CN110269846A - 一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系。所述靶向释药体系含有功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子、链接在功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子表面的靶向功能分子、和装载于所述功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子的孔道中的药物，所述靶向释药体系含有功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子的质量占所述靶向释药体系总质量的67%～85%，所述靶向功能分子的质量占所述靶向释药体系总质量的15%～33.3%，所述药物占所述靶向释药体系总质量的5%～25%，所述靶向释药体系通过低频脉冲电场控制药物释放。

Description

一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系
技术领域
本发明涉及一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系，属于纳米生物医学领域。
背景技术
癌症是世界人口的首要杀手，目前已经有50多种不同类型的化疗药物可用于常规的肿瘤治疗。然而由于它们低的生物利用度和严重的副作用导致治疗效果并不能使人满意。因此，研究开发智能药物运输体系对肿瘤的治疗具有重要意义。随着科学技术的发展，近年来已经研究出多种智能运输体系，他们大都利用各种化学或物理刺激响应的功能分子来控制药物的释放。无论是化学信号(酸碱性、离子或者氧化分子)，还是物理信号(光、电、磁场)刺激，其控释效果都是通过表面的功能分子的微观结构改变实现的。智能体系在受到外界刺激时，其表面的功能单体化学键会发生断裂，位移或构型转变，从而有效控制药物的释放。
药物控制释放体系的发展方向是在良好的控制药物的释放动力学的基础上，同时实现药物在正常部位的不释放，及可以主动到达病理位点进行给药。近年来无机纳米载体是药物释放系统的重要发展方向之一，它具有化学与生物稳定性高，易于通过修饰实现高度靶向和药物控制释放，从而提高药物疗效和降低毒副作用等特点。在各种无机载体中，氧化硅基生物材料是研究最多且最具有临床应用前景的材料体系。
电场是一种常用的动力和信号源，基于电场响应的药物运输体系已经被研究出来，祝迎春等(F.Li,Y.Zhu,Z.Mao,Y.Wang,Q.Ruan,J.Shi and C.Ning,Journal ofMaterials Chemistry B,2013,1,1579-1583.)研究了一种利用具有固有偶极的甲基丙烯酸对硝基苯酚酯作为电场响应组分，凭借其可以在电场作用下左右摆动的特性，从而使装载药物释放出来的电场响应药物运输体系，该体系同时又引入了pH响应单体甲基丙烯酸，形成pH-电场双重响应体系，该体系可以实现在低pH且不加电场的条件下的缓慢药物释放，而在高pH或/和电场条件下的快速药物释放，它主要用作口服类药物的运输来治疗肠胃道疾病，利用电极提供电场来刺激药物释放。但是该体系存在两大缺陷：(1)电极所提供的电场的电压过大容易对人体造成伤害，而且操作麻烦，因此难以应用于临床。(2)由于该体系的pH响应特性，使其只能应用于口服药物的运输，主要治疗肠胃道疾病，而目前大多肿瘤药物采用注射的方式进入人体，因此该体系无法得到合理应用。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系，通过低频脉冲电场控制药物释放，有利于该药物载体在临床得到应用。
在此，一方面，提供一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系，所述靶向释药体系含有功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子、链接在功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子表面的靶向功能分子、和装载于所述功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子的孔道中的药物，所述靶向释药体系含有功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子的质量占所述靶向释药体系总质量的67％～85％，所述靶向功能分子的质量占所述靶向释药体系总质量的15％～33.3％，所述药物占所述靶向释药体系总质量的5％～25％，所述靶向释药体系通过低频脉冲电场控制药物释放。
