JP2014239689A - 二重特異性抗体およびその作製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、二重特異性抗体の新規作製方法、およびこれらの方法によって得られ得る、二重特異性抗体に関する。
ヒト免疫グロブリンG(IgG)抗体は、異なる構造特性および機能特性を有する4つのサブクラスとして存在する。IgGは2つの重鎖-軽鎖対(半分子)から構成されており、これらはヒンジ領域に位置する重鎖間ジスルフィド結合によって結合している。ヒトIgG4分子は、ヒンジ領域に位置する重鎖間ジスルフィド結合の有無によって異なる種々の分子形態として存在する。IgG4分子は、重鎖間ジスルフィド結合が両方とも形成されているか、またはいずれも形成されていない形態として存在する(6、7)。しかしながら、ヒトIgG4は、CH3ドメイン間、およびCH1ドメインとCH2ドメインとの間の比較的強力な非共有結合性相互作用のために(4)、これらの鎖間ジスルフィド結合の有無に関係なく(6、8)、溶液中では、免疫グロブリンG分子に一般的なIg重鎖2本および軽鎖2本からなる四量体として存在する。SDS-PAGEなどのサイズ決定分析によって実証されるように、非共有結合的に会合した2つの半分子は、非還元条件下で変性させた場合のみ解離する(6、9)。
a) 第1の結合特異性を有する第1の抗体を提供する段階であって、該第1の抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
b) 該第1の結合特異性と異なる、第2の結合特異性を有する第2の抗体を提供する段階であって、該第2の抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
c) コアヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にする還元条件下で、該第1の抗体および該第2の抗体を共にインキュベートする段階、ならびに
d) 二重特異性抗体を得る段階。
a) 一組の抗体を提供する段階であって、各抗体が異なる標的特異性を有し、かつ各抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
b) 還元条件下で、該一組の抗体の各抗体を、該一組の別の抗体と共にインキュベートし、それによって一組の抗体混合物を作製する段階であって、各混合物が異なる二重特異性抗体を含む段階、
c) 結果として得られた一組の抗体混合物を所与の所望の特性についてアッセイする段階、および
d) 所望の特性を有する二重特異性抗体混合物を選択する段階。
定義
「免疫グロブリン」という用語は、2対のポリペプチド鎖、すなわち1対の低分子量軽(L)鎖および1対の重(H)鎖からなる構造的に関連した糖タンパク質のクラスを指し、これら4つはすべてジスルフィド結合によって相互に結合している。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例えば、Fundamental Immunology Ch.7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))(11)を参照されたい。簡潔に説明すると、各重鎖は典型的に、重鎖可変領域(本明細書ではVHまたはVHと略す)および重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は典型的に、3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3からなる。各軽鎖は典型的に、軽鎖可変領域(本明細書ではVLまたはVLと略す)および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は典型的に、1つのドメイン、CLからなる。VH領域およびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域が介在する相補性決定領域(CDR)とも称される超可変性の領域(または配列および/もしくは構造的に規定されたループの形態において超可変性であり得る超可変領域)に、さらに細分され得る。各VHおよびVLは典型的に、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置された、3つのCDRおよび4つのFRから構成される((12)も参照されたい)。典型的に、この領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Kabat(13)に記載されている方法によって行われる。この番号付けシステムを用いると、ペプチドの実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのFRまたはCDRの短縮またはその中への挿入に対応する、より少数のまたは付加的なアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、VH CDR2の残基52の後に単一のアミノ酸の挿入(Kabatによると残基52a)、および重鎖FRの残基82の後に挿入された残基(例えば、Kabatによると残基82a、82b、および82c等)を含み得る。残基のKabat番号付けは、所与の抗体について、この抗体の配列と「標準」Kabat番号付け配列との相同性の領域における整列によって決定することができる。
上記の通り、第1の主要な局面において、本発明は、以下の段階を含む、二重特異性抗体を作製するためのエクスビボ方法に関する:
a) 第1の結合特異性を有する第1の抗体を提供する段階であって、該第1の抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
b) 該第1の結合特異性と異なる、第2の結合特異性を有する第2の抗体を提供する段階であって、該第2の抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
c) コアヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にする還元条件下で、該第1の抗体および該第2の抗体を共にインキュベートする段階、ならびに
d) 二重特異性抗体を得る段階。
a) 第1の結合特異性を有する第1の抗体を提供する段階であって、該第1の抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
b) 該第1の結合特異性と異なる、第2の結合特異性を有する第2の抗体を提供する段階であって、該第2の抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
c) コアヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にする還元条件下で、該第1の抗体および該第2の抗体を共にインキュベートする段階、ならびに
d) 二重特異性抗体を得る段階。
‐実施例31に記載する条件下で、1マイクロMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、実施例31に記載する条件下で、例えば10マイクロMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば50マイクロMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば0.1 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、かつ
‐実施例31に記載する条件下で、1 Mのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性が低い、例えば100 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性が低い、15 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかもしくはより還元性が低い
濃度である。
‐実施例35に記載する条件下で、1 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば2 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば4 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば6 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば8 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば10 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性であり、かつ
