClfA001、ClfA002及ClfA004的IC₅₀ 均可在1 μg/ml與5 μg/ml之間。抗體或其抗原結合片段對ClfA001、ClfA002及ClfA004之結合親和力(K_D )均可在200 pM與350 pM之間。

在另一情況下，特異性結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段) (例如具有SAR114-N3Y之CDR、VH及/或VL或重鏈及/或輕鏈的抗體)在23℃暴露於習知白光2kLux/小時14天後，其單體純度降低不超過5%。

白血球毒素為另一類型之金黃色葡萄球菌毒性因子。白血球毒素靶向大範圍之免疫細胞進行破壞。白血球毒素包括潘頓-華倫丁(Panton-Valentine)殺白血球素(LukSF-PV，亦稱為LukSF)、白血球毒素ED (LukED)、γ溶血素(其以兩種毒素形式存在：HlgAB及HlgCB)及白血球毒素AB (LukAB，亦稱為LukGH)。在某些情況下，結合至至少一種白血球毒素之抗體或其抗原結合片段結合至LukF、LukD及/或HIgAB。在某些情況下，結合至至少一種白血球毒素之抗體或其抗原結合片段結合至LukF、LukD及HIgB。

在一情況下，特異性結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：(i)包含SEQ ID NO:7之CDR1胺基酸序列、SEQ ID NO:8之CDR2胺基酸序列及SEQ ID NO:9之CDR3胺基酸序列的重鏈多肽，及(ii)包含SEQ ID NO:16之CDR1胺基酸序列、SEQ ID NO:17之CDR2胺基酸序列及SEQ ID NO:18之CDR3胺基酸序列的輕鏈多肽。在另一情況下，特異性結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)之重鏈多肽包含SEQ ID NO:32之可變區胺基酸序列、基本上由該可變區胺基酸序列組成或由該可變區胺基酸序列組成。在另一情況下，特異性結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)之輕鏈多肽包含SEQ ID NO:46之可變區胺基酸序列、基本上由該可變區胺基酸序列組成或由該可變區胺基酸序列組成。在另一情況下，特異性結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的可變重鏈，及包含SEQ ID NO:46之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的輕鏈可變區。在另一情況下，特異性結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：包含SEQ ID NO:50之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的重鏈，及/或包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列、基本上由該胺基酸序列組成或由該胺基酸序列組成的輕鏈可變區。

下文提供例示性抗AT、抗ClFA及抗白血球毒素抗體之序列。其他抗AT抗體提供於例如美國專利第9,527,905號中，其以全文引用的方式併入本文中。在某些情況下，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至AT、ClfA或至少一種白血球毒素且包含下表列出之抗體的六個CDR (亦即抗體的三個VH CDR列於第一個表中，及相同抗體的三個VL CDR列於第二個表中)。

抗AT抗體MEDI4893為先前國際專利申請公開案WO 2012/109285及WO 2014/074540 (兩者均以全文引用之方式併入本文中)中所述之MEDI4893*或「LC10」之半衰期延長(YTE)版本。抗ClfA抗體SAR114-N3Y描述於美國臨時申請案第62/702,762號中。抗白血球毒素抗體SAN481-SYT為SAN481-SYT*之半衰期延長(YTE)版本。SAN481-SYT*不含YTE突變。 VH CDR胺基酸序列

抗體名稱	抗體目標	VH CDR1 (SEQ ID NO:)	VH CDR2 (SEQ ID NO:)	VH CDR3 (SEQ ID NO:)
MEDI4893及MEDI4893*	AT	SHDMH (SEQ ID NO:1)	GIGTAGDTYYPDSVKG (SEQ ID NO:2)	DRYSPTGHYYGMDV (SEQ ID NO:3)
SAR114 及SAR114-N3Y	ClfA	NSYWS (SEQ ID NO:4)	YLYSSGRTNYTPSLKS (SEQ ID NO:5)	THLGGFHYGGGFWFDP (SEQ ID NO:6)
11H10	ClfA	SFAMS (SEQ ID NO:62)	AISGSGGNTYYADSVKG (SEQ ID NO:63)	IAFDI (SEQ ID NO:64)
SAN481-SYT及SAN481-SYT*	白血球毒素	TYAMH (SEQ ID NO:7)	VTSFDGSNEYYIDSVKG (SEQ ID NO:8)	DEYTGGWYSVGY (SEQ ID NO:9)

VL CDR胺基酸序列

抗體	抗體目標	VL CDR1 (SEQ ID NO:)	VL CDR2 (SEQ ID NO:)	VL CDR3 (SEQ ID NO:)
MEDI4893及MEDI4893*	AT	RASQSISSWLA (SEQ ID NO:10)	KASSLES (SEQ ID NO:11)	KQYADYWT (SEQ ID NO:12)
SAR114 及 SAR114-N3Y	ClfA	RASQSITSYLN (SEQ ID NO:13)	ASSSLQS (SEQ ID NO:14)	QESYSTPPT (SEQ ID NO15)
11H10	ClfA	RASQGIRNDLG (SEQ ID NO:65)	VASSLQS (SEQ ID NO:66)	LQHNSYPFT (SEQ ID NO:67)
SAN481-SYT及SAN481-SYT *	白血球毒素	SGSSYNIGSNYVY (SEQ ID NO:16)	RSIQRPS (SEQ ID NO:17)	AAWDDSLRAWV (SEQ ID NO:18)

在某些情況下，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至AT、ClfA或至少一種白血球毒素且包含下表中列出之(例如)與VL組合之抗體VH。可變重鏈(VH)胺基酸序列

抗體	抗體目標	VH 胺基酸序列 (SEQ ID NO)
MEDI4893及MEDI4893*	AT	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSHDMHWVRQATGKGLEWVSGIGTAGDTYYPDSVKGRFTISRENAKNSLYLQMNSLRAGDTAVYYCARDRYSPTGHYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:19)
SAR114 及 SAR114-N3Y	ClfA	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIQNSYWSWIRQPPGKGLEWIGYLYSSGRTNYTPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARTHLGGFHYGGGFWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:20)
11H10	ClfA	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKIAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO:68)
SAR72	ClfA	EVQLVESGGGLVKPGGSLRVSCAASGFSFRNALMSWVRQAPGKGLEWVGRSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTGPGGGPPGDYYYDGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:21)
SAR80	ClfA	EVQLVESGGDLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIRSKTAGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMTSLKIEDTALYYCMTDGLGLLNFGDSDPHHYWGQGTRVTVSS (SEQ ID NO:22)
SAR113	ClfA	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKAXGYXFTSYWIGWVRQVPGKGLEWMGIIYPGDSDTRHSPSFQGQVTISVDKSISTAYLQWSSLKASDSAMYYCARHQSGSHGFDAFEIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO:23)
SAR132	ClfA	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYNFTNYWIAWVRQMPGKGLEWMGIIYSGDSDTRYSPSFLGQVSISVDKSFTTAYLQWRSLKASDTAMYYCARRPGGQKPYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:24)
SAR352	ClfA	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFNNAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSETAGGTTDYAAPVKGRFSISRDDSRNTLYLEMNSLKTEDTAVYYCTTDSYTPLEEPCPNGVCYTYYYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:25)
SAR372	ClfA	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFIFNRYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSPIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCASRVTLGLEFDFWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:26)
SAR510	ClfA	QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMCVGWIRQPPGKALEWLALIEWDDDKYYNTSLKTRLSISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTGTYYCARHSSSSRGFDYWGQGALVTVSS (SEQ ID NO:27)
SAR547	ClfA	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTTYWIAWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSTATAYLQWSSLNASDSAMYYCARQGGSHGYDAFHMWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO:28)
SAS1	ClfA	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSTYALNWVRQAPGKGLEWVAGINGTGYNTYYADSVRGRFTISRDNSKNTVTLEMNSLRVEDTATYYCHKVPWWGQGTLVSVSS (SEQ ID NO:29)
SAS19	ClfA	QVQLQESGPRLVKPSETLSLTCFVSGGSINNSYWTWIRQPPGQGLEWIGFVFSSGRTNYSPSLKSRVTISVDTSKNLFSLRLTSVTAADTAVYFCARQVHYDFWSGYSLTKTNWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:30)
SAS203	ClfA	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCVVSGGSINNSYWTWIRQPPGQGLEWIGFVYSSGRTYYSPSLKSRVTISVDTSKNFFSLRLNSVTAADTAVYFCARQVHYDLWSGYSLTKTNWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:31)
SAN481-SYT及SAN481-SYT*	白血球毒素	QLQLVESGGGAVQPGRSLKLSCAASGFTFSTYAMHWVRQAPGRGLEWVAVTSFDGSNEYYIDSVKGRFTISRDNTKNTLYLQMTGLRVEDTALYFCARDEYTGGWYSVGYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:32)

在某些情況下，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至AT、ClfA或至少一種白血球毒素且包含下表列出之(例如)與VH，視情況與前述表中列出之相同抗體VH組合之抗體VL。可變輕鏈(VL)胺基酸序列

抗體	抗體目標	VL 胺基酸序列 (SEQ ID NO)
MEDI4893及MEDI4893*	AT	DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCKQYADYWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:33)
SAR114 及 SAR114-N3Y	ClfA	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSITSYLNWYQQKPGKAPKLLIYASSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQESYSTPPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:34)
11H10	ClfA	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPFTFGPGTKVDIK (SEQ ID NO:69)
SAR72	ClfA	SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDAVPKKYAYWYQQKSGQAPVLVIYEDKKRPSGIPERFSGSSSGTMATLTISGAQVEDEADYYCYSTDSSEGVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:35)
SAR80	ClfA	SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKKYAYWYQQKSGQAPVLVIHEDTKRPSGIPERFSGSSSGTMATLTISGAQVEDEADYHCYSTDSSGVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:36)
SAR113	ClfA	DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQGVLSRSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYNNLRTFGQGTKVEIR (SEQ ID NO:37)
SAR132	ClfA	DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQRISNWLAWYQKKPGKAPKLLIYKASTLESEVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDLATYYCHQYISYYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:38)
SAR352	ClfA	QSVLTQPPSVSAAPGEKVTISCSGSSSNIGANSVSWYQQFPGTAPKLLIYDNDKRPSGVPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWVGILSAGWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:39)
SAR372	ClfA	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLKPEDFAVYYCQLRSNWAYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:40)
SAR510	ClfA	SYGLTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALAKQYVYWYQQKPGQAPVLVIDKDRERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSRTYVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO:41)
SAR547	ClfA	DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHLTWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:42)
SAS1	ClfA	DIVLTQSPESLAVSLGERATISCKSSQSLFFKSNNKNYLAWYQQKPGQPPKVIIYWASTRESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYFCHQYYSTQYSFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:43)
SAS19	ClfA	DIQMTQSPSSLSASVGDTVTITCRTSQSISNFLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRVNGSTSGTEFTLTLSSLQPEDFATYYCQQSYSTPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:44)
SAS203	ClfA	DIQMTQSPSSLSASVGDTVTITCRTSQSISNFLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFNGSTSGTDFTLTLSSLQPEDFATYYCQQSYSTPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:45)
SAN481-SYT及SAN481-SYT*	白血球毒素	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSYNIGSNYVYWYQQFPGTAPKLLISRSIQRPSGVPDRFSGSKSVTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLRAWVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:46)

