JP2014210810A - 包接複合体を含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリマーは錯生成剤とホスト−ゲスト又はゲスト−ホスト相互作用で相互作用して包接複合体を形成する。本発明の組成物は、治療剤を送出して種々の疾患を治療するのに用いることができる。粒状複合体のポリマー及び錯生成剤の両方を用いて機能を組成物中に導入することができる。
【選択図】図1
Description
発明は、治療剤を送出するための包接複合体を採用する組成物に関する。包接複合体は、付加物の特徴的な構造を有する分子化合物であり、化合物の内の一種(ホスト分子)が別の化合物の少なくとも一部を空間的に閉じ込める。閉じ込められた化合物(ゲスト分子)は、ホスト分子の空洞内にホストの骨組み構造に影響を与えないで位置される。利用可能な空洞のサイズ及び形状が、わずかに変形する他は、もっともしばしば実用的に変更されないままであるのが包接複合体の特有な特徴である。「ホスト」は、当分野で知られている任意のホスト化合物又は分子にすることができる。適した「ホスト」の例は、下記を含み、それらに限定しない:シクロデキストリン、カルセロンド、キャビタンド、クラウンエーテル、クリプタンド、ククルビツリル、カリキサラン、スフェロンド等。錯生成剤について適した包接ゲストの例は、当分野で知られているもの、例えばアダマンタン、ジアダマンタン、ナフタレン、及びコレステロールのようなものを含み、それらに限定しない。
治療剤及びポリマーの粒状複合体は、治療剤及びポリマーの組合せ又は統合である。粒状複合体は、一種以上の治療剤を多次元の網状組織内に含む会合された構造である。単一のポリマーを使用しても又はポリマーの混合物を使用してもよい。粒状複合体の少なくとも一種のポリマーは、粒状複合体の多次元のポリマー網状組織を形成することができるのに加えて、下記に検討する通りに、一種以上の錯生成剤と包接複合体を形成することができるホスト及び/又はゲスト機能を保持する。
治療剤と粒状複合体を形成することができかつホスト及び/又はゲスト機能を有する任意のタイプのポリマーを発明の組成物において用いることができる。ポリマーは線状ポリマーでも又は枝分れポリマーでもよい。ポリマーはホモポリマーでも又はコポリマーでもよい。コポリマーを用いるならば、コポリマーはランダムコポリマーでも又は枝分れポリマーでもよい。ポリマーは、水分散性であるのが好ましく、水溶性であるのが一層好ましい。例えば、適したポリマーは、下記を含み、それらに限定しない:多糖、ポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリカーボネート、ポリアクリレート等。ポリマーは、治療医薬品使用のためには、低い毒性プロフィルを有すべきであり、毒性又は細胞毒性でないのが好ましい。下記に検討する通りに、発明の組成物において使用するための好適なポリマーは、シクロデキストリンベースのポリマーである。下記に記載する分子量3,000〜100,000の範囲を有する水溶性の線状シクロデキストリンコポリマーが好適であり、分子量3,000〜50,000を有するものが特に好適である。
粒状複合体を形成するのに用いることができる線状のシクロデキストリンコポリマーは、線状のコポリマー主鎖において置換された又は未置換のシクロデキストリン部分をシクロデキストリンの少なくとも1つのグルコピラノース環の2、3、又は6番位を通して線状のシクロデキストリンポリマーのシクロデキストリンを結合する二価部分に二機能結合させて含有する。WO00/01734に記載される通りに、そのような線状のシクロデキストリンコポリマーは、Ia、Ib式(下記)の反復単位又はそれらの組合せを有する。線状のシクロデキストリンコポリマー、それらの製法及び性質は、また、Gonzalez,H.,Hwang,S.及びDavis,M(1999)New class of polymers for the delivery of macromolecular therapeutics.Bioconjugate Chem,10,1068−1074並びにHwang,S.,Bellocq,N.及びDavis,M(2001)Effects of Structure of Beta−Cyclodextrin−Containing Polymers on Gene Delivery.Bioconjugate Chem,12(2),280−290に記載されており、これらの両方を本明細書中に援用する。