‐1 Mのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはそれよりも還元性が低い、例えば100 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはそれよりも還元性が低い、15 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはそれよりも還元性が低い
濃度である。
a) 例えばビス-マレイミドヘキサンなどのマレイミドを含む化合物を用いて、ヒンジ領域内のシステインを化学的に架橋する段階、
b) 例えば過ヨウ素酸酸化、およびその後のアジピンジヒドラジドなどの適切な架橋剤によるアルデヒド基の反応を介して、半分子上の炭水化物側鎖を化学的に架橋する段階、または
c) 例えば以下の組み合わせのうちの1つまたは複数を用いて(SEQ ID NO:19を参照されたい)、例えばMerchant et al.(36)(参照により本明細書に組み入れられる)に記載されている通りに、CH3領域内に非対称的に導入されたシステインを架橋する段階:
‐第1の抗体中のD282Cと第2の抗体中のK275C、
‐第1の抗体中のD282Sと第2の抗体中のK275S、
‐第1の抗体中のY232Cと第2の抗体中のS237C、
‐第1の抗体中のY232Cと第2の抗体中のD239C、
‐第1の抗体中のY232Cと第2の抗体中のE240C、
‐第1の抗体中のL234Cと第2の抗体中のS237C、
‐第1の抗体中のT277Cと第2の抗体中のV280C、
‐第1の抗体中のV280Cと第2の抗体中のK275C。
a) 第1の結合特異性を有する第1抗体を提供する段階であって、該第1の抗体がコアヒンジ領域内のCPPC配列およびIgG4 CH3領域を含む段階、
b) 該第1の結合特異性と異なる、第2の結合特異性を有する第2の抗体を提供する段階であって、該第2の抗体がコアヒンジ領域内のCPPC配列およびIgG4 CH3領域を含む段階、
c) コアヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にする還元条件下で、該第1の抗体および該第2の抗体を共にインキュベートする段階、ならびに
d) 二重特異性抗体を得る段階。
a) 一組の抗体を提供する段階であって、各抗体が異なる標的特異性を有し、かつ各抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
b) 還元条件下で、該一組の抗体の各抗体を該一組の別の抗体と共にインキュベートし、それによって一組の抗体混合物を作製する段階であって、各混合物が異なる二重特異性抗体を含む段階、
c) 結果として得られた一組の抗体混合物を所与の所望の特性についてアッセイする段階、および
d) 所望の特性を有する二重特異性抗体混合物を選択する段階。
オリゴヌクレオチドプライマーは、Isogen Bioscience(オランダ、マールセン)によって合成および定量された。プライマーを100 pmol/μlとなるようにH2Oに溶解し、-20℃で保存した。すべてのPCRプライマーおよび配列決定プライマーの概要を以下に示す。PCRについては、PfuTurbo(登録商標) Hotstart DNAポリメラーゼ(Stratagene、オランダ、アムステルダム)を製造業者の説明書に従って使用した。各反応混合物は、全量20μlのPCR反応緩衝液(ポリメラーゼと共に供給)中に、200μM混合dNTP(Roche Diagnostics、オランダ、アルメレ)、フォワードプライマーおよびリバースプライマーいずれも6.7 pmol、ゲノムDNA 100 ngまたはプラスミドDNA 1 ng、およびPfuTurbo(登録商標) Hotstart DNAポリメラーゼ1単位を含んだ。32サイクルプログラム:95℃で2分の変性;95℃で30秒、60〜70℃勾配(または別の特定のアニーリング温度)で30秒、および72℃で3分の30サイクル;72℃で10分の最終伸長を用いて、TGradient Thermocycler 96(Whatman Biometra、ドイツ、ゲッティンゲン)でPCR反応を行った。必要に応じて、さらなる解析または処理時までPCR混合物を4℃で保存した。
1×Tris酢酸EDTA緩衝剤中で50 mlのゲルを用いて、Sambrook(37)に従ってアガロースゲル電気泳動を行った。ゲル中にエチジウムブロマイドを含め、UV光下で観察することによって、DNAを可視化した。CCDカメラおよび画像解析システム(GeneGnome;Syngene、Westburg B.V.、オランダ、ルースデン経由)によりゲル画像を記録した。
製造業者の説明書に従ってMinElute PCR精製キット(Qiagen、Westburg、オランダ、ルースデン経由;製品# 28006)を用いて、所望のPCR断片の精製を行った。単離したDNAをUV分光法によって定量し、アガロースゲル電気泳動によってその質を評価した。
製造業者の説明書に従ってNanoDrop ND-1000分光光度計(Isogen Life Science、オランダ、マールセン)を用いて、核酸の光学密度を決定した。260 nmにおける光学密度(OD)の解析により(1 OD260 nm単位=50μg/ml)、DNA濃度を測定した。すべての試料について、核酸を溶解した緩衝液を参照として使用した。
制限酵素および補充物は、New England Biolabs(米国、マサチューセッツ州、ベバリー)またはFermetas(リトアニア、ヴィルニアス)から入手し、製造業者の説明書に従って使用した。
製造業者の説明書に従って、迅速ライゲーションキット(New England Biolabs)によってDNA断片のライゲーションを行った。各ライゲーションについて、ベクターDNAをおよそ3倍モル濃度の過剰の挿入物DNAと混合した
製造業者の説明書に従って熱ショック法を用いて、プラスミドDNA(DNA溶液1〜5μl、典型的にはDNAライゲーション混合物2μl)をOne Shot DH5α-T1RまたはMACH-1 T1Rコンピテント大腸菌細胞(Invitrogen、オランダ、ブレダ;製品# 12297-016)に形質転換した。次に、50μg/mlアンピシリンを含むルリア-ベルターニ(LB)寒天プレートに細胞をプレーティングした。細菌コロニーが明白になるまで、プレートを37℃で16〜18時間インキュベートした。
HotStarTaqマスターミックスキット(Qiagen;製品# 203445)ならびに適切なフォワードプライマーおよびリバースプライマー(付属書1)を用いるコロニーPCRにより、所望の配列を含むベクターの存在について細菌コロニーをスクリーニングした。選択したコロニーを20μlピペットチップで軽く触れ、小規模培養用の2 ml LB中に短時間触れさせ、次いでPCR混合物中に再懸濁した。35サイクルプログラム:95℃で15分の変性;94℃で30秒、55℃で30秒、および72℃で2分の35サイクル;その後の72℃で10分の最終伸長段階を用いて、TGradient Thermocycler 96でPCRを行った。必要に応じて、アガロースゲル電気泳動による解析時まで、PCR混合物を4℃で保存した。
製造業者の説明書に従ってQiagen(Westburg、オランダ、ルースデン経由)による以下のキットを用いて、プラスミドDNAを大腸菌培養物から単離した。大量プラスミド調製(50〜150 ml培養物)については、HiSpeedプラスミドMaxiキット(製品# 12663)またはHiSpeedプラスミドMidiキット(製品# 12643)のいずれかを使用した。小規模プラスミド調製(±2 ml培養物)については、Qiaprepスピンミニプレップキット(製品# 27106)を使用し、DNAを溶出緩衝液(キットにより供給) 50μlで溶出した。
当技術分野で公知の標準的な手順を用いて、プラスミドDNAの配列を決定した。配列は、Vector NTIソフトウェア(Informax、英国、オックスフォード)を用いて解析した。
Freestyle(商標) 293-F(懸濁増殖および既知組成Freestyle培地に適応したHEK-293サブクローン、例えばHEK-293F)細胞をInvtrogenから入手し、293fectin(Invitrogen)を用いて製造業者のプロトコールに従ってトランスフェクトした。
