JP2013256512A - 酸化窒素治療及び医生物的応用のための酸化窒素放出粒子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】2級アミン基を含む樹木状ネットワーク及び該2級アミン基に結合した酸化窒素供与体から成る酸化窒素放出粒子。該樹木状ネットワークが、ポリプロピレニミンデンドリマー、ポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマー、ポリアリールエーテルデンドリマー、ポリペプチドデンドリマー、ポリエステルデンドリマー、ポリアミドデンドリマー、及び樹木状ポリグリセロールであり、また該酸化窒素供与体が、ジアゼニウムジオレート、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソチオール、ヒドロキシルアミン、及びヒドロキシウレアである、癌、心臓血管疾患、及び微生物感染等の治療に有効な酸化窒素放出粒子。
【選択図】なし
Description
本出願で開示の対象は、酸化窒素放出粒子、及び医生物学的及び薬学的応用におけるこれらの使用を提供する。より具体的には、幾つかの実施態様において、本出願で開示した対象物は、制御され、標的を定めた方法で酸化窒素を放出する粒子を提供し、それにより、酸化窒素の治療効果を持続させ、標的細胞及び/又は標的組織への酸化窒素運搬の特異性を改善する。
本発明は国立保健研究所補助金番号ED000708からの助成を、米国政府から得た。従って、米国政府は、本発明の特定の権利を有する。
幾つかの酸化窒素供与体が報告されており、最も有名な供与体はN−ジアゼニウムジオレートである。一般的に、N−ジアゼニウムジオレートNO供与体は、高圧下でアミンとNOを反応させて合成した小分子であり、また例えば、水溶液中で、自然にNOを発生させるために用いられてきた。Hrabie,J.A.及びKeefer,L.K.,Chem.Rev.,102,1135-1154(2002)を参照のこと。
(i)金属クラスター、
(ii)樹木状ネットワーク、
(iii)共凝縮したシリカネットワーク、及び
(iv)これらの組合せ、
から成る群から選択されるコアにより満たされた内部領域からなる酸化窒素(NO)放出粒子である。
幾つかの実施態様において、前記NO供与体は、ジアゼニウムジオレート、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソチオール、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシウレア、及びこれらの組合せからなる群から選択される。
幾つかの実施態様において、前記NO供与体は、前記内部領域、前記外部領域、前記コア、及びこれらの組合せの一つに共有結合で結合する。幾つかの実施態様において、前記NO供与体は、前記内部領域、前記外部領域、前記コア、及びこれらの組合せの一つに封じ込められる。幾つかの実施態様において、前記NO供与体が、前記内部領域、前記外部領域、前記コア、及びこれらの組合せの一つと、ファンデルワールス相互作用、静電気的相互作用、水素結合、及びこれらの組合せからなる群から選択される非共有結合的相互作用により結合する。
幾つかの実施態様において、前記コアは、金属クラスターであり、この金属クラスターが、金、白金、銀、磁性体、量子ドット、及びこれらの組合せから選択される成分構成材料を含む。幾つかの実施態様において、前記金属クラスターは、単層で保護した金クラスターである。
幾つかの実施態様において、前記コアは、樹木状ネットワークであり、この樹木状ネットワークは、ポリプロピレニミンデンドリマー、ポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマー、ポリアリールエーテルデンドリマー、ポリペプチドデンドリマー、ポリエステルデンドリマー、ポリアミドデンドリマー、樹木状ポリグリセロール、及びトリアジンデンドリマーからなる群から選択される。幾つかの実施態様において、前記樹木状ネットワークは、超分枝状である。
前記アミノアルコキシシランが、
(a)化学式 R''−(NH−R')n−Si(OR)3(式中、Rはアルキル基、R'はアルキレン基、分枝アルキレン基、又はアラルキレン基、nは1又は2、R''はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びアルキルアミンから成る群から選択される。)で表されるアミノアルコキシシラン、
(b)化学式 NH[R'−Si(OR)3]2(式中、Rはアルキル基、R'はアルキレン基を表す。)で表されるアミノアルコキシシラン、
(c)化学式 R''−N(NONO−X+)−R'−Si(OR)3(式中、Rはアルキル基、R'はアルキレン基又はアラルキレン基、R''はアルキル基又はアルキルアミン基を表し、X+はNa+及びK+からなる群から選択されるカチオンを表す。)で表される、アミン基がジアゼニウムジオレートで置換されたアミノアルコキシシラン、及び
(d)これらの組合せ、
から成る群から選択される。
幾つかの実施態様において、前記テトラアルコキシシランは、テトラメチルオルソケイ酸塩及びテトラエチルオルソケイ酸塩からなる群から選択される。
幾つかの実施態様において、前記アミノアルコキシシランが、N−(6−アミノヘキシル)アミノメチルトリメトキシシラン、N−(6−アミノヘキシル)アミノプロピルトリメトキシシラン、N−(6−アミノエチル)アミノプロピルトリメトキシシラン、(3−トリメトキシシリルプロピル)ジエチレントリアミン、(アミノエチルアミノメチル)フェネチルトリメトキシシラン、[3−(メチルアミノ)プロピル]トリメトキシシラン、N−ブチルアミノプロピルトリメトキシシラン、N−エチルアミノイソブチルトリメトキシシラン、N−フェニルアミノプロピルトリメトキシシラン、N−シクロヘキシルアミノプロピルトリメトキシシラン、ビス[3−(トリメトキシシリル)プロピル]アミン、及びビス[3−(トリメトキシシリル)プロピル]エチレンジアミンからなる群から選択される。
幾つかの実施態様において、前記カチオン性又はアニオン性シランは、N−N−ジデシル−N−メチル−N−(3−トリメトキシシリル)アンモニウムクロライド、オクタデシルジメチル−(3−トリメトキシシリルプロピル)アンモニウムクロライド、3−トリヒドロキシシリルプロピルメチルホスホン酸ナトリウム塩及びカルボキシルエチルシラントリオールナトリウム塩からなる群から選択される。
幾つかの実施態様において、前記アルキルシランは、メチルトリメトキシシラン、ブチルトリメトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン、プロピルトリメトキシシラン及びオクタデシルトリメトキシシランからなる群から選択される。
幾つかの実施態様において、前記有機リンカーは、前記酸化窒素放出粒子に酸化窒素放出のオン/オフ状態を与えることができる官能基を含み、該官能基が、エステル、ヒドラゾン、アセタール、チオプロピオネート、光脆弱性部分、及び酵素分解されるアミノ酸配列からなる群から選択される。
幾つかの実施態様において、前記外部領域は、酸化窒素放出粒子を標的に運搬することができる部分を含む。幾つかの実施態様において、前記標的は、細胞、組織及び器官からなる群から選択される。幾つかの実施態様において、前記細胞は、癌細胞である。
幾つかの実施態様において、前記酸化窒素放出粒子を標的に運搬することができる部分は、抗体/抗原相互作用の原因となるタンパク質、葉酸、グアニジン、トランスフェリン、ホルモン、炭化水素、アミノ酸配列RGDを含むペプチド及びTATペプチドからなる群から選択される。
幾つかの実施態様において、前記粒子の直径は、約1nm〜約1000nmである。幾つかの実施態様において、前記粒子の直径は、約1nm〜約5nmである。幾つかの実施態様において、前記粒子の直径は、約2nm〜約10μmである。
(a)金属クラスター、
(b)樹木状ネットワーク、
(c)共凝縮したシリカネットワーク、及び
(d)これらの組合せ、
から成る群から選択されるコアにより満たされる。
幾つかの実施態様において、本発明は、疾患の治療が必要な患者の疾患状態を治療する方法を提供するものであり、この方法は、治療の必要な患者に、NO供与体、外部領域、及び一定容積を持つ内部領域であって、少なくともその部分が、
(a)金属クラスター、
(b)樹木状ネットワーク、
(c)共凝縮したシリカネットワーク、及び
(d)これらの組合せ、
から成る群から選択されるコアにより満たされた内部領域からなるNO放出粒子を投与する。
幾つかの実施態様において、本発明は、NO放出粒子を含む高分子フィルムを提供する。幾つかの実施態様において、高分子フィルムは医学的デバイスを被覆するために用いることができる。幾つかの実施態様において、この医学的デバイスは、動脈ステント、ガイドワイア、カテーテル、トロカール針、骨アンカー、骨ネジ、保護板、股関節又は関節置換、導線、生体センサー、探索子、縫合線、外科的ドレープ、外傷用着衣、及び包帯の中の一つである。
従って、本発明の目的は、NO放出粒子を提供することである。本発明の他の目的は、特異的細胞及び/又は特異的組織が標的となるようにNO放出粒子を運搬するためのNO放出粒子を提供することである。本発明の更に他の目的は、NO放出粒子からNOの放出を誘導する能力を提供することである。
本発明により全体的又は部分的に扱われ、上記のように本明細書に記載された本出願に開示された対象物の特定の目的、他の目的及び側面は、本明細書で以下に記載するように、添付した実施例と関係して取り上げられた時、記載が進むにつれて明らかとなるであろう。
もし他に定義することがなければ、本明細書で用いた全ての技術的及び科学的用語は、本出願で記載する対象物が関わる、当業者の1人に共通に理解される意味と同じである。全ての刊行物、特許申請、及び本明細書に述べた、他の参考文献は、参照文献として全体が取り込まれている。
明細書及び、クレイムを通して、与えられた化学式又は命名は、全ての光学及び立体異性体、及びこの様な異性体及び混合物が存在するラセミ混合物を範囲内に収める。
長年にわたる特許法協定に従い、原文の"不定冠詞−ある""定冠詞−その"は、クレイムを含め本出願で用いられる場合、"1又は2以上"を意味する。
本明細書で用いる"両親媒性"という用語は、疎水性領域と親水性領域を持つ化学的成分に対して使われる。
本明細書で用いる"癌腫"という用語は、制御を外れた細胞分裂、及び細胞が転移する、又は他の部位で新しい成長を樹立する力によって引き起こされる疾患を表わす。"悪性"、"悪性腫瘍"、"新生物"、"腫瘍"及びこれらの変異物は、癌腫的な細胞又は癌腫細胞の群を表す。
癌腫の特別なタイプとしては、皮膚癌、結合組織癌、脂肪種、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、肛門性器部癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌、中枢神経(CNS)癌、網膜癌、血液及びリンパ腫瘍等が挙げられるが、これらに制限されない。
本明細書で用いられるように、"電磁放射線"という用語は、ガンマ線、x線、紫外線、可視光線、赤外線、マイクロ波、レーダー及びラジオ波のような、電気及び磁気波を表すが、これらに限らない。
"親水性"という用語は、ある程度まで水と相互作用する化合物又は基に対して使われる。
"イオン化しうる"という用語は、特定の化学的環境(例えば、特定のpH)で電気的に中正である(即ち、無荷電である)が、他の化学的環境で(例えば、高い又は低いpHで)イオン化する、又は正又は負の荷電を持つ、基に対して使われる。
用語"金属製"は、金属、金属合金、金属塩、及び金属酸化物を表す。従って、金属製という用語は、金、銀、銅、白金、及びチタンのような金属イオンを含む粒子、だけではなく半導体粒子及び磁気性粒子(例えば、酸化鉄を含む粒子)を表すが、これらに制限されない。
"半導体ナノクリスタル"及び"量子ドット"という用語は、本明細書では互換的に使われ、発光性がある(即ち、励起により電磁放射線を放出できる)、無機結晶材料からなり、及び任意に第2の半導体材料の保護膜又は"シェル(殻)"内に含まれている、1又は2以上の第1の半導体材料の内部コア粒子を含む半導体ナノ粒子を表す。半導体のシェルに囲まれた半導体ナノクリスタルコアは、"コア/シェル"半導体ナノ粒子と呼ばれる。周囲のシェル材料は、任意に、コア材料のバンドギャップエネルギーより大きなバンドギャップエネルギーを持つことができて、またコア基質のものに近い原子間隔を持つよう選択されている。
"フルオレッセント(蛍光体)"という用語は、電磁放射に曝した後に光を発光する化合物又は化学基に対して使われる。
