JP2013518038A - in−vivoにおける効力が延長された成長ホルモン - Google Patents
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Abstract
Description
a)単一cys変異、
b)追加的なジスルフィド架橋、または
c)単一cys変異および追加的なジスルフィド架橋
を有する成長ホルモン化合物(GH)を含み、アルブミン結合残基が親水性スペーサーを介して前記GHに連結している成長ホルモンコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書において、「成長ホルモン化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物起源の成長ホルモン、例えばヒト、ウシ、またはブタの成長ホルモン、ならびに組換え成長ホルモン、例えば組換え型のヒト、ウシ、またはブタの成長ホルモン、ならびにそのような成長ホルモンのバリアントおよび変異体を意味する。本明細書で使用される場合、「GH」および「成長ホルモン化合物」は、互換的である。GHが哺乳動物起源の成長ホルモンのバリアント、例えばhGHおよび組換えhGHである場合、前記バリアントは、成長ホルモン、例えばhGHの1つまたは複数のアミノ酸残基を、別の天然アミノ酸または非天然アミノ酸を有する配列で置換することによって;および/または成長ホルモン、例えばhGHの配列に1つまたは複数の天然アミノ酸または非天然アミノ酸を付加することによって;および/または、成長ホルモン、例えばhGHの配列から1つまたは複数のアミノ酸残基を欠失させることによって得られる化合物であると理解され、これらのステップのいずれも、場合によって、その後にさらに1つまたは複数のアミノ酸残基の誘導体化を続けることができる。一般には、GHは、hGHに対して少なくとも80%の同一性を有し、一般には、本明細書におけるアッセイ(I)(実施例46)において決定された通り、hGHの成長ホルモン活性の少なくとも10%を有する。
a)単一cys変異、
b)追加的なジスルフィド架橋、または
c)単一cys変異および追加的なジスルフィド架橋、
を有する成長ホルモン化合物(GH)を含み、アルブミン結合残基が親水性スペーサーを介して前記GHに連結している安定な成長ホルモンコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩に関する。
A-W-B-GH(I)
(式中、
GHは単一cys変異を有する成長ホルモン化合物を表し、
BはCysへの変異の硫黄残基に連結した親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を表す)
を有する成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩に関する。
から選択される。
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり、
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH,-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する。
から選択される。
A-W-B-GH (I)
(式中、
GHは、追加的なジスルフィド架橋を有する成長ホルモン化合物を表し、
Bは、親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を示す)
を有する成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩に関する。
から選択される。
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり、
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する。
から選択される。
A-W-B-GH (I)
(式中、
GHは単一Cys変異および追加的なジスルフィド架橋を有する成長ホルモン化合物を表し、
BはCysへの変異の硫黄残基に連結した親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を示す)
を有する成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩に関する。
から選択される。
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり、
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH,-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する。
から選択される。
A-W-B-GH-B'-W'-A' (II)
(式中、GHは単一cys変異を有する成長ホルモン化合物を表し、
BおよびB'は、独立に、Cysへの変異の硫黄残基に連結した親水性スペーサーであり、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
W'は、A'とB'を連結する化学基であり、
AおよびA'は、独立に、アルブミン結合残基を表す)
の成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩に関する。
A-W-B-GH-B'-W'-A' (II)
(式中、GHは追加的なジスルフィド架橋を有する成長ホルモン化合物を表し、
BおよびB'は、独立に、親水性スペーサーであり、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
W'は、A'とB'を連結する化学基であり、
AおよびA'は、独立に、アルブミン結合残基を表す)
の成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩に関する。
A-W-B-GH-B'-W'-A' (II)
(式中、
GHは単一Cys変異および追加的なジスルフィド架橋を有する成長ホルモン化合物を表し、
BおよびB'は、独立に、Cysへの変異の硫黄残基に連結した親水性スペーサーであり、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
W'は、A'とB'を連結する化学基であり、
AおよびA'は、独立に、アルブミン結合残基を表す)
の成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩に関する。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH,-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する。
から選択される。
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
式を有する。
から選択される。
から選択される。