在某些情況下，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至AT、ClfA或至少一種白血球毒素且包含下表列出之(例如)與輕鏈組合之抗體重鏈。全長重鏈胺基酸序列

抗體	抗體目標	全長重鏈胺基酸序列 (SEQ ID NO)
MEDI4893	AT	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSHDMHWVRQATGKGLEWVSGIGTAGDTYYPDSVKGRFTISRENAKNSLYLQMNSLRAGDTAVYYCARDRYSPTGHYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:47)
MEDI4893*	AT	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSHDMHWVRQATGKGLEWVSGIGTAGDTYYPDSVKGRFTISRENAKNSLYLQMNSLRAGDTAVYYCARDRYSPTGHYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:48)
SAR114-N3Y	ClfA	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIQNSYWSWIRQPPGKGLEWIGYLYSSGRTNYTPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARTHLGGFHYGGGFWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEACSYHLCQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:49)
SAR114	ClfA	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIQNSYWSWIRQPPGKGLEWIGYLYSSGRTNYTPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARTHLGGFHYGGGFWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:70)
SAN481-SYT	白血球毒素	QLQLVESGGGAVQPGRSLKLSCAASGFTFSTYAMHWVRQAPGRGLEWVAVTSFDGSNEYYIDSVKGRFTISRDNTKNTLYLQMTGLRVEDTALYFCARDEYTGGWYSVGYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:50)
SAN481-SYT*	白血球毒素	QLQLVESGGGAVQPGRSLKLSCAASGFTFSTYAMHWVRQAPGRGLEWVAVTSFDGSNEYYIDSVKGRFTISRDNTKNTLYLQMTGLRVEDTALYFCARDEYTGGWYSVGYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:51)

在某些情況下，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至AT、ClfA或至少一種白血球毒素且包含下表列出之(例如)與重鏈、視情況與前述表中列出之相同抗體重鏈組合之抗體輕鏈。全長輕鏈胺基酸序列

抗體	抗體目標	全長輕鏈胺基酸序列 (SEQ ID NO)
MEDI4893及MEDI4893*	AT	DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCKQYADYWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGE (SEQ ID NO:52)
SAR114-N3Y	ClfA	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSITSYLNWYQQKPGKAPKLLIYASSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQESYSTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:53)
SAN481-SYT及SAN481-SYT*	白血球毒素	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSYNIGSNYVYWYQQFPGTAPKLLISRSIQRPSGVPDRFSGSKSVTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLRAWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:54)

在某些態樣中，抗體或其抗原結合片段之CDR可根據Chothia編號方案確定，其係指免疫球蛋白結構環之位置(參見例如Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani B等人, (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia C等人, (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A等人, (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82; 及美國專利第7,709,226號)。通常，當使用Kabat編號規約時，Chothia CDR-H1環存在於重鏈胺基酸26至32、33或34處，Chothia CDR-H2環存在於重鏈胺基酸52至56處，且Chothia CDR-H3環存在於重鏈胺基酸95至102處，而Chothia CDR-L1環存在於輕鏈胺基酸24至34處，Chothia CDR-L2環存在於輕鏈胺基酸50至56處，且Chothia CDR-L3環存在於輕鏈胺基酸89至97處。在使用Kabat編號規約進行編號時，Chothia CDR-H1環末端在H32與H34之間變化，此視環的長度而定(此係因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處；若既不存在35A，亦不存在35B，則環末端位於32處；若僅存在35A，則環末端位於33處；若35A與35B皆存在，則環末端位於34處)。

在某些態樣中，本文提供抗體及其抗原結合片段之組合，其包含MEDI4893、SAR114-N3Y及/或SAN481-SYT抗體之Chothia VH及VL CDR。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含一或多個CDR，其中Chothia及Kabat CDR具有相同胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供包含Kabat CDR及Chothia CDR之組合的抗體及其抗原結合片段。

在某些態樣中，抗體或其抗原結合片段之CDR可根據IMGT編號系統確定，如以下文獻中所述：Lefranc M-P, (1999) The Immunologist 7: 132-136及Lefranc M-P等人, (1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212。根據IMGT編號方案，VH-CDR1在位置26至35處，VH-CDR2在位置51至57處，VH-CDR3在位置93至102處，VL-CDR1在位置27至32處，VL-CDR2在位置50至52處，且VL-CDR3在位置89至97處。在一特定實施例中，本文提供抗體及其抗原結合片段之組合，其包含MEDI4893、SAR114-N3Y及/或SAN481-SYT抗體之IMGT VH及VL CDR，例如如以下中所述：Lefranc M-P (1999) 同上及Lefranc M-P等人, (1999) 同上。

在某些態樣中，抗體或其抗原結合片段之CDR可根據MacCallum RM等人, (1996) J Mol Biol 262: 732-745確定。亦參見例如，Martin A., 「Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains」, 在Antibody Engineering , Kontermann及Dübel編, 第31章, 第422-439頁, Springer-Verlag, Berlin (2001)中。在一特定實施例中，本文提供抗體或其抗原結合片段之組合，其包含藉由MacCallum RM等人中之方法所確定的MEDI4893、SAR114-N3Y及/或SAN481-SYT抗體之VH及VL CDR。

在某些態樣中，抗體或其抗原結合片段之CDR可根據AbM編號方案確定，該AbM編號方案指代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的折中的AbM高變區，且由牛津分子AbM抗體建模軟體(Oxford Molecular Group, Inc.)使用。在一特定實施例中，本文提供抗體或抗原結合片段之組合，其包含如藉由AbM編號方案所確定的MEDI4893、SAR114-N3Y及/或SAN481-SYT抗體之VH及VL CDR。

在另一態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如單株抗體或片段)可包含任何適合之類別(例如IgG、IgA、IgD、IgM及IgE)的恆定區(Fc)，該任何適合之類別經修飾以便改良抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)之半衰期。舉例而言，本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如單株抗體或片段)可包含Fc，該Fc相對於無突變之相同抗體包含延長半衰期之突變。

Fc區工程改造廣泛用於此項技術中以延長治療性抗體之半衰期且保護其免受活體內分解。在一些實施例中，IgG抗體或抗原結合片段之Fc區可經修飾以增加IgG分子對Fc新生受體(FcRn)之親和力，Fc新生受體介導IgG代謝且保護IgG分子免於分解。適合之Fc區胺基酸取代或修飾為此項技術中已知的且包括例如三重取代M252Y/S254T/T256E (稱為「YTE」) (參見例如美國專利7,658,921; 美國專利申請公開案2014/0302058; 及Yu等人,Antimicrob. Agents Chemother .,61 (1): e01020-16 (2017))。在某些態樣中，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含含YTE突變之Fc區。在某些態樣中，結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含含YTE突變之Fc區。在某些態樣中，結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含含YTE突變之Fc區，且結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含含YTE突變之Fc區。

在另一態樣中，Fc區可包含序列CSYHLC (稱為「N3Y」；SEQ ID NO:55)。在某些態樣中，結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)包含Fc區，該Fc區包含N3Y Fc變異體。

在另一態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如單株抗體或片段)可包含任何適合之類別(IgG、IgA、IgD、IgM及IgE)之恆定區(Fc)，該任何適合之類別經修飾以便改良效應功能(例如調理吞噬活性細菌殺滅(OPK))，其中視情況亦改良抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)之半衰期。舉例而言，本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如單株抗體或片段)可包含Fc，該Fc相對於無突變之相同抗體包含延長半衰期之突變，且其中相對於無突變之相同抗體或抗原結合片段，該突變不抑制OPK活性。特定言之，與YTE變異體相比，N3Y Fc變異體呈現增強之藥物動力學(PK)特性(例如血清持久性)及效應功能(例如調理吞噬活性細菌殺滅(OPK))。

本文所述之抗體或抗原結合片段(例如單株抗體或片段)可為或可獲自人類抗體、人類化抗體、非人類抗體或嵌合抗體。在一態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段為完全人類抗體。

人類抗體、非人類抗體、嵌合抗體或人類化抗體可藉由任何方式獲得，包括經由活體外來源(例如重組產生抗體之融合瘤或細胞株)及活體內來源(例如嚙齒動物、人類扁桃體)。用於產生抗體之方法為此項技術中已知的且描述於例如Köhler及Milstein,Eur. J. Immunol .,5 : 511-519 (1976); Harlow及Lane (編),Antibodies: A Laboratory Manual , CSH Press (1988); 及Janeway等人 (編),Immunobiology, 第 5 版 ., Garland Publishing, New York, N.Y. (2001))。在某些實施例中，人類抗體或嵌合抗體可使用轉殖基因動物(例如小鼠)產生，其中一或多個內源免疫球蛋白基因經一或多個人類免疫球蛋白基因置換。用人類抗體基因有效置換內源抗體基因的轉殖基因小鼠之實例包括(但不限於)Medarex HUMAB-MOUSE™、Kirin TC MOUSE™及Kyowa Kirin KM-MOUSE™ (參見例如Lonberg,Nat. Biotechnol .,23 (9): 1117-25 (2005), 及Lonberg,Handb. Exp. Pharmacol .,181 : 69-97 (2008))。人類化抗體可使用此項技術中已知之任何適合方法產生 (參見例如An, Z. (編),Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic , John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, N.J. (2009))，包括例如將非人類CDR移植至人類抗體骨架上(參見例如Kashmiri等人,Methods ,36 (1): 25-34 (2005); 及Hou等人,J. Biochem .,144 (1): 115-120 (2008))。在一實施例中，人類化抗體可使用例如美國專利申請公開案2011/0287485 A1中所述之方法產生。 III. 核酸、載體及宿主細胞