"酸化窒素放出性"又は"酸化窒素供与性"と言う用語は、一酸化窒素の3種のレドックス(酸化還元)型(NO+,NO−,NO)のいずれかを供与する、放出する、及び/又は直接又は間接的に移す方法を表す。幾つかの場合、酸化窒素放出性又は供与性により、意図した作用部位での一酸化窒素分子種の生物活性が発現される。
本明細書で用いられる"約"という用語は、値又は集団の量、を表す場合、重量、時間、容積、又は 割合は、この様な変位が開示した方法を実行する上で適切であるように、±20%又は±10%、より好ましくは、±5%、さらにより好ましくは、±1%及び、さらに一段と好ましくは、±0.1%特定の値からの変位を包含する。
本明細書で開示した多くの実施態様における、"病人"又は"患者"は、好ましくはヒト患者であるが、本出願で開示した対象物の原理は、本出願で開示した対象物が、哺乳動物を含め、全ての脊椎動物種に対して有効であると理解すべきであり、 これらについては"病畜"又は"患畜(禽)"と言う用語に含まれていると理解すべきである。此の文脈において、哺乳動物は治療が望まれる全ての哺乳動物種を含むと理解すべきである。哺乳動物種としては、馬、雄牛、物、及びネコのような、農業及び家畜動物種がある。
従って、本明細書で用いられるように、"置換アルキル基"は、本明細書で定義されたアルキル基を含み、ここで、アルキル基の1又は2個以上の原子又は官能基は、他の原子又は官能基で置換され、官能基としては、例えば、アルキル基、置換アルキル基、ハロゲン原子、アリール基、置換アリール基、アルコキシル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、硫酸塩基、及びメルカプト基が挙げられる。
アリール基は、任意に1又は2個以上のアリール基置換基により置換することができて、これらの置換基は同一でも異なっていることも可能で、ここで、"アリール基置換基"は、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、水酸基、アルコキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基、カルボキシル基、アシル基、ハロ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、アシルオキシル基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、アリールチオ基、アルキルチオ基、アルキレン基、及び−NR'R''基、ここでR'及びR''は、夫々独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、及びアラルキル基である。
アリール基の特別な例としては、シクロペンタジエニル基、フェニル基、フラン基、チオフェン基、ピロール基、ピラン基、ピリジン基、イミダゾール基、ベンジミダゾール基、イソチアゾール基、イソオキサゾール基、ピラゾール基、ピラジン基、トリアジン基、ピリミジン基、キノリン基、イソキノリン基、インドール基、カルバゾール基、等々がある。
"アルコキシル基"はアルキル−O−基を表し、ここでアルキル基は前述の通りである。本明細書で用いる用語"アルコキシル基"は、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシル基、ブトキシル基、t−ブトキシル基、及びペントキシル基を表すことができる。用語"オキシアルキル基"は、"アルコキシル基"と互換性を持って用いることができる。
"アラルキル基"はアリール−アルキルー基を表し、ここでアリール基及びアルキル基は前述の通りであり、また置換アリール基及び置換アルキル基を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、及びナフチルメチル基がある。
"アラルキレン基"は、アルキル基及びアリール基を含む2価官能基である。例えば、アラルキレン基は、2個のアルキル基及び1個のアリール基(即ち、−アルキル−アリール−アルキル−)、1個のアルキル基及び1個のアリール基(即ち−アルキル基−アリール基−)、又は2個のアリール基及び1個のアルキル基(即ち、−アリール−アルキル−アリール−)を持つことができる。
用語"カチオン性アミン基"及び"第4級アミン基"は、付加的な(即ち第4番目)官能基を有するアミノ基を表し、例えば窒素原子に結合した、水素原子又はアルキル基を表す。従って、カチオン性アミン基及び第4級アミン基は、正電荷を担う。
用語"アルキルアミン基"は、−アルキル−NH2−基を表す。
用語"カルボキシル基"は、−COOH基を表し、また用語"カルボン酸塩"は、カルボキシル基、即ち−COO−から作られたアニオンを表す。
本明細書で用いる"ハロ基""ハロゲン化物"又は"ハロゲン原子"はフッ素、塩素、シュウ素及びヨウ素基を表す。
用語"水酸基"及び"ヒドロキシ基"は、−OH基を表す。
用語"ヒドロキシアルキル基"は、−OH基で置換されたアルキル基を表す。
"メルカプト基"又は"チオ基"は、―SH基を表す。
"シリル基"は、ケイ素原子(Si)を含む官能基を表す。
用語"シラノール基"は、Si−OH基を表す。
本出願で開示した対象物は、酸化窒素放出粒子及び医生物学的及び薬学的応用における使用を提供する。多くの実施態様において、本出願で開示した粒子は制御された、及び/又は標的を定めた方法で酸化窒素を放出し、またそれにより酸化窒素の生物作用及び特異性を改善し、及び持続する。幾つかの実施態様において、本出願で開示した酸化窒素放出粒子は、インビボの細胞、及び/又は組織へ酸化窒素を運搬するための新しい踏み台を提供する。従って、本出願で開示した酸化窒素放出粒子は、酸化窒素供与化学及び酸化窒素放出治療に対するユニークなスカフォード(足場)を提供する。
今、図1を参照すると、本出願で開示した粒子Pは、幾つかの実施態様において、コアCR,酸化窒素供与体NO,外部の内側を含む"内部"又は"内部領域"IR、及び"外部"又は"外部領域"ERを含む言葉で記述することができる。以下の本明細書において具体的に記述されるように、内部IRはまた、任意に脆弱性部分又は脆弱性基LPを含む、有機リンカーOLKを含む。
本出願で開示した対象物の粒子は、如何なる形もとることができる。従って、粒子は、球状、楕円形状、又は無定型であることができる。粒子のサイズと形は、少なくとも部分的には、自然に(即ち、化学組成)又はコアの合成法によって定められる。幾つかの実施態様において、粒子のサイズは、NO放出量又は速度に影響を与えるよう細工できる。
幾つかの実施態様において、粒子は1000nmより大きい。従って、幾つかの実施態様において、粒子はミクロ粒子である。幾つかの実施態様において、粒子は、約25ミクロンまでの直径を持つ。幾つかの実施態様において、粒子は、約100ミクロンまでの直径を持つ。
酸化窒素供与体は、粒子のコア、内部、又は外部の一部であることができる。NO供与体は、コア、内部又は外部の一つをカプセルに包むことができる。NO供与体は、Van der Waals相互作用、静電的相互作用(双曲子間、又は荷電基間の相互作用のような)、水素結合、又はこれらのコンビネーションのような非共有結合を介して、粒子の特定領域と結合することができる。さらに、NO供与体は、コア、内部、又は外部の一つと共有結合で結合できる。NO放出成分のパーセント組成は、希望とする治療結果又は他の結果に対する酸化窒素の有効最大積載量を与えるために、共有結合又はカプセル化によって変えることができる。
本明細書において間もなくより詳細に記載するように、幾つかの実施態様において、本出願で開示した粒子の"コア"は、以下からなる群:(a)金属クラスター;(b)樹木状ネットワーク;及び(c)様々なシラン機能性を有する共凝縮したシリカ(即ち、結合したシロキサン)ネットワーク、から選択した材料を含むが、これらに制限されない。
幾つかの実施態様において、本出願で開示した粒子は、金属クラスターよりなる。金属クラスターは、更なる官能化のために不活性化又は"保護化"されることができる全ての金属複合体を含むことができる。例えば、保護化された金属複合体は、幾つかの実施態様において、有機高分子又はシリカによって被覆されることによって作られる。金属複合体は、また、有機分子の単層により保護され、ここで、有機分子は、金属複合体の表面で金属原子に配位する、又は金属原子と共有結合又は非共有結合を形成する官能性を持つ。
金属複合体は、金属、金属合金、金属塩、又は金属酸化物であることができる。幾つかの実施態様において、金属複合体は、金、銀、プラチナ、酸化鉄(即ち、FeO,Fe2O3,又はFe3O4)又はCdSe等々のような半導体粒子を含む。幾つかの実施態様において、酸化鉄は、磁鉄鉱(即ち、Fe3O4)である。幾つかの実施態様において、コアは、単層で保護された金クラスターであり、これは、Brust法及びSchulz−Dobrick法を含む、当業者に既知の様々な方法により作ることができる。
更なる粒子の官能基化により、特異的な抗体―抗原又はリガンドー受容体相互作用を可能にする受容体分子を持つようになり、特異的な組織又は細胞を標的にすることが可能となる。NO放出MPC金ナノ粒子は、そのサイズ及び安定性により、インビボセンサー設計及び創傷治癒の促進、及び/又は皮膚下の血管の拡張に対する局所的クリームを含め、ある範囲の生物医学的及び薬学的応用に適用される。
デンドリマーは、酸化窒素供与体化学に対してユニークなスカフォード(足場)を提供し、ここで多価の樹木状外部は、如何なる数の材料科学又は生物医学的応用に適するよう官能基化することができる。
デンドリマーは密に分枝化した構造を持ち、多くの反応基を持つ高分子である。デンドリティック高分子には、全て、1又は2以上の分枝点を含む、繰り返し単位の幾つかの層、又は生成源がある。超分枝化した樹木状高分子を含め、デンドリマーは、少なくとも2個の反応基を持つ単量体ユニットの縮合反応によって製造される。一般的に、デンドリマーは、末端表面基、内部分枝接合点、及び隣接した分枝接合点を共有結合で結合させる2価のコネクターからなり、内部分枝接合点は、2に等しい、又は2以上の分枝型官能基を持つ。
デンドリマーは、収束的合成又は発散的合成により製造されることができる。デンドリマーの発散合成には、分子生長過程があり、これは、放射状に外側方向に、幾何学的に進行性の階段状の分枝の上に分枝付加が連続することにより起こり、秩序ある配列を作り出す。従って、各樹木状高分子は、コアセル、1又は2層以上の内部セル、及び表面セルの外層を含むということができて、ここで各セルは、単一の分枝接合点を含む。各セルは、化学構造及び分枝官能基性において、同一又は異なることができる。表面分枝セルは、化学的に反応性のある、又は不活性な官能基を含んでもよい。化学的に反応性のある表面官能基は、更に樹木状成長を拡張するため、又は樹木状分子表面を修飾するために用いることができる。化学的に不活性な官能基は、親水性末端に対する疎水性末端の比を調節するため、及び/又は特定の溶媒に対して樹木状高分子の溶解度を向上させるためのような、物理的に樹木状表面を修飾するために用いてもよい。
超分枝型樹木状ネットワークは、高レベルの非理想的不規則分枝を含む樹木状高分子のクラスである。具体的には、超分枝型高分子は、全ての繰り返し単位が分枝接合点を持つとは限らない、相対的に多数の不規則な分枝領域を含む。デンドリマー、デンドロン、ランダムな超分枝型高分子、制御された超分枝型高分子及び樹木状グラフト(移植体)についての、合成及び特徴付けについては、よく知られている。デンドリマー及びデンドロンの例、及びこれらの合成方法は、米国特許番号4,507,466;4,558,120;4,568,737; 4,587,329;4,631,337;4,694,064;4,713,975;4,737,550;4,871,779及び4,857,599に公示されている。超分枝型高分子の例、及びこの合成法は、例えば、米国特許番号5,418,301に公示されている。
幾つかの実施態様において、本出願で開示した対象物は、外部の2級アミン基を含む一連のポリプロピレニミン(PPI)デンドリマー抱合体を提供する。外部の1級アミン基を持つPPIデンドリマーから1級アミン基をアシル化し、また得られたアミド基のカルボニル基を還元して2級アミン基を合成することによって、この2級アミン基含有PPIデンドリマーを合成することができる。あるいは、1級アミン基は、既に2級アミン基を含む官能基でアシル化することができる。例えば、PPIデンドリマーの外部1級アミン基はプロリンでアシル化することができる。
デンドリマーの2級アミン官能基は、強塩基及び気体酸化窒素存在下で、高収率で酸化窒素供与体に変換できる。本明細書が提供するように、デンドリマーサイズ及び表面官能基は、2級アミン基を酸化窒素供与体へのパーセント変換率、及び酸化窒素放出動特性に影響を与える。