本发明提供的低频脉冲电场响应的靶向释药体系通过低频脉冲电场控制药物释放。低频脉冲电场不仅具有低压、低频、可调的特性，适用于人体，而且不会出现电压过大电解人体内水分、对人体产生伤害等现象，有利于该靶向释药体系在临床得到应用。本发明的靶向释药体系不仅能够实现对药物的定点控制，减少对正常细胞的伤害，而且可以主动靶向肿瘤细胞，对肿瘤细胞的杀伤力更强。而且，本发明提供的靶向释药体系，因为含有靶向功能分子，会靶向进入肿瘤细胞，可以减少注射类抗癌药物在体液中释放对正常细胞的毒性，因此能够通过注射应用于癌症肿瘤的治疗。本发明的释药体系能够通过低频脉冲电场控制进行药物释放，其释放机理主要是电场响应功能单体的芳基之间形成的π-π堆积相互作用可延缓药物的释放，并改变药物释放动力学。但是具有固有偶极(μ)的分子在电场作用下发生重新定向或摇摆运动，从而破坏了π-π堆积相互作用，从而使药物得到释放。另外本发明的释药体系所响应的电场频率可以为3～50Hz。
本发明中，所述靶向功能分子可以为叶酸(简称FA)、抗原抗体、多肽、糖链、核酸适配体中的至少一种。
本发明中，所述药物可以为抗癌药物，优选阿霉素(DOX)、紫杉醇、姜黄素、喜树碱、萘普生中的至少一种。
本发明中，所述功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子中的功能聚合物可以包括：电场响应功能聚合物，优选为聚甲基丙烯酸对硝基苯酚酯、聚4-(3-氰基苯基)丁烯、聚乙基唑啉中的至少一种；以及pH响应功能聚合物，优选为聚甲基丙烯酸、聚乙二醇、聚丙烯酸中的至少一种。
另一方面，提供一种上述靶向释药体系的制备方法，包括：
将介孔二氧化硅纳米粒子分散到溶剂A中，并与乙烯基单体混合，经水浴加热搅拌回流、分离、干燥后得到乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子；
将所述乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子与第一功能性单体和第二功能性单体的混合液混合，在40℃～70℃惰性环境中反应12～24小时，得到功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子，所述混合液中第一功能性单体和第二功能性单体的摩尔比为(1～2)：(1～4)；
将所述功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子分散在溶剂B中，并与靶向功能分子源混合，离心、洗涤，得到复合纳米粒子；以及，
将所述复合纳米粒子与含有药物的溶液混合搅拌，得到所述靶向释药体系。
所述制备方法中，乙烯基单体可以为3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷中的至少一种。
较佳地，所述介孔二氧化硅纳米粒子与乙烯基单体的质量比为(4～7)：(8～7.31)。
较佳地，所述水浴加热的温度为30～50℃。
所述制备方法中，所述第一功能性单体可以为电场响应功能性单体，优选为甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(简称NPMA)、N-(芴基-9-甲氧基羰基)-氨基酸、苯基丙氨酸中的至少一种。
所述制备方法中，所述第二功能性单体可以为pH响应功能性单体，优选为甲基丙烯酸(简称MAA)、乙二醇、氨基酸中的至少一种。
所述制备方法中，所述靶向功能分子源可以为氨基修饰的靶向功能分子。
较佳地，所述氨基修饰的靶向功能分子通过使用氨基化试剂，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)和/或N-羟基琥珀酰亚胺(简称NHS)对靶向功能分子进行活化得到。
所述制备方法中，介孔二氧化硅纳米粒子可以是利用软模板法得到的介孔二氧化硅纳米粒子。
所述溶剂A可以为甲苯、异丙醇、乙醇中的至少一种。
所述溶剂B为二甲亚砜(简称DMSO)、乙醇、水中的至少一种。
附图说明
图1本发明提供的低频脉冲电场响应的靶向释药体系的合成及药物释放示意图；
图2(a)和图2(b)为本发明实施例1中制备的介孔二氧化硅纳米粒子和复合纳米粒子的特征图：图2(a)和图2(b)分别为装载过阿霉素并包覆功能聚合物前后介孔二氧化硅纳米粒子的吸附等压线相对压力变化和孔径变化特征图；
图3为本发明实施例1中制备的复合纳米粒子的电场响应性释放特性图；
图4为本发明实施例1中MCF-7细胞经过不同方式治疗后细胞存活率评价；
图5为本发明实施例1中MCF-7和L929细胞分别经过治疗后细胞存活率评价；