本文亦提供一或多種經分離之核酸序列，其編碼結合至AT之抗體或其抗原結合片段、結合至ClfA之抗體或其抗原結合片段或結合至至少一種白血球毒素之抗體或其抗原結合片段(其中視情況抗體或其抗原結合片段中之一或多者為單株抗體或片段)。

本發明進一步提供一或多種載體，其包含一或多種編碼結合至AT之抗體或其抗原結合片段、結合至ClfA之抗體或其抗原結合片段及/或結合至至少一種白血球毒素之抗體或其抗原結合片段(其中視情況抗體或其抗原結合片段中之一或多者為單株抗體或片段)的核酸序列。載體可為例如質體、游離基因體、黏質體、病毒載體(例如反轉錄病毒或腺病毒)或噬菌體。適合之載體及載體製備方法為此項技術中熟知的(參見例如Sambrook等人,Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 第 3 版 , Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), 及Ausubel等人,Current Protocols in Molecular Biology , Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1994))。

除編碼結合至AT之抗體或其抗原結合片段、結合至ClfA之抗體或其抗原結合片段及/或結合至至少一種白血球毒素之抗體或其抗原結合片段(視情況其中抗體或其抗原結合片段中之一或多者為單株抗體或片段)的核酸序列以外，載體理想地包含表現控制序列，諸如啟動子、強化子、聚腺苷酸化信號、轉錄終止子、內部核糖體入口位點(internal ribosome entry site，IRES)及其類似物，提供編碼序列於宿主細胞中表現。示例性表現控制序列為此項技術中已知且描述於例如Goeddel,Gene Expression Technology: Methods in Enzymology , 第185卷, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)。

包含編碼結合至AT之抗體或其抗原結合片段、結合至ClfA之抗體或其抗原結合片段或結合至至少一種白血球毒素之抗體或其抗原結合片段(視情況其中抗體或其抗原結合片段中之一或多者為單株抗體或片段)的核酸的載體可引入宿主細胞中，該宿主細胞可表現由此編碼之多肽，包括任何適合的原核或真核生物細胞。因此，本發明提供一種包含該載體的經分離之細胞。可使用之宿主細胞包括可以容易且可靠地生長、具有合理的快速生長速率、具有良好特徵之表現系統且可容易及有效地轉型或轉染之宿主細胞。適合之原核細胞的實例包括(但不限於)來自芽孢桿菌屬(Bacillus ) (諸如枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis )及短芽孢桿菌(Bacillus brevis ))、埃希氏菌屬(Escherichia ) (諸如大腸桿菌)、假單胞菌屬(Pseudomonas )、鏈黴菌屬(Streptomyces )、沙門氏菌屬(Salmonella )及伊文氏桿菌屬(Erwinia )之細胞。尤其有用的原核細胞包括大腸桿菌之各種菌株(例如K12、HB101 (ATCC第33694號)、DH5a、DH10、MC1061 (ATCC第53338號)及CC102)。適合之真核細胞為此項技術中已知且包括例如酵母細胞、昆蟲細胞及哺乳動物細胞。在一個實施例中，該載體於哺乳動物細胞中表現。許多適合之哺乳動物宿主細胞為此項技術中已知，且許多可自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC, Manassas, VA)獲得。適合哺乳動物細胞之實例包括(但不限於)中國倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary cells，CHO) (ATCC第CCL61號)、CHO DHFR細胞(Urlaub等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,97 : 4216-4220 (1980))、人類胚腎(human embryonic kidney，HEK) 293或293T細胞(ATCC第CRL1573號)及3T3細胞(ATCC第CCL92號)。其他適合之哺乳動物細胞株為猴COS-1 (ATCC第CRL1650號)及COS-7細胞株(ATCC第CRL1651號)以及CV-1細胞株(ATCC第CCL70號)。哺乳動物細胞理想為人類細胞。舉例而言，哺乳動物細胞可為人類淋巴或淋巴衍生細胞株，諸如前B淋巴細胞來源之細胞株，PER.C6®細胞株(Crucell Holland B.V., The Netherlands)，或人類胚腎(HEK) 293或293T細胞(ATCC第CRL1573號)。

可藉由轉染、轉化或轉導將本文所述之編碼抗體或抗原結合片段(視情況為單株抗體或片段)中之任一者之胺基酸的核酸序列引入細胞中。 IV. 醫藥組合物及使用抗金黃色葡萄球菌抗體之組合的方法

本發明提供一種組合物，其包含有效量之本文所述之抗體或其抗原結合片段中之任一者或組合及醫藥學上可接受之載劑。舉例而言，在一實施例中，如上文所述，組合物可包含特異性結合至金黃色葡萄球菌α毒素蛋白質之第一抗體或其抗原結合片段(視情況為單株)、特異性結合至金黃色葡萄球菌ClfA蛋白質之第二抗體或其抗原結合片段(視情況為單株)及特異性結合至至少一種如上文所述金黃色葡萄球菌白血球毒素之第三抗體或其抗原結合片段(視情況為單株)及醫藥學上可接受之載劑。或者，該組合物可包含醫藥學上可接受之載劑及以下中之任一者或任兩者：(i)特異性結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段、(ii)特異性結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段、(iii)特異性結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段。

在另一態樣中，組合物可包含編碼AT結合抗體或抗原結合片段、ClfA結合抗體或抗原結合片段及/或白血球毒素結合抗體或抗原結合片段之核酸序列，或一或多個包含此類核酸序列之載體。在一態樣中，組合物為醫藥學上可接受(例如生理學上可接受)之組合物，其包含載劑，諸如醫藥學上可接受(例如生理學上可接受)之載劑及AT結合抗體或抗原結合片段，ClfA結合抗體或抗原結合片段，及/或抗白血球毒素抗體或抗原結合片段核酸序列，或載體。

在本發明之上下文內可使用任何適合之載劑，且此類載劑為此項技術中熟知的。載劑之選擇將部分藉由可投與組合物之特定部位及用於投與組合物之特定方法來確定。組合物視情況可為無菌的。組合物可冷凍或凍乾以便儲存且在使用之前在適合之無菌載劑中復原。可根據以下文獻中所述之習知技術產生組合物，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2001)。

組合物宜包含呈可有效治療或預防金黃色葡萄球菌感染之量的AT結合抗體或抗原結合片段、ClfA結合抗體或抗原結合片段及白血球毒素結合抗體或抗原結合片段。在另一態樣中，組合物包含呈可有效治療或預防金黃色葡萄球菌感染之量的AT結合抗體或抗原結合片段與ClfA結合抗體或抗原結合片段及白血球毒素結合抗體或抗原結合片段之組合。在另一態樣中，組合物包含與AT結合抗體或抗原結合片段及白血球毒素結合抗體或抗原結合片段組合之呈可有效治療或預防金黃色葡萄球菌感染之量的ClfA結合抗體或抗原結合片段。在另一態樣中，組合物包含與AT結合抗體或抗原結合片段及ClfA結合抗體或抗原結合片段組合之呈可有效治療或預防金黃色葡萄球菌感染之量的白血球毒素結合抗體或抗原結合片段。在另一態樣中，組合物包含與白血球毒素結合抗體或抗原結合片段組合之呈可有效治療或預防金黃色葡萄球菌感染之量的AT結合抗體或抗原結合片段及ClfA結合抗體或抗原結合片段。在另一態樣中，組合物包含與ClfA結合抗體或抗原結合片段組合之呈可有效地治療或預防金黃色葡萄球菌感染之量的AT結合抗體或抗原結合片段及白血球毒素結合抗體或抗原結合片段。在另一態樣中，組合物包含與AT結合抗體或抗原結合片段組合之呈可有效治療或預防金黃色葡萄球菌感染之量的ClfA結合抗體或抗原結合片段及白血球毒素結合抗體或抗原結合片段。

為此目的，所揭示之方法包含投與治療有效量或預防有效量之AT結合抗體或其抗原結合片段、ClfA結合抗體或其抗原結合片段及白血球毒素結合抗體或其抗原結合片段，或含前述抗體或片段(包括單株抗體或片段)中之任一者或任何組合的組合物。

本發明提供一種治療或預防個體(例如人類)之金黃色葡萄球菌感染的方法，其包含向有需要其之個體投與本文所述之AT結合抗體或抗原結合片段、ClfA結合抗體或抗原結合片段及/或白血球毒素結合抗體或抗原結合片段，隨即治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染。本發明亦提供本文中所述之AT結合抗體或抗原結合片段、ClfA結合抗體或抗原結合片段及/或白血球毒素結合抗體或抗原結合片段或含本文中所述之抗體或其片段中之任一者或組合的組合物之用途，其用於製造供治療或預防金黃色葡萄球菌感染用的藥劑。

如本文所論述，金黃色葡萄球菌為引起廣泛臨床感染的主要人類病原體。金黃色葡萄球菌為菌血症及感染性心內膜炎以及骨關節、皮膚及軟組織、胸膜肺及裝置相關感染之主要原因。約30%的人類群體受金黃色葡萄球菌定殖(Wertheim等人,Lancet Infect. Dis .,5 : 751-762 (2005))。金黃色葡萄球菌皮膚感染之症狀包括例如癤子、蜂窩組織炎及膿皰。金黃色葡萄球菌亦可引起食物中毒、血液中毒(亦稱為菌血症)、毒性休克症候群及敗血性關節炎。金黃色葡萄球菌感染之流行病學、病理生理學及臨床表現詳述於例如Tong等人,Clin. Microbiol. Rev .,28 (3): 603-661 (2015)，且已對若干不同金黃色葡萄球菌菌株之基因組測序(參見例如GenBank/EMBL寄存編號BX571856、BX571857、BX571858、FN433596、FN433597、FN433598、HE681097、FR821777、FR821778、FR821779及FR821780)。如本文所論述，個體(例如，人類個體)可患有糖尿病。