二酸化ケイ素から合成した官能基化したセラミック合成物である、無機―有機混成シリカナノ粒子は、分離、生物的標識、診断、及び薬物、遺伝子、及びタンパク質の制御された運搬のための担体システムに関わる応用のために探求されてきた。Lai,C.-Y.,他、J.Am.Chem.Soc.,125,4451-4459(2003);Munoz, B.,他,Chem. Mater.,15,500-503(2003);Roy,I.,他、Proc.Natl.Acad.Sci,U.S.A.,102,279-284(2005);Trewyn,B.G.,他,Nano.Lett.,4,2139-2143 2004);及びYoshitake,H.,New.J.Chem.,29,1107-1117(2005)を参照されたい。シリカ粒子の薬物運搬潜在力は、これらの物理的及び化学的汎用性及び無毒性のために多くの注目を集めた。Sayari,A.,及びHamoudi,S.,,Chem.Mater.,13,3151-3168 (2001);及びStein,A.,他,Adv.Mater.,12,1403-1419(2000)を参照されたい。誘導体を作ることができる分子によって更に官能基化できる、反応性のある有機反応基(例えば、アミン基、カルボン酸塩、チオール基、オレフィン基、ハロゲン化物、及びエポキシド基)で修飾した無機―有機混成シリカの合成が報告されている。Sayari,A.,及びHamoudi.S.,Chem.Mater.,13,3151-3168(2001);及びStein,A..,他、Adv.Mater.,12,1403-1419(2000)を参照されたい。実際、前述の官能基成分を持つ無数のシランカップリング試薬が、薬物及び他の治療薬の(自由なシラノール基を通して)表面グラフト化のために開発された。Anwander.R.他、Stud.Surf.Sci.Catal.,117,135-142(1998)を参照されたい。
治療上のNO運搬系のようなスカフォールドの有用性は、多くの理由により妨害されたままである。この修飾は、粒子の外部表面に限られているので、NO貯蔵力は、本質的に制限され、NO放出動特性の制御には問題が多く、またNO供与体成分は、生体液中の反応性の化学種(例えば、ラジカル、過酸化物、及び遷移金属)によるコンタミネーションを受けやすい。Keefer,L. K.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,43,585-607(2003);Napoli,C.,及びIgnarro,L.J., Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,43,97-123(2003);及びZhou,Z.,及びMeyerhoff,M.E., Biomacromolecules,6,780-789(2005)を参照されたい。
"ワン−ポット"合成法の利点は、N−ジアゼニウムジオレートNO供与体前駆体(即ち、ジ−及びトリ−アミノアルコキシシランのアミノ基)が粒子全体に一様に分布することができることであり、他方、表面グラフティング法により作られたアミン基修飾シリカ粒子の場合は、表面だけに分布する。図4A及び図4Bを参照されたい。実際、この直接"ワン−ポット"合成法により、より良い構造的安定性が提供され、またシリカ構造に組み込まれた有機アルコキシシラン量をより直接的に制御することが可能となる。Stein,A.他、Adv.Mater.,12,1403-1419(2000);及びLim,M.H.,及びStein,A.,Chem.Mater.,11,3285-3295(1999)を参照されたい。更に、様々な他の官能基を持つ別なシランが、構造を持つように共凝縮できて、これは、サイズ、溶解度、又は粒子の多孔率に影響を与える。
従って、幾つかの実施態様において、ナノ粒子コアは、アルコキシシラン及びアミノアルコキシシランの共凝縮体から作成した共凝縮シランネットワークを含む。幾つかの実施態様において、アミノアルコキシシランは、さらに酸化窒素との処理による共凝縮の後、官能基化されて、アミン基がN−ジアゼニウムジオレートに変化する。図5A参照。幾つかの実施態様において、アミノアルコキシシランは、アルコキシシランとの共凝縮に先立ち酸化窒素で"前処理"又は"プレチャージ(前装填)"される。図5B参照。"プレチャージ"法は、NO供与体でより密集して官能基化した共凝縮シリカ粒子を作り出すために用いることができる。
幾つかの実施態様において、アミノアルコキシシランは化学式:
R''−(NH−R')n−Si(OR)3
を持ち、ここでRはアルキル基、R'はアルキレン基、分枝型アルキレン基、又はアラルキレン基であり、nは1又は2であり、R''はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及びアルキルアミン基からなる群より選択される。幾つかの実施態様において、アミノアルコキシシランは、N−(6−アミノヘキシル)アミノプロピルトリメトキシシラン(AHAP3);N−(6−アミノエチル)アミノプロピルトリメトキシシラン;(3トリメトキシシリルプロピル(ジ−エチレントリアミン(DET3);(アミノエチルアミノメチル)フェネチルトリメトキシシラン(AEMP3);[3−(メチルアミノ)プロピル]トリメトキシシラン;N−ブチルアミノ−プロピルトリメトキシシラン;N−エチルアミノイソブチルトリメトキシシラン;N−フェニルアミノ−プロピルトリメトキシシラン;及びN−シクロヘキシルアミノプロピルトリメトキシシランから選択される。代表的な適切なアミノアルコキシシランの構造を図6に示す。
いくつかの実施態様において、アミノアルコキシシランは化学式:
NH[R'−Si(OR)3]2
を持ち、ここでRはアルキル基であり、またR'はアルキレン基である。従って、いくつかの実施態様において、アミノアルコキシシランは、ビス−[3−(トリメトキシシリル)プロピル]アミン及びビス[(3−トリメトキシシリル)プロピル]エチレンジアミンから選択することができる。
R''−N(NONO−X+)−R'−Si(OR)3
を持ち、ここでRはアルキル基であり、R'はアルキレン基又はアラルキレン基であり、R'''はアルキル基又はアルキルアミン基、及びX+はNa+,K+及びLi+からなる群より選択されるカチオンである。
シリカネットワークの組成(即ち、アミノアルコキシシランの量又は化学組成)及びNOチャージ条件(即ち、溶媒及び塩基)を変えて、酸化窒素放出の量及び持続時間を最適にすることができる。従って、幾つかの実施態様において、本出願で開示したシリカ粒子組成を修飾し、シリカ粒子からのNO放出の半減期を調節することができる。
幾つかの実施態様において、共凝縮シリカネットワークは、約10モル%から約99モル%までの間の濃度のテトラアルコキシシラン;約1モル%から約90モル%の間の濃度のアミノアルコキシシラン;約0モル%から約20モル%までの間の濃度のフッ素化シラン;約0モル%から約20モル%までの間の濃度のカチオン性又はアニオン性シラン;及び約0モル%から約20モル%までの間の濃度のアルキルシランを含む(即ち、上記の濃度の溶液の凝縮から作られる)。
例えば、図7は、孔の鋳型としてミセルを用いたメソ多孔質のシリカネットワークの合成の図式的説明である。図7に示すように、ミセルは、制御された溶媒環境中で自己会合し、ミセルロッド、又は多重ロッドのより高度に構造化した配列のような、秩序ある3次元構造を形成する。シランの混合物を含む溶液をミセル溶液に導入することができて、凝縮し、ミセルロッドを取り囲むことができるが、浸透することはできない。シラン混合物の凝縮の後、ミセルは、溶媒抽出により凝縮したシリカより取り除くことができて、シリカ内に孔を残す。
幾つかの実施態様において、本出願で開示した対象物は、官能基化したシリカを提供するが、このシリカを、当業者に既知の様々な化学的カップリング反応により、更に巧妙に作ることができる。幾つかの実施態様において、官能基化したシリカは、アミノ基修飾シリカである。幾つかの実施態様において、官能基化したシリカは、エポキシ基修飾シリカである。
幾つかの実施態様において、本出願で開示したシリカ化学は、ヒドロキシアミン化学と組み合わされる。幾つかの実施態様において、本出願で開示したシリカ化学は、ヒドロキシウレア化学と組み合わされる。
制御された、及び/又は標的を定めた輸送技術は、活性試薬の放出速度、及び/又は場所を制御することによって、一般的に、活性試薬の効率及び/又は安全性が増す。幾つかの実施態様において、本出願で開示した酸化窒素放出粒子からの酸化窒素の放出は、要求通り、選択的に作動開始又は停止(即ち誘発)することができる。
幾つかの実施態様において、有機リンカーは"脆弱"部分を含む。幾つかの実施態様において、リンカーの誘導的分解が、NO放出のメカニズム、量、速度、及び持続時間に影響することができる。図1及び8を参照すると、リンカーLKの脆弱部分LPを、外部ERに対して様々な位置A,B又はCに置くことができて、リンカーLKの位置が変わると、さらにNO放出のメカニズム、量、速度、及び持続時間に影響する。例えば、幾つかの実施態様において、図8の位置Aは、図1のNO放出粒子Pの内部IR内のNO供与体NOに隣接することができ;位置Bは、NO供与体NOと外部ERの間の中央に位置することができ;位置Cは、外部ERに近接して位置することができる。従って、幾つかの実施態様において、位置Cにおける脆弱基LPは、粒子Pが置かれた外部条件によって、より早く分解されることが可能であり、言い換えると、粒子Pの内部IRに位置するNO供与体NOを、同じ環境条件により早く曝すことになる。粒子内部IRにより深く、位置A又はB、に置かれた脆弱基LPは、幾つかの実施態様において、持続した、又は遅延した放出動特性を提供する。
リンカーの脆弱部分の分解がpHによって誘発されるような実施態様において、リンカーは、エステル基、ヒドラゾン基、アセタール基、及び/又はpH変化に応答する他の有機官能基の様な、官能基を含む。従って、幾つかの実施態様において、リンカーは、あらかじめ定めたpH範囲で分解する。より具体的には、幾つかの実施態様において、リンカーは、エンドサイトシスによる高分子の細胞内移行の結果生ずる細胞構造である、エンドソーム内の増加した酸性pHを利用して、設計される。
幾つかの実施態様において、リンカーの分解は、光露出により誘発される。いくつかの実施態様において、光照射によりリンカー構造が分解する光脆弱成分が様々なリンカー内に作られ、"脆弱"部分が光開裂を受ける。
幾つかの実施態様において、酵素基質がリンカーに組み込まれ、興味のある望みの酵素環境に対する系の特異性を得て、興味のある酵素的経路を通して、リンカーを分解する。
従って、幾つかの実施態様において、リンカーの脆弱性は、NO放出成分からのNO放出の機構、量、速度及び持続時間を制御するための方法として用いることができる。脆弱なリンカーには、エステル、ヒドロゾン、アセタール、チオプロピオン酸塩、光脆弱成分及び酵素分解を受けるアミノ酸配列がある。
あるいは、有機リンカーは、両親媒性であり、疎水性基及び親水性基の両者を含む。この様なリンカーは、粒子内部にチャンネルを提供し、それにより、溶媒の脆弱性リンカー又はNO供与体への接近を亢進する。
NO放出は、NO供与体を、ナノ又はミクロ粒子、セル、細胞ゴースト、リポタンパク質、リポソーム、ミセル、微少気泡、微小球体、又は少なくとも部分的に不溶性の又は生物分解可能な性質に作られた粒子、又は合成高分子の様な、担体系内にカプセル化することにより制御できる。この様な系において、体内で担体が分解するに従い、NOは徐々に放出されることができる。一般的に、分解速度は、温度、pHレベル、及び酵素活性のような、患者内の条件により変わる。従って、この様な運搬技術を用いることにより、持続した治療試薬の放出を、長期間維持することができる。
本明細書に提供したように、本出願で開示した粒子の外部、内部、及び/又はコアを官能基化することにより、生体適合性を与える、薬物動態挙動を変える、及び標的を定める官能基性を伝える、更なる治療成分を加える、及び治療薬としてのNOの運搬及び研究に関する画像力を与えることができる。幾つかの実施態様において、粒子の外部は、1又は2以上の化学的又は生体分子成分により官能基化が可能である。