T148Cおよび/またはV185C/S188C。ある実施形態では、成長ホルモンバリアントは、単一システインと、以下のシステイン変異の対から選択される追加的なジスルフィド結合とを含む:S57C/Y143C、Q84C/Y143C、S85C/Y143Cおよび/またはS85C/S144C。
アルゴリズム:Needlemanら、J.Mol.Biol、48、443〜453頁、(1970);比較行列:BLOSUM62、Henikoffら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、89、10915〜10919頁、(1992);ギャップペナルティ:12、ギャップ長ペナルティ:4、類似性の閾値:0。
酵素によるコンジュゲーション:
本発明の成長ホルモンコンジュゲートの調製では、一般には、式(I)のA-W-B-GHコンジュゲートの調製において確立される共有結合の少なくとも1つを、下記の実施例において例示されているように、酵素を使用することによって調製する。そのような酵素は、例えば、トランスグルタミナーゼ、セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼからなる群から選択することができる。一般には、前記酵素は、トランスグルタミナーゼである。そのようなトランスグルタミナーゼは、例えば、微生物トランスグルタミナーゼ、組織トランスグルタミナーゼおよび第XIII因子およびそのバリアントからなる群から選択することができる。別の実施形態では、前記酵素は、システインプロテアーゼである。本発明の成長ホルモンコンジュゲートは、多くの異なる方法によって調製することができ、その非限定的な例が以下に示されている。
上記の通り、本発明のA-W-B-GHコンジュゲートの調製において確立される共有結合の少なくとも1つは、トランスグルタミナーゼを使用することによって調製することができる。トランスグルタミナーゼとしては、微生物トランスグルタミナーゼ、例えば、ストレプトマイセス種;S.モバラエンス、S.シナモネウム、S.グリセオカルネウム(参照により本明細書に組み込まれるUS5156956)、S.ラベンデュラエ(参照により本明細書に組み込まれるUS5252469)およびS.ラダカヌム(参照により本明細書に組み込まれるJP2003/199569)から単離した微生物トランスグルタミナーゼなどを挙げることができる。他の有用な微生物トランスグルタミナーゼは、枯草菌(参照により本明細書に組み込まれるUS5731183に開示されている)および種々の変形菌から単離されている。有用な微生物トランスグルタミナーゼの他の例は、その両方が参照により本明細書に組み込まれるWO1996/06931(例えば、バチルス・リディクス由来のトランスグルタミナーゼ)およびWO1996/22366に開示されているものである。有用な非微生物のトランスグルタミナーゼとしては、モルモット肝臓トランスグルタミナーゼ、ならびにカレイ類のマダイ(参照により本明細書に組み込まれるEP0555649に開示されている)、および日本カキのマガキ(参照により本明細書に組み込まれるUS5736356に開示されている)のような種々の海洋性の供給源由来のトランスグルタミナーゼが挙げられる。それらの機能的な類似体および誘導体も有用であり得る。
ある態様では、本発明は、GH化合物を、TGaseに触媒される化学反応を用いて性質修飾基(property-modifying group)で処理する、式(I)の成長ホルモンコンジュゲートの調製に関する。最初に、アミノアルコールを用いた二段階の反応によってアルデヒド官能性またはケトン官能性を組み入れ、その後、過ヨウ素酸で処理して、酸化的切断によってアルデヒド官能性またはケト官能性を生じさせる。単に例示するための非限定的なアミノアルコールの例としては、1,3-ジアミノ-2-プロパノールおよび1-アミノ-2,3-ジヒドロキシプロパンが挙げられる。
一実施形態では、コンジュゲートA-W-B-GHを、以下に例示されている通り、GHのN末端の還元的アミノ化を用いて調製する:
一実施形態では、コンジュゲートA-W-B-GHを以下に例示されている通り調製する:
一実施形態では、コンジュゲートA-W-B-GHを以下に例示されている通り調製する:
ここで、親水性スペーサーB1は、以下の式を有する。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり、
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5]m7-であり、
X4は原子価結合であり、
l1、l2、l3、l4およびl5は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
E1およびE2は、独立に、-O-、-NR6-、-N(COR7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1である)。
一実施形態では、コンジュゲートA-W-B-GHを以下に例示されている通り調製する:
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5]m7-であり、
X4は原子価結合であり、
l1、l2、l3、l4およびl5は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1である)。
A-W-B1-U (III)
(式中、Aはアルブミン結合残基を表し、
B1は、親水性スペーサーを表し、
Wは、AとB1を連結する化学基であり、Uは、コンジュゲート部分を示す)
別の目的は、本発明の成長ホルモンコンジュゲート、例えば式(I)または(II)の成長ホルモンコンジュゲートなどを10-15mg/mLから200mg/mLまで、例えば、10-10mg/mLから5mg/mLの濃度で含み、2.0から10.0までのpHを有する医薬組成物もたらすことである。組成物は、緩衝系、保存料、等張化剤(tonicity agent)、キレート化剤、安定剤および界面活性物質などの医薬の賦形剤をさらに含んでよい。本発明の一実施形態では、医薬組成物は、水性組成物、すなわち、水を含む組成物である。そのような組成物は、一般には、溶液または懸濁液である。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、水溶液である。「水性組成物」という用語は、少なくとも50%w/wの水を含む組成物と定義される。同様に、「水溶液」という用語は、少なくとも50%w/wの水を含む溶液と定義され、「水性懸濁液」という用語は、少なくとも50%w/wの水を含む懸濁液と定義される。
a)単一Cys変異、
b)追加的なジスルフィド架橋、または
c)単一Cys変異および追加的なジスルフィド架橋、
を有する成長ホルモン化合物(GH)を含み、
アルブミン結合残基が親水性スペーサーを介して前記GHに連結している成長ホルモンコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
から選択される、実施形態1から19のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する、実施形態1から20のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり、