ホスト及び/又はゲスト機能を有する粒状複合体のポリマーは、また、実質的に枝分かれしたポリマー、例えば、枝分かれしたポリエチレンイミン(PEI)又は枝分かれしたシクロデキストリン含有ポリマー、好ましくは枝分かれしたシクロデキストリン含有ポリマーのようなものにすることもできる。枝分かれしたシクロデキストリン含有ポリマーは、ポリマー主鎖の一部になる及び/又はポリマー主鎖からペンダントすることができるシクロデキストリン部分を少なくとも1つ含有する任意の水溶性の枝分かれしたポリマーにすることができる。枝分かれしたシクロデキストリン含有ポリマーは、枝分かれしたシクロデキストリンコポリマー又は枝分かれした酸化されたシクロデキストリンコポリマーである。枝分かれしたシクロデキストリンコポリマー又は枝分かれした酸化されたシクロデキストリンコポリマーは、それぞれ上に記載した通りの線状のシクロデキストリンコポリマー又は線状の酸化されたシクロデキストリンコポリマーであって、それらから従属鎖が枝分かれされるものである。枝を出した従属鎖は、任意の飽和された又は不飽和の、線状の又は枝分かれした炭化水素鎖にすることができる。枝を出した従属鎖は、更に種々の誘導体化基又は置換基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、酸、エステル、アミド、ケト、ホルミル、及びニトロ基のようなものを含有してよい。枝を出した従属鎖は、また、シクロデキストリン或はその他のホスト又はゲスト官能性部分を含有してもよい。枝を出した従属鎖は、また、リガンドで改変してもよい。そのようなリガンド改変は、枝を出した従属鎖におけるリガンドのシクロデキストリン部分への結合を含み、それに限定しない。
上に検討した通りに、粒状複合体の少なくとも一種のポリマーは、包接複合体を形成することができるポリマーである。好適なシクロデキストリンホスト機能を有するポリマーを、種々の調製方法と共に上に記載した。ホスト機能を有する線状の又は枝分かれした任意のポリマーを、本発明の実施において同じようにして用いることができる。ポリマーにより用いることができる適した「ホスト」のその他の例は、キャビタンド、クラウンエーテル、クリプタンド、ククルビツリル、カリキサレン、スフェロンド等を含み、それに限定しない。これらのその他のホストのポリマーは、シクロデキストリン含有ポリマーについて上に記載したのと同じ方法で調製することができる。感心のあるホストをヒドロキシル基のような官能基を通して誘導体化してヨージド、トシレート等のような脱離基を結合させ及び脱離基を置換しかつホストコポリマーを形成する適したコモノマーAと反応させることができる。代わりに、ホストは、ホストにコモノマーAとの縮合反応を受けさせてホストコポリマーを形成するのを可能にするアミン又はカルボキシル基のような官能基を含有して又は含有するように誘導体化してよい。次いで、ポリマー主鎖中に並びにコポリマーが枝分かれしているならば、枝中にホスト機能の混合物を有するホストコポリマーを調製することができる。
ゲスト官能性ポリマーは、ホスト官能性錯生成剤と包接複合体を形成することができるポリマー任意のポリマーにすることができる。ゲスト機能は、側鎖又は末端基上に存在することになるのが典型的である。ゲスト機能をポリマー主鎖の一部としてでなく有するポリマーの例は、ペンダントアダマンタン基を有するポリマーになろう。ポリマー中に組み込むことができる包接機能の例は、アダマンタン、ジアダマンタン、ナフタレン、及びコレステロールのような当分野で知られているものを含み、それらに限定しない。
発明に従えば、上に記載した通りに、少なくとも一種の治療剤がポリマー中にカプセル化されるようになって粒状複合体を形成する。「治療剤」なる用語は、薬理学的又は治療用途を有する任意の活性剤及び下記に検討する通りの殺菌性用途を有する活性な化合物又は薬剤を包含することを意図する。そのような治療剤(又は活性剤)の例を下記に検討する。カプセル化とは、任意の手段であって、それらによって、治療剤がポリマーと会合する(例えば、静電相互作用、疎水性相互作用、実際のカプセル化)手段と定義する。会合度は、当分野で知られている技術、例えば蛍光研究、DNAモビリティ研究、光の散乱、電子鏡検法を含む技術によって求めることができ、かつ治療剤に応じて変わることになる。送出のモードとして、例えば、上に記載した通りの粒状複合体のポリマー及びDNAから造られる多次元のポリマー網状組織を含有する治療組成物を、トランスフェクション、すなわちDNAの動物(例えばヒト)細胞中への取込みを助けるのに用いることができる。(Boussif,O.Proceedings of the National Academy of Sciences,92:7297−7301(1995);Zanta等、Biocunjugate Chemistry,8:839−844(1997);Gosselin等、”Efficient Gene Transfer Using Reversibly Cross−Linked Low Molecular Weight Polyethylenimine”,College of Pharmacy,The Ohio Statue University、ウエブ上で公表された、改訂原稿、2001年7月5日。)。治療剤が核酸ベース(例えばDNA)である時に、複合体を形成するポリマー、治療剤は、「ポリプレックス」の形態になることができる。ポリプレックスは、核酸と説明しているポリマーとの間の複合体である。Felgner等、”Nomenclature for Synthetic Gene Delivery Systems”,Hum.Gene Ther.8,511−512(1997)を参照。