ゲノムDNAをボランティアの血液試料から単離し、プライマーIGG4gene2fおよびIGG4gene2r(以下の表を参照されたい)を用いるPCRにおいて、鋳型として使用し、IgG4の重鎖の完全なゲノム定常領域を増幅し、哺乳動物発現ベクターpEE6.4(Lonza Biologics)にクローニングするための適切な制限部位を導入した。PCR断片を精製し、pEE6.4にクローニングした。このために、PCR産物をHindIIIおよびEcoRIで消化し、続いて制限酵素を加熱不活化した。pEE6.4ベクターもHindIIIおよびEcoRIで消化し、続いて制限酵素を加熱不活化し、エビアルカリ性ホスファターゼでベクター断片を脱リン酸化し、次いでホスファターゼを加熱不活化した。IgG4断片およびpEE6.4HindIII/EcoRI脱リン酸化ベクターを連結し、コンピテントMACH1-T1R細胞(Invitrogen)に形質転換した。3つのクローンをLB中で培養し、プラスミドDNAを少量の培養物(1.5 mL)から単離した。制限消化から、pEE6.4ベクター中にIgG4断片がクローニングされたことと合致するパターンが明らかになった。2つのクローンによるプラスミドDNAをDH5α-T1R大腸菌に形質転換し、プラスミドDNAを単離し、構築物を挿入物の配列解析によって調べ、1つのクローンが、イントロン中のいくつかの軽微な違いを除いて、GenbankデータベースによるゲノムIgG4クローンと同一であることが判明した。これらの違いは、おそらくは多型またはGenbank配列における配列の誤りのいずれかである。このプラスミドをpTomG4と命名した。
製造業者のプロトコールに従ってRNeasyキット(Qiagen、Westburg、オランダ、ルースデン)を用いて、0.3×105個(Betv1)または0.9×105個(Feld1)のマウスハイブリドーマ細胞(Betv1については:参考文献38によるクローン2H8、およびFeld1については:参考文献39によるクローン4F7)から全RNAを調製した。
マウス抗BetV1抗体のVHコード領域を、プライマーVHexbetv1forおよびVHexbetv1revを用いてこの領域を含むプラスミド(実施例13)からPCRにより増幅し、pConG1f0.4へのクローニングに適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。VH断片をゲル精製し、pConG1f0.4にクローニングした。このために、PCR産物およびpConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびApaIで消化し、精製した。VH断片およびpConG1f0.4HindIII-ApaI消化ベクターを連結し、コンピテントDH5α-T1R細胞に形質転換した。正確な挿入物の大きさを含むクローンを選択し、正確な配列を確認した。このプラスミドをpConG1fBetv1と命名した。
VLコード領域マウス抗BetV1抗体を、プライマーVLexbetv1forおよびVLexbetv1revを用いてこの領域を含むプラスミド(実施例13)から増幅し、pConK0.4へのクローニングに適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。PCR産物およびpConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびBsiWIで消化し、精製した。VL断片およびpConKappa0.4HindIII-BsiWI消化ベクターを連結し、コンピテントDH5α T1R大腸菌に形質転換した。正確な挿入物の大きさを含むクローンを選択し、配列を確認した。このプラスミドをpConKBetv1と命名した。
Betv1-IgG4発現用ベクターを構築するため、BetV1のVH領域をpTomG4にクローニングした。このために、pTomG4およびpConG1fBetv1をHindIIIおよびApaIで消化し、関連する断片を単離した。Betv1 VH断片およびpTomG4HindIII-ApaI消化ベクターを連結し、コンピテントDH5α-T1R細胞に形質転換した。正確な挿入物の大きさを含むクローンを選択し、配列を確認した。このプラスミドをpTomG4Betv1と命名した。
マウス抗Feld1抗体のVHコード領域を、プライマーVHexfeld1forおよびVHexfeld1revを用いてこの領域を含むプラスミド(実施例13)からPCRにより増幅し、pConG1f0.4へのクローニングに適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。VH断片をゲル精製し、pConG1f0.4にクローニングした。このために、PCR産物およびpConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびApaIで消化し、精製した。VH断片およびpConG1f0.4HindIII-ApaI消化ベクターを連結し、コンピテントDH5α-T1R細胞に形質転換した。正確な挿入物の大きさを含むクローンを選択し、正確な配列を確認した。このプラスミドをpConG1fFeld1と命名した。
VLコード領域マウス抗Feld1抗体を、プライマーVLexfeld1forおよびVLexfeld1revを用いてこの領域を含むプラスミド(実施例13)から増幅し、pConK0.4へのクローニングに適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。PCR産物およびpConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびBsiWIで消化し、精製した。VL断片およびpConKappa0.4HindIII-BsiWI消化ベクターを連結し、コンピテントDH5α T1R大腸菌に形質転換した。正確な挿入物の大きさを含むクローンを選択し、配列を確認した。このプラスミドをpConKFeld1と命名した。
Feld1-IgG4発現用ベクターを構築するため、Feld1のVH領域をpTomG4にクローニングした。このために、pTomG4およびpConG1f Feld1をHindIIIおよびApaIで消化し、関連する断片を単離した。Feld1 VH断片およびpTomG4HindIII-ApaI消化ベクターを連結し、コンピテントDH5α-T1R細胞に形質転換した。正確な挿入物の大きさを含むクローンを選択し、配列を確認した。このプラスミドをpTomG4Feld1と命名した。
HuMab 2F8(IgG1-EGFR)およびHuMab 7D8(IgG1-CD20)の発現用の発現ベクターを構築した。HuMab 2F8(WO 02/100348)およびHuMab 7D8(WO 04/035607)のVHおよびVLコード領域を、IgG1重鎖の産生用の発現ベクターpConG1f(Lonza Biologics)およびκ軽鎖の産生用のpConKappaにクローニングし、ベクターpConG1f2F8、pConG1f7D8、pConKappa2F8、およびpConKappa7D8を得た。pConG1f2F8およびpConG1f7D8のVH領域をHindIII/ApaI消化によってこれらのベクターから除去し、HidIII/ApaI消化したpTomG4ベクターに挿入し、それぞれpTomG42F8およびpTomG47D8を得た。
製造業者の説明書に従って293fectinを用いて、関連する重鎖ベクターおよび軽鎖ベクターをHEK-293F細胞に同時トランスフェクトすることによって、すべての構築物から抗体を産生させた。Betv1-IgG1については、pConG1Betv1およびpConKBetv1を同時発現させた。Betv1-IgG4については、pTomG4Betv1およびpConKBetv1を同時発現させた。Feld1-IgG1については、pConG1Feld1およびpConKFeld1を同時発現させた。Feld1-IgG4については、pTomG4Feld1およびpConKFeld1を同時発現させた。IgG1-EGFrについては、pConG1f2F8およびpConKappa2F8を同時発現させた。IgG4-EGFrについては、pTomG42F8およびpConKappa2F8を同時発現させた。IgG1-CD20については、pConG1f7D8およびpConKappa7D8を同時発現させた。IgG4-CD20については、pTomG47D8およびpConKappa7D8を同時発現させた。
IgG1抗体およびIgG4抗体を、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーで精製した。細胞培養上清を0.20μMデッドエンドフィルターを通して濾過し、次に5 mlプロテインAカラム(rProtein A FF、GE Healthvcare)に負荷し、0.1 Mクエン酸-NaOH、pH3でIgGを溶出した。溶出液を直ちに2 M Tris-HCl、pH9で中和し、12.6 mMリン酸ナトリウム、140 mM NaCl、pH 7.4(B. Braun、オランダ、オッス)に対して一晩透析した。透析後、試料を0.20μMデッドエンドフィルターを通して滅菌濾過した。比濁法および280 nmの吸光度によって、精製IgGの濃度を決定した。SDS-PAGE、IEF、質量分析、および糖解析によって、精製タンパク質を解析した。