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する、実施形態1から21のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
A-W-B-GH (I)
(式中、
GHは単一Cys変異を有する成長ホルモン化合物を表し、
BはCysへの変異の硫黄残基に連結した親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を表す)
を有する成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩。
から選択される、実施形態25から29のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する、実施形態25から30のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり、
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH,-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する、実施形態25から31のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
m1、m3、m4、m6およびm7が、独立に、0〜6であり、
m2およびm5が、独立に、0〜10であり、
n1、n2、n3およびn4が、独立に、0〜10である、実施形態25から32のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
から選択される、実施形態25から37のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
A-W-B-GH (I)
(式中、
GHは追加的なジスルフィド架橋を有する成長ホルモン化合物を表し、
Bは親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を表す)
を有する成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩。
から選択される、実施形態42から50のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する、実施形態42から51のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり、
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する、実施形態42から52のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
m1、m3、m4、m6およびm7が、独立に、0〜6であり、
m2およびm5が、独立に、0〜10であり、
n1、n2、n3およびn4が、独立に、0〜10である、実施形態42から53のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
から選択される、実施形態42から58のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
A-W-B-GH (I)
(式中、
GHは単一Cys変異および追加的なジスルフィド架橋を有する成長ホルモン化合物を表し、
BはCysへの変異の硫黄残基に連結した親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を表す)
を有する成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩。
から選択される、実施形態63から72のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する、実施形態63から73のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり、
X2は-[(CHR3)I3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)I5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH,-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する、実施形態63から74のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
m1、m3、m4、m6およびm7が、独立に、0〜6であり、
m2およびm5が、独立に、0〜10であり、
n1、n2、n3およびn4が、独立に、0〜10である、実施形態63から75のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
から選択される、実施形態63から80のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
A-W-B1-U (III)
(式中、Aはアルブミン結合残基を示し、
B1は、親水性スペーサーを表し、
Wは、AとB1を連結する化学基であり、Uは、コンジュゲート部分を示す)
の化合物。
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり、
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5]m7-であり、
X4は原子価結合であり、
l1、l2、l3、l4およびl5は、独立に、0〜16から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10から選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16から選択され、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1である)
を有する、実施形態103から113のいずれかに記載の化合物。
略語:
amu=原子質量単位
CV=カラム体積
hr=時間
Hz=ヘルツ
L=リットル
M=モル濃度
mbar=ミリバール
mg=ミリグラム
min.=分
mL=ミリリットル
mM=ミリモル
mm=ミリメートル
mmol=ミリモル
nmol=ナノモル
mol=モル
μL=マイクロリットル
N=正常
nm=ナノメートル
sec=秒
ppm=百万分率
ESI=エレクトロスプレーイオン化
i.v.=静脈内
m/z=質量電荷比
MS=質量分析
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
RP=逆相
HPLC-MS=高圧液体クロマトグラフィー-質量分析
NMR=核磁気共鳴分光法
p.o.=経口的な
rtまたはRT=室温