発明に従えば、錯生成剤は、ホスト又はゲスト機能を有する化合物であって、対応するゲスト又はホスト機能を有する粒状複合体においてポリマーと包接複合体を形成することができるものである。上に記載した通りに、ホスト機能を有する粒状複合体のポリマー又はホスト機能を有するポリマーのモノマーを改変して包接複合体を形成するのに、ゲスト錯生成剤を使用することができる。また、上に記載した通りに、ホスト錯生成剤は、ポリマーゲスト機能へのホストとして作用することによって粒状複合体の少なくとも1つのポリマーと包接複合体を形成することができる。錯生成剤は、2つ以上の包接機能を有してよい。例えば、2つの包接機能を有する錯生成剤は、ゲスト、ゲスト;ホスト、ホスト;又はホスト、ゲスト錯生成剤にすることができる。錯生成剤は、また、複数のホスト及び/又はゲスト機能の混合物を有してもよい。錯生成剤は、また、有利な性質を発明の組成物に加える官能基も含有する。この官能基は、例えば、リガンド、親水性又は疎水性基、更なる治療剤等にすることができる。錯生成剤は、また、包接ゲスト又はホストと官能基との間にスペーサー基を含んでもよい。
Jは、-NH-,-C(=O)NH-(CH2)d-,-NH-C(=O)-(CH2)d-,-CH2SS-,-C(=O)O-(CH2)e-O-P(=O)(O-(CH2)e-Y)O-,
Yは、更なるホスト/ゲスト機能であり;
R1は、-(CH2)a-CO2H,エステルもしくはその塩;又は-(CH2)a-CONH2であり;
PEGは、-O(CH2CH2O)z- (式中、zは2〜500の範囲である)であり;
Lは、H,-NH2,-NH-(C=O)-(CH2)e-(C=O)-CH2-,-S(=O)2-HC=CH2-,-SS-,-C(=O)O-又は炭水化物残基であり;
aは0又は1であり;
bは0又は1であり;
dは0〜6の範囲であり;
eは1〜6の範囲であり;
nは0〜6の範囲であり;
yは0又は1であり;及び
xは0又は1である。
Jは、-NH-,-C(=O)NH-(CH2)d-,-NH-C(=O)-(CH2)d-,-CH2SS-,-C(=O)O-(CH2)e-O-P(=O)(O-(CH2)e-Ad)O-,
Adはアダマンチルであり;
Yは、更なるホスト/ゲスト機能であり;
R1は、-(CH2)a-CO2H,エステルもしくはその塩;又は-(CH2)a-CONH2であり;
PEGは、-O(CH2CH2O)z- (式中、zは2〜500の範囲である)であり;
Lは、H,-NH2,-NH-(C=O)-(CH2)e-(C=O)-CH2-,-S(=O)2-HC=CH2-,-SS-,-C(=O)O-又は炭水化物残基であり;
aは0又は1であり;
bは0又は1であり;
dは0〜6の範囲であり;
eは1〜6の範囲であり;
yは0又は1であり;及び
xは0又は1である。
発明は、また、組成物を調製する方法にも関する。その方法は、治療剤、ホスト又はゲスト官能基を有するポリマー、及び錯生成剤を組み合わせて治療組成物を形成する。錯生成剤は、ゲスト又はホストとして作用し、ポリマーと包接複合体を形成する。別の実施態様では、初めに治療剤とポリマーとを組み合わせて粒状複合体を形成する。次いで、粒状複合体を錯生成剤と組み合わせて治療組成物の包接複合体を形成する。その組成物は、また、初めにポリマーを錯生成剤と混合し、次いでその混合物を治療剤と組み合わせて複合体、よって発明の組成物を形成することによって形成してもよい。
治療剤及びポリマーの粒状複合体は、当分野で知られている任意の手段によって調製することができる。例えば、粒状複合体は、治療剤をポリマーと簡単に接触させ、混合し、又は分散させることによって形成することができる。例えば、ポリマーと治療剤とを両方が可溶性の溶媒中、ポリマーが可溶性であるが治療剤を分散させる溶媒中、又はポリマーと治療剤とを分散させるが粒状複合体を可溶性にする溶媒中で混合することができる。医薬品用途用では、溶媒は、任意の生理学的に許容し得る水溶液にすることができる。粒状複合体は、ポリマーと治療剤とを会合する、ポリマーを自己会合する、又は化学的手段によって形成することができる。粒状複合体のポリマーは、粒状複合体を形成する前に、実質的に会合された構造、例えばポリマーゲルとして存在しないのが普通である。しかし、粒状複合体の一部としてのポリマーは、ポリマー及び治療剤の性質に応じて、ゲルのような実質的に会合された構造を形成することができる。粒状複合体は、また、同じでも又は異なってもよいモノマーを治療剤の存在において重合させて線状の又は枝分かれしたポリマーを調製することもできる。粒状複合体は、また、同じでも又は異なってもよく、治療剤の存在において線状の又は枝分かれしたポリマーを形成することができるモノマーを重合させることによって調製することもでき、ここで、治療剤は重合用のテンプレートとして作用する。Trubetskoy等、Nucleic Acids Research、26巻、18号、4178−4185頁(1998)。