在某些情況下，AT結合抗體或抗原結合片段、ClfA結合抗體或抗原結合片段及/或白血球毒素結合抗體或抗原結合片段之治療有效量為抑制人類之金黃色葡萄球菌相關之敗血症、抑制金黃色葡萄球菌凝集、抑制血栓栓塞病變形成、中和α毒素、中和LukSF、HlgAB、HlgCB及LukED、誘導調理吞噬作用、抑制金黃色葡萄球菌血纖維蛋白原結合、抑制金黃色葡萄球菌凝集或前述之任何組合的量。

或者，藥理學及/或生理學效應可為預防性的，亦即該效應完全或部分預防疾病或其症狀。就此而言，所揭示之方法包含投與「預防有效量」之AT結合抗體或抗原結合片段、ClfA結合抗體或抗原結合片段及/或白血球毒素結合抗體或抗原結合片段(包括單株抗體或片段)。

可藉由定期評估所治療患者來監測治療或預防功效。對於經數天或更長時間之重複投與，視病況而定，可重複治療直至出現所期望之疾病症狀抑制。然而，其他給藥方案可為適用的且在本發明之範疇內。所需劑量可藉由單次快速投與組合物、藉由多次快速投與組合物或藉由連續輸注投與組合物來遞送。

治療或預防金黃色葡萄球菌感染之方法可包含在相同組合物中或在獨立組合物中投與AT結合抗體或抗原結合片段、ClfA結合抗體或抗原結合片段及/或白血球毒素結合抗體或抗原結合片段。當向個體投與獨立組合物時，組合物中之每一者可同時或按任何次序依序投與。

包含有效量之本文所述抗體中之任一者或組合或其抗原結合片段、編碼前述任一者之核酸序列或含核酸序列之載體的組合物可使用標準投與技術，包括靜脈內、腹膜內、皮下及肌肉內投與途徑向個體，諸如人類投與。組合物可適於非經腸投與。如本文所用，術語「非經腸」包括靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投與。在一些實施例中，使用周邊全身性遞送，藉由靜脈內、腹膜內或皮下注射來向個體投與組合物。

可單獨投與AT結合抗體或抗原結合片段、ClfA結合抗體或抗原結合片段及/或白血球毒素結合抗體或抗原結合片段或包含其之組合物，或與習知用於治療金黃色葡萄球菌感染之其他藥物(例如作為佐劑)組合投與。包含AT結合抗體或抗原結合片段、ClfA結合抗體或抗原結合片段及/或白血球毒素結合抗體或抗原結合片段之組合物可與例如一或多種抗生素組合使用，該等抗生素諸如青黴素酶-抗β-內醯胺抗生素(例如扼噻青黴素或氟氯扼噻青黴素)。慶大黴素可用於治療嚴重感染，諸如心內膜炎。然而，大部分金黃色葡萄球菌菌株現在對青黴素具有抗性，且每100人中有兩人攜帶耐二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌菌株(MRSA)。MRSA感染通常用萬古黴素治療，且輕微皮膚感染可用三重抗生素軟膏治療。

以下實施例進一步說明本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範疇。實例1

此實例證實當組合使用時，結合至α毒素(AT)、凝集因子A (ClfA)及白血球毒素之抗體不會干擾彼此之活體外活性。

進行若干實驗以確定組合使用結合至AT、ClfA及白血球毒素之抗體是否將干擾此等個別分析中任一者之活性。在此等實驗中，MEDI4893*、SAR114及SAN481-SYT*抗體組合使用且統稱為「MEDI6389」。

進行紅血球(RBC)溶血抑制分析以確定抗ClfA SAR114或抗白血球毒素SAN481-SYT*抗體是否干擾MEDI4893*之活性。如圖2所指示，將經洗滌之兔紅血球(50 μl)與天然α毒素(0.1 μg/ml，25 μl)及25 μl MEDI4893*、SAN481_SYT*+SAR114或mAb三重組合(MEDI6389)之連續稀釋液一起培育。不相關mAb c-IgG用作陰性對照。在37℃下培育2小時之後，在50 ml上清液中在OD450 nm下量測血色素釋放。溶血抑制%經量測為：100*[(OD_AT+mAb )/(OD_單獨 _AT )]。展示於圖2及下文表1中之結果證實組合使用三種抗體(MED6389)在抑制RBC溶血方面與MEDI4893*單獨使用同樣有效。

進行單核球活力分析以確定抗AT MEDI4893*或抗ClfA SAR114抗體是否干擾SAN481-SYT*之活性。如圖3所指示，在37℃下，將人類單核球性細胞株HL-60 (5e4/孔/25 μl)與LukS+LukF (各100 ng/ml)及SAN481_SYT*、MEDI4893*+SAR114或mAb三重組合(MEDI6389)之連續稀釋液的混合物一起培育2小時。不相關mAb c-IgG用作陰性對照。遵照公司說明書藉由量測Cell Glo分析(Promega)中之發光信號來定量細胞活力。活力%按以下計算：100*[(OD_細胞 _+LukSF+mAb )/(OD_單獨細胞 )]。結果展示在下圖3及表1中，證實組合使用三種抗體(MED6389)在維持單核球活力方面與SAN481-SYT*單獨使用同樣有效。

進行血纖維蛋白原結合抑制分析以確定抗AT MEDI4893*或抗白血球毒素SAN481-SYT*抗體是否干擾SAR114之活性。塗有血纖維蛋白原之96孔盤(4 μg/ml)用PBS 2% BSA阻斷，且在洗滌之後在室溫下與生物素標記ClfA001 (2 μg/ml)及SAR114、MEDI4893*+SAN481_SYT*或mAb三重組合(MEDI6389)之連續稀釋液培育1小時，如圖4上所指示。洗滌3次後，將盤與抗生蛋白鏈菌素藻紅素以1:10 000一起培育1小時，且在添加100 μl TMB後及接著添加100 μl H₂ SO₄ 0.2 M後讀取OD_{450 nm} 。不相關mAb c-IgG用作陰性對照。血纖維蛋白原結合抑制之百分比(%)計算為：100*[(OD_ClfA+mAb )/(OD_單獨 _ClfA )]。展示於下圖4及表1中之結果證實組合使用三種抗體(MED6389)在抑制血纖維蛋白原結合方面與SAR114單獨使用同樣有效。表1.

IC50 (μg/ml)	MEDI4893*	SAN481-SYT*	SAR114	MEDI6389
RBC分析	0.1731			0.1635
單細胞活力		0.225		0.2246
Fg結合			3.02	2.63

使用三種抗體(MEDI6389)之組合不抑制RBC分析中MEDI4893之活性、單核球活力分析中SAN481*之活性或SAR114之Fg結合。實例2

此實例證實在傷口癒合模型中結合至α毒素(AT)及白血球毒素之抗體組合優於任一單獨抗體。

在此等實驗中，6-7週齡雌性Balb/c小鼠(n=5)用以下進行腹膜內免疫：(i) 0.5 mg/kg對照抗體(c-IgG)，(ii) 0.1 mg/kg抗AT抗體MEDI4893*，(iii) 0.5 mg/kg抗白血球毒素抗體SAN481-SYT*，或(iv) MEDI4893* (0.1 mg/kg)及SAN481-SYT* (0.5 mg/Kg)兩者。24小時後小鼠接著用傷口分離株1447526 (5e7cfu於50 μl PBS中)進行皮內感染。

在17天內監測病變，結果展示於圖5中。用抗AT與抗白血球毒素抗體組合治療之小鼠中的病變大小顯著小於用任一單獨抗體治療之小鼠中的病變大小(p＜0.05且用(*)指示)。圖5之圖像展示感染後第7天之病變。實例3

此實例證實中和α毒素(AT)、凝集因子A (ClfA)及白血球毒素對兔菌血症模型之活體內保護均為必需的。

在此等實驗中，3月齡雌性兔(n=7)接受靜脈內投與(i)對照IgG抗體，(ii)抗白血球毒素抗體SAN481-SYT*，(iii) SAN481-SYT*及抗ClfA抗體SAR114，(iv) SAR114及抗AT抗體MEDI4893*，(v) SAN481-SYT*及MEDI4893*，或(vi) SAN481-SYT*、SAR114及MEDI4893*，亦即MEDI6389。除對照抗體(以15 mg/kg投與)以外，所有抗體均以5 mg/kg投與。12小時後接著用靜脈內CA-MRSA SF8300感染兔。

在攻擊之後四天監測存活率，且SAN481-SYT*、SAR114及MEDI4893*之組合(MEDI6389)或MEDI4893*+SAN481_SYT*與c-IgG相比顯著提高存活率，如藉由對數秩曼特爾科克斯統計測試(Log Rank Mantel-Cox statistical test)所展示(p=0.0001)。結果展示於圖6中。值得注意地，既不靶向AT及ClfA亦不靶向白血球毒素足以保護此致死性菌血症兔模型。實例4

此實例證實中和α毒素(AT)、凝集因子A (ClfA)及白血球毒素對兔血流感染模型之活體內保護均為必需的。

在此等實驗中，3月齡雌性兔(n=12)接受15 mg/kg靜脈內投與(i)對照IgG抗體，(ii)抗白血球毒素抗體SAN481-SYT*，(iii)抗ClfA抗體SAR114及抗SYAT抗體MEDI4893*，(iv) SAN481-SYT*及MEDI4893*，或(vi) SAN481-SYT*、SAR114及MEDI4893*，亦即MEDI6389。12小時後接著用靜脈內HA-MRSA NRS382或CA-MRSA SF8300感染兔。

在攻擊之後四天監測存活率，且結果展示於圖7中。SAN481-SYT*、SAR114及MEDI4893*之組合(MEDI6389)或MEDI4893*+SAN481_SYT*與c-IgG相比顯著提高存活率，如藉由對數秩曼特爾科克斯統計測試所展示(對於NRS382，p=0.0015，且對於SF8300，p=0.0001)，結果為用HA-MRSA NRS382或CA-MRSA SF8300提高存活率最有效。實例5

此實例證實結合至α毒素(AT)、凝集因子A (ClfA)及白血球毒素(MEDI6389)之抗體組合改良由糖尿病小鼠皮膚壞死模型中之混合細菌感染引起之傷口癒合。

比較混合細菌感染與由七週雄性(n=10) 2型糖尿病小鼠(BKS.Cg-m +/+ Lepr^db )小鼠中之單一細菌引起之感染。用金黃色葡萄球菌(SA；5e6cfu)、綠膿桿菌(A；5cfu)及釀膿鏈球菌(SP；1e1 cfu)之混合物以50 μl於PBS中或用SA (5e6cfu)經皮內感染小鼠。監測病變大小43天。圖8中所示之結果證實與由單獨SA引起之感染相比，混合感染在此糖尿病小鼠皮膚壞死模型中引起傷口閉合時間之延遲。