s.c.=皮下の
tr=保持時間
Boc=tert-ブチルオキシカルボニル
O-t-Bu=tert-ブチルエステル
t-Bu=tert-ブチル
Boc-4-ABZ-OH=4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸
DCM=ジクロロメタン、CH2Cl2、塩化メチレン
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオスレイトール
EDAC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
Fmoc=9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
Fmoc-Glu-O-t-Bu=N-Fmoc-グルタミン酸-1-t-ブチルエステル
Fmoc-Lys(Mtt)-OH=-6-[(ジフェニル-p-トリル-メチル)-アミノ]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ヘキサン酸
Fmoc-OEG-OH=(2[2-(Fmoc-アミノ)エトキシ]エトキシ)酢酸
OEG=(2[2-(アミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル
Fmoc-Thx-OH=N-Fmoc-トランス-4-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
H2O=水
HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
MTP=3-メチル-チオ-1-プロパノール
NaCl=塩化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NMP=N-メチルピロリジン-2-オン
OEG=(2[2-(アミノ)エトキシ]エトキシ)酢酸
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TIS=トリイソプロピルシラン
CDCl3=ジュウテリオクロロホルム
CD3OD=テトラジュウテリオメタノール
DMSO-d6=ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド
TNBS=トリニトロベンゼンスルホン酸
TSTU=O-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウランテトラフルオロボレート
成長ホルモン化合物をコードする遺伝子を、組換えによってプラスミドベクターに挿入した。その後、プラスミドベクターを使用して適切な大腸菌(E.coli)株を形質転換した。hGHまたはGH変異体は、N末端メチオニンを伴って、または、後でそれからMEAE配列を切断するMEAE融合物として発現させることができる。
インタクトな精製タンパク質を、MALDI-MSを使用して分析した。観察された質量は、アミノ酸配列から推定される理論的質量に対応した。
対象の化合物を、関連性のあるプロテアーゼ(トリプシン、キモトリプシン、ペプシン、エラスターゼ、第VIIa因子、第Xa因子、プロテイナーゼK、カルボキシペプチダーゼ、DPPIV、中性エンドペプチダーゼ、グランザイムB、プロリンエンドペプチダーゼ、ブドウ球菌ペプチダーゼI、サーモリシン、トロンビン、Arg-Cプロテイナーゼ、Asp-Nエンドペプチダーゼ、カスパーゼ1〜10、クロストリパイン、エンテロキナーゼ、グルタミルエンドペプチダーゼ、グランザイムB、LysC、LysN、プロリンエンドペプチダーゼおよびブドウ球菌ペプチダーゼIまたは組織抽出物)により、適切な緩衝液(例えば、PBSまたは炭酸水素アンモニウム)中、37℃で、24時間に至るまで消化する。タンパク質分解をHPLCアッセイによって評価する。
1mg/mLの炭酸水素アンモニウム緩衝液中試験化合物溶液100μLを、37℃で24時間に至るまで酵素によって分解する。種々の時点で小口試料を取り、1%のTFA中に10回希釈することによって試料を酸性化することにより、タンパク質分解反応を停止させる。これらの希釈された試料を逆相HPLCによって分析してタンパク質分解性の消化の程度を推定する。
上記の溶液10μLを、逆相Vydac C4 2×150mmカラムに注入し、水中0.1%のTFAから0.1%のTFAを含有する100%アセトニトリルまでの直線勾配を用いて、流速0.2ml/分で30分にわたって溶出した。214nmのUV吸収でピークの検出を行った。t=Tの時点におけるインタクトな化合物の百分率(%)を、t=T(AT)時点のピーク領域およびt=0(A0)におけるピーク領域から、(AT/A0)×100%として算出する。インタクトな化合物の百分率(%)を、GraphPad Primsソフトウェアver.5.01を使用して時間に対してプロットする。半減期(T1/2)を、同じくGraphPad Prismソフトウェアによって、単相減衰(one phase decay)として算出する。使用することができる酵素の例は、エラスターゼ(Sigma、ブタの膵臓由来)およびキモトリプシン(Roche sequencing grade)である。緩衝液の例は、50mMの炭酸水素アンモニウム、pH=8.5である。
Agilent Technologies 3DCE系(Agilent Technologies)を使用してキャピラリー電気泳動を行った。Agilent Technologies 3DCE ChemStationを使用してデータの取得および信号処理を行った。キャピラリーは、Agilentの64.5cm(有効長56.0cm)50μm i.d「Extended Light Path Capillary」であった。200nmでのUV検出を行った(16nm Bw、参照として380nmおよび50nm Bw)。流動電解質は、50mMのリン酸緩衝液、pH7であった(方法A)。キャピラリーを、0.1MのNaOHを3分間、次いでMilli-Q水を2分間、そして電解質を3分間用いて適当な状態にした。各流動後、キャピラリーをMilli-Q水で2分間、次いでリン酸で2分間、そしてMilli-Q水で2分間、で洗い流した。水圧注入(hydrodynamic injection)を、50mbarで4.0秒行った。電位は+25kVであった。キャピラリーの温度は30℃であり、実行時間は10.5分であった。
Autoflex Maldi-Tof計器(Bruker)を使用して分子量を決定した。アルファ-シアノ-4-ヒドロキシ-桂皮酸を基質として使用して試料を調製した。
Agilent 1100システムで、Vydac 218TP54 4.6mm×250mm、5μMのC-18シリカカラム(The Separations Group、Hesperia)を使用してRP-HPLC分析を行った。214nm、254nm、280nmおよび301nmでUV検出した。カラムを、0.1%トリフルオロ酢酸/H2Oを用いて平衡化し、0.1%トリフルオロ酢酸/H2Oに対して0〜90%アセトニトリルの適切な勾配によって試料を溶出した。