外部は、一様な、又は変化のある化学組成であることができる。幾つかの実施態様において、粒子の外部の官能基化は、層又は粒子の内部を囲むコーティング(被膜)の付加から成り立つことができる。幾つかの実施態様において、官能基化は、粒子周辺の幾つかの位置に1又は2以上のペンダント(吊り下がり)基の付加を伴うことができる。従って、以下の明細書でより具体的に記述するように、外部は、粒子のターゲッティング(標的狙い)のための1又は2以上のペンダント抗原から成り立つことができる。また、外部は、溶解度に影響を与える、水酸基、チオール基、メチル末端のアルキル鎖、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、及びカチオン性又は4級アミン基のような、個々の化学成分から成り立つことができる。更に、外部は、例えば水溶性の改善を与える親水性高分子、又は既知の生体許容性高分子のような、高分子層を含むことができる。高分子層は、生物分解可能高分子であることができて、これはインビボ又はインビトロで用いた時、一定期間の間NO供与体を水から保護する。このような高分子コーティングにより、高分子コーティングが分解されるまでの時間の間、NO放出動特性が影響を受けて、持続的なNO放出が可能となる。本出願で記載した粒子の外部を官能基化するために適切な高分子としては、(ポリ)エチレンオキシド、(ポリ)ウレタン、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド共重合体、及びラクチド/グリコリド共重合体(例えば、PLGA)がある。
いくつかの実施態様において、粒子の更なる官能基化により、特定の細胞、組織、又は器官のターゲッティング(標的狙い)が可能となる。従って、幾つかの実施態様において、本出願で開示した酸化窒素放出粒子を、その表面又は外部に、選択的な認識因子を付加することにより、更に修飾できる。この様な選択的な認識因子としては、小分子リガンド;抗体及び抗体断片の様な生体分子;及びサイトカイン、ホルモン、炭化水素、砂糖、ビタミン、及びペプチドのような他の因子が挙げられるが、これらに制限されない。
特異的ターゲッティングの成分は、全ての場合に要求されるわけではない。幾つかの実施態様において、位置特異的ターゲッティングは、腫瘍脈管構造に伴う亢進した透過性、及び保持効果(EPR)の様な、より受動的方法も含むことができる。位置特異的ターゲッティングは、疾病状態又は特定の器官又は組織に特異的な酵素と接触する場合のみ、NO放出を誘発するリンカーを含むNO放出粒子を用いることにより、行うことができる。最後に、ターゲッティングは、また、粒子の、例えば、局所的に、直接傷へ、又は腫瘍部位へ直接注射することにより、局所的な運搬によって行うことができる。
特異的ターゲティング成分(即ち、特定の細胞、組織、又は器官に粒子を向けるために設計した粒子に結合した成分)を用いる粒子の実施態様において、ターゲッティング成分は、任意に粒子の外部と結合する。ターゲッティング成分は、例えば、アミン基、アルコール、カルボン酸塩、イソシアン酸塩、リン酸塩、チオール基、ハロゲン化物、又はエポキシド基のような、外部の有用な反応基を通して、外部に直接結合できる。例えば、標的細胞を認識する成分には必要ではないアミン基を含む、又は誘導化して含むターゲッティング成分は、カルボジイミド化学を用いて、粒子外部上に存在するカルボン酸塩と直接結合することができる。ターゲッティング成分はまた、N−スクシニミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオン酸塩(SPDP,Pierce Chemical Company,Rockford,Illinois,United State of Americaより商品として入手可能)のような、短い2価官能性のリンカーにより粒子の外部上の反応基に連結することができる。あるいは、EMD Bioscience,Inc.(La Jolla,California,USA)又はShearwater polymers(Huntsville,Alabama,USA)から商品として入手可能な、ポリエチレングリコール(PEG)−ベースの2価のリンカーより長い2価のリンカーを用いることができる。
ターゲッティングのために提供される腫瘍抑制タンパク質には、p16,p21,p27,p53,p73,Rb,Wilms(ウィルム)腫瘍(WT−1),DCC,神経線維腫症タイプ1(NF−1),von Hippel−Lindau(フォンヒッペルリンダウ)(VHL)病腫瘍抑制因子,Maspin(マスピン・転移抑制因子),Brush(ブラッシュ)−1,BRCA−1,BRCA−2,多重腫瘍抑制因子(MTS),ヒト・メラノーマのgp95/p97抗原,腎細胞癌関連G250抗原、KS1/4広汎癌抗原、卵巣癌関連抗原(CA125),前立腺特異的抗原、メラノーマ抗原gp75,CD9,CD63,CD53,CD37,R2,CD81,CO029,TI−1,L6及びSASがあるが、これらに制限されない。勿論、これらは例として示す腫瘍抑制因子であり、本出願で開示した対象物は、当業者に腫瘍抑制因子、又は、腫瘍抑制因子になるであろうと知られている他の如何なる因子とも関連して用いることができることは想像つく。
本出願で開示した粒子によりターゲティングされるサイトカインとしては、IL−1,IL−2,IL−3,IL−4,IL−5,IL−6,IL−7,IL−8,IL−9,IL−10,ILA 1,IL−12,IL−13,IL−14,IL−15,TNF,GM−CSF,β−インターフェロン及びγ−インターフェロンがあるが、これらにより制限されない。ケモカインとしては、M1P1α、M1P1β、及びRANTESがあるが、これらにより制限されない。
標的とされる酵素としては、シトシンデアミナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ガラクトースー1ーリン酸ウリジルトランスフェラーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、グルコセルブロシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、α−L−イズロニダーゼ、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、HSVチキジンキナーゼ、及びヒトチミジンキナーゼがあるが、これらにより制限されない。
例えば、葉酸は、癌細胞を標的とする特に有用なターゲッティング成分であることができる。癌性腫瘍細胞は、その細胞表面に、葉酸受容体の過剰発現がある。葉酸(FA)は、様々な割合の修飾を伴ってナノ粒子外部に結合し、NO放出ナノ粒子のFAを標的とする運搬に寄与する。そのサイズが小さいので、多くの葉酸リガンドが、粒子表面に付加される。Wienerは、葉酸が付加したデンドリマーは、高親和性葉酸受容体(hFR)を欠く対照細胞では葉酸誘導化デンドリマーの顕著な集積はないが、特にhFRを発現する腫瘍細胞の表面及び内部に集積することを報告している。Wiener,E.C.他、Invest. Radiol.,32(12),748-754(1997)を参照されたい。葉酸は、カルボジイミドカップリング反応により、粒子外部のアミン基に付加することができる。
ホルモンとその受容体としては、成長ホルモン、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、甲状腺刺激ホルモン、レプチン、副腎皮質刺激(ACTH)、アンギオテンシンI,アンギオテンシンII,β−エンドルフィン、β−メラノサイト刺激ホルモン(β−MSH)、コレチストキニン、エンドセリンI,ガラニン、胃炎阻害ホルモン(GIP),グルカゴン、インシュリン、アミリン、リポトロピン、GLP−1(7−37)ニューロフィジン、及びソマトスタチンが挙げられるが、これらに制限されない。
様々な生物標的(例えば、感染源、腫瘍細胞、正常細胞)上の抗原又は免疫源(例えば、腫瘍、組織又は感染源特異的抗原)を標的とするために、抗体を作ることができる。本出願で開示した対象物の幾つかの実施態様において、ターゲッティング成分は、抗体又は抗体の抗原結合断片(例えば、Fabユニット)である。従って、"抗体"としては、ポリクロナル抗体、モノクロナル抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、Fab断片、及びFab発現ライブラリーが挙げられるが、これらにより制限されない。
て本明細書に参考文献として取り込まれている、Baker,J.R.,Jr.,Biomacromolecules,5,2269-2274(2004)を参照されたい)、及び乳腫瘍細胞株SK−BR−3のErbB2成長因子に結合する、抗体F5及びC1があるが、これらに制限されない。
本明細書に既に記載したように、粒子の持つ標的特異的なNO運搬能は、粒子外部に付加したペンダント(吊り下がった)ターゲティング因子を含む実施態様のみに制限されない。粒子の非外部付加の特性もまた、ターゲティングのために使用される。従って、幾つかの実施態様において、亢進した透過性及び保持(EPR)効果が、ターゲティングのために使われる。このEPR効果は腫瘍の超透過性脈管構造、及び乏しいリンパ排液を原因とする腫瘍ミクロ環境における高分子、及び小粒子の選択的集積である。幾つかの実施態様において、EPRを高めるために、粒子外部を、親水性高分子で塗布し、又は結合させ、粒子の循環半減期を高め、プラズマタンパク質の粒子への付着を阻む。
標的を定めた薬剤運搬の、更なる方法の例として、特に、癌治療のための標的狙いの系があり、Brannon-Peppas,L.及びBlanchette,J.O.,Advanced Drug Delivery Reviews,56,1649-1659(2004)及び米国特許番号6,471,968、これらは、本明細書に参考文献として全体が取り込まれている。
幾つかの実施態様において、NO放出粒子は、インビボ又はインビトロにおいて粒子の画像又は追跡を助ける成分を含むことができる。粒子の追跡は、酸化窒素放出効率を決める上で、疾病を治療する上で、又は粒子のターゲティングの特異性を評価する上で有効であることができる。画像化又は追跡成分は、粒子のコア、内部、又は外部の何れかと結合することが可能である。幾つかの実施態様において、画像化又は追跡成分は、粒子のコア、内部、又は外部の一つと共有結合している。幾つかの実施態様において、追跡試薬又は成分は、例えば、量子ドットコアを持つ粒子の例のように、コアの部分である。
幾つかの実施態様において、画像化試薬の追跡は、蛍光分子、有機染料、又は放射性同位元素の一つである。
幾つかの実施態様において、画像化試薬は、磁気共鳴画像(MRI)コントラスト試薬であることができる。従って、幾つかの実施態様において、粒子の外部は、例えば、通常MRI試薬として使われるGd(III)−ジエチレントリアミンペンタ酢酸(Gd(III)−DTPA)のキレート基である、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)の様な、常磁性イオンとキレートすることができる基を含むよう官能基化されることは知られている。此の文脈で有用であることができる、他の常磁性イオンとしては、ガドリニウム、マンガン、銅、クロムイオン、鉄、コバルト、エルビウム、ニッケル、ユーロピウム、テクニチウム、インジューム、サマリウム、ジスプロシウム、ルテニウム、イッテルビウム、イットリウム、及びホルミウムイオン、及びこれらのコンビネーションがあるが、これらに制限されない。
幾つかの実施態様において、1又は2以上の付加的治療試薬を、本出願で記述した粒子のNO供与体と組み合わせて用いることができる。このような付加的試薬は、粒子自体の中に取り込まれることができ;粒子を含む調剤の部分に取り込まれることができ;又は前、後、に分離した薬剤配合物として、又は同時の粒子を含む薬剤配合物として、服用量の部分として取り込まれることができる。このような付加的治療薬剤として、特に、抗癌治療薬、抗菌剤、苦痛緩和剤、抗炎症薬、血管拡張薬、及び免疫抑制剤、さらに、疾患又は治療される状態の軽減を亢進するであろう全ての他の既知の治療薬が挙げられる。
NO放出粒子に付加的治療因子又は薬剤が組み込まれる実施態様において、付加的治療薬は、粒子の外部、内部、又はコアの何れかと関係づけられることができる。例えば、付加的薬剤は、コア又は粒子の内部のリンカー内にカプセル化できる。付加的薬剤は、粒子のコア、内部又は外部に共有結合で結合できる。更に、付加的因子の結合は、放出誘発法と関連させることができて、ここで、脆弱性リンカーを介して付加的薬剤を粒子に繋げることができて、これにより、好ましくは望みの作用部位(例えば、腫瘍細胞など)において、水との接触、pHの上昇、又は酵素的又は光開裂、によって試薬を放出する。
NO放出粒子と組み合わせて用いられる付加的治療薬剤の選択は、様々な因子によると考えられ、考慮する因子としては、疾病の種類、年齢、及び患者の一般的健康状態、疾病進行の激しさ、及び患者の組合せを含む薬剤への許容力が挙げられるが、これらに制限されない。