檢測MEDI6389組合(包含抗AT mAb MEDI4893*、抗ClfA mAb SAR114及抗白血球毒素mAb SAN481_SYT*)對傷口閉合及細菌負荷之時間的作用。用MEDI6389 (各mAb為15 mg/kg)或對照IgG c-IgG (15 mg/kg)對小鼠進行腹膜內被動免疫且24小時後用SA/SP/PA進行腹膜內感染。隨後病變歷經43天，且在皮膚病變第7天、第14天及第21天計算細菌數。圖9中所示之結果證實MED6389提高此糖尿病小鼠皮膚壞死模型之混合細菌皮膚病變中的傷口癒合率且減少細菌數。實例6

此實例提供用於實例7-11中之材料及方法。全身性感染之活體內模型

將金黃色葡萄球菌USA300菌株SF8300之冷凍儲備培養物解凍，且在無菌PBS，pH 7.2 (Invitrogen)中稀釋成適當接種液(Hua等人,Antimicrob Agents Chemother. 58: 1108-17 (2014))。短暫麻醉不含特定病原體之7至8週齡雌性BKS.Cg-Dok7＜m＞+/+Lepr、db＞/J (db/db )、C57BKS、C57BL/6J-STZ及C57BL/6J小鼠(The Jackson Laboratory)，且用氧以3 L/min使其維持在3%異氟醚(Butler Schein™ Animal Health)中並使其經靜脈內感染。所有細菌懸浮液在100 μl PBS中投與。在所選實驗中，在感染前24小時經腹膜內(IP)以0.5 mL投與(15 mg/kg)中和抗體MEDI4893*、抗αVβ6/8、抗αVβ6、c-IgG (醫學免疫抗體)、抗TGFβ (純系1D11.16.8，BioXcell)或對照小鼠IgG1。經口投與(10 mg/kg)羅格列酮(Sigma-Aldrich) 7天。小鼠在最後一劑羅格列酮之後24小時經感染。在指定時間點，用CO₂ 使動物安樂死，且收集血液、肝臟或腎臟以用於分析。藉由將連續稀釋液塗鋪於TSA上來確定腎臟中之細菌負荷。NET ELISA

為量測NET，使用2種不同ELISA套組之混合物。最初用抗彈性蛋白酶捕捉抗體(R&D Systems)塗佈盤。將新鮮血清樣品添加至經塗佈之孔中，接著培育並洗滌。隨後，使用抗DNA-POD抗體(Roche)偵測孔中捕獲之蛋白質中的DNA。用ABTS溶液及ABTS停止溶液顯影盤。在盤式讀取器上使用SoftMax Pro軟體在405 nm下量測吸收率。HDN 及 LDN 純化

自全血分離高密度及低密度嗜中性白血球(HDN及LDN)。處死之後，收集血液且用histopaque 1077 (Sigma-Aldrich)分層。藉由離心(500 g，30分鐘)分離細胞。用ACK溶解緩衝液(Thermo Fisher Scientific)處理下部溶離份以自高密度嗜中性白血球去除紅血球。上部(PBMC)溶離份用PBS洗滌2次，且低密度嗜中性白血球用EasySep小鼠嗜中性白血球增濃套組(Stemcell Technologies)分離。將經純化之細胞群溶解以進行蛋白質或RNA分析。流式細胞量測術

在冰冷FAC緩衝液(具有5%胎牛血清及0.1%疊氮化鈉之PBS)中洗滌全血或純化低密度細胞兩次。Fc受體用抗小鼠CD16/CD32 (eBioscience)阻斷，且細胞用針對小鼠CD45 (PE結合、純系FA-11)、CD11c (APC-Cy5.5或FITC結合，純系N418)、CD11b (BV605結合，純系M1/70)、Ly6G (BV421或PECy7結合，純系1A8)及Ly6-C之抗體染色。細胞使用LSR II流式細胞儀(BD Biosciences)成像且用FlowJo分析。向各樣品中添加已知濃度之計數珠粒(Bangs Laboratories)以計算細胞數目。西方墨點法

用含有完全蛋白酶抑制劑(Sigma)之Ripa緩衝液(ThermoFisher Scientific)溶解細胞且冷凍。在所選實驗中，使用抗IP3R (Abcam cat#ab5804)及戴諾磁珠(Dynabeads)蛋白G免疫沈澱套組(ThermoFisher Scientific)對IP3R進行免疫沈澱。在4-12% bis-Tris NuPage凝膠上分離等量之蛋白質且轉移至PVDF薄膜(ThermoFisher Scientific)。使用抗H3Cit (Abcam cat# ab5103)、抗乳鐵傳遞蛋白(Abcam cat# ab77705)、抗MMP9 (Abcam cat#ab38898)、抗IP3R (Abcam cat#ab5804)、抗P-Ser/Thr (Abcam cat#ab17464)及抗肌動蛋白(Sigma cat# A3854)進行免疫偵測。用奧德賽(Odyssey)成像系統(Li-COR)觀測蛋白質。實例7

此實例證實葡萄糖含量升高與較嚴重的金黃色葡萄球菌感染相關。

使用兩個鼠類糖尿病模型(STZ誘導及db/db )來研究糖尿病對全身性金黃色葡萄球菌感染之全身性反應的影響。在各模型中，糖尿病小鼠具有大於450 dg/mL之非空腹葡萄糖含量，而非糖尿病對照組含量小於200 dg/mL。小鼠感染5e7 CFU金黃色葡萄球菌(USA300、SF8300)。感染後48小時自腎臟收集CFU，且監測死亡14天。與非糖尿病對照組相比，在STZ(P=0.0011)及db/db (P=0.0241)模型中觀測到死亡率增加(圖11A及11B)。值得注意地，此與感染後48小時自腎回收之細菌CFU的差異不相關(圖11C及11D)。為了證實死亡率增加為糖尿病宿主中葡萄糖升高之結果，在感染前1週用羅格列酮治療小鼠以降低循環葡萄糖含量(圖11E)。在感染金黃色葡萄球菌後，羅格列酮顯著減少死亡率(P=0.0041)，然而腎臟中之細菌負荷不受影響(圖11F及11G)。

值得注意地，與非糖尿病對照組相比，在糖尿病小鼠中未觀測到缺陷清除。此強調過度發炎或放大宿主反應對死亡率增加之作用。實例8

此實例證實NEToisis升高發生於糖尿病小鼠中。

糖尿病宿主中或在葡萄糖含量升高存在下之嗜中性白血球愈來愈傾於NETosis。在糖尿病群體中，NET釋放已展示損害小鼠傷口癒合，且血清中NET之存在與患者之非癒合傷口相關(Fadini, G. P.等人,Diabetes 65 : 1061-1071 (2016)及Wong, S. L.等人,Nat Med 21 : 815-819 (2015))。嗜中性白血球亦針對細菌感染釋放NET，因此假設金黃色葡萄球菌感染將使得糖尿病小鼠中全身性NET釋放增加。嗜中性白血球彈性蛋白酶及雙股DNA之複合物用作量測NET形成且藉由ELISA (Fadini, G. P.等人,Diabetes 65 : 1061-1071 (2016))定量。在經靜脈內感染金黃色葡萄球菌24小時之糖尿病小鼠中觀測到血清NET顯著增加(P=0.0003)，而在非糖尿病對照小鼠中未觀測到顯著增加(圖12A)。循環NET含量在未感染之糖尿病及非糖尿病小鼠中不不同。

在由金黃色葡萄球菌釋放後，α毒素(AT)結合至血小板表面上之受體ADAM10。(嗜中性白血球不表現ADAM10。)針對AT，血小板聚集且結合至循環嗜中性白血球，引起卡斯蛋白酶1介導之信號傳導之活化及NET產生(Powers, M. E.等人,Cell Host Microbe 17 : 775-787 (2015)及Surewaard, B. G. J.等人Cell Host Microbe 24 : 271-284 (2018))。與此等研究結果一致，用單株抗體MEDI4893*中和AT顯著減少糖尿病動物感染後48小時之血清中之NE-DNA複合物之數目(圖12B)。如藉由西方墨點法偵測出，在肝臟中藉由增加的檸檬酸化組蛋白H3 (H3cit)確認感染後48小時AT依賴性NET產量增加(圖12C)。用抗Ly6G以免疫組織化學方式染色以標記嗜中性白血球及抗H3cit之肝臟切片的觀測結果亦展示增加之AT依賴性NET (亦即，在接受MEDI4893*之小鼠肝中之較少抗H3cit染色) (Cohen TS,等人Staphylococcus aureus drives expansion of low density neutrophils in diabetic mice . JCI 2019 IN PRESS)。AT之中和顯著增加感染金黃色葡萄球菌之糖尿病小鼠之存活率(P=0.0255) (圖12D)。此等資料指示糖尿病宿主之全身性感染引起可由MEDI4893*抑制之循環NET中的AT依賴性增加。實例9

此實例證實低密度嗜中性白血球與增加之NETosis相關。

類似於巨噬細胞，嗜中性白血球可基於功能特徵分成不同類別。已展示嚴重灼傷改變循環嗜中性白血球之表現型且改變TLR表現、細胞介素產量及其驅動巨噬細胞極化之能力(Tsuda, Y.等人Immunity 21 : 215-226 (2004))。嗜中性白血球獨特之處在於其亦可藉由細胞密度區分。高密度嗜中性白血球為抗腫瘤、吞噬細胞，而認為低密度嗜中性白血球為促腫瘤吞噬缺陷細胞(pro-tumor phagocytic defective cell)(Sagiv, J. Y.等人Cell Rep 10 : 562-573 (2015))。雖然Tsuda等人並未量測自易受金黃色葡萄球菌感染之小鼠分離的嗜中性白血球之密度，但此等嗜中性白血球中之細胞核形狀類似於低密度細胞中之細胞核形狀(Sagiv, J. Y.等人Cell Rep 10 : 562-573 (2015)及Fridlender, Z. G.等人Cancer Cell 16 : 183-194 (2009))。取自非糖尿病小鼠及糖尿病小鼠之嗜中性白血球中的細胞核形狀亦具有驚人差異。自非糖尿病小鼠分離之細胞中之細胞核為小葉或圓形的，而在糖尿病小鼠之血液中觀測到大量細胞為環形細胞核(Cohen TS,等人Staphylococcus aureus drives expansion of low density neutrophils in diabetic mice . JCI 2019 IN PRESS)。此等結構類似於由Tsuda等人報導的在自易受金黃色葡萄球菌感染之小鼠分離之細胞中發現的彼等結構，此指示糖尿病小鼠之低密度或免疫受損嗜中性白血球數目增加。