2つのPerkin Elmer Series 200マイクロポンプ、Perkin Elmer Series 200オートサンプラー、Applied Biosystems 785A UV検出器およびSedex 75蒸発光散乱検出器を備えたPE-Sciex API 100質量分析計、またはPE-Sciex API 150質量分析計でLC-MS分析を行った。Waters Xterra 3.0mm×50mm 5μのC-18シリカカラムから、室温、1.5ml/分で溶出した。5%のMeCN/0.1%のTFA/H2Oを用いてカラムを平衡化し、5%のMeCN/0.1%のTFA/H2Oを用いて1.0分間、次いで、7分間にわたって90%のMeCN/0.1%のTFA/H2Oまでの直線勾配で溶出した。214nmでのUV検出および蒸発光散乱によって検出を行った。カラム溶出液の画分をPE-Sciex API 100質量分光計のイオンスプレーインターフェースに導入した。300〜2000amuの質量範囲を実行中2秒ごとにスキャンした。
タンパク質の濃度を、NanoDrop ND-1000 UV-分光光度計を使用して280nmにおける吸収を測定することによって推定した。
還元され、アルキル化されたタンパク質をAsp-Nによって消化することを用いてペプチドマッピングを行った。まず、タンパク質を、DTTおよびヨードアセトアミドで標準の手順に従って処理した。アルキル化生成物を、HPLCを使用して精製した。その後、アルキル化され、精製された生成物を、エンドプロテアーゼであるAsp-N(Boehringer)を酵素:基質比1:100で用いて一晩消化した。消化物を、C-18カラムおよび標準のTFA/MeCN緩衝系を使用してHPLCによって分離した。生じたペプチドマップを、誘導体化されていないhGHのペプチドマップと比較し、異なる保持時間の画分を採取し、Maldi-tof質量分析を使用してさらに解析した。
SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動を、NuPAGE 4%〜12%ビス-トリスゲル(Invitrogen NP0321BOX)を使用して行った。ゲルを銀染色(Invitrogen LC6100)またはクーマシー染色(Invitrogen LC6065)し、および必要に応じて、M.M.Kurfurst in Anal.Biochem.200(2)、244〜248頁、(1992)に記載されている通り、PEGをヨウ化バリウムでも染色した。
Akta Explorerクロマトグラフィーシステム、およびGE Health Careのカラムでタンパク質クロマトグラフィーを行った。Q-Sepharose HP26/10カラムを使用して陰イオン交換を行った。開始緩衝液は20mMのトリエタノールアミン緩衝液、pH8.5であり、溶出緩衝液は、開始緩衝液に0.2MのNaClを加えたものであった。一般に、化合物を、溶出緩衝液0〜75%の勾配で15のカラム容量にわたって溶出した。HiPrep26/10カラムを使用して脱塩および緩衝液の交換を行った。
DMF中10%のDIPEAの溶液(溶液1)および1Mの水性TNBSの溶液(溶液2)を調製した。いくつかの樹脂ビーズを小さな試験管内に置き、各溶液(1および2)を1〜3滴加えた。簡単に混合した後、混合物を室温で10分間放置し、ビーズを検査した。強いオレンジ色または赤色のビーズにより、陽性の結果(すなわち、遊離のアミンが存在すること)が示され;黄色またはわずかにオレンジ色のビーズにより、わずかに陽性であることが示され、無色のビーズは陰性である。
LogP値は、公開されているアルゴリズムを使用して、アルブミン結合剤部分および/または親水性スペーサー部分についてのmLogPおよび/またはcLogPとして算出することができる(J.Am.Chem.Soc.、86、5175〜5180頁、(1964)「A New Substituent Constant、∈/、Derived from Partition Coefficients」、C.A.LipinskiらAdvanced Drug Delivery Reviews、23、3〜25頁(1997)、「Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings」およびI.Moriguchi、S.Hirono、I.Nakagome、H.Hirano、Chem. and Pharm.Bull.、42、976〜978頁、(1994)「Comparison of Reliability of LogP Values for Drugs Calculated by Several Methods」。本明細書において、cLogP-Pomona College LogP(オクタノール/水分配係数)は、BioByte Corp(http://www.biobyte.com/)によって提供されるcLogPアルゴリズムのTripos(http://www.tripos.com)バージョン4.2およびその関連する断片データベースのおよびバージョン22のSybyl 7.0を用いて算出する。
(実施例1)
4-(1H-テトラゾール-16-イル-ヘキサデカノイルスルファモイル)ブタノイル-OEG-γGlu-γGlu-OEG-Nε(C(O)CH2Br)Lys-OH(I):
TOF-MS:質量1272.52(M+1)
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、ヨード酢酸およびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例1に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、クロロ酢酸およびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
(19-カルボキシノナデカノイル)-Thx-γGlu-Glu-N-{3-[2-(2-{3-[3-マレイミドプロピオニルアミノ]プロポキシ}エトキシ)エトキシ]プロピル}アミド(II)
TOF-MS:質量1094.39(M+1)。
上記の実施例1に記載され、下記のスキーム2に示されているのと同様に、Boc-Gly-PAM樹脂を出発材料として、およびモノ-tert-ブチル-エイコサン酸、4-Boc-アミノ安息香酸、Fmoc-Thx-OH、Fmoc-OEG-OH、Fmoc-Glu(O-t-Bu)-OH、Fmoc-Glu(OH)-t-Bu保護アミノ酸を使用して以下の化合物を調製した。穏やかに脱保護した後、ペプチド生成物を、2,2-ジメトキシエチルアミンを使用して樹脂から切断し、その後、TFAを使用して脱アセタール化して、アルブミン結合剤(IV)をもたらした。
上記の実施例14に記載されているのと同様に、Boc-Gly-PAM樹脂を出発材料として、およびモノ-tert-ブチル-エイコサン酸、4-Boc-アミノ安息香酸、Fmoc-Thx-OH、Fmoc-OEG-OH、Fmoc-Glu(O-t-Bu)-OH、Fmoc-Glu(OH)-t-Bu保護アミノ酸を使用して以下の化合物を調製した。穏やかに脱保護した後、ペプチド生成物を、2,2-ジメトキシエチルアミンを使用して樹脂から切断し、その後、TFAを使用して脱アセタール化して、アルブミン結合剤(V)をもたらした。