幾つかの実施態様において、本出願で開示した対象物は、本明細書で定義したように、酸化窒素を患者まで運搬する方法を提供し、この方法は、幾つかの実施態様において、その治療が必要な患者の疾患又は健康状態を治療することを意図するものである。幾つかの実施態様において、本出願で開示した対象物は、患者の特定の部位に、酸化窒素の標的を定めた運搬のための方法を提供する。この様な部位は、特定の細胞、組織、器官であっても良い。従って、本出願で開示した対象物は、任意に少なくとも1つの付加的な治療薬剤と組み合わせて酸化窒素供与体を投与することにより、癌、心血管疾患及び微生物感染を治療する方法;血液を医学的デバイスに曝すことに起因する血小板凝集及び血小板接着を阻害する方法;異常な細胞増殖に起因する病理学的状態を治療する方法;移植拒絶、自己免疫性、炎症性、増殖的、超増殖的、血管疾患;再発狭窄症の予防、及び/又は治療処理を含め、瘢痕組織の減少、又は創傷の収縮のための方法;を提供する。本出願で開示した対象物は、また、炎症、痛み、発熱、胃腸障害、呼吸器障害、性機能障害、及び性的感染症を治療する方法を提供する。
幾つかの実施態様において、本出願で開示した対象物の方法は、本明細書で定義した、患者の治療に有用であることができる。本出願で開示した対象物で治療される患者は、多くの実施態様において、ヒト患者であるが、本出願で開示した対象物の原理により、本出願で開示した対象物は、哺乳動物を含め、全ての脊椎動物種に関して有効であると言うことを理解すべきであり、哺乳動物も用語"患畜"に含まれる事を意図している。此の文脈において、哺乳動物は、治療が望まれる、特に農業及び家庭内の疾患のある、哺乳動物種全てを含むと理解される。
従って、本明細書で用いるように、用語"患者"は全ての無脊椎又は脊椎動物種を表す。本出願で開示した対象物の方法は、温血脊椎動物の治療において特に有用である。従って、本出願で開示された対象物は、哺乳動物及び鳥類に関与する。より具体的には、ヒトのような哺乳動物、及び(シベリアタイガーのように)絶滅の危機にある、(ヒトによる消費のために農場で飼育される動物のように)経済的に重要である、及び/又は例えば、ヒト以外の肉食動物(ネコ及び犬のように)、(豚、ホッグ、及びイノシシのような)スワイン、(畜牛、雄牛、羊、キリン、シカ、ヤギ、バイソン、及びラクダのような)反芻動物、及び馬のように(ペット又は動物園で保持されている動物)ヒトにとって社会的に重要であると言う理由で、重要な哺乳動物の治療、及び/又は診断が提供される。また、動物園で保護されて絶滅の危機にある種類の鳥、及びヒトにとって経済的に重要であるので、ニワトリ、特に例えば七面鳥、チキン、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥の様な家禽である、家畜としてのニワトリの治療が、提供される。従って、家畜としてのスワイン(豚及びイノシシ)、反芻動物、馬、鶏、等々を含む、がこれらに制限されない、家畜の治療が提供される。
本出願で開示した治療組成物は、幾つかの実施態様において、本出願で開示した酸化窒素放出ナノ粒子及び医薬的に許容された担体を含む組成物からなる。適切な組成物としては、抗酸化剤、緩衝液、抗菌剤、殺菌性抗生物質を含む水溶液性及び非水溶液性無菌注射液、及び配合剤を意図した受益者の体液と等張にする溶質;及び懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁物が挙げられる。
幾つかの実施態様において、本出願で開示した治療組成物は、酸化窒素放出ナノ粒子と組み合わせた付加的治療薬剤からなり、ここで付加的治療薬剤は、付加的な希望の治療特性を持つ、又は酸化窒素放出ナノ粒子の治療効果を促進する。付加的治療薬剤は、同一、又は異なる治療組成物で投与される。従って、用語"と組み合わせて"は、活性薬剤を単一組成物としての投与又は1又は2以上の分離した組成物での投与を表すことができる。
本出願で開示した方法において用いられる組成物は、油性又は水溶液性媒体中の懸濁物、溶液、又は乳濁液のような形をとり、懸濁剤、安定剤、及び/又は分散性薬剤のような、製剤用作用物質を含むことができる。あるいは、活性な構成要素は、粉末状であり、使用前に、適切な媒体、例えば無菌パイロジェンフリー水、と共に組成体を作ることができる。
経口投与のために、組成物は、結合薬剤(例えば、前もってゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);増量剤(例えば、ラクトース、微細結晶化セルロース又はカルシウムリン水素酸塩);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、又はシリカ);錠剤分解物質(例えば、ポテトデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような、医薬的に許容された賦形剤を伴って従来型の技術により製造される、例えば、錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は、既知の技術により被覆される。例えば、治療薬剤は、ヒドロクロロチアジドと組み合わせて形作られ、また治療薬が標的器官に到着するまで治療薬剤を保護する、腸溶性、又は遅延放出被覆を施されたpHに安定化したコアとして形作られることができる。
経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ、又は懸濁液の形をとることができる、又は乾燥産物として与えることができて、使用前に水又は他の適切な媒体と伴に調製される。この様な液体製剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルローズ誘導体又は水素化した食用油);乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア);非水溶液性媒体(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画した植物油);及び保存剤(例えば、メチル又はプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)のような、医薬的に許容された付加物を伴って、従来の技術により製造することができる。この製剤は、また、必要に応じて、緩衝塩、香味料、着色料及び甘味料を含むことができる。経口投与のための製剤は、適切に配合されて、活性化合物の制御された放出を行うことができる。舌下剤投与に対して、組成物は、従来様式で配合される錠剤又はトローチ剤の形をとることができる。
医薬的配合物はまた、吸入による、噴霧剤としての投与に適切なものを供与する。これらの配合物は、本明細書で記載したNO放出粒子の溶液又は懸濁液を含む。好みの配合物を、小チャンバーに入れることができ、噴霧する。噴霧は、圧縮した空気、又は超音波エネルギーで行うことができて、NO放出粒子を含む複数の液体ドロップ又は固体粒子を作る。例えば、本出願で開示したNO放出粒子は、吸入により投与ができて、嚢胞性線維症に関係する細菌感染を治療する。嚢胞性線維症関連の細菌感染としては、Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa)感染があるが、これに制限されない。
本明細書で用いる用語"有効量"は、測定できる生物的応答を作り出すに充分な治療薬組成物(例えば、酸化窒素放出粒子を含む組成物)の量を表す。本出願で開示した対象物の活性組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、及び/又は適用に対する好ましい応答を得るに有効な活性化合物を投与するために、変えることができる。選択した用量レベルは、組成物の活性、配合物、投与経路、他の薬剤又は治療との組合せ、治療される健康状態の重篤さ、及び治療を受ける患者の物理的状態及び医療前歴を含めて多くの因子に依存すると考えられる。好ましくは、最小容量を投与し、最小の有効量まで、毒性をもたらさない用量まで用量を増やす。有効量の決定及び修正、及びこの様な修正を何時どの様に行うかについての評価、は医療における当業者に既知である。
本明細書で開示した組成物の投与に対し、齧歯動物モデルへの投与用量に基づきヒト用量へ外挿する従来の方法は、マウス用量をヒト用量へ変換するための変換因子を用いて行うことができる:ヒトkg当たりの用量=マウスkg当たりの用量x12.Freireich他、Cancer Chemother Rep.50,219-244(1966)を参照されたい。薬剤用量はまた、体表面積平方メートル当たりのミリグラムでも得ることができて、その理由は、この方法は、体重を用いるより、ある種の代謝及び排泄機能に対しよい相関をもたらすからである。更に、体表面積は、成人、子供だけでなく異なる動物種への薬剤用量に対する共通分母として用いることができる。Freireich他、Cancer Chemother Rep.50,219-244(1966)を参照されたい。手短に述べると、如何なる与えられた動物種においても、mg/kg用量を等価なmg/sqm用量で表すためには、用量に適切なkmファクターを乗じなさい。成人において、100mg/kgは、100mg/kgx37kg/sqm=3700mg/m2である。
本出願で開示した対象物の組成物を患者に投与するに適切な方法には、全身投与、非経口投与(血管内、筋肉内、動脈内投与のような)、経口運搬、舌下運搬、皮下投与、吸入、気管支内導入、外科的な埋め込み、経皮的運搬、局所注射、及び超高速注射/照射があるが、これらに制限されない。適用可能な箇所では、連続的な輸液は、標的部位での薬剤の蓄積を高めることができる(米国特許番号6,180,082を参照されたい)。
本出願で開示した対象物の方法に基づいて使われる薬剤投与の特別な様態は、薬剤、及び/又は使う担体、治療を受ける健康状態の重篤性、及び投与後の活性薬剤の代謝又は除去のメカニズムを含むが、これらに制限されない、多くの因子に依存する。
幾つかの実施態様において、NO放出粒子を、高分子フィルムに取り込むことができる。この様な取り込みは、高分子表面への粒子の静電気的相互作用を介した、又は高分子表面の反応基への粒子の共有結合による結合による、高分子表面への粒子の物理的な埋め込みでできる。あるいは、粒子は、液体高分子前駆体の溶液に混ぜ合わされ、高分子が硬化した時、高分子マトリクスに取り込まれることができる。重合可能基は、粒子外部を官能基化するために用いることができて、これによって、粒子を重合過程に高分子の中で共―重合化することができる。NO放出粒子を取り込むことができる適切な高分子としては、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、及びポリビニリデンのような、ポリオレフィン、さらにポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン等々がある。特に、ポリウレタンは、医学的に区分されたポリウレタンを含むことができる。医学的に区分されたポリウレタンの一般的構造を図9Aに示す。この様なポリウレタンとしては、固い区分、即ち、相対的に硬い部分、及び柔らかい区分、即ち、変化し、相互変換する配置で存在できるより多くの自由度を持つ部分を挙げることができる。医学的に区分されたポリウレタンは、また、高分子に更なる長さ又は重さを加える、アルキレン鎖の様な、1又は2以上の拡張部分を含むことができる。この様なポリウレタンは、また非毒性である。医学的に区分されたポリウレタンの例は、TECOFLEX(R)である。図9Bを参照されたい。
幾つかの実施態様において、被覆されたデバイスは、例えば、ステンレス鋼、ニッケル、チタン、アルミニウム、銅、金、銀、白金、及びこれらのコンビネーションのような金属表面を持つことができる。幾つかの実施態様において、NO放出粒子を含むフィルム又は高分子は、ガラス又は繊維(例えば、布又は紙)のような非金属表面を被覆するために用いることができる。
更に、NO放出粒子を含む高分子は、デバイス自体を作るために用いることができる。例えば、高分子は、血液又は組織の保管用バッグ用に、又は傷用包帯として形作ることができる。
金ナノ粒子を2段階過程でアミン官能基化し、第1段階では、金ナノ粒子コアにBr官能基化したチオールリガンドを交換し、次の段階で、Brとの反応でアミン基を付加する。図2を参照されたい。試料の1H NMRスペクトルが合成の各段階に対して得られ、図10に示す。
より具体的には、水素化ホウソナトリウムの存在下で、水素テトラクロロ金酸塩とヘキサンチオールの反応を経たBrust法により、金ナノ粒子を合成した。Hostetler,M.I.他、Langmuir,14,17-30(1998)を参照されたい。30分後、水を加えて反応を停止させた。ナノ粒子を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、その後位置交換法により、臭素末端のアルカンチオールを用いて官能基化した。Hostetler,M.I.他、Langmuir,15,3782-3789(1999)を参照されたい。