包接複合体は、当分野で知られている任意の手段によって調製することができる。例えば、包接複合体は、粒状複合体と錯生成剤とを簡単に接触させ、混合し、又は分散させることによって形成することができる。例えば、粒状複合体と錯生成剤とを両方が可溶性の溶媒中、粒状複合体又は錯生成剤が可溶性であるが他方を分散させる溶媒中、又は粒状複合体と錯生成剤とを分散させるが包接複合体を可溶性にする溶媒中で混合することができる。包接複合体は、ポリマーと治療剤とを混合するのに使用するのと同じ容器中で錯生成剤を粒状複合体に加えることによって形成するのが好ましい。医薬品用途用では、溶媒は、任意の生理学的に許容し得る水溶液にすることができる。
発明の治療組成物は、固体、液体、懸濁体、又はエマルションとして調剤することができる。発明の治療組成物は、静脈内へ注入することができる形態であるのが好ましい。発明の治療組成物を投与するその他の方法は、口径投与、吸入、局部適用、腸管外、静脈内、鼻腔内、眼内、頭蓋内又は腹腔内注入、及び肺投与のような当分野で知られている方法を含み、それらに限定しない。投与の方法は、治療組成物の製剤に依存するのがしばしばである。治療組成物は、投与する前に、例えば遠心分離、透析及び/又は凍結乾燥を含む当分野で知られている任意の手段によって分離しかつ精製することができる。
発明の包接複合体は、また、農業産業において用いられる化学薬品を送達する際に実用性を見出すこともできる。発明の別の実施態様では、「治療剤」は、殺菌上及び農業上の実用性を有する生物学的に活性な化合物である。これらの生物学的に活性な化合物は、当分野で知られているものを含む。例えば、適した農業上生物学的に活性な化合物は、肥料、殺真菌剤、除草剤、殺虫剤及び殺かび剤を含み、それらに限定しない。殺菌剤は、また、市営の水供給を処理するための水処理、冷却水、製紙における白濁水システムのような産業水システムにおいても用いられる。微生物の攻撃又は生分解を受け得る水性システムは、また、なめし革産業、繊維産業、及びコーティング又はペイント産業においても認められる。そのような殺菌剤及びそれらの使用の例は、米国特許第5,693,631号、同第6,034,081号、及び同第6,060,466号に個々に及び組み合わされて記載されており、これらの米国特許を本明細書中に援用する。上に検討したもののような活性剤を含有する組成物は、活性成分それ自体について知られているのと同じ方法で使用することができる。特に、そのような使用は薬理学的使用でないことから、複合体のポリマーは、製薬使用において要求される毒性プロフィルを必ずしも満足しなければならないと言うわけではない。
下記の例は、発明を例示するために挙げる。しかし、発明は、これらの例に記載する特定の条件又は詳細に限定されないことを理解すべきである。
脱気水100mL中4.69g(3.17mモル)の2の溶液に、新たに昇華させたシステアミン0.489g(6.34mモル)を加えた。溶液を還流下で2時間の間攪拌した。溶液を、冷却して室温にしかつ1N HClで酸性にした後に、Toyopearl SP−650Mイオン交換カラム(NH4 +形態)にかけ、生成物を0〜0.2M炭酸水素アンモニウムの勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、凍結乾燥乾固させた。この手順は、白色固体1.87g(収率39%)をもたらした。固体をTLC (シリカゲル、n-PrOH-AcOEt-H20-NH3aq 5/3/3/1、ニンヒドロンによる検出)によって特性表示し、これは、10に相当する主スポットを示した。マトリックス支援レーザー脱着/イオン化(MALDI)飛行時間(TOF)型質量スペクトルをPerSeptive Biosystems,Inc.によって供給される2メートルELITE計測器上で記録した。3について計算したMALDI-TOF m/z : 1252, 実測: 1253.5 [M+H] +, 1275.5 [M+Na] +, 1291.4 [M+K] +."C NMR (Bruker 500 MHz, D20) 8 ppm: 32.1 (S-CH2) and 38.8 (CH2-NH2), 32.9 (Sに隣接するC6), 60.2 (OHに隣接するC6), 70.8,71.4, 72.5 (C2, C3, C5), 81.8 (C4), 101.7 (Cl)。