高NET產量為低密度嗜中性白血球(LDN)之特徵，且假設受感染糖尿病小鼠中之更高數目之LDN引起NET增加(Villanueva, E.等人J Immunol 187 : 538-552 (2011))。在靜脈內感染48小時後，自C57BKS及db/db 小鼠收集血液且分析LDN之存在。與未感染之db/db小鼠(P＜0.0001)以及感染C57BKS對照小鼠(P=0.0003)相比，感染db/db小鼠血液中之LDN量顯著增加(圖13A)。未在C57BKS小鼠中觀測到LDN之增加(圖13A)。在STZ誘發之糖尿病小鼠中觀測到類似增加，而在C57BL/6對照組中未觀測到(圖14)。感染前用羅格列酮降低葡萄糖含量，感染後48小時，該葡萄糖含量顯著(P=0.0116)減少LDN (圖13B)。

為確保觀測結果不基於脫粒嗜中性白血球，LDN及高密度嗜中性白血球(HDN)自感染db/db 小鼠之血液分離，且乳鐵傳遞蛋白(第二顆粒)及MMP9 (第三顆粒)之量藉由西方墨點法量測。觀測到等效量之兩者，指示LDN具有與HDN相比類似之顆粒含量(Cohen TS,等人Staphylococcus aureus drives expansion of low density neutrophils in diabetic mice . JCI 2019 IN PRESS)。中和AT防止全身性NET釋放，因此評定AT對LDN數目之影響。量測感染clIgG或MEDI4893*之前經24小時治療及感染金黃色葡萄球菌48小時之db/db 小鼠血液中之LDN。觀測到用MEDI4893*預防性處理之小鼠中之LDN顯著減少(圖13C)，而嗜中性白血球之總數目不受影響(圖13D)，此指示AT促成LDN之增加。

此等資料指示LDN促成與糖尿病性金黃色葡萄球菌感染相關之病理且此等LDN與肝臟(全身性感染之關鍵目標器官)中及血液中全身性兩者之過量NET釋放相關。此外，MEDI4893*減少糖尿病小鼠中之LDN。實例10

此實例證實TGFβ驅使LDN擴增。

TGFβ已作為嗜中性白血球表型之中央調節因子涉及，且在腫瘤模型中其可驅使高密度至低密度嗜中性白血球之表型轉換(Sagiv, J. Y.等人Cell Rep 10 : 562-573 (2015)及Fridlender, Z. G.等人Cancer Cell 16 : 183-194 (2009)。Sagiv等人證實，將TGFβ添加至來自腫瘤攜帶小鼠而非未處理小鼠的血液中將增加活體外LDN數目(同上)。用來自非糖尿病及糖尿病小鼠之血液重複此研究。向糖尿病血液中添加TGFβ顯著增加(P=0.0021) LDN之數目(圖15A)。在非糖尿病血液中未觀測到相同結果。基於此證實TGFβ可增加LDN數目的活體外證據，測試TGFβ藉由活體內阻斷來使LDN誘發之必要性。在感染金黃色葡萄球菌之前24小時，用中和TGFβ抗體預防性治療糖尿病小鼠。藉由抑制TGFβ，血流中之LDN數目顯著減少(P=0.0003)，而腎臟中之細菌數目在各組之間類似(圖15B及15C)。藉由中和TGFβ，存活率得到顯著改良(P=0.0072) (圖15D)。當中和TGFβ時，觀測到肝臟中之NET證實NET損失(Cohen TS,等人Staphylococcus aureus drives expansion of low density neutrophils in diabetic mice . JCI 2019 IN PRESS)。此等資料表明藉由阻斷TGFβ來減少LDN可促進存活率。

TGFβ作為前形式蛋白質(原TGFβ)分泌且需要裂解來活化。藉由αVβ8整合素結合原TGFβ與其結腸炎之活化及預防相關，且其在樹突狀細胞及單核球子集上之表現針對炎症而增加(Travis, M. A.等人Nature 449 : 361-365 (2007)及Kelly, A.等人J Exp Med , doi:10.1084/jem.20171491 (2018))。為確定金黃色葡萄球菌感染是否影響αVβ8整合素表現，在感染24小時後自C57BKS及db/db 小鼠之肝臟及脾臟分離先天性免疫細胞，且藉由流式細胞量測術分析αVβ8之表現。感染後，在db/db 小鼠而非C57BKS小鼠之肝中，β8陽性發炎性單核球及樹突狀細胞之數目增加(圖16A)。有趣地，儘管整合素表現在單核球表面上增加，但DC之總數目而非β8之密度增加(圖16B)。為了證實此模型中αVβ8的功能相關性，小鼠用抗體中和αVβ6/8、αVβ6或c-IgG預防性地治療且感染金黃色葡萄球菌。與c-IgG相比，感染後四十八小時LDN在用αVβ6/8中和抗體治療之小鼠中之血流中顯著減少(P=0.0090) (圖16C)。單獨αVβ6之中和並未減少此等細胞之數目。整合素抑制不影響感染後48小時腎臟中之細菌數目(圖16D)。與c-IgG處理之小鼠相比，用抗αVβ6/8抗體治療之小鼠的存活率顯著提高(圖16E)。因此，與直接中和TGFβ一致，阻斷負責活化此路徑之整合素對糖尿病小鼠具有保護性。

此等資料展示中和αVβ6/8或TGFβ防止LDN增加且減少死亡率。此等資料亦展示樹突狀細胞由於其活化TGFβ及促進LDN擴增之能力而在糖尿病感染之發病機制中起主要作用。實例11

此實例證實，AT驅使TGFβ活化。

假設AT藉由影響TGFβ路徑影響LDN數目。在其活化後，TGFβ結合至其受體複合物，活化SMAD轉錄因子且驅使下游基因表現。因此，SMAD信號傳導之活化常用作TGFβ活化之替代量測方法。分析在感染金黃色葡萄球菌(24小時)之糖尿病及非糖尿病小鼠之肝臟中的pSMAD含量。與未處理之糖尿病小鼠(P＜0.0001)及經感染非糖尿病小鼠(P=0.0338)相比，在感染糖尿病小鼠之肝臟中觀測到顯著增加之pSMAD (圖17A)。在糖尿病小鼠中，MEDI4893*顯著降低(P＜0.0001)肝臟中之pSMAD含量，此指示AT促進TGFβ信號傳導之活化(圖17B)。中和AT不改變表現先天性免疫細胞之αVβ8數目(圖17C)。此等資料指示，AT經由與先天性免疫細胞上之αVβ8表現無關之機制影響TGFβ之活化。因此，中和為關鍵金黃色葡萄球菌毒性因子之AT限制TGFβ信號傳導之活化，且隨後減少LDN數目及NET釋放。

此等資料指示，除血小板上結合至ADAM10以外，AT可經由改變嗜中性白血球表型及隨後對金黃色葡萄球菌感染起反應之第二路徑起作用。在糖尿病宿主中，TGFβ信號傳導之AT依賴性活化驅使LDN擴增。因此，AT促進自發性釋放NET之LDN群體擴增及活化血小板，該AT可結合且進一步活化嗜中性白血球。

本文中所引用之所有參考文獻(包括公開案、專利申請案及專利)均以引用的方式併入本文中，該引用程度如同各參考文獻單獨地且特定地指示以引用的方式併入且全文闡述於本文中。

除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下文中)使用術語「一(a/an)」及「該」及「至少一個」及類似參照物應解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則應將後接一或多個項目之清單(例如「A及B中之至少一者」)之術語「至少一個」的使用理解為意謂選自所列項目之一個項目(A或B)或所列項目中之兩者或兩者以上之任何組合(A及B)。除非另外指出，否則術語「包含」、「具有」、「包括」及「含有」應理解為開端式術語(亦即，意謂「包括(但不限於)」)。除非另外指示，否則本文中值範圍之列舉僅意欲充當單獨提及屬於該範圍內之各獨立值的簡寫方法，且各獨立值併入至本說明書中，如同在本文中單獨列舉一般。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法均可以任何適合次序進行。除非另外主張，否則使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)僅意欲較好地闡明本發明而不對本發明之範圍造成限制。本說明書中之語言不應理解為指示實踐本發明所必需之任何未主張要素。

本發明之較佳實施例描述於本文中，包括本發明人已知用於實施本發明之最佳模式。在閱讀前文描述之後，彼等較佳實施例之變化對於一般技術者可變得顯而易見。本發明人期望熟習此項技術者適當時採用該等變化，且本發明人意欲以不同於本文中特定描述之其他方式來實施本發明。因此，若適用法律允許，則本發明包含在隨附於本文之申請專利範圍中所敍述之標的物之所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本發明包涵上述要素在其所有可能變化中之任何組合。

圖1為展示一系列動物模型支持使用針對α毒素(AT)、凝集因子A (ClfA)及白血球毒素之抗體組合以實現涵蓋廣泛菌株及疾病的示意圖。

圖2為展示與單獨針對AT之抗體(MEDI4893*)的功效及針對ClfA之抗體(SAR114)與白血球毒素之抗體(SAN481-SYT*)組合的功效相比，針對AT、ClfA及白血球毒素之抗體組合(MEDI6389)抑制紅血球(RBC)溶血之功效的圖式。(參見實例1)

圖3為展示，與單獨針對白血球毒素之抗體(SAN481-SYT*)的功效及針對AT之抗體(MEDI4893*)與ClfA之抗體(SAR114)組合的功效相比，針對AT、ClfA及白血球毒素之抗體組合(MEDI6389)維持單核球活力之功效的圖式。(參見實例1)