上記の実施例14に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-Wang Resinを出発材料として、およびモノ-tert-ブチル-オクタデカン二酸、Boc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-OEG-OH、Fmoc-Glu(O-t-Bu)-OH、および酸化型Fmoc-Cys-OH保護アミノ酸を使用して化合物(VI)を調製した。ペプチド生成物を、THF中2.5%のTIS、2.5%のH2Oを3時間使用して樹脂から切断し、prep-HPLCによって精製した。:
カラム:2cmのC18
溶離液A :0.1%のTFA i Milli-Q水
溶離液B :0.1%のTFA i MeCN
開始%のB :40%
終了%のB :75%
勾配:10%のMeCNで5分、開始%Bに至るまで5〜10分、開始%Bで51分超、終了%Bで5分+10%のMeCNでおよそ1時間
画分をLC-MS-TOFによって分析した。
所望の画分を採取し、プールし、凍結乾燥して化合物(VI)をもたらした
MTP-溶液:
3-メチル-チオ-1-プロパノール(290mg)を25mMのHEPES、pH=7.00 4mLに溶解させた。
過ヨウ素酸溶液:
96mgのNaIO4をMilli-Q水2mLに溶解させた
4-(1H-テトラゾール-16-イル-ヘキサデカノイルスルファモイル)ブタノイル-OEG-γGlu-γGlu-OEG-Nε(4-アミノベンゾイル)Lys-NH2(VIII):
TOF-MS:Rt=4.7分、質量1268.71(M+1)
上記の実施例17に記載されているのと同様に、Fmoc-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびWang Resinを使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Glu(ODmab)-OHおよび2-クロロトリチルクロリド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Glu(ODmab)-OHおよび2-クロロトリチルクロリド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Lys(Mtt)-OHおよびRinkアミド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
上記の実施例17に記載されているのと同様に、FMOC-Glu(ODmab)-OHおよび2-クロロトリチルクロリド樹脂を使用して以下の化合物を調製した。
17-[(S)-3-(2-{2-[(2-{2-[(5-アミノペンチルカルバモイル)メトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)-メトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)-1-カルボキシ-プロピルカルバモイル]-ヘプタデカン酸:
TOF-MS:質量815.5(M+1)
(実施例42)
GHに取っ手を付着させるためのトランスグルタミナーゼの使用は、以前にWO2005/070468に記載されており、アルブミン結合剤を付着させるために本発明に従って使用することができる。使用するTGaseは、US5156956によるストレプトベルチシリウム・モバラエンス由来の微生物トランスグルタミナーゼである。一般的な方法は、化学反応Iの項において上記されている。
以下の溶液を調製した:
緩衝液A:トリエタノールアミン(119mg、0.8mmol)を水(40mL)中に溶解させ、pHを8.5に調整した。
(A)1,3-ジアミノ-2-プロパノールを用いたhGH(III)のアミノ基転移
緩衝液A:トリエタノールアミン(119mg、0.8mmol)を水(40mL)中に溶解させ、pHを8.5に調整した。
緩衝液B:3-メチルチオプロパンオール(725mg、7.1mmol)を緩衝液A(10mL)に溶解させた。
緩衝液C:HEPES(5.96g)を水(1.0L)に溶解させ、pHを7.0に調整した。
過ヨウ素酸:NaIO4(48.1mg、0.225mmol)を水(1.0mL)に溶解させた。
(IV)(10mg、0.5μmol)の溶液に、緩衝液B(0.2mL)を加え、その後、過ヨウ素酸溶液(0.03mL)を加えた。低温で20分インキュベートした後、緩衝液Cを用いて混合物を4回透析する。残留物を1mLまで濃縮する。
酸化し、アミノ基転移したGHの溶液を、AcOH(1.5mL)と50mMのMES(0.5mL)、pH6.00の混合物中のアルブミン結合リンカーの溶液に加える。生じた反応混合物を室温で30分間穏やかに振とうし、その時点でNaCNBH3溶液(15μL、(Milli-Q水500μLに溶解させた22mgのNaCNBH3+AcOH(15μL)))を加える。試料をスズ箔で覆い、室温で一晩攪拌する。
Amicon Ultra15デバイス(Ultracel 10Kチューブ)を用いて純水(3×)で緩衝液変更し、4000rpm/分で3×8分遠心分離することによって酢酸を除去する。次いで、混合物を、Amicon Filterデバイスを使用して20mMのTEA、pH:8.50に緩衝液変更し、20mMのTEAで希釈して最終的な体積を50mLにした後、HiLoad Qセファロース、26/10カラムにローディングする。カラムを、最初に20mMのTEA、pH8.50(緩衝液A)で洗浄し、次いで20mMのTEA、500mMのNaCl、pH8.50(緩衝液B)を用いて、20CVにわたって0〜100%(B)の勾配を使用し、2mL/分の流速で溶出した。プールした画分を、Amicon Ultra15デバイス(Ultracel 10Kチューブ)を使用し、4000rpm/分で3×8分遠心分離することによって、純水中10mMの炭酸水素アンモニウム緩衝液に5回緩衝液変更した。
1.GH化合物(I)のN末端とアルブミン結合剤(IV)のカップリング
(A)アルブミン結合剤アルデヒド(IV)を用いた(I)の還元的アルキル化
TOF-MS:Rt=15.25分、質量=23150
1.内部の遊離の単一cysを有するGH化合物(VII)とアルブミン結合剤(VIII)のカップリング
1)ジスルフィド(VI)を適切な選択的還元剤で還元することによる遊離のCys GH(VII)の遊離:
2)CysコンジュゲートしたGH化合物(IX)をもたらす、ハロゲンで活性化されたアルブミン結合剤(VIII)を用いた遊離のCys GH(VII)のアルキル化
上記で得られるhGH[L101C]は、グルタチオンおよびシスタミンで遮断されたその遊離のシステインの一部を有する。GSHおよびGSSGを含有する平衡緩衝液中でグルタレドキシンII(Grx2)を使用して酵素による脱遮断を行った。脱遮断されたhGH[L101C]を、Sephadex G25カラムで緩衝液交換によって低分子量GSH/GSSGから分離した。