入ってくる臭素末端リガンド(本明細書の以下に記載する実施例2に合成された11−ブロモ−1−ウンデカンチオール)(Troughton,B.B.他、Langumuir、4,365-385(1988)を参照されたい)を金ナノ粒子のメチレンクロライド溶液に加え(メチル基末端に対する臭素末端の比が3:1のアルカンチオール)、30分間攪拌した。溶媒を回転蒸発により取り除き、金ナノ粒子をアセトニトリルで精製した。リガンド交換の程度を、NMRでモニターし、反応時間、及び/又は臭素―アルカンチオールの濃度を変えることによりコントロールした。次ぎに、臭素官能基化した金ナノ粒子をトルエン、又はメチレンクロライドに溶かしエチレンジアミン、ブチルアミン、ヘキサンジアミン、又はジエチレントリアミンと反応させた。官能基化したナノ粒子のNMRスペクトルにおいて、−CH2Brピークが消えることは、反応の完了を示す(図10を参照のこと)。次ぎに、アミン官能基化した金ナノ粒子をメタノール及びメトキシドナトリウム塩基の溶液に懸濁し、常に攪拌しながら3日間、5気圧NOの圧を掛け、ジアゼニウムジオレートNO供与体の合成を進行させた。N−ジアゼニウムジオレート修飾の単層で保護されたクラスター(MPCs)を濾過し、過剰なメタノールで洗浄し、使用まで−4℃に保存した。
NOは非常に反応性が高く、金イオウ結合を壊す可能性があるので、(Hrabie,J.A.及びKeefer,L.K.,Chemical Review、102,1135-1154(2002)を参照されたい)高圧NOに曝した後のヘキサンチオール−MPCsの安定性を、TGA及びUV−Visスペクトロスコピーを用いて評価し、ジアゼニウムジオレート形成に必要な条件が、ナノ粒子全体性を損ねない事を裏付けた。ナノ粒子の有機含量(TGAで分析)及びUV−Visスペクトルが、NOへの暴露後同じであったことは、単層の安定性に(NOは)殆ど影響を与えないことを示す。透過型電子顕微鏡像により更に、ナノ粒子のコア直径は、アミン誘導体化又はジアゼニウムジオレート形成と無関係に、一定(2.1±0.9nm)であることを確認した。これらの研究は、MPC金ナノ粒子の構造的な全体性は、NO供与体の合成、及びNO放出能の導入に必要な条件により損なわれない事を示唆する。
11−ブロモ−1−ウンデカンチオールを、2段階で合成した(図11を参照のこと)。第1に、11−ブロモ−1−ウンデセン(5.0g)をトルエン(50mL)中で、AiBN(1.5g)及びチオ酢酸(10mL)との反応により、チオ酢酸塩に変換した。反応は、Ar気流中で行い、2時間還流した。溶液を過剰な水で洗浄し、回転蒸発により、トルエンを除いた。11−ブロモ−1−ウンデカンチオアセテートを乾燥HClに暴露して、チオ酢酸塩を、チオールに変換した。塩化アセチル(6mL)をAr気流中で、氷浴中の乾燥メタノールに滴下して加えた。この溶液を室温まで温め、反応を約6時間進行させた。塩化メチレン及び水を加え、塩化メチレン層を水で数回洗浄した。溶媒を回転蒸発で除いた。
本出願で開示したNO放出粒子の酸化窒素放出を、以下の一般的手順に従い測定した。図12を参照し、所定の容量のリン酸緩衝液(PBS)(pH7.4,37℃)を容器、例えば丸底フラスコ、に入れた。容器の入口を窒素ガス、出口を窒素と酸化窒素の混合ガスのため以外密封した。出口を化学発光酸化窒素分析器と溶液により接続した。ジアゼニウムジオレート化学種溶液の一部をPBS緩衝液に注入した。化学発光酸化窒素分析器により、NOはオゾン(O3)と反応し、励起NO2 *を作り、反応図2に示すように、NO2 *は電磁波(hν)を発光することにより、NO量を測定した。
酸化窒素放出は、リン酸緩衝液塩溶液中で、生理的温度及びpHにおいて、Sievers NOATM 化学発光酸化窒素分析器(Boulder,Colorado,USA)を用いて測定した。以下の表1及び図13に示すように、ジアゼニウムジオレート修飾金ナノ粒子からのNO放出は、置換したアミン基リガンドの数、及び/又は化学構造を変えることにより、調節できる。官能基化した単層で保護されたクラスター(MPC)金ナノ粒子からの酸化窒素放出を示す図式を図14に示す。
表1及び図13を再度参照すると、エチレンジアミンリガンドの濃度を14から21%に上げると、対応して全NO放出量(9750から19,300pmolNO/mgMPC)及びNO放出持続時間(200から300分)の増加をもたらす。特別な操作理論によるなく、NO放出の増加は、アミン基の濃度増加によるNO供与体形成の増加に起因すると言うことが示唆される。ヘキサンチオールMPC対照から、また少量のNO(400pmol/mg)が測定された。しかしながら、このNO放出は、5分間以上の長い時間では無視できるので、ジアゼニウムジオレート合成に必要な条件(5気圧NO)で、少量のNOが恐らく疎水性アルキル鎖の間にインターカレートするが、このようなNOは溶液内において急速に放出されることが示唆される。
ジアゼニウムジオレート修飾MPCsはまた、暖かい(37℃)の窒素ガス気流中で低レベルのNOを放出するので、熱分解機構の関与が示唆される。しかしながら、NO放出のレベルは、緩衝液中の方が大きいので、N−ジアゼニウムジオレート修飾ナノ粒子は、プロトン駆動、及び熱分解の両者を受けることが示唆される。ジアゼニウムジオレート修飾MPCSは、窒素中に−4℃で保存すると、14日間まで(研究した最大期間)は、完全なNO放出特性を保持する。
実際、半減期データ(表1)より、アミン基の間を離すと、小分子ジアゼニウムジオレートに対して報告された分解挙動と類似して、NOの放出もより急速になることが分かる。Hrabie,J.A.,他,J.Org.Chem.,58,1472-1476(1993);Davies,K.M.他,J.Am.Chem.Soc.,123,5473-5481(2001)を参照されたい。
ジエチレントリアミン修飾MPCSからのNO放出の全量(38,000pmolNO/mg)は、エチレンジアミン−及びヘキサンジアミン−修飾MPCsに対して測定した値の間にある。ジエチレントリアミンにおいて、窒素を離すアルキル鎖の長さは短いままである(2メチレンユニット)が、付加的に2級アミン基が存在するので、エチレンジアミンと比較して、NO供与体形成(及び放出能)が増加するのであろう。
2級モノアミン誘導体であるブチルアミン修飾MPCsは、全てのアミン基修飾MPCsの中で最少の全NO放出することで特徴付けられる。アミン基を付加的することによって、ジアゼニウムジオレート形成が促進される。Hrabie,J.A.,他、J.Org.Chem.,58,1472-1476(1993);Davies,K.M.,他、J.Am.Chem.Soc.,123, 5473-5481(2001)を参照されたい。特に、アミン基修飾MPCsのジアゼニウムジオレートへの変換率は、アミン構造に関わりなく、1%以下であると計算された。
ポリプロピレニミンヘキサデカアミンデンドリマー(DAB−Am−16、Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin, USAより入手可能)(図15を参照のこと)に、NaOMe存在下に、3日間、5気圧の酸化窒素をチャージした。この操作により、0.74モル酸化窒素/モル デンドリマー(2.3%変換率)及び2.3x10−8モル酸化窒素放出がもたらされた。
ポリプロピレニミンテトラヘキサコンタアミンデンドリマー(DAB−Am−64,Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin, USAより入手可能)(図16を参照のこと)を、NaOMe存在下に、5気圧酸化窒素で、3日間チャージした。この手順により、4.94モル酸化窒素/モル デンドリマー(3.9%変換率)を得た、また1.18x10−8モル 酸化窒素が放出された。
図17に、DAB−C7−16NaOMe/MeOHの場合の、時間の関数として酸化窒素放出を示すグラフを示す。同様に、図18に、DAB−C7−64NaOMe/MeOHに対する時間の関数として酸化窒素放出を示すグラフを示す。
DAB−Ac−16(反応図6)に、NaOMe存在下に、3日間、5気圧の酸化窒素をチャージした。この操作により、0.039モル酸化窒素/モル デンドリマー(0.12%変換率)を得た、また4.95x10−10モル酸化窒素が放出された。
DAB−Pro−16(反応図7)に、NaOMe存在下に、3日間、5気圧の酸化窒素をチャージした。この操作により、42モル酸化窒素/モル デンドリマー(130%変換率)を得た、また1.92x10−7モル酸化窒素が放出された。
DAB−Pro−64に、NaOMe存在下に、3日間、5気圧の酸化窒素をチャージした。この操作により、480モル酸化窒素/モル デンドリマー(377%変換)及び4.79x10−7モル酸化窒素放出がもたらされた。
多くのNO放出材料からのNO放出を、実施例3に概説した手順に従い測定した。結果を表3に示す。以下の実施例9の記載のように、フュームドシリカ表面をN−(6−アミノヘキシル)−3−アミノプロピルトリメトキシシランにグラフト化し、その後NO気体で2級アミン基のジアゼニウムジオレート化を行い、ジアゼニウムジオレート化したフュームドシリカ粒子を合成した。
図19を参照して、粒子サイズが薬200nmから約300nmの範囲であるNO放出シリカ粒子を参考文献Zhang,H.他、J.Am.Chem.Soc.,125,5015(2003)に記載された方法に従い合成した。
試薬及び材料:テトラエチルオルトケイ酸塩(TEOS),テトラメチルシラン(TMS),及びナトリウムメトキシド(NaOMe)は、Fluka(Buchs,Switzerland)から購入した。(アミノエチルアミノメチル)フェネチルトリメトキシシラン(AEMP3),N−(6−アミノヘキシル)アミノプロピルトリメトキシシラン(AHAP3),N−(2−アミノエチル)−3−アミノプロピルトリメトキシシラン(AEAP3),及びN−[3−(トリメトキシシリル)プロピル]ジエチレントリアミン(DET3)を含むシランは、Gelest(Tullytown, Pennsylvania, USA)より購入した。N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)は、Sigma Chemical Company(St.Louis, Missouri, USA)より購入した。メタノール(MeOH),エタノール(EtOH),トルエン、及びアンモニア溶液(NH4OH、水溶液中30重量%)は、Fisher Scientific(Fair Lawn,NewJersey,USA)より購入した。酸化窒素(NO,99.5%)、アルゴン(Ar),及び窒素(N2)ガスは、AGA Gas(Maumee,Ohio,USA)、又はNational Welders Supply(Raleigh, North Carolina, USA)より得た。他の溶媒及び化学試薬は、分析試薬用の薬品であり、そのまま用いた。Millipore Milli-Q UV Gradient A10 System(Millipore Corporation, Bedford, Massachusetts, USA)を用いて、蒸留水を精製し、最終的に比抵抗値18.2MΩ・cm及び全有機物含量<6ppbを得た。
得られたアミン官能基化シリカを、NaOMe(0.32〜0.70mmol;シリカ混合物の2級アミン基に同一当量NaOMeを加える)の存在下に、18mLDMF、及び2mLMeOH中に懸濁し、攪拌棒を備えた10mLバイアル内に入れた。このバイアルをParrビン(200mL)内に置き、インハウスNO反応器と接続し、懸濁液中の酸素を取り除くために、6回Arによりフラッシュした。その後、反応ボトルにNOガスを、5気圧で、チャージし、3日間攪拌しながら密封した。痕跡量のNO分解物を除くために、NOガスをKOHペレット上に2時間保ち精製した。シリカ粒子を取り出す前に、未反応のNOをArにより、反応器から一掃した。N−ジアゼニウムジオレート修飾シリカ粒子を、5000rpm、5分間の遠心で集め、エタノールで繰り返し洗浄し、室温で1時間乾燥し、−20℃で、使用まで密封した容器内で貯蔵した。
固体状態交差分極/マジックアングルスピニング(CP/MAS)29Si核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、大広径マグネット(トリプルアクシス パルスフィールドグラディエント 2重共鳴プローブ)を備えたBruker 360MHzDMXスペクトロメーター(Billerica, Massachusetts, USA)を用いて、293Kで得た。シリカ混合粒子(0,10,13,及び17モル%AEAP3,バランスTEOS)を、4mmのローター(二重共鳴振動数71.548MHz)に充填し、8.0kHzの速度で回転させた。化学シフトは、TMS外部標準に相対的に、ppmで測定した。