精製後、Betv1およびFeld1のIgG1抗体およびIgG4抗体を非還元SDS-PAGEで解析した。使用したBis-Tris電気泳動法はLaemmli法(Laemmli 1970 Nature 227(5259): 680-5)の改良法であり、試料を中性pHで泳動した。SDS-PAGEゲルをクマシーで染色し、GeneGenius(Synoptics、英国、ケンブリッジ)を用いてデジタル画像化した。
6〜8週齢のnu/nu Balb/cマウス5匹を用いて、IgG4半分子の交換を追跡した。マウスをCentral Laboratory Animal Facility(オランダ、ユトレヒト)の隔離施設に収容し、水および食物を自由に与えながらフィルタートップケージで飼育した。実験はすべて、ユトレヒト大学動物倫理委員会によって承認された。
キメラ抗体を混合し、続いて全血、血液細胞、血漿、または血清と共にインキュベートして、全血(成分)の交換活性を調べた。
1. Bet v 1特異的IgG4(10μg)およびFel d 1特異的IgG4(10μg)
2. Bet v 1特異的IgG1(10μg)およびFel d 1特異的IgG1(10μg)。
キメラ抗体を混合し、続いて3種の異なる型のヒト血液細胞(すなわち、単核細胞(MNC)、赤血球、および血小板)と共にインキュベートして、IgG4交換活性を調べた。
‐Bet v 1特異的IgG4(10μg)およびFel d 1特異的IgG4(10μg)
‐Bet v 1特異的IgG1(10μg)およびFel d 1特異的IgG1(10μg)。
キメラIgG4抗体を混合し、続いて3種の異なる細胞株(すなわち、ヒト胚腎(HEK)細胞、マウスB細胞、またはハイブリドーマ)と共にインキュベートして、IgG4交換活性を調べた。
キメラ抗体を混合し、続いてヒト赤血球と共にインキュベートして、IgG4半分子の交換を調べた。赤血球はドナー1名から精製し、SAGM(生理食塩水アデニングルコースマンニトール)緩衝液中で4℃で保存した。使用前に、細胞をPBSで3回洗浄した。
‐Bet v 1特異的IgG4(4μg)およびFel d 1特異的IgG4(4μg)
‐Bet v 1特異的IgG1(4μg)およびFel d 1特異的IgG1(4μg)
‐Bet v 1特異的IgG4(4μg)、Fel d 1特異的IgG4(4μg)、および抗原Xに特異的な非関連IgG4(80μg)。
キメラIgG4抗体を混合し、続いて赤血球溶解物の漸増希釈物と共にインキュベートした。赤血球は健常ドナーから単離し、ヘマトクリット60.7%の状態でSAGM(生理食塩水アデニングルコースマンニトール)緩衝液中で4℃で保存した。溶解物を得るために、細胞をPBS-アジド(0.05%(w/v) NaN3を補充したPBS)で3回洗浄し、保存緩衝液の量の2倍量の水に再懸濁した。結果として、非希釈赤血球溶解物はヘマトクリット30%に相当した。
赤血球を健常ドナーから単離し、ヘマトクリット60.7%の状態でSAGM(生理食塩水アデニングルコースマンニトール)緩衝液中で4℃で保存した。溶解物を得るために、細胞をPBS-アジド(0.05%(w/v) NaN3を補充したPBS)で3回洗浄し、保存緩衝液の量の2倍量の水に再懸濁した。したがって、非希釈赤血球溶解物はヘマトクリット30%に相当した。Pierceによる透析膜カセット(3.5 kDカットオフ)を用いて、溶解物の一部をPBS-アジドに対して透析した。非透析溶解物をAmiconフィルター(3.5 kDカットオフ)中で遠心分離することにより、限外濾過液を得た。
透析した赤血球溶解物の交換活性を、新たに調製した溶解物と比較した。透析した溶解物に限外濾過液5□lを補充した。G-6-P、NADPH、およびGSHの濃度は、それぞれ5 mM、0.1 mM、および0.5 mMであった。
キメラ抗体を混合し、続いて還元型グルタチオン(GSH)と共にインキュベートして、IgG4半分子の交換を調べた。GSH(Sigma-Aldrich、ミズーリ州、セントルイス)は、使用前に水に溶解した。
IgG1-Betv1およびIgG1-Feld1またはIgG4-Betv1およびIgG4-Feld1を抗体の最終濃度10μg/mlで混合し、全量50μl中で還元剤と共にインキュベートした。GSHとは別に、以下の作用物質を試験した(インキュベーション混合物中の最終濃度):L-システインはSigmaによる(100μM)、ジチオスレイトール(DTT)はBioradによる(50μM)、β-メルカプト-エタノール(BME)はBioradによる(100μM)、および酸化型グルタチオン(GSSG、一連の作用物質のうち、他のすべてが還元性であるのに対して、この作用物質は還元性ではないことに留意されたい)はSigmaによる(100μM)。混合物を37℃で24時間インキュベートし、試料をPBS/AT中に採取し、そこで(二重)特異性IgG濃度を測定した。図15から、精製IgG4-Betv1およびIgG4-Feld1の混合物にGSHまたは他の還元剤(GSSG以外)を添加することは、Fabアーム交換および二重特異性IgG4の生成を誘導するのに十分であることが示される。対照的に、対照IgG1混合物では二重特異性反応性は誘導されなかった。
IgG1-CD20、IgG4-CD20、IgG1-EGFr、およびIgG4-EGFrを混合し、全量1 ml中でGSHと共にインキュベートした。各抗体の最終濃度は50μg/mlであった;GSHの最終濃度は0.5 mMであった。混合物を37℃で24時間インキュベートし、試料をPBS-AT中に採取し、そこで(二重)特異性IgG濃度を測定した。
2種類の組換えヒトIgG4抗体(上記と同様のIgG4-CD20およびIgG4-EGFr)の混合物を、アカゲザル(6×)、チンパンジー(2×)、カニクイザル、ヒヒ、ウマ、およびブタ由来の精製免疫グロブリンまたはヒトIVIgの存在下または非存在下で、GSHと共に37℃で24時間インキュベートした。Fabアーム交換を介した二重特異性抗体の形成を、上記のサンドイッチELISA法で測定した。加えて、ヤギ、ウサギ、およびヒツジ免疫グロブリンもこのアッセイ法で試験した。
3種類のIgG1変異体を作製した:IgG4コアヒンジを有するIgG1(IgG1-CPSC)、および2種類のCH3ドメイン交換変異体(IgG1-CH3(IgG4)およびIgG1-CPSC-CH3(IgG4))。
P228S Mutプライマー-F:SEQ ID NO:22
P228S Mutプライマー-R:SEQ ID NO:23。
‐IgG4 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt
‐IgG1 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt
‐IgG1 a-feld1 CPSCとIgG1 a-betv1 CPSC(以下、IgG1 CPSC - IgG1 CPSCと表示)
‐IgG1 a-feld1 CPSCとIgG1 a-betv1 CH3(IgG4)(IgG1 CPSC - IgG1 CH3(IgG4))
‐IgG1 a-feld1 CPSCとIgG1 a-betv1 CPSC/CH3(IgG4)(IgG1 CPSC - IgG1 CPSC/CH3(IgG4))
‐IgG1 a-feld1 CH3(IgG4)とIgG1 a-betv1 CH3(IgG4)(IgG1 CH3(IgG4) - IgG1 CH3(IgG4))
‐IgG1 a-feld1 CH3(IgG4)とIgG1 a-betv1 CPSC/CH3(IgG4)(IgG1 CH3(IgG4) - IgG1 CPSC/CH3(IgG4))
‐IgG1 a-feld1 CPSC/CH3(IgG4)とa-betv1 IgG1 CPSC/CH3(IgG4)(IgG1 CPSC/CH3(IgG4) - IgG1 CPSC/CH3(IgG4))
‐IgG1 a-feld1 CPSC/CH3(IgG4)とIgG4 a-betv1 wt(IgG1 CPSC/CH3(IgG4) - IgG4 wt
‐IgG4 a-bet1 S228PnewとIgG4 wt。
-=交換なし
+=交換が起こる
±=限られた交換(約5%)
空白欄=未検
‐IgG4 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt
‐IgG1 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt
‐IgG1 a-feld1 CPSCとIgG1 a-betv1 CPSC
‐IgG1 a-feld1 CH3(IgG4)とIgG1 a-betv1 CH3(IgG4)
‐IgG1 a-feld1 CPSC/CH3(IgG4)とa-betv1 IgG1 CPSC/CH3(IgG4))。
‐IgG1 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG1と表示)
‐IgG1 a-feld1 CPSCとIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG1-CPSCと表示)