磁気攪拌棒及びSchlenkアダプターを装備した50mL丸底フラスコに、1.00g(0.776mモル)の16、チオ尿素(Aldrich)0.59g(7.75mモル)及び0.1N NaOH溶液7.8mLを仕込んだ。生成した混合物を窒素下で6時間の間80℃において加熱した。次に、水酸化ナトリウム0.62g(15.5mモル)を加え、反応混合物を窒素下で更に1時間の間80℃において加熱した。反応を冷却させて室温にした後に、10%HClでpH4.0にもたらした。合計の溶液容積を20mLにもたらし、次いで氷浴中で冷却した後に、テトラクロロエチレン0.8mLを加えた。反応混合物を0℃において0.5時間の間激しく攪拌した後に、沈降固体を微細なガラスフリットで収集した。固体を一晩ポンプで汲み出して白色非晶質固体0.60g(67%)を生じた。
枝分かれしたPEI(Mw1200、Aldrich)及び二官能化されたシクロデキストリンモノマー2(1当量)を乾燥したDMSO中で混合した。混合物を80℃において4日間攪拌し、Spectra/Por MWCO 10,000膜を用いて水に対して2日間透析し、凍結乾燥させた。
アダマンタン−PEG 5000 (Ad−PEG 5000 )の代わりの合成
アニオン性リンカー: WEAALAEALAEALAEAC
Ad-アニオン性リンカー: Ad-WEAALAEALAEALAEAC
Ad-PEG Ad-PEG5000
Ad-アニオン性リンカー-PEG Ad-WEAALAEALAEALAEAC-PEG5000
Glu-PEG-Pep-Ad グルコース-PEG3400-CAEAEAEAE-Ad, 2 CD: 1 PEG
Gal-PEG-Pep-Ad ガラクトース-PEG3400-CAEAEAEAE-Ad, 2 CD: 1 PEG
PEG-Pep-Ad PEG5000-CAEAEAEAE-Ad, 2 CD: 1 PEG
Zhang等、JACS (1993) 115巻 9353-9354頁
無水ピリジン(5mL)を、小さい磁気攪拌棒を収容する反応装置に入れ、氷浴中で冷却した。メチルジクロロホスフェート(1.0mL)を滴下して加えた。混合物を更に15分間冷たいままに保ち、その間にN−メチルピリジニウムジクロロホスフェートが形成した。アダマンタンエタノールをピリジン5mLに溶解して反応装置に加え、反応混合物を凍結させた後に反応装置をシールした。生成した混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、シールした反応装置を開放し、生成した混合物を10%炭酸水素ナトリウム(50mL)中に注いだ。次いで、生成した溶液を真空で蒸発させた。残留する固体に水800mLを加え、生成物をエーテル150mLで抽出した。水性相を2N HClで酸性にしてpH=1.4にし、次いで3×150mLのCHCl3:nBuOH(7:3)で抽出した。有機層を水で洗浄し、混合した溶媒を真空で蒸発させて固体相を形成した。この固体をアセトン/ヘキサンで再結晶させ、白色固体を収率27%でもたらした。電気泳動質量分光分析は、純粋の所望の生成物を示した。
[DNA] = 0.05 mg/mL
AdPEG3400: CDのモル比 = 1 : 1
電荷比=3+/−
合計の配合容積 = 40 uL
加水分解性アダマンタン−シッフ塩基−PEGの合成
工程1:Ad−PEG−NH−NH2の合成
FMOC−NH−PEG5000−NHS(Shearwater Polymers、0.2mモル、1g)を攪拌棒を装備した丸底フラスコに加えた。これに、t−ブチルカルバゼート(Aldrich、1.5mモル、0.2112g)をジクロロメタン/エチルアセテート(1:1)7mLに溶解して加えた。生成した溶液を一晩室温で攪拌した。翌日に、溶媒を真空で除いた。生成した固体をジメチルホルムアミド中20%ピペリジン10mL中に5時間の間溶解することによってFMOC基を除いた。溶媒を真空で除き、残分を水に再溶解した。生成した溶液を遠心分離して未溶解のFMOCを除き、次いで、Pierce's Slide-A-Lyzer, 3500 MWCOにおいて一晩透析した。次いで、溶液を凍結乾燥させてH2N−PEG5000−NH−NH−CO−OtBu790mgをもたらした。
30mMナトリウムアセテート緩衝剤(pH5)1mL中Human Transferrin(鉄が少ない)(Sigama−Aldrich)100mg(1.28μモル)の溶液にSephadex G-25 (Supelco)カラム上のゲルろ過を施した。生成したTransferrinを含有する溶液(280nmにおけるUV吸収をモニターする)4mLを冷却して0℃にし、過ヨウ素酸ナトリウム4mg(19μモル)を含有する30mMナトリウムアセテート緩衝剤(pH5)80μLを加えた。混合物を氷浴中かつ暗がりに2時間の間保った。低分子生成物を除くために、更なるゲルろ過(Sephadex G-25,30mMナトリウムアセテート緩衝剤(pH5)) を行った。