原子間力顕微鏡(AFM)画像の場合、シリカ粒子を、トルエン中に懸濁し、新たに劈開した雲母表面の上に置き、室温条件で3時間乾燥させた。Ingor Pro(Wavemetrics;Lake Oswergo, Oregon, USA)の下で使われるMFP−3Dソフトウェアで制御された分子力プローブ3D原子間力顕微鏡(Asylum Research;Santa Barbara, California, USA)を用いて、接触法によるAFM画像を空気中で得た。名目的バネ定数0.12N/m−1及び共鳴振動数20kHz(Veeco;Santa Barbara, California, USA)をもつ三角形シリコン窒化物カンティレベールを用いて、高さ/トポグラフィー画像を0.5Hz走査速度で得た。N−ジアゼニウムジオレート修飾シリカナノ粒子の酸化窒素放出プロフィールを、Sievers NOA280i化学発光酸化窒素分析器(Boulder, Colorado, USA)を用いて、脱酸素化リン酸緩衝塩液中で、pH3.3,4.3,5.3,6.0、7.4及び9.5で、測定した。シリカより放出した酸化窒素を、反応セルを通過するN2(200mL/min)のガス流により分析器へ移動した。装置をゼロフィルターを通した空気(0ppmNO)及び24.1ppmNO標準ガス(AGA GASより購入したバランスN2)によりキャリブレートした。
Beckman Coulter SA3100 表面積及び孔サイズ分析器(Fullerton, California, USA)でデーターを回収した窒素吸着/脱着等温線(Huh.S., 他、Chem.Mater.,15,4247-4256(2003))により、シリカの表面積及び孔容積を測定した。表面積及び孔容積を、Brunauer−Emmett−Teller(BET)及びBarrett−Joyner−Halenda(BJH)法により計算した。測定前に、全てのシリカ試料を200℃、3時間、脱気した。
シリカナノ粒子のサイズは、用いるアミノアルコキシシランの種類及び濃度を変えることにより調節できる。異なるシラン組成を持つシリカ球体の接触法原子力間顕微鏡(AFM)画像を、図20A〜20Eに示す。対照(TEOSのみ)シリカ粒子の直径は、250±20nmであった。TEOS溶液に10モル%AHAP3を加えて変えると、粒子の直径は20±2nmに減少する。AEAPS3及びTEOSから合成したシリカ粒子は、対照よりおよそ2倍大きい(d=500±45nm)。AEAP3のモル%が、10より17モル%(バランスTEOS)に増えると、粒子の直径は、92±16nmに減少し、シリカサイズとアミノアルコキシシラン濃度の間の擬線型関係を表す(図20F)。同様なサイズにおける傾向が、調べた各アミノアルコキシシランシステムに見られる。粒子のサイズは、N−ジアゼニウムジオレート合成後には変化しないので、シリカ粒子の構造的な全体性は、NO供与体形成及びNO放出能導入に必要な条件により損なわれないことを示す。
前記のように、窒素吸着−脱着等温線を用いて、シリカナノ粒子の表面積及び孔容積を見積もった。Huh,S.,他、Chem. Mater.,15,4247-4256(2003)を参照されたい。予期したように、アミン官能基化シリカは、10〜20m2g−1の表面積(SBET)及び0.02〜0.06mL・g−1(p/p0=0.98において)の孔容積を(Vp)もつ非孔性であることが証明された。
NO全量(t[NO])、NO放出の半減期(t1/2)、NO放出の最大流速[NO]m及び[NO]mに到達するに必要な時間(tm)を、アミノアルコキシシラン構造及び量の関数として見積もった。結果を以下の表4に示す。
セチルトリメチルアンモニウム臭化物(CTAB)を、メソ多孔質AEAP3シリカ合成の際の鋳型として用いた。メソ多孔質シリカを、10モル%AEAP3、を用いて、実施例10に記載したように合成した。更に、AEAP3/TEOS塩溶液は0.01M CTABを含んだ。シラン混合物の凝縮の後、粒子を75℃、24時間、EtOHに溶かした1M HClで処理し、CTABを除いた。メソ多孔質NO放出シリカ粒子の計画された断面図を図24Aに示す。
この粒子を実施例11に記載したように、原子間力顕微鏡を用いて解析した。図24B参照。酸化窒素放出をまた、実施例11に記載したように測定した。37℃における、PBS中、3mgのメソ多孔質粒子に対して、時間(hr)の関数としてNO放出(ppb)を図25に示す。
NO供与体前駆体("合成後チャージ法"又は単に"ポストチャージ法"とも呼ばれる)の共凝縮で合成されたシリカナノ粒子からのNO放出レベルは、小分子ジアゼニウムジオレートからのものより顕著に高いが、ナノ粒子合成に用いられるアミノアルコキシシランの含量は、高濃度のアミノシラン濃度では、粒子が凝集するので、<20モル%に制限された。特別な理論によらずに、この凝集は、アミン基と隣接したシラノール間、及び/又は他のアミン基との水素結合による相互作用に帰することができると信じられる。
アミノアルコキシシラン、及び従って、粒子のNO供与体含量の濃度を増すために、本出願で開示した対象物のシリカナノ粒子を合成するための更なる方法として、ジアゼニウムジオレートを含むシランの共凝縮がある。従って、シリカナノ粒子を最初に合成し、その後、ジアゼニウムジオレートNO供与体("ポスト合成チャージ法"又は単に"ポストチャージ法"とよばれる)合成に必須なNOガスを装填("チャージ")した、実施例10に記載した方法とは異なり、ジアゼニウムジオレートは、シリカナノ粒子の共凝縮前にもまた合成することができる(即ち、"プレチャージ法")。図5B参照。
実施例15に記載したプレチャージ法により合成したジアゼニウムジオレート修飾シリカナノ粒子のNO放出特性を、表6にまとめる。注目すべきことに、全NO放出(t[NO])及びNO放出の最大量([NO]m)は、同一アミノアルコキシシラン濃度で、ポストチャージ法により合成したNO放出シリカと比べて、かなり増加した(表4を参照のこと)。例えば、17モル%AEAP3に対して、t[NO]及び[NO]mは、夫々600から800nmol/mgに、また140ppb/mgから1200ppb/mgに増加した。如何なる理論にこだわることなしに、図5Bに示すように、NO放出の増加は、ジアゼニウムジオレートNO供与体がより均一にシリカ粒子上を分布しているためと解釈される。より重要なことは、プレチャージ法では、アミノアルコキシシラン含量を、凝集無しに、45モル%まで増加できて、結果的にt[NO]及び[NO]mが相伴って増加した。
メチル基末端2級アミンを含むアミノアルコキシシランである、メチルアミノプロピル−トリメトキシシラン(MAP3)をまた、NO放出シリカ粒子を合成するために使った。1級アミン基及び水素結合相互作用を除くことで、合成の際用いる溶媒によって、MAP3アミノアルコキシシラン濃度が75モル%まで、及び粒子サイズが80〜400nmの粒子が合成可能である。更に、MAP3濃度を10から75モル%まで増加すると、NO放出特性が増加する(例えば、t[NO]は1600から10200nmol/mg増加した)。更に、MAP3ベースのシリカ粒子のNO放出は、より大きな初期のNO放出バースト、及びより短い全体的NO放出半減期(夫々、33000〜177000ppb/mg、及び〜5分間)で特徴付けられる。
NO供与体シリカナノ粒子の殺腫瘍性能を評価するために、不死化正常(T29)及び癌(A2780及びOVCAR−3)ヒト卵巣上皮細胞に対する対照及びNO放出シリカ粒子の細胞毒性を調べた。以下に記載のように、MTT細胞生存率アッセイを行った。3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム臭化物(MTT)増殖アッセイを用いて、OVCAR−3細胞のPYRRO/NOへの相対的感受性を測定した。細胞を6セットの96ウェルマイクロタイタープレートに1〜5x103細胞/ウェルに蒔種し、一晩インキュベートし、幾つかの濃度のNO供与体及び対照ピロリジン溶液で48時間処理した。その後、NO放出培地を除き、MTT溶液に置き換え、細胞を更に4時間、37℃でインキュベートした。MTT除去後、DMSOを加え、マイクロプレートリーダーを用いて、溶液の560nmの吸光度を測定した。
図26に示すように、A2780卵巣上皮腫瘍細胞を様々な用量(0.013〜1.0mg/mL)の対照及びNO放出AHAP3シリカ粒子で48時間処理した。A2780細胞の生存率は、低用量のNO放出AHAP3シリカ処理により減少し、またA2780細胞の増殖は、用量0.50mg/mL[<5%生存率における最小阻害濃度(MIC);0.75mM NOに対応]のNO放出AHAP3シリカにより殆ど完全に阻害された。更に、NO供与体AHAP3シリカのIC50用量(50%阻害濃度)は0.02mg/mL(0.03mM NO)であった。特に、NO放出シリカの阻害濃度は、小分子NO供与体のこれらの値より顕著に低かった(例えば、PYRRO/NOのMIC及びIC50は、夫々4.4及び2mM NOであった。)
ナノ粒子サイズが細胞毒性に対して影響を与えるか調べるために、異なる粒子サイズ(直径80及び350nm、以後夫々s−MAP3及びL−MAP3と表わす)を持つ2種のシリカナノ粒子(75モル%MAP3,バランスTEOS)、を合成した。シリカ直径は、ゾルーゲル過程において溶媒系(例えば、アルコール)を変えることで容易に調節できる。Harris,M.T.,他、J.Non-Cryst.Solids,121,397-403(1990)を参照されたい。合成過程で用いるアルコールの分子量(MW)を増すと、対応して、粒子サイズは増加した(例えば、s−MAP3及びL−MAP3を合成するために、夫々100%(v/v)エタノール及び50/50%(v/v)エタノール/ブタノール混合物を用いた)。T29及びA2780をNO非放出対照MAP3粒子(80nm)、s−MAP3,又はL−MAP3(0.4mg/mL)で48時間処理して、細胞生存率を測定した。図28参照。特に、小直径NO放出シリカ(s−MAP3)は、不死化(T29)及び癌(A2780)細胞に対して細胞毒性を示した(夫々、12±1.1及び5±.2%生存率)。これに対し、大直径NO放出シリカ(L−MAP3)は健康細胞より腫瘍細胞に対して顕著により強い細胞毒性を示した(T29細胞及びA2780細胞に対し、夫々、37±2.0、及び6±1.2%生存率)。T29細胞に対して、より大きなNO運搬担体が低い毒性を示すことは、健康細胞に最小限の効果を持つ殺腫瘍性濃度のNOを放出することができるナノデバイスを開発する上での主要な段階を表す。
NO放出シリカ粒子の細胞内取り込みについて共焦点蛍光顕微鏡を用いて調べた。要約すると、A2780卵巣癌細胞をMET−TEC(R)ガラス底の顕微鏡プレートに〜20%飽和密度に蒔種し、一晩培養した。顕微鏡観察前に、培養緩衝液を廃棄し、A2780癌細胞のミトコンドリアを選択的に染色するために(30分インキュベーション)、100nMテトラメチルローダミン色素(TMRM)を含むKrebs−Henseleitイメージ用緩衝液[10mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2エタンスルホン酸(HEPES),pH7.4]に置き変えた。NO放出シリカナノ粒子を3種のシラン前駆体:フルオレッセインイソチオシアン酸塩(FITC)修飾のアミノプロピルトリメトキシシラン(APTMS),ジアゼニウムジオレートMAP3,及びTEOS,の共凝縮により蛍光標識した。
Zeissレーザー走査顕微鏡(LSM510;Carl Zeiss, Inc., Oberkochen, Germany)を用いて蛍光測定を行った。TMRMの赤色蛍光(543nmにおけるヘリウム−ネオンレーザー励起)を、5分、60分の時点でモニターし、ミトコンドリアの細胞内位置、及びA2780核の輪郭のマップを作った。図29C及び29Dを参照されたい。イメージ用緩衝液に溶かしたFITC標識NO放出MAP3シリカナノ粒子の100μLを直接顕微鏡台上の細胞に加え、ナノ粒子濃度を0.1mg/mLとした。直ちに、FITC標識シリカナノ粒子の緑色蛍光が520nmに観察でき、A2780癌細胞の輪郭が表れた。共焦点画像を5分間隔で集め、細胞の緑色蛍光ナノ粒子の取り込みをモニターした。図29Aは、FITC標識MAP3シリカ粒子と5分インキュベートした時点での細胞を示す。1時間後、かなりな量のナノ粒子の蓄積が観察された。図29B参照。更に、ミトコンドリア生存の特性である赤色蛍光は、60分後、多くの細胞内で消えた(図29Dを参照のこと)、また細胞のサイズは縮み始め、細胞死を示す。