‐IgG1 a-feld1 CH3(IgG4)とIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG1-CH3(G4)と表示)
‐IgG1 a-feld1 CPSC/CH3(IgG4)とIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG1-CPSC/CH3(G4)と表示)
‐IgG1 a-feld1 R238QとIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG1-R238Qと表示)
‐IgG1 a-feld1 K292RとIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG1-K292Rと表示)
‐IgG1 a-feld1 Q302EとIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG1-Q302Eと表示)
‐IgG1 a-feld1 P328LとIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG1-P328Lと表示)
‐IgG1 a-feld1 CPSC/K292RとIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG1-CPSC/K292Rと表示)
‐IgG4 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt(図19BではIgG4と表示)
‐IgG1 a-feld1 wtとIgG1 a-betv1 wt(図19CではIgG1と表示)
‐IgG1 a-feld1 CPSCとIgG1 a-betv1 CPSC(図19CではIgG1-CPSCと表示)
‐IgG1 a-feld1 CH3(IgG4)とIgG1 a-betv1 CH3(IgG4)(図19CではIgG1-CH3(G4)と表示)
‐IgG1 a-feld1 CPSC/CH3(IgG4)とIgG1 a-betv1 CPSC/CH3(IgG4)(図19CではIgG1-CPSC/CH3(G4)と表示)
‐IgG1 a-feld1 R238QとIgG1 a-betv1 R238Q(図19CではIgG1-R238Qと表示)
‐IgG1 a-feld1 K292RとIgG1 a-betv1 K292R(図19CではIgG1-K292Rと表示)
‐IgG1 a-feld1 Q302EとIgG1 a-betv1 Q302E(図19CではIgG1-Q302Eと表示)
‐IgG1 a-feld1 P328LとIgG1 a-betv1 P328L(図19CではIgG1-P328Lと表示)
‐IgG1 a-feld1 CPSC/K292RとIgG1 a-betv1 CPSC/K292R(図19CではIgG1-CPSC/K292Rと表示)
‐IgG4 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt(図19CではIgG4と表示)。
2種類の組換えヒトIgG4抗体(上記のIgG4-CD20およびIgG4-EGFr)を、過剰(10、50、および100マイクログラム/ml)のTysabriまたは過剰(10マイクログラム/ml)のMylotargの存在下または非存在下において、0.5 mM GSHと共に37℃で24時間インキュベートした。Tysabriは野生型IgG4コアヒンジを含む市販のヒト化IgG4抗体であり、Mylotargは安定化IgG1様コアヒンジを含む市販のヒト化IgG4抗体である。Fabアーム交換を介した二重特異性抗体の形成を、上記の通りにサンドイッチELISA法で測定した。
実施例35と同様に、pConG1f2F8(EGFRに特異的)およびpConG1f7D8(CD20に特異的)において3種類のIgG1変異体を作製した:IgG4コアヒンジを有するIgG1(IgG1-CPSC)、および2種類のCH3ドメイン交換変異体(IgG1-CH3(IgG4)およびIgG1-CPSC-CH3(IgG4))(すなわち、IgG1のCH3領域をIgG4のCH3領域によって置換した構築物)。これにより、以下の構築物pG1f-2F8CPSC、pG1f-7D8CPSC、pG1f-2F8-CH3(G4)、pG1f-7D8-CH3(G4)、pG1f-2F8CPSC-CH3(G4)、およびpG1f-7D8CPSC-CH3(G4)を得た。
‐IgG1-2F8 wtとIgG1-7D8 wt(IgG1と表示)
‐IgG1-2F8-CPSCとIgG1-7D8-CPSC(IgG1-CPSCと表示)
‐IgG1-2F8-CH3(IgG4)とIgG1-7D8-CH3(IgG4)(IgG1-CH3(IgG4)と表示)
‐IgG1-2F8-CPSC-CH3(IgG4)とIgG1-7D8-CPSC-CH3(IgG4)(IgG1-CPSC-CH3(IgG4)と表示)
‐IgG1-2F8-CPSC-R238QとIgG1-7D8-CPSC-R238Q(IgG1-CPSC-R238Qと表示)
‐IgG1-2F8-CPSC-K292RとIgG1-7D8-CPSC-K292R(IgG1-CPSC-K292Rと表示)
‐IgG1-2F8-CPSC-K292YとIgG1-7D8-CPSC-K292Y(IgG1-CPSC-K292Yと表示)
‐IgG1-2F8-CPSC-K292FとIgG1-7D8-CPSC-K292F(IgG1-CPSC-K292Fと表示)
‐IgG1-2F8-CPSC-K292WとIgG1-7D8-CPSC-K292W(IgG1-CPSC-K292Wと表示)
‐IgG1-2F8-CPSC-Q302EとIgG1-7D8-CPSC-Q302E(IgG1-CPSC-Q302Eと表示)
‐IgG1-2F8-CPSC-P328LとIgG1-7D8-CPSC-P328L(IgG1-CPSC-P328Lと表示)
IgG4-2F8 wtとIgG4-7D8 wt(IgG4と表示)。
IgG4-EGFR-CPPCおよびIgG4-CD20の混合物を、5 mM GSHの存在下で24時間インキュベートし、質量分析(ESI-TOF MS)によって評価した。各抗体200μg/mlを含む試料50μlを、N-グリコシダーゼF(Roche Diagnostics NL BV、オランダ、アルメレ) 1μlで一晩かけて脱グリコシル化した。BEH C8、1.7μm、2.1×50 mmカラムを用いてAcquity UPLC(商標)(Waters、米国、ミルフォード)において、試料を60℃で脱塩した。5μlを注入し、5%〜95%溶離液Bの勾配で溶出した。溶離液AはMilliQ水(Millipore Synthesis A10装置)であり、溶離液BはLC-MS等級アセトニトリル(Biosolve、オランダ、ファルケンスワールト)であった。いずれの溶離液も、有機変性剤として0.05%ギ酸(Fluka Riedel-de Han、ドイツ、ブーフ)を含んだ。micrOTOF(商標)質量分析計(Bruker、ドイツ、ブレーメン)を陽イオンモードで操作して、飛行時間型エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルをオンラインで記録した。各解析において、500〜5000 m/zスケールをES調整混合物(Agilent Technologies、米国、サンタクララ)で内部較正した。DataAnalysis(商標)ソフトウェアv.3.3(Bruker)によって提供される最大エントロピーアルゴリズムを用いることにより、質量スペクトルをデコンボリューション処理した。
コアヒンジ内に様々なCXXCモチーフを含む抗体のFabアームを交換する能力を試験した。上記の通りに部位特異的突然変異誘発技法を用いて、以下のCXXCモチーフをIgG4 bet v 1およびIgG4 feld 1に導入した:
‐CGHC(タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、PDIについて記載されている活性部位配列)
‐CGC(ジスルフィド還元電位を有すると記載されているペプチド)
‐CPRC(ゴリラIgG4のコアヒンジ配列)
‐CPHC(ヒトチオレドキシンについて記載されている活性部位配列)。
‐IgG1 a-feld1 wtとIgG1 a-betv1 wt(図23および24においてIgG1と表示)
‐IgG4 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt(図23および24においてIgG4と表示)
‐IgG4 a-feld1 CGHCとIgG4 a-betv1 CGHC(図23および24においてCGHCと表示)
‐IgG4 a-feld1 CGCとIgG4 a-betv1 CGC(図23および24においてCGCと表示)
‐IgG4 a-feld1 CPRCとIgG4 a-betv1 CPRC(図23および24においてCPRCと表示)