これは、酸化されたTransferrin約85mg(1.09μモル)を含有する溶液を生じた。改変されたTransferrin溶液を、迅速に100mMナトリウムアセテート緩衝剤(pH5)1mL中Ad−PEG5000−NH−NH254.5mg(10.9μモル)を含有する溶液に加えた。生成した溶液を一晩室温で攪拌した。次いで、1M 炭酸水素ナトリウムを加えることによってpHを7.5にもたらし、ナトリウムシアノボロヒドリド9.5mg(150μモル)の4分割分を各々1時間の間隔で加えた。18時間した後に、ペグ化されたTransferrinを、Centricon YM-50,000 NMWI装置(Millipore)を使用して精製しかつ濃縮した。トランスフェリン、酸化緩衝剤(ナトリウムアセテートpH5)中のトランスフェリン及び新たに酸化したトランスフェリンについての鉄ローディング効率を求め、図21に示す。トランスフェリンを酸化すると、タンパク質の鉄ローディング効率を低下させる。
アポ−トランスフェリンベースの化合物(アポ−トランスフェリン又はアポ−トランスフェリン−PEG−Ad)40mgをdH2O700μL中に溶解した。この溶液に、5mMクエン酸鉄200μL及び84mg/mLのNaHCO3100μLを加えた。この溶液を2〜3時間の間静置させ、次いでPBSに対して一晩透析した。鉄ローディング効率を、465nmにおける吸光度の比(酸化された鉄から)対280nmにおける吸光度の比(タンパク質中のトリプトファン残分から)を求めかつ市販されているホロ−トランスフェリンのA465/A280比に標準化することによって計算した。
PC3細胞を種々の量の未標識のトランスフェリン及びトランスフェリン−PEG−Adを有する250nMフルオレセイン−トランスフェリン(FITC−TF)と共にインキュベートした。FITC−hTF細胞会合をFACS分析によって評価した。未標識のトランスフェリンは、FITC−hTFと極めて効率的に競合するのに対し、トランスフェリン−PEG−Adは、最もおそらくレセプターについての結合親和力の低減により、FITC−hTFとの競合が極めて不良である。結果を図22に示す。
ビニルスルホン−PEG3400−NHS(Shearwater Polymers、0.147mモル、0.5g)を攪拌棒を装備した丸底フラスコに加え、DMSO5mL中に溶解した。これに、アダマンタンメチルアミン(Aldrich、0.147mモル、0.0243g)を加えた。生成した溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空で除き、残分を水に再溶解した。生成した混合物を1000 MWCO膜(Spectra Por)に対して一晩透析した。次いで、溶液を凍結乾燥させてビニルスルホン−PEG3400−Ad0.49gをもたらした。
0.1Mナトリウムテトラボレート緩衝剤(pH9.4)10mL中Human Transferrin(鉄が少ない)(Sigama−Aldrich)250mg(3.21μモル)の溶液をビニルスルホン−PEG3400−Ad109mg(32.1μモル)に加えた。生成した溶液を室温で2時間の間攪拌した。ペグ化されたTransferrinを、未反応のビニルスルホン−PEG3400−AdからCentricon YM-50,000 NMWI装置(Millipore)を使用しかつ未反応のTransferrinからHydrophobic Interaction Column Butyl-650S (Tosoh Biosep) を使用して精製した(HPLC及びMALI-TOF分析によって確認した)。
アポ−トランスフェリン及びTf−PEG−Adを例55に記載した手順に従って鉄添加した。鉄ローディングの程度を記載した通りにして定量化した。リシン基を経るカップリングによって合成したTf−PEG−Adの鉄ローディング効率は、100%近かった。
I.アダマンタンホスホン酸の合成。2.ジベンジルホスフィット(0.712g、2.71mモル)を乾燥CCl4中のアルゴン保護された1−アダマンタンメチルアミン(0.493g、2.98mモル)中に注射した。ジベンジルホスフィットを加えたほとんど直後に、白色沈殿が観察された。溶液を12時間の間攪拌した。混合物に、CH2Cl2(30mL)を加えた。有機相を希酸性水(pH4)で2度(2×mL)洗浄した。次いで、有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。生成した白色固体を、CH2Cl2とヘキサンとの溶媒混合物を用いて結晶させた。針結晶(0.69g)1が収率60%で得られた。結晶に、エタノール(40mL)中で10%Pd/C(200mg)を使用し圧力15psiの水素による水素化を16時間の間施した。結晶をろ過することによって除いた。ろ液溶媒を真空にすることによって除いた。2が定量的な収率で得られた。生成した化合物2を更に精製しないで用いた。