実施例5からのアルブミン結合剤(78mg、5当量)を、HEPES/EDTA緩衝液170mLに5%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンと一緒に溶解させ、MTP(2.1mL、1%)および0.5MのNaCl(6.34g)を加えた。この混合物に、濃縮したhGH[L101C](1当量、46mL)を加え、混合物を室温で一晩放置した。溶液は一晩で濁った。HPLCにより未反応の出発材料が示されたので、最小限のNMPに溶解させた新たな5当量の実施例5からのアルブミン結合剤を加えた。生じた混合物を室温でさらに16時間撹拌した。
使用した緩衝液:
緩衝液A
20mMのトリエタノールアミン(TEA)+10%のエチレングリコール
トリエタノールアミン5.96g
エチレングリコール200mL
MQ水を加えて2Lにした
1NのHClを用いてpHを8.5に調整した
緩衝液B:
20mMのトリエタノールアミン(TEA)+1.0MのNaCl+10%のエチレングリコール
トリエタノールアミン5.96g
NaCl 116.88g
エチレングリコール200mL
MQ水を加えて2Lにした
1NのHClを用いてpHを8.5に調整した
反応緩衝液を、Sephadexカラムに3回流してエチレングリコールを伴うエチレングリコールTEA緩衝液Aに変更した:
カラム:50/30Sephadex G25 fine
緩衝液A:
流量:10mL/分
温度:室温(12℃で画分採取)
画分:画分当たり30mL
所望の画分を採取し、プールし、次いで、Qセファロースカラムで精製した:
カラム:26/10QセファロースHP
緩衝液A:
緩衝液B:
勾配1:1CVにわたって0〜10%の緩衝液B
勾配2:20CVにわたって10〜40%の緩衝液B
勾配3:1CVにわたって40〜100%の緩衝液B
流量:8mL/分
温度:室温(室温で画分採取)
画分:画分当たり5mL
所望の画分を採取し、プールし、Sephadex G25カラムで10mMの重炭酸アンモニウム、pH8.0に緩衝液交換した:
カラム:50/30 Sephadex G25 fine
緩衝液A:10mMの炭酸水素アンモニウム、pH8.0
流量:10mL/分
温度:室温(12℃で画分採取)
画分:画分当たり30mL
5つの画分をプールし、フリーズドライした。
プールを、MSによって分析し、大量の二量体(MS 44491.7)が見られた。
フリーズドライしたバイアルを緩衝液Aに溶解させ、新しいQセファロースカラムで再度精製した:
カラム:26/10 QセファロースHP
緩衝液A:
緩衝液B:
勾配1:1CVにわたって0〜10%の緩衝液B
勾配2:20CVにわたって10〜40%の緩衝液B
勾配3:1CVにわたって40〜100%の緩衝液B
流量:8mL/分
温度:室温(室温で画分採取)
画分:画分当たり5mL
画分をプールし、限外濾過することによって脱塩/10mMの炭酸水素アンモニウムに緩衝液交換した。プールを25mLまで濃縮し、RP-HPLCおよびMS-TOFによって数量化した:
TOF-MS:Rt=16.15分、質量=23315.96
1.内部の遊離の単一cysを有するGH化合物(VII)とアルブミン結合剤(X)のカップリング
1)CysコンジュゲートしたGH化合物(XI)をもたらす、マレイミド置換されたアルブミン結合剤(X)を用いた遊離のCys GH(VII)のアルキル化
ステップ(a)システイン残基の脱遮断
グルタチオン/システアミンで遮断されたCys hGH(VI)を、GSHおよびGSSGを含有する平衡緩衝液中のグルタレドキシンII(Grx2)を使用して酵素によって脱遮断した。脱遮断されたCys hGH(VII)を、Sephadex G25カラムで緩衝液交換することによって低分子GSH/GSSGから分離した。
マレイミドの官能性をもたせたアルブミン結合剤(X)を、5%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含有する緩衝液に溶解させた。次いで、溶液を脱遮断されたCys hGH(VII)に加え、室温で一晩反応させた。
アッセイ(I)成長ホルモン活性を決定するためのBAF-3GHRアッセイ
BAF-3細胞(骨髄に由来するマウスのプロBリンパ様細胞系)は、本来、成長および生存に関してIL-3依存的であった。IL-3は、刺激によりGHが活性化するのと同じ介在物質であるJAK-2およびSTATを活性化する。ヒト成長ホルモン受容体をトランスフェクトした後、細胞系は、成長ホルモン依存性の細胞系に変わった。このクローンを使用して、BAF-3GHRの生存に対する種々の成長ホルモン試料の影響を評価することができる。
薬物動態
実施例の化合物の薬物動態を、雄のSpraque Dawleyラットにおいて、静脈内(i.v.)および皮下に(s.c.)単回用量を投与した後に調査する。
一連の化合物のin vitroでの効力および半減期を上記の通り決定した。化合物のコンジュゲートは同一であるが、Table 4(表5)に記載の変異によって導入された代替のシステインによって付着している。
下垂体切除したスプラーグドーリー(Sprague Dawley)ラットにおけるin vivo用量-反応試験
下垂体切除した雄のスプラーグドーリー(Sprague Dawley)ラットにおいてin vivo用量反応関係を試験した。下垂体切除したラットは下垂体を外科的除去した後に成長ホルモンの産生が起こらない成長ホルモン欠乏症の動物モデルとして周知であり認められている。これにより、ヒトにおける成長ホルモン欠乏症の別の重要な臨床的特徴であるインスリン様増殖因子1(IGF-1)の循環レベルの低下も導かれる。
消失
吸収速度は、分子サイズに関連する性質である、分子の、皮下の毛細血管のタイトジャンクションを通過する能力に関連することが仮定される。40kDaのPEGを有するPEG-hGHは、150〜250kDaの見かけの分子量(mw)を有する。アルブミンが共有結合したhGH分子はmw=87kDaを有するが、一方アルブミンが非共有結合したhGH分子は、時々アルブミンから解離し、したがってmw=22kDaを有する。解離した状態に費やされる時間は、アルブミン結合部分の親和性に左右される。したがって、そのような化合物の吸収速度は、PEG-hGHよりも速いはずであり、アルブミンに対する親和性がより低いアルブミン結合部分を使用すると速度は増加するはずである。
ブタにおけるin vivo試験
本発明によるhGHアルブミンコンジュゲートの官能性をさらに確認するために、ブタにおける追加的な薬物動態試験のために3種の化合物を選択した。化合物44.1、44.4および44.5に相当する化合物を、MAEA精製タグを除去した後にアルブミン結合剤とhGH変異体をコンジュゲートして調製した。
Claims (15)
- a)単一cys変異、
b)追加的なジスルフィド架橋、または
c)単一cys変異および追加的なジスルフィド架橋、
を有する成長ホルモン化合物(GH)を含み、
アルブミン結合残基が親水性スペーサーを介して前記GHに連結している成長ホルモンコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I):
A-W-B-GH (I)
(式中、
GHは、成長ホルモン化合物を表し、
Bは親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を表す)