Pseudomonas aeruginosa(ATCC#19143, American Type Culture Collecti on Company, Manassas, Virginia, USAより)、グラム陰性日和見病原体の1種、をトリプチソイブロス(TSB)中で、吸光度(ODλ=600nm)約0.2(〜1.0x108コロニー形成単位[CFU]mL,系列稀釈法で確認)まで培養した。細菌を遠心によりペレットにした後、TSB培養液を廃棄し、細菌を無菌リン酸緩衝塩液(PBS,pH7.4)に再懸濁した。PBS中の10倍系列稀釈法により細菌濃度を103CFU/mLに調節した。この細菌懸濁液の一部(200μL)を無菌ミクロピペットバイアル中に分配し、200μLのNO放出45モル%AEAP3シリカナノ粒子(1mg/mL),対照(NO非放出)、AEAP3シリカナノ粒子(1mg/mL)、又は無菌PBS(ブランク)を各バイアルに加えた。37℃1時間インキュべーション後、各懸濁液の100μLをトリプティックソイ栄養寒天培地の上にプレートし、37℃で一晩培養した。次の日、各プレート上にできた細菌のコロニー数をカウントし、代表的栄養プレートの写真撮影をした。図30に示すように、シリカナノ粒子から放出される酸化窒素は、ブランク(図30A)及び対照(NO非放出)シリカナノ粒子(図30B)と比べて、生存細菌の数を劇的に減少させた(図30Cを参照のこと)。定量的には、ブランク及び対照懸濁液を示すプレートに形成したコロニー数はほぼ同数(〜360)であった。NO放出シリカナノ粒子を加えた懸濁液からは、9コロニーだけが形成した。このことは、ブランク及び対照懸濁液に比べて、NO放出ナノ粒子を加えた懸濁液中の生存細菌の数は、98%減少したことを示す。
NO放出シリカナノ粒子の抗細菌活性をより定量的に評価するために、PBS中の系列稀釈により、細菌濃度を103CFU/mLに調節し、培養細菌を対照シリカナノ粒子(NO非放出)、NO放出シリカナノ粒子、又は無菌PBS(ブランク)に曝した。37℃、1時間培養後、懸濁液の100μLをトリプティックソイ栄養寒天培地の上に蒔種し一晩培養した。図31に示すように、シリカナノ粒子から放出されたNOは、生存細菌の数を顕著に減少させた。2mg/mLの濃度で、NO放出粒子は、対照に比べて殺細菌効果を顕著に増した(p=9.5x10−4)。1時間インキュベーション時間内に放出されるNOの量は、化学発光による測定では、約1μモルNOであった。従って、本明細書に示したシリカナノ粒子は、インビトロ殺細菌効果を示し、感染した傷に関する微生物を殺すための幾つかの濃度のNOを運搬するための担体を表わす。
磁気性NO放出シリカナノ粒子は、図32に示す合成に従って調製した。簡単には、実施例10の方法を変えて、TEOS及び10モル%AHAP3又は17モル%AEAP3を含む溶液中で約20nmから30nmまでの間の直径を持つ磁鉄鉱(Fe3O4)粒子の包含に適用した。シランの共凝縮により、磁鉄鉱粒子は、シリカのシェルで覆われた。この粒子をNO下に置きジアゼニウムジオレートを作成した。
磁鉄鉱/シリカAHAP3粒子の原子間力顕微鏡(AFM)像を図33に示す。粒子の直径は、85±11nmと測定された。この粒子のNO放出プロフィールを、図34に示す。磁鉄鉱/シリカ粒子を含むPBS溶液を用いた実験は、磁石を適用すると、粒子の移動を制御できることを示す。
NO放出シリカナノ粒子は、約3mgから約18mgまでの間のNO放出粒子を、重合化前に500μLのTHF及びエタノールに10mgの1:1(w/w)TECOFLEX(R)ポリウレタン(TPU)/親水性ポリウレタン(HPU)を含む高分子前駆体溶液に加えて作成したポリウレタンフィルムに取り込んだ。
高分子前駆体溶液に6mgのナノ粒子を加えて作成したフィルムを調べて、前記の細菌接着に対する抵抗能を測定した。Marxer,S.M.他、Chem.Mater.、15,4193-4199(2003)を参照されたい。定常的なNO放出を開始するためにこのフィルムを前処理し、その後Pseudomonas aeruginosa(ATCC#19143,American Type Culture Collection Company, Manassas, Virginia, USAより)を含む細胞懸濁液に、37℃で30分間浸した。その後、フィルの表面を水でリンスし、2%グルタルアルデヒド溶液で15分間固定した。表面の画像をZeiss Axiovert200倒立顕微鏡(Carl Zeiss Optical, Chester, Virginia, USA)を用いた位相差顕微鏡研究によって得た。対照フィルム及びNO放出粒子含有フィルムの位相差顕微鏡像を図35A及び35Bに示す。
グルコースオキシダーゼベースのグルコースバイオセンサーにより、グルコースと酸素の間のグルコースオキシダーゼ(GOx)触媒反応により産生した過酸化水素を電気酸化して、血液グルコースを検出できる。図36に図示するように、グルコースセンサーは、NO放出層を持って合成される。センサー3600は、Pt電極3602上にスタックした4層を提供する。最内部の層3604は、25μL MTMOS,6mgグルコースオキシダーゼ(GOx)、100μL EtOH及び50μL H2Oを含む溶液の濃縮により作られる。カバーするGOx層3604は、疎水性TECOFLEX(R)ポリウレタン(TPU)及び親水性ポリウレタン(HPU)前駆体(即ちTPU/HPUブレンド)の1:1(w/w)混合物の重合により調製した保護層3606である。NO放出層3608を、500μL THF/EtOH中に10mg TPU/HPU及び6mgジアゼニウムジオレート修飾シリカナノ粒子を含む溶液の重合により調製した。NO放出層3608は、さらに500μL THF/EtOH中に10mg TPU/HPU混合物で調製したTPU/HPUバリアー層3610を重層した。
図36を続けると、挿入図は、NO放出層3608と外部の保護層3610の境界での相互作用を示すもので、ここでジアゼニウムジオレート基3622を持つNO放出シリカ粒子3620は酸化窒素3624を放出するが、グルコース分子3626は、GOx−含有層3604への途上NO放出層3608に吸収される。
NO放出層を持つグルコースセンサーの応答を評価するために、2種の対照電極を作成した:保護層及びGOx層のみ持つ対照センサー、及びNO供与体を含まないシリカナノ粒子のみで調製した4層すべてを含むセンサー。様々なセンサーの感度を適用電圧+7V対Ag/AgClを用いて、PBS(0.05M,pH7.4)中で評価した。対照及び2層センサーの感度は、54.5nA/mM(r=0.9980)、NO非放出シリカナノ粒子を持つ4層センサーの感度は、61.3nA/mM(r=0.9938)であり、NO放出層を持つセンサーの感度は、57.9nA/mM(r=0.9989)であった。これらの結果は、NO放出はGOxベースのグルコース検知には干渉しないことを示す。
以下に記載した参考文献、及び本明細書に引用した全ての参照文献は、これらが補足し、説明し、背景を提供し、又は方法、技術、及び/又は本明細書で使用される化合物を教示する限り、本明細書に参照文献として取り込まれている。本申請に関する全ての引用した特許及び刊行物は、本明細書に参考文献として明示的に取り込まれる。
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以前に権利主張された対象物の様々な詳細については、本明細書で権利主張した対象物の観点から離れない限り変更されうることは理解されるであろう。さらに、前述の記載は、例示の目的だけに行われ、制限することを目的にしたものではない。
Claims (18)
- 2級アミン基を含む樹木状ネットワーク及び酸化窒素供与体から成る酸化窒素放出粒子であって、該酸化窒素供与体が該2級アミン基に結合した酸化窒素放出粒子。
- 前記樹木状ネットワークが超分枝状である請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。
- 前記樹木状ネットワークが、
(a)ポリプロピレニミンデンドリマー、
(b)ポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマー、
(c)ポリアリールエーテルデンドリマー、
(d)ポリペプチドデンドリマー、
(e)ポリエステルデンドリマー、
(f)ポリアミドデンドリマー、
(g)樹木状ポリグリセロール、及び
(h)トリアジンデンドリマー、
からなる群から選択される請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。 - 前記2級アミン基が外部の2級アミン基である請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。
- 1mgの酸化窒素放出粒子あたり少なくとも0.69μモルの放出可能な酸化窒素を貯蔵することのできる請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。
- 更に、
(a)酸化窒素放出動特性を修飾する部分、
(b)粒子の生体許容性に影響する部分、
(c)粒子の生体内分布に影響する部分、
(d)粒子の標的への運搬に寄与する部分、
(e)粒子の画像又は追跡に寄与する部分、
(f)粒子の溶解性に影響する部分、
(g)治療薬剤、及び
(h)これらの組合せ、
からなる群から選択される1又は2以上の化学部分を含む請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。 - 前記酸化窒素放出粒子が、
(a)pH変化に応答する脆弱性リンカー、
(b)電磁放射に敏感な脆弱性リンカー、
(c)酵素作用による分解を受けやすい脆弱性リンカー、
(d)疎水性リンカー、
(e)両親媒性リンカー、及び
(f)これらの組合せ、
から成る群から選択される有機リンカーを含む請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。 - 前記粒子がナノ粒子又はマイクロ粒子である請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。
- 前記酸化窒素供与体が、ジアゼニウムジオレート、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソチオール、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシウレア、及びこれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。
- 前記酸化窒素供与体が、前記酸化窒素放出粒子に共有結合で結合する請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。
- 前記酸化窒素供与体が、前記酸化窒素放出粒子に封じ込められる請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。
- 前記酸化窒素供与体が、前記酸化窒素放出粒子と、ファンデルワールス相互作用、静電気的相互作用、水素結合、及びこれらの組合せからなる群から選択される非共有結合的相互作用により結合する請求項1に記載の酸化窒素放出粒子。
- 下記(a)及び(b)から成る医薬配合物。
(a)2級アミン基を含む樹木状ネットワーク及び酸化窒素供与体から成る酸化窒素放出粒子であって、該酸化窒素供与体が該2級アミン基に結合した酸化窒素放出粒子
(b)医薬的に許容された担体 - 有機高分子及び酸化窒素放出粒子からなる酸化窒素放出高分子フィルムであって、該酸化窒素放出粒子が、2級アミン基を含む樹木状ネットワーク及び酸化窒素供与体から成る酸化窒素放出粒子であって、該酸化窒素供与体が該2級アミン基に結合した、酸化窒素放出高分子フィルム。
- 前記有機高分子がポリウレタンである請求項14に記載の酸化窒素放出高分子フィルム。
- 酸化窒素放出フィルムからなる医用デバイスであって、該酸化窒素放出高分子フィルムが有機高分子及び該酸化窒素放出粒子からなり、該酸化窒素放出粒子が、2級アミン基を含む樹木状ネットワーク及び酸化窒素供与体から成る酸化窒素放出粒子であって、該酸化窒素供与体が該2級アミン基に結合した、医用デバイス。
- 前記医用デバイスの1又は2以上の表面が前記酸化窒素放出フィルムで被覆された請求項16に記載の医用デバイス。
- 動脈ステント、ガイドワイア、カテーテル、トロカール針、骨アンカー、骨ネジ、保護板、股関節又は関節置換、導線、生体センサー、探索子、縫合線、外科的ドレープ、外傷用着衣、及び包帯からなる群から選択される請求項16に記載の医用デバイス。
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