I.H−Glu−Glu−アダマンタン7の合成。H−Glu(Bn)−OH(3.55g、15mモル)を、炭酸水素ナトリウム(1.26g、15mモル)を含有する水(16mL)中に溶解した。混合物に、THF(30mL)中のZ−Glu(Bn)−OSu(4.68g、10mモル)を加えた。混合物に、別のTHF30mL、CH3CN20mL、次いで2N NaOH10mLを加えた。溶液を室温で16時間の間攪拌した。THF及びCH3CNを高い真空下で蒸発させた。水性混合物に、1N HClを加えてpHを3に調整した。沈殿が観察された。混合物をクロロホルム(3×30mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させた。MgSO4をろ過することによって除いた。有機溶媒を蒸発させて白色粘着性固体6をもたらした。6を次の工程反応用に精製しないで用いた。
Claims (37)
- 下記式の化合物:
Jは、-NH-,-C(=O)NH-(CH2)d-,-NH-C(=O)-(CH2)d-,-CH2SS-,-C(=O)O-(CH2)e-O-P(=O)(O-(CH2)e-Y)O-,
Yは、更なるホスト/ゲスト機能を有し;
R1は、-(CH2)a-CO2H,エステルもしくはその塩;又は-(CH2)a-CONH2であり;
PEGは、-O(CH2CH2O)m- (式中、mは2〜500の範囲である)であり;
Lは、-NH-,-NH-(C=O)-(CH2)e-(C=O)-CH2-,-S(=O)2-HC=CH2-,-SS-,-C(=O)O-又は炭水化物残基であり;
官能基は、リガンド、核局在化シグナル、エンドソーム放出ペプチド、エンドソーム放出ポリマー、膜透過剤又はこれらの混合物から選択され、
aは0又は1であり;
bは0又は1であり;
dは0〜6の範囲であり;
eは1〜6の範囲であり;
nは0〜6の範囲であり;
qは1〜5の範囲であり;
wは1〜5の範囲であり;
yは1であり;
xは1であり;及び
zは1〜5の範囲である。 - 請求項1に記載の化合物であって、
qは1、
wが1、及び
zが1である化合物。 - ホスト/ゲストをアダマンチル、ナフチル、コレステロール、シクロデキストリン、及びこれらの混合物からなる群より選ぶ請求項1又は2に記載の化合物。
-
Yがアダマンチルである、請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物。 - ポリマー及び治療剤の粒状複合体と、
該ポリマー及び錯生成剤の包接複合体とを含む組成物であって、
錯生成剤は、ゲスト機能を有し、官能基を含み、
該官能基は、リガンド、核局在化シグナル、エンドソーム放出ペプチド、エンドソーム放出ポリマー、膜透過剤、第2の治療剤又はこれらの混合物から選択され、
該ポリマーがホスト機能を有する組成物。 - 前記錯生成剤がホスト機能を有する請求項5に記載の組成物。
- ゲスト及びホスト機能を有する錯生成剤の混合物を含み、前記ポリマーがホスト及びゲスト機能を有する請求項5に記載の組成物。
- 前記ホスト機能をシクロデキストリン、カルセロンド、キャビタナール、クラウンエーテル、クリプタンド、ククルビツリル、カリキセラン、スフェロンド又はこれらの混合物からなる群より選ぶ請求項5に記載の組成物。
- 前記錯生成剤が更にスペーサー基を含む請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 前記包接ゲストをアダマンタン、ジアダマンタン、ナフタレン、及びコレステロールからなる群より選ぶ請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 前記ホスト機能がシクロデキストリンであり、前記ゲスト機能がアダマンタン又はジアダマンタンである請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 前記スペーサー基を直接結合、ホスフェート基、及びポリエチレングリコール及び短いアニオン性ペプチド配列からなる群より選ぶ請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーがシクロデキストリンを含有し、
錯生成剤がアダマンタン及びジアダマンタンから選ぶ包接ゲストをさらに含有する
請求項5に記載の組成物。 - 前記錯生成剤が下記式の化合物:
Jは、-NH-,-C(=O)NH-(CH2)d-,-NH-C(=O)-(CH2)d-,-CH2SS-,-C(=O)O-(CH2)e-O-P(=O)(O-(CH2)e-Ad)O-,
Adはアダマンチルであり;
R1は、-(CH2)a-CO2H,エステルもしくはその塩;又は-(CH2)a-CONH2であり;
PEGは、-O(CH2CH2O)z- (式中、zは2〜300の範囲である)であり;