圖4為展示，與單獨針對ClfA之抗體(SAR114)及針對AT之抗體(MEDI4893*)與白血球毒素之抗體(SAN481-SYT*)組合的功效相比，針對AT、ClfA及白血球毒素之抗體組合(MEDI6389)抑制血纖維蛋白原(Fg)結合之功效的圖式。(參見實例1)

圖5提供展示SAN481-SYT*及MEDI4893*組合在具有金黃色葡萄球菌傷口分離株之皮膚壞死(dermonecrosis)模型中優於SAN481-SYT*或MEDI4893*單獨活性的圖式及影像。(參見實例2)

圖6提供展示AT、ClfA及白血球毒素之中和對兔菌血症模型保護之必需性的圖式。(參見實例3)

圖7提供比較針對AT、ClfA及白血球毒素之抗體組合(MEDI6389)針對以下兩種不同細菌血流感染之抗體之功效的圖式：HA-MRSA NRS382 (上圖)及CA-MRSA SF8300 (下圖)。(參見實例4)

圖8提供展示金黃色葡萄球菌(SA)、綠膿桿菌(PA)及釀膿鏈球菌(SP)之混合感染與單獨SA感染相比，引起糖尿病小鼠皮膚壞死模型中皮膚病變延遲閉合的圖式及影像。影像展示在皮內攻擊後第43天時之病變。(參見實例5)

圖9提供展示針對AT、ClfA及白血球毒素之抗體組合(MEDI6389)改良由病原菌感染引起之傷口癒合的圖式及影像。(參見實例5)

圖10提供HIgB (SEQ ID NO:59)、LukF (SEQ ID NO:60)及LukD (SEQ ID NO:61)之序列比對。

圖11A-G展示葡萄糖含量升高與金黃色葡萄球菌感染較嚴重相關。(A及B)在感染金黃色葡萄球菌後，糖尿病db/db (A)及STZ (B)小鼠與非糖尿病對照相比死亡率增加。(C)在感染金黃色葡萄球菌後，糖尿病db/db 小鼠在其腎臟中具有與非糖尿病對照組類似含量的金黃色葡萄球菌。(D)在感染金黃色葡萄球菌後，糖尿病STZ小鼠在其腎臟中具有與非糖尿病對照組類似含量的金黃色葡萄球菌。(E、F及G)感染金黃色葡萄球菌之前用羅格列酮治療1週，使循環葡萄糖減少(E)且存活率增加(F)，但不影響腎臟中之細菌負荷(G)。(參見實例7)

圖12A-D展示糖尿病宿主之全身性感染引起循環NET之AT依賴性增加。(A)在感染金黃色葡萄球菌後，與非糖尿病對照組相比，ELISA偵測到糖尿病小鼠中血清NET增加。(B)使用抗α毒素單株抗體MEDI4893*中和金黃色葡萄球菌α毒素(AT)顯著減少糖尿病小鼠感染後48小時之血清中NEDNA複合物之數目。(C)在感染金黃色葡萄球菌後，西方墨點法(Western blot)展示與非糖尿病對照組相比，糖尿病小鼠中之檸檬酸化組蛋白H3 (H3cit)增加。(D)金黃色葡萄球菌AT之中和增加感染金黃色葡萄球菌之糖尿病小鼠的存活率。(參見實例8)

圖13A-D展示糖尿病db/db 小鼠低密度嗜中性白血球(LDN)增加。(A)在感染金黃色葡萄球菌後，與未感染之db/db 小鼠或非糖尿病對照組相比，感染糖尿病db/db 小鼠血液中之LDN量顯著增加。(B)在感染金黃色葡萄球菌之前用羅格列酮治療1週，感染後48小時LDN減少。(C及D)在感染前在糖尿病db/db小鼠中中和金黃色葡萄球菌AT減少了LDN (C)，但不影響嗜中性白血球總數目(D)。(參見實例9)

圖14展示，在感染金黃色葡萄球菌後，糖尿病STZ小鼠之低密度嗜中性白血球LDN增加。(參見實例9)

圖15A-D展示在感染前遞送中和TGFβ之抗體對糖尿病小鼠具有保護性。(A) TGFβ顯著增加糖尿病db/db血液中LDN數目，但不增加非糖尿病對照組血液中LDN數目。(B及C)遞送在金黃色葡萄球菌感染前提供的中和TGFβ之抗體減少了血液中之LDN (B)，但不影響腎臟中之細菌量(C)。(D)遞送在感染前提供的中和TGFβ之抗體增加了糖尿病db/db 小鼠存活率。(參見實例10)

圖16A-E展示在感染前阻斷αVβ6/8路徑對糖尿病小鼠具有保護性。(A)在感染後，糖尿病db/db 小鼠而非C57BKS小鼠之肝臟中β8陽性發炎性單核球及樹突狀細胞(DC)增加。(B)單核球表面上之整合素表現增加，且DC之總數目(不為DC上β8之密度)增加。(C)與投與抗αVβ6抗體或對照抗體(c-IgG)相比，感染前中和αVβ6/8減少血流中之LDN。(D)在感染前中和αVβ6/8不影響腎臟中之細菌量。(E)與投與對照抗體(c-IgG)相比，感染前中和αVβ6/8增加存活率。(參見實例10)

圖17A-C展示AT影響TGFβ活化與先天性免疫細胞上之αVβ8表現無關。(A)與未處理之糖尿病小鼠及感染非糖尿病之小鼠相比，感染糖尿病小鼠之肝臟中pSMAD含量較高。(B)中和AT顯著降低肝臟中之pSMAD含量。(C)中和AT不改變表現先天性免疫細胞之αVβ8數目。(參見實例11)