‐IgG4 a-feld1 CPHCとIgG4 a-betv1 CPHC(図23および24においてCPHCと表示)。
Claims (92)
- 以下の段階を含む、二重特異性抗体を作製するためのエクスビボ方法:
a) 第1の結合特異性を有する第1の抗体を提供する段階であって、該第1の抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
b) 該第1の結合特異性と異なる、第2の結合特異性を有する第2の抗体を提供する段階であって、該第2の抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
c) コアヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にする還元条件下で、該第1の抗体および該第2の抗体を共にインキュベートする段階、ならびに
d) 二重特異性抗体を得る段階。 - 第1の抗体がコアヒンジ領域内にCPPC配列を含む、請求項1記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体がIgG4様コアヒンジ領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体が、コアヒンジ領域内に、X1およびX2の両方がプロリンではないという条件で、X1およびX2が任意のアミノ酸であってよい、CX1X2C配列を含む抗体である、請求項1または3のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体が、コアヒンジ領域内に、X3がプロリンを除く任意のアミノ酸であってよい、CX3PCまたはCPX3C配列を含む抗体である、請求項4記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体が、コアヒンジ領域内にCSPC、CPSC、CRPC、CPRC、CGHC、またはCPHC配列を含む抗体である、請求項5記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体がIgG4 CH3領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体が非IgG4アイソタイプのCH3領域を含み、このCH3配列が、ジスルフィド結合または共有結合性のもしくは安定した非共有結合性の重鎖間結合の形成に関与するいかなるアミノ酸残基も含まないが他のペプチドはCH3領域の同一のアミノ酸配列を含む配列であるか、またはそのように改変されている、請求項1〜6のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- CH3領域がSEQ ID NO: 19に示す配列を有し、このCH3領域が、以下のアミノ酸置換のうちの1つまたは複数がなされるように改変されている、請求項8記載のエクスビボ方法:
238位のArg(R)がGln(Q)によって置換;239位のAsp(D)がGlu(E)によって置換;292位のLys(K)がArg(R)によって置換;302位のGln(Q)がGlu(E)によって置換;および328位のPro(P)がLeu(L)によって置換。 - 292位のLys(K)がArg(R)によって置換されている、請求項9記載のエクスビボ方法。
- CH3領域がSEQ ID NO: 19に示す配列を有するが、292位のLys(K)がTyr(W)またはPhe(F)によって置換されている、請求項1〜6または8のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- CH3領域がSEQ ID NO: 20に示す配列を有し、このCH3領域が、以下のアミノ酸置換のうちの1つまたは複数がなされるように改変されている、請求項8記載のエクスビボ方法:
234位のArg(R)がGln(Q)によって置換;276位のMet(M)がVal(V)によって置換;288位のLys(K)がArg(R)によって置換;298位のGln(Q)がGlu(E)によって置換;および324位のPro(P)がLeu(L)によって置換。 - 234位のArg(R)がGln(Q)によって置換されている、請求項12記載のエクスビボ方法。
- 234位のArg(R)がGln(Q)によって置換されており;かつ324位のPro(P)がLeu(L)によって置換されている、請求項12記載のエクスビボ方法。
- 5つすべての置換がなされている、請求項12記載のエクスビボ方法。
- CH3領域がSEQ ID NO: 21に示す配列を有し、このCH3領域が、以下のアミノ酸置換のうちの1つまたは複数がなされるように改変されている、請求項8記載のエクスビボ方法:
285位のArg(R)がGln(Q)によって置換;314位のSer(S)がAsn(N)によって置換;322位のAsn(N)がLys(K)によって置換;327位のMet(M)がVal(V)によって置換;339位のLys(K)がArg(R)によって置換;349位のGln(Q)がGlu(E)によって置換;352位のIle(I)がVal(V)によって置換;365位のArg(R)がHis(H)によって置換;366位のPhe(F)がTyr(Y)によって置換;および375位のPro(P)がLeu(L)によって置換。 - 285位のArg(R)がGln(Q)によって置換されている、請求項16記載のエクスビボ方法。
- 285位のArg(R)がGln(Q)によって置換されており;かつ375位のPro(P)がLeu(L)によって置換されている、請求項16記載のエクスビボ方法。
- 10個すべての置換がなされている、請求項16記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体がIgG4抗体である、請求項1、3〜7のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体がコアヒンジ領域内にCPPC配列を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体がIgG4様コアヒンジ領域を含む、請求項1〜20のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体が、コアヒンジ領域内に、X1およびX2の両方がプロリンではないという条件で、X1およびX2が任意のアミノ酸であってよい、CX1X2C配列を含む抗体である、請求項1〜20または22のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体が、コアヒンジ領域内に、X3がプロリンを除く任意のアミノ酸であってよい、CX3PCまたはCPX3C配列を含む抗体である、請求項23記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体が、コアヒンジ領域内にCSPC、CPSC、CRPC、またはCPRC配列を含む抗体である、請求項23記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体がIgG4 CH3領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体が非IgG4アイソタイプのCH3領域を含み、このCH3配列が、ジスルフィド結合または共有結合性のもしくは安定した非共有結合性の重鎖間結合の形成に関与するいかなるアミノ酸残基も含まないが他のペプチドはCH3領域の同一のアミノ酸配列を含む配列であるか、またはそのように改変されている、請求項1〜25のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- CH3領域がSEQ ID NO: 19に示す配列を有し、このCH3領域が、以下のアミノ酸置換のうちの1つまたは複数がなされるように改変されている、請求項27記載のエクスビボ方法:
238位のArg(R)がGln(Q)によって置換;239位のAsp(D)がGlu(E)によって置換;292位のLys(K)がArg(R)によって置換;302位のGln(Q)がGlu(E)によって置換;および328位のPro(P)がLeu(L)によって置換。 - 292位のLys(K)がArg(R)によって置換されている、請求項28記載のエクスビボ方法。
- CH3領域がSEQ ID NO: 19に示す配列を有するが、292位のLys(K)がTyr(W)またはPhe(F)によって置換されている、請求項21〜27のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- CH3領域がSEQ ID NO: 20に示す配列を有し、このCH3領域が、以下のアミノ酸置換のうちの1つまたは複数がなされるように改変されている、請求項27記載のエクスビボ方法:
234位のArg(R)がGln(Q)によって置換;276位のMet(M)がVal(V)によって置換;288位のLys(K)がArg(R)によって置換;298位のGln(Q)がGlu(E)によって置換;および324位のPro(P)がLeu(L)によって置換。 - 234位のArg(R)がGln(Q)によって置換されている、請求項31記載のエクスビボ方法。
- 234位のArg(R)がGln(Q)によって置換されており;かつ324位のPro(P)がLeu(L)によって置換されている、請求項31記載のエクスビボ方法。
- 5つすべての置換がなされている、請求項31記載のエクスビボ方法。
- CH3領域がSEQ ID NO: 21に示す配列を有し、このCH3領域が、以下のアミノ酸置換のうちの1つまたは複数がなされるように改変されている、請求項27記載のエクスビボ方法:
285位のArg(R)がGln(Q)によって置換;314位のSer(S)がAsn(N)によって置換;322位のAsn(N)がLys(K)によって置換;327位のMet(M)がVal(V)によって置換;339位のLys(K)がArg(R)によって置換;349位のGln(Q)がGlu(E)によって置換;352位のIle(I)がVal(V)によって置換;365位のArg(R)がHis(H)によって置換;366位のPhe(F)がTyr(Y)によって置換;および375位のPro(P)がLeu(L)によって置換。 - 285位のArg(R)がGln(Q)によって置換されている、請求項35記載のエクスビボ方法。
- 285位のArg(R)がGln(Q)によって置換されており;かつ375位のPro(P)がLeu(L)によって置換されている、請求項35記載のエクスビボ方法。
- 10個すべての置換がなされている、請求項35記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体がIgG4抗体である、請求項1〜20または22〜26のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体がコアヒンジ領域内にCPPCを含み、かつIgG4様CH3領域を含み、および、第2抗体がコアヒンジ領域内にCPPCを含み、かつIgG4様CH3領域を含む、請求項1または2記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体および/または第2の抗体がヒト抗体である、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 段階c)における条件が、コアヒンジ領域外のジスルフィド架橋の有意な還元または異性化が起こらないように選択される、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 段階c)が還元剤の添加を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 段階c)が、グルタチオン、L-システイン、ジチオスレイトール、β-メルカプト-エタノール、およびシステアミンからなる群より選択される作用物質の添加を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 作用物質の濃度が、段階c)で生じる溶液の酸化還元電位が実施例31に記載する条件下で、1μMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば10μMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば50μMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば0.1 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である濃度である、請求項43または44記載のエクスビボ方法。
- 作用物質の濃度が、段階c)で生じる溶液の酸化還元電位が実施例35に記載する条件下で、1 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば2 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば4 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば6 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば8 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば10 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である濃度である、請求項43または44記載のエクスビボ方法。
- 作用物質の濃度が、段階c)で生じる溶液の酸化還元電位が1 Mのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性が低い、例えば100 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性が低い、15 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかもしくはより還元性が低い濃度である、請求項45または46記載のエクスビボ方法。
- 段階c)が、還元型グルタチオンの存在下での、20℃またはそれ以上、例えば37℃の温度における、少なくとも1時間、例えば少なくとも2時間、例えば少なくとも5時間、例えば少なくとも10時間の、抗体のインキュベーションを含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 結果として得られた組成物中の抗体分子の10%未満、例えば5%未満、例えば2%未満、例えば1%未満が凝集状態である、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 半分子のさらなる交換を停止させるために、段階c)において得られた組成物を非還元条件に導くさらなる段階を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 好ましくは以下から選択される方法を用いて、二重特異性抗体を安定化するさらなる段階を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法:
a) ヒンジ領域内のシステインを化学的に架橋する、
b) 半分子上の炭水化物側鎖を化学的に架橋する、および
c) CH3領域内に非対称的に導入されたシステインを架橋する。 - 好ましくは非還元条件下で、二重特異性抗体を精製するさらなる段階を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 治療用途のために、結果として得られた二重特異性抗体を薬学的組成物に製剤化するさらなる段階を含む、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体が、腫瘍細胞、またはerbB1、erbB2、erbB3、erbB4、MUC-1、CD19、CD20、CD38、CD4、もしくはCXCR5などの腫瘍細胞タンパク質に対する、またはCD79aもしくはCD79bに対する結合特異性を有する、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体が、腫瘍細胞、またはerbB1、erbB2、erbB3、erbB4、MUC-1、CD19、CD20、CD4、もしくはCXCR5などの腫瘍細胞タンパク質に対する結合特異性を有する、請求項54記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体がerbB1に対する結合特異性を有し、かつ第2の抗体がerbB2に対する結合特異性を有する、請求項54記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体がCD19に対する結合特異性を有し、かつ第2の抗体がCD20に対する結合特異性を有する、請求項54記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体がCD4に対する結合特異性を有し、かつ第2の抗体がCXCR5に対する結合特異性を有する、請求項54記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体がCD38に対する結合特異性を有し、かつ第2の抗体がCD34に対する結合特異性を有する、請求項54記載のエクスビボ方法。