Lは、-NH-,-NH-(C=O)-(CH2)e-(C=O)-CH2-,-S(=O)2-HC=CH2-,-SS-,-C(=O)O-又は炭水化物残基であり;
aは0又は1であり;
bは0又は1であり;
dは0〜6の範囲であり;
eは1〜6の範囲であり;
nは0〜6の範囲であり;
yは1であり;及び
xは1である)
である請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。 - 前記ポリマーがシクロデキストリン含有ポリマーを含有し、
錯生成剤がさらに包接ゲストを含有し、
錯生成剤が請求項1〜4に記載の化合物である請求項5の組成物。 - 前記治療剤を抗生物質、ステロイド、ポリヌクレオチド、小分子医薬品、ウイルス、プラスミド、ペプチド、ペプチド断片、キレート剤、生物学的に活性な巨大分子、及びこれらの混合物からなる群より選ぶ請求項5〜8及び13の何れか一項に記載の組成物。
- 前記治療剤がポリヌクレオチドである請求項16記載の組成物。
- 官能基が生物学的条件下でポリマー及び治療剤のみの組成物と比較して組成物を安定化させる部分を含んでいる請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 官能基が錯生成剤に可逆的に結合する治療剤を含む請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、錯生成剤の少なくとも一つのゲスト機能部分と包接複合体を形成できる少なくとも一つのホスト機能部分を有する請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、錯生成剤の少なくとも一つのホスト機能部分と包接複合体を形成できる少なくとも一つのゲスト機能部分を有する請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、シクロデキストリン含有ポリマーである請求項21に記載の組成物。
- シクロデキストリン含有ポリマーが、線状シクロデキストリン含有ポリマーであり、ポリマー骨格にシクロデキストリンが存在する請求項22に記載の組成物。
- シクロデキストリン含有ポリマーが、該ポリマーのペンダントもしくは枝分れ鎖中に少なくとも一つのシクロデキストリン部分を含む請求項22に記載の組成物。
- 前記錯生成剤が、少なくともの一つのポリマー部分を有する請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 錯生成剤の少なくとも一つのポリマー部分がPEG又はその誘導体を含む、請求項25に記載の組成物。
- 官能基が少なくとも一つのポリマー部分を有する請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- ポリマー、治療剤、及び錯生成剤が別個の分子である請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 医薬用途に使用する請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物又は請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 必要性が認められるヒトを除く動物に投与するために使用する請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物又は請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 官能基がリガンドである請求項1に記載の化合物。
- リガンドが細胞ターゲティング及び/又は送達を促進する請求項31に記載の化合物。
- リガンドがトランスフェリンである請求項32に記載の化合物。
- 下記:
治療剤、ポリマー、及び錯生成剤を組み合わせて組成物を形成する工程を含み、該ポリマー及び該治療剤は粒状複合体を形成し、該ポリマー及び該錯生成剤は包接複合体を形成する請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物を調製する方法。 - 前記治療剤を初めに前記ポリマーと組み合わせて粒状複合体を形成し、該粒状複合体を次いで前記錯生成剤と組み合わせて該ポリマー及び該錯生成剤が包接複合体を形成するようにする請求項34に記載の方法。
- 前記ポリマーを初めに前記錯生成剤と組み合わせて包接複合体を形成し、該包接複合体を前記治療剤と組み合わせて該ポリマー及び該治療剤が前記粒状複合体を形成するようにする請求項34に記載の方法。
- 必要性が認められるヒトに投与するために使用する請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物又は請求項5〜8の何れか一項に記載の組成物。
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