Claims

一種治療或預防個體之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus /S. aureus )感染的方法，其包含向該個體投與(a)結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)之抗體或其抗原結合片段，(b)結合至金黃色葡萄球菌凝集因子A (ClfA)之抗體或其抗原結合片段，及(c)結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段。
一種治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染的方法，其包含向該個體投與結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段，及(a)結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)之抗體或其抗原結合片段，或(b)結合至金黃色葡萄球菌凝集因子A (ClfA)之抗體或其抗原結合片段。
一種組合物，其包含(a)結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段，(b)結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段，及(c)結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段。
一種組合物，其包含結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段，及(a)結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段，或(b)結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段。
如請求項3或4之組合物，其用於治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染。
一種結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)之抗體或其抗原結合片段，其用於與結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段組合以治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染。
一種結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段，其用於與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段組合以治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染。
一種結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段，其用於與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及/或結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段組合以治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染。
一種如請求項3或4之組合物的用途，其用於製備供治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染之藥劑。
一種結合至金黃色葡萄球菌α毒素(AT)之抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製備與結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段組合以治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染的藥劑。
一種結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製備與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段組合以治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染的藥劑。
一種結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製備與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及/或結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段組合以治療或預防個體之金黃色葡萄球菌感染的藥劑。
如請求項1至12中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段與包含含有SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VL的抗體結合至相同的金黃色葡萄球菌AT抗原決定基。
如請求項1至13中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段競爭性地抑制包含含有SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VL的抗體與金黃色葡萄球菌AT之結合。
如請求項1至14中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的可變重鏈(variable heavy chain，VH)互補決定區(complementarity determining region，CDR) 1、含有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的可變輕鏈(variable light chain，VL) CDR1、含有SEQ ID NO:11之胺基酸序列的VL CDR2及含有SEQ ID NO:12之胺基酸序列的VL CDR3。
如請求項1至15中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:19之胺基酸序列的VH。
如請求項1至16中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL。
如請求項1至17中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的重鏈。
如請求項1至18中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:52之胺基酸序列的輕鏈。
如請求項1至14中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含MEDI4893之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
如請求項20之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該等CDR為Kabat定義之CDRs、Chothia定義之CDRs或AbM定義之CDRs。
如請求項1至17及19至21中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恆定區。
如請求項22之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該重鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 、IgG₄ 、IgA₁ 及IgA₂ 重鏈恆定區。
如請求項22之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該重鏈恆定區為人類IgG₁ 恆定區。
如請求項1至18、20及21中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恆定區。
如請求項25之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該輕鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區。
如請求項25之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。
如請求項1至27中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段係IgG抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至28中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含已經工程改造以改良半衰期之Fc區。
如請求項1至29中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含具有YTE突變之Fc區。
如請求項1至30中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為單株抗體或抗原結合片段。
如請求項1至31中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為全長抗體。
如請求項1至31中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為抗原結合片段。
如請求項33之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該抗原結合片段包含Fab、Fab'、F(ab')₂ 、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、胞內抗體(intrabody)、IgGΔCH2、微型抗體(minibody)、F(ab')₃ 、四功能抗體(tetrabody)、三功能抗體(triabody)、雙功能抗體(diabody)、DVD-Ig、Fcab、mAb² 、(scFv)₂ 或scFv-Fc。
如請求項1至34中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段對金黃色葡萄球菌AT之親和力為80-100 pM。
如請求項1至35中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段與包含含有SEQ ID NO:20之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:34之胺基酸序列之VL的抗體結合至相同的金黃色葡萄球菌ClfA抗原決定基。
如請求項1至36中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段競爭性地抑制包含含有SEQ ID NO:20之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:34之胺基酸序列之VL的抗體與金黃色葡萄球菌ClfA之結合。
如請求項1至37中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的VL CDR2及含有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的VL CDR3。
如請求項1至38中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:20之胺基酸序列的VH。
如請求項1至39中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VL。
如請求項1至40中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含有CSYHLC (SEQ ID NO:55)之胺基酸序列的重鏈恆定域。
如請求項41之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該重鏈恆定域包含MHEACSYHLCQKSLSLS (SEQ ID NO:56)之胺基酸序列。
如請求項1至42中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:49之胺基酸序列的重鏈。
如請求項1至43中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的輕鏈。
如請求項1至44中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含SAR114-N3Y之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
如請求項1至35中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含11H10、SAR72、SAR80、SAR113、SAR132、SAR352、SAR372、SAR510、SAR547、SAS1、SAS19或SAS203之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
如請求項45或46之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該等CDR為Kabat定義之CDRs、Chothia定義之CDRs或AbM定義之CDRs。
如請求項1至35或46中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，其中該VH包含SEQ ID NO:21至31及68中任一者所述之胺基酸序列。
如請求項1至35或46中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，其中該VL包含SEQ ID NO:35至45及69中任一者所述之胺基酸序列。
如請求項1至35中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段包含含有以下中所述之胺基酸序列的VH及VL序列：(a)分別為SEQ ID NO:21及35，(b)分別為SEQ ID NO:22及36，(c)分別為SEQ ID NO:23及37，(d)分別為SEQ ID NO:24及38，(e)分別為SEQ ID NO:25及39，(f)分別為SEQ ID NO:26及40，(g)分別為SEQ ID NO:27及41，(h)分別為SEQ ID NO:28及42，(i)分別為SEQ ID NO:29及43，(j)分別為SEQ ID NO:30及44，(k)分別為SEQ ID NO:31及45，或(l)SEQ ID NO:68及69。
如請求項1至40及44至50中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恆定區。
如請求項51之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該重鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 、IgG₄ 、IgA₁ 及IgA₂ 重鏈恆定區。
如請求項51之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該重鏈恆定區為人類IgG₁ 恆定區。
如請求項1至43及45至53中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恆定區。
如請求項54之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該輕鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區。
如請求項54之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。
如請求項1至56中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中相對於在人類FcRn小鼠中無突變之相同抗體，該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段包含延長半衰期之突變。
如請求項1至57中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中相對於無突變之相同抗體，該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段包含延長半衰期之突變，且其中相對於無突變之相同抗體或抗原結合片段，該突變不抑制OPK活性。
如請求項1至58中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段為單株抗體或抗原結合片段。
如請求項1至59中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段為全長抗體。
如請求項1至59中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段為抗原結合片段。
如請求項61之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該抗體或抗原結合片段結合至金黃色葡萄球菌ClfA，其中該抗原結合片段包含Fab、Fab'、F(ab')₂ 、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、胞內抗體、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab')₃ 、四功能抗體、三功能抗體、雙功能抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb² 、(scFv)₂ 或scFv-Fc。
如請求項1至62中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中在血纖維蛋白原結合抑制分析中，該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段對於ClfA001、ClfA002及ClfA004的IC50在2 μg/ml內。
如請求項1至63中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中在血纖維蛋白原結合抑制分析中，該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段對於ClfA001、ClfA002及ClfA004的IC50均在1 μg/ml與5 μg/ml之間。
如請求項1至64中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段對ClfA001、ClfA002及ClfA004之結合親和力(K_D )均在200與350 pM之間。
如請求項1至65中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段對所有ClfA基因型之結合親和力(K_D )小於1 nM。
如請求項1至66中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或抗原結合片段的單體純度在該抗體或抗原結合片段在23℃暴露於習知白光2kLux/小時14天後降低不超過5%。
如請求項1至67中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段結合至LukF、LukD及/或HlgB，及/或其中該抗體或其抗原結合片段中和LukF、LukD及/或HlgB。
如請求項68之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該抗體或其抗原結合片段結合至LukF、LukD及HlgB，及/或其中該抗體或其抗原結合片段中和LukF、LukD及HlgB。
如請求項1至69中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段與包含含有SEQ ID NO:32之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:46之胺基酸序列之VL的抗體結合至相同的金黃色葡萄球菌白血球毒素抗原決定基。
如請求項1至70中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段競爭性地抑制包含含有SEQ ID NO:32之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:46之胺基酸序列之VL的抗體與該金黃色葡萄球菌白血球毒素之結合。
如請求項1至71中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VHCDR1、含有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:9之胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:16之胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:17之胺基酸序列的VL CDR2及含有SEQ ID NO:18之胺基酸序列的VL CDR3。
如請求項1至72中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的VH。
如請求項1至73中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:46之胺基酸序列的VL。
如請求項1至74中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:50之胺基酸序列的重鏈。
如請求項1至75中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的輕鏈。
如請求項1至71中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含SAN481-SYT之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
如請求項77之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該等CDR為Kabat定義之CDRs、Chothia定義之CDRs或AbM定義之CDRs。
如請求項1至74及76至78中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恆定區。
如請求項79之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該重鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 、IgG₄ 、IgA₁ 及IgA₂ 重鏈恆定區。
如請求項79之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該重鏈恆定區為人類IgG₁ 恆定區。
如請求項1至75及77至81中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恆定區。
如請求項82之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該輕鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區。
如請求項82之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。
如請求項1至84中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段為IgG抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至85中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含已經工程改造以改良半衰期之Fc區。
如請求項1至86中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段包含具有YTE突變之Fc區。
如請求項1至87中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段為單株抗體或抗原結合片段。
如請求項1至88中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段為全長抗體。
如請求項1至88中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或抗原結合片段為抗原結合片段。
如請求項90之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該抗原結合片段包含Fab、Fab'、F(ab')₂ 、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、胞內抗體、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab')₃ 、四功能抗體、三功能抗體、雙功能抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb² 、(scFv)₂ 或scFv-Fc。
如請求項1至91中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段對金黃色葡萄球菌LukF、LukD及HlgB之親和力小於75 pM。
如請求項1至92中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段對LukF、LukD及HIgB具有類似結合親和力。
2及5至93中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為敗血症。
2及5至93中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為菌血症。
2及5至93中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為肺炎。
2及5至93中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為ICU肺炎。
2及5至93中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為皮膚或軟組織感染(SSTI)。
2及5至93中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為糖尿病下肢感染。
2及5至93中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為糖尿病性足潰瘍(DFU)。
如請求項100之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中未感染該DFU。
如請求項100之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中感染該DFU。
如請求項100之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該DFU為1級、2級或3級DFU。
2及5至93中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為骨或關節感染。
2及5至93中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為關節感染、裝置感染、傷口感染、手術部位感染或骨髓炎。
2及5至105中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該個體為手術個體。
2及5至106中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染包含耐抗生素的金黃色葡萄球菌。
2及5至107中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該個體患有糖尿病。
2及5至108中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該個體為人類。
2及5至109中任一項之方法、組合物、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該治療或預防金黃色葡萄球菌感染包含抑制金黃色葡萄球菌凝集、毒素中和、誘導調理吞噬作用(opsonophagocytosis)、抑制金黃色葡萄球菌血纖維蛋白原結合、抑制金黃色葡萄球菌凝集、抑制血栓栓塞病變形成、抑制金黃色葡萄球菌相關之敗血症，或前述任何組合。
2、6至8及10至110中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段係在同一醫藥組合物中投與。
2、6至8及10至110中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段係在各別醫藥組合物中投與。
2、6至8及10至110中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在同一醫藥組合物中投與。
2、6至8及10至110中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段及該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在各別醫藥組合物中投與。
2、6至8及10至110中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在同一醫藥組合物中投與。
2、6至8及10至110中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在各別醫藥組合物中投與。
如請求項112、114及116中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該等各別醫藥組合物係同時投與。
如請求項112、114及116中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該等各別醫藥組合物係依序投與。
2、6至8及10至110中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段、該結合至金黃色葡萄球菌ClfA之抗體或其抗原結合片段及該結合至至少一種金黃色葡萄球菌白血球毒素之抗體或其抗原結合片段係在同一醫藥組合物中投與。
一種治療或預防患有糖尿病個體之金黃色葡萄球菌感染的方法，其包含向該個體投與結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段。
一種結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段，其用於治療或預防患有糖尿病個體之金黃色葡萄球菌感染。
一種結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製備供治療或預防患有糖尿病個體之金黃色葡萄球菌感染的藥劑。
如請求項120至122中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段與包含含有SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VL的抗體結合至相同的金黃色葡萄球菌AT抗原決定基。
如請求項120至123中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段競爭性地抑制包含含有SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VL的抗體與金黃色葡萄球菌AT之結合。
如請求項120至124中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、含有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3、含有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR1、含有SEQ ID NO:11之胺基酸序列的VL CDR2及含有SEQ ID NO:12之胺基酸序列的VL CDR3。
如請求項120至125中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:19之胺基酸序列的VH。
如請求項120至126中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL。
如請求項120至127中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的重鏈。
如請求項120至128中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:52之胺基酸序列的輕鏈。
如請求項120至124中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含MEDI4893之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3。
如請求項130之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該等CDR為Kabat定義之CDRs、Chothia定義之CDRs或AbM定義之CDRs。
如請求項120至127及129至131中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恆定區。
如請求項132之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該重鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgG₁ 、IgG₂ 、IgG₃ 、IgG₄ 、IgA₁ 及IgA₂ 重鏈恆定區。
如請求項132之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該重鏈恆定區為人類IgG₁ 恆定區。
如請求項120至128及130至134中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恆定區。
如請求項135之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該輕鏈恆定區係選自由以下組成之群：人類免疫球蛋白IgGκ及IgGλ輕鏈恆定區。
如請求項135之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該輕鏈恆定區為人類IgGκ輕鏈恆定區。
如請求項120至137中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段為IgG抗體或其抗原結合片段。
如請求項120至138中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含已經工程改造以改良半衰期之Fc區。
如請求項120至139中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段包含具有YTE突變之Fc區。
如請求項120至140中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為單株抗體或抗原結合片段。
如請求項120至141中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為全長抗體。
如請求項120至141中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或抗原結合片段為抗原結合片段。
如請求項143之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該抗原結合片段包含Fab、Fab'、F(ab')₂ 、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、胞內抗體、IgGΔCH2、微型抗體、F(ab')₃ 、四功能抗體、三功能抗體、雙功能抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb² 、(scFv)₂ 或scFv-Fc。
如請求項120至144中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該結合至金黃色葡萄球菌AT之抗體或其抗原結合片段對金黃色葡萄球菌AT之親和力為80-100 pM。
如請求項120至145中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為敗血症。
如請求項120至145中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為菌血症。
如請求項120至145中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為肺炎。
如請求項120至145中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為ICU肺炎。
如請求項120至145中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為SSTI。
如請求項120至145中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為糖尿病下肢感染。
如請求項120至145中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為DFU。
如請求項152之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中未感染該DFU。
如請求項152之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中感染該DFU。
如請求項154之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該DFU為1級、2級或3級DFU。
如請求項120至145中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為骨或關節感染。
如請求項120至145中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染為關節感染、裝置感染、傷口感染、手術部位感染或骨髓炎。
如請求項120至157中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該個體為手術個體。
如請求項120至158中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該金黃色葡萄球菌感染包含耐抗生素的金黃色葡萄球菌。
如請求項120至159中任一項之方法、抗體或其抗原結合片段或用途，其中該個體為人類。