を有する、請求項1に記載の成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩。 - 親水性スペーサーが、
a)成長ホルモン化合物のN末端もしくはGln40もしくはGln141、または
b)hGH(配列番号1)のT3C、P5C、S7C、D11C、H18C、Q29C、E30C、E33C、A34C、Y35C、K38C、E39C、Y42C、S43C、D47C、P48C、S55C、S57C、P59C、S62、E65C、Q69C、E88C、Q91C、S95C、A98C、N99C、S100C、L101C、V102C、Y103C、D107C、S108C、D112C、Q122C、G126C、E129C、D130C、G131C、P133C、T135C、G136C、T142C、D147C、N149C、D154C、A155C、L156C、R178C、E186C、G187CおよびG190Cのいずれか1つ、例えば、T3C、P5C、S7C、D11C、H18C、Q29C、E30C、E33C、A34C、Y35C、E88C、Q91C、S95C、A98C、N99C、S100C、L101C、V102C、Y103C、D107C、S108C、D112C、Q122CおよびG126Cの任意の1つから選択される、成長ホルモン化合物中に存在する単一cys変異の硫黄残基に連結している、請求項1および2のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - GHが、hGH(配列番号1)のR16C/L117C、A17C/E174C、H21C/M170C、D26C/V102C、D26C/Y103C、N47C/T50C、Q49C/G161C、F54C/Y143C、F54C/S144C、F54C/F146C、S55C/Y143C、S57C/Y143C、I58C/Q141C、I58C/Y143C、I58C/S144C、P59C/Q137C、P61C/E66C、P61C/T67C、S71C/S132C、L73C/S132C、L73C/F139C、R77C/I138C、R77C/F139C、L81C/Q141C、L81C/Y143C、Q84C/Y143C、Q84C/S144C、S85C/Y143C、S85C/S144C、P89C/F146C、F92C/F146C、F92C/T148C、R94C/D107C、V102C/A105C、L156C/F146C、L156C/T148Cおよび/またはV185C/S188Cに対応する位置にあるアミノ酸対のうちの少なくとも1つの間の追加的なジスルフィド架橋を有する、請求項1から3までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Aが、
から選択される、請求項2から4までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - Wが、式:
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する、請求項2から5までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - Bが式:
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16、例えば0〜6から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10、例えば0〜6からから選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25、例えば、0〜10から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16、例えば、0〜10から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH,-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する、請求項2から6までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - D1およびD2が、独立に、-O-または-N(R6)-または原子価結合から選択される、請求項7に記載のコンジュゲート。
- E1およびE2が、独立に、-O-または-N(R6)-または原子価結合から選択される、請求項7または8に記載のコンジュゲート。
- W1からW8までが、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキルまたは-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合からなる群から選択され;アルキル基が、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)がCHの炭素原子からX4への付着点を示す、請求項2から9までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R1、R2、R3、R4およびR5が、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルから選択され;アルキル基が、場合によって、-C(O)OH、-C(O)NH2または-S(O)2OHで置換されている、請求項7から10までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- X4が、原子価結合であり、W6がピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHのいずれかから選択され、(*)が、CHの炭素原子からGHへの付着点を示す、請求項7から11までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Bが
- 前記化合物が
- 式(III):
A-W-B1-U (III)
(式中、
Aはアルブミン結合残基を示し、
B1は、親水性スペーサーを表し、
Wは、AとB1を連結する化学基であり、Uは、コンジュゲート部分を示し、
コンジュゲート部分Uは、
a)アリール、ヘテロアリール、置換されたマレイミドまたは-NHC(O)CH2CH2-ピロリジン-2.5-ジオンなどのピロリジン-2,5-ジオンを含む、またはそれからなる、
b)D1-(CH2)l6-D2を含み、D1およびD2が、独立に、-O-、-N(R6)-、-NC(O)R7-または原子価結合から選択され;R6およびR7が、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示す、
c)Cl、Br、I、-OH、-OS(O)2Me、-OS(O)2CF3、-OTsなどの脱離基を含む、またはそれからなる、
d)-C(O)NHCH2-CH=CH2などのアリルアミン(H2C=CH-CH2-NH2)を含む、またはそれからなる、または
e)-NH2などのアミンを含む、またはそれからなる)
の化合物。
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