- 第1の抗体が病原微生物に対する結合特異性を有する、請求項1〜53のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体が、CD3、CD25、CD28、CD16、CD89、CD32、またはCD1などのエフェクター細胞タンパク質に対する結合特異性を有する、請求項54または60記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体が化学療法薬に対する結合特異性を有する、請求項54記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体が、血清アルブミンなどの血液タンパク質、またはトランスフェリンなどの脳タンパク質、または肝臓タンパク質に対する結合特異性を有する、請求項54記載のエクスビボ方法。
- 第2の抗体が組織因子などの血液凝固に関与するタンパク質に対する結合特異性を有する、請求項54記載のエクスビボ方法。
- 第1および/または第2の抗体が、細胞毒性剤;放射性同位体;プロドラッグまたは薬物、例えばタキサンなど;サイトカイン;ケモカイン、および補体、例えばC1qなどからなる群より選択される化合物に連結されている、前記請求項のいずれか一項記載のエクスビボ方法。
- 以下の段階を含む、二重特異性抗体を作製するためのエクスビボ方法:
a) 第1の結合特異性を有する第1の抗体を提供する段階であって、該第1の抗体がコアヒンジ領域内のCPPC配列およびIgG4 CH3領域を含む段階、
b) 該第1の結合特異性と異なる、第2の結合特異性を有する第2の抗体を提供する段階であって、該第2の抗体がコアヒンジ領域内のCPPC配列およびIgG4 CH3領域を含む段階、
c) コアヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にする還元条件下で、該第1の抗体および該第2の抗体を共にインキュベートする段階、ならびに
d) 二重特異性抗体を得る段階。 - 段階c)において還元剤が添加され、該剤の濃度が、段階c)で生じる溶液の酸化還元電位が実施例35に記載する条件下で、1 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば2 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば4 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば6 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば8 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である、例えば10 mMのグルタチオンによって生じる酸化還元電位と等しいかまたはより還元性である濃度である、請求項66記載のエクスビボ方法。
- 前記請求項のいずれか一項記載の方法によって得られるか、または得られ得る、単離された二重特異性抗体。
- 2つのIgG4様CH3領域を含む、単離された二重特異性抗体。
- コアヒンジ領域内に1つまたは2つのCPPC配列を含む、請求項69記載の二重特異性抗体。
- コアヒンジ領域内に、X1およびX2の両方がプロリンではないという条件で、X1およびX2が任意のアミノ酸であってよい、1つまたは2つのCX1X2C配列を含む、請求項69記載の二重特異性抗体。
- コアヒンジ領域内に、X3がプロリンを除く任意のアミノ酸であってよい、1つまたは2つのCX3PCまたはCPX3C配列を含む、請求項69記載の二重特異性抗体。
- コアヒンジ領域内に1つまたは2つのCSPC、CPSC、CRPC、またはCPRC配列を含む、請求項69記載の二重特異性抗体。
- 第1および/または第2のCH3領域が非IgG4アイソタイプのものであって、このCH3配列が、ジスルフィド結合または共有結合性のもしくは安定した非共有結合性の重鎖間結合の形成に関与するいかなるアミノ酸残基も含まないが他のペプチドはCH3領域の同一のアミノ酸配列を含む配列であるか、またはそのように改変されている、請求項69〜73のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 第1および/または第2のCH3領域がSEQ ID NO: 19に示す配列を有し、このCH3領域が、以下のアミノ酸置換のうちの1つまたは複数がなされるように改変されている、請求項74記載の二重特異性抗体:
238位のArg(R)がGln(Q)によって置換;239位のAsp(D)がGlu(E)によって置換;292位のLys(K)がArg(R)によって置換;302位のGln(Q)がGlu(E)によって置換;および328位のPro(P)がLeu(L)によって置換。 - 第1および/または第2のCH3領域がSEQ ID NO: 19に示す配列を有するが、292位のLys(K)がArg(R)によって置換されている、請求項75記載の二重特異性抗体。
- 第1および/または第2のCH3領域がSEQ ID NO: 19に示す配列を有するが、292位のLys(K)がTyr(W)またはPhe(F)によって置換されている、請求項74記載の二重特異性抗体。
- 第1および/または第2のCH3領域がSEQ ID NO: 20に示す配列を有し、このCH3領域が、以下のアミノ酸置換のうちの1つまたは複数がなされるように改変されている、請求項74記載の二重特異性抗体:
234位のArg(R)がGln(Q)によって置換;276位のMet(M)がVal(V)によって置換;288位のLys(K)がArg(R)によって置換;298位のGln(Q)がGlu(E)によって置換;および324位のPro(P)がLeu(L)によって置換。 - 234位のArg(R)がGln(Q)によって置換されている、請求項74記載の二重特異性抗体。
- 234位のArg(R)がGln(Q)によって置換されており;かつ324位のPro(P)がLeu(L)によって置換されている、請求項74記載の二重特異性抗体。
- 第1および/または第2のCH3領域がSEQ ID NO: 21に示す配列を有し、このCH3領域が、以下のアミノ酸置換のうちの1つまたは複数がなされるように改変されている、請求項74記載の二重特異性抗体:
285位のArg(R)がGln(Q)によって置換;314位のSer(S)がAsn(N)によって置換;322位のAsn(N)がLys(K)によって置換;327位のMet(M)がVal(V)によって置換;339位のLys(K)がArg(R)によって置換;349位のGln(Q)がGlu(E)によって置換;352位のIle(I)がVal(V)によって置換;365位のArg(R)がHis(H)によって置換;366位のPhe(F)がTyr(Y)によって置換;および375位のPro(P)がLeu(L)によって置換。 - 285位のArg(R)がGln(Q)によって置換されている、請求項81記載の二重特異性抗体。
- 285位のArg(R)がGln(Q)によって置換されており;かつ375位のPro(P)がLeu(L)によって置換されている、請求項81記載の二重特異性抗体。
- 第1および/または第2のCH3領域がIgG4 CH3領域である、請求項69〜73のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- コアヒンジ領域外およびCH3領域外の配列が、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプのものである、請求項68〜84のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 請求項69〜85のいずれか一項記載の二重特異性抗体を含む薬学的組成物。
- 薬として使用するための、請求項86記載の組成物。
- 癌の治療用の薬として使用するための、請求項86記載の組成物。
- 癌の治療用の薬を調製するための、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法によって得られるかもしくは得られ得る二重特異性抗体かまたは請求項68〜85のいずれか一項記載の二重特異性抗体の、使用。
- 以下の段階を含む、所望の特性を有する二重特異性抗体を選択する方法:
a) 一組の抗体を提供する段階であって、各抗体が異なる標的特異性を有し、かつ各抗体がIgG4様CH3領域を含む段階、
b) 還元条件下で、該一組の抗体の各抗体を該一組の別の抗体と共にインキュベートし、それによって一組の抗体混合物を作製する段階であって、各混合物が異なる二重特異性抗体を含む段階、
c) 結果として得られた一組の抗体混合物を所与の所望の特性についてアッセイする段階、および
d) 所望の特性を有する二重特異性抗体混合物を選択する段階。 - 段階b)が、請求項2〜67における段階c)について規定されるさらなる特性の1つまたは複数を有する、請求項90記載の方法。
- 所望の特性が腫瘍細胞殺傷である、請求項90または91記載の方法。
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