图6(a)和图6(b)为本发明对比例1中制备的介孔二氧化硅纳米粒子和载药纳米粒子的特征图：图6(a)和图6(b)分别为装载阿霉素前后介孔二氧化硅纳米粒子的吸附等压线相对压力变化和孔径变化特征图。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明提供一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系，该体系包含质功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子、靶向功能分子、和装载于功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子的孔道中的药物，该体系通过低频脉冲电场控制药物释放。本发明提供的释药体系通过低频脉冲电场控制药物的靶向释放，不仅能够实现对药物的定点控制，减少对正常细胞的伤害，而且低频脉冲电场低压、低频、可调，可适用于人体，能够通过注射应用于癌症肿瘤的治疗。本发明还提供了该低频脉冲电场响应的靶向释药体系的制备方法，包括制备乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子、将乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子与第一功能性单体和第二功能性单体的混合液混合反应得到功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子、将功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子与靶向功能分子源混合得到复合纳米粒子、以及将复合纳米粒子与含有药物的溶液混合搅拌，由此得到低频脉冲电场响应的靶向释药体系。另外，本发明中，“电场响应”是指当外界施加电场刺激时，该释药体系的释药动力学会发生变化。凭借电场响应组分可以在电场作用下左右摆动的特性，可通过电场控制使装载药物释放出来。“pH响应”是指当释药介质的pH发生变化时，释药动力学也会发生变化。凭借pH响应组分可以在特定pH值范围内氢键结构被破坏的特性，可通过pH值控制使装载药物释放出来。
本发明的靶向释药体系中，功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子的质量可以占靶向释药体系总质量的67％～85％，优选77％～85％。当功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子的质量占靶向释药体系总质量的67％～85％时，具有功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子表面依旧保留足够量的羧基的优点。靶向功能分子的质量可以占靶向释药体系总质量的15％～33.3％，优选15％～23％。当靶向功能分子的质量占靶向释药体系总质量的15％～33.3％时，具有功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子表面依旧保留足够量的羧基的优点。药物的质量可以占靶向释药体系总质量的5％～25％，优选20％～25％。当药物的质量占靶向释药体系总质量的5％～25％时，具有能够输送足够量的抗癌药物达到病理部位的优点。所述靶向功能分子可以为叶酸(例如从阿拉丁试剂有限公司购得的叶酸)、抗原抗体、多肽、糖链、核酸适配体等。药物可以为抗癌药物，例如阿霉素(例如，以名称从阿拉丁试剂有限公司购得的盐酸阿霉素)、紫杉醇、姜黄素、喜树碱、萘普生中等。功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子中的功能聚合物可以包括电场响应功能聚合物和pH响应功能聚合物。电场响应功能聚合物可以为聚甲基丙烯酸对硝基苯酚酯、聚4-(3-氰基苯基)丁烯、聚乙基唑啉等。pH响应功能聚合物可以为聚甲基丙烯酸、聚乙二醇、聚丙烯酸等。图1本发明提供的低频脉冲电场响应的靶向释药体系的合成及药物释放示意图。如图1所示，首先将功能分子修饰在介孔二氧化硅纳米粒子表面，然后装载抗癌药物。该释药体系通过叶酸受体介导进入肿瘤细胞，接着在外界施加低频脉冲电场，使药物在病理部位释放，从而提高化疗效果。以下，示例性说明本发明的低频脉冲电场响应的靶向释药体系的制备方法。
(介孔二氧化硅纳米粒子)
首先，准备介孔二氧化硅纳米粒子。本发明中，介孔二氧化硅纳米粒子可以是利用软模板法得到的介孔二氧化硅纳米粒子。采用软模板法合成介孔氧化硅的情况下，可以包括：将适量模板剂与水、碱源混合；70～80℃搅拌1.5～2h；再滴加硅源，反应3～6h,离心分离；干燥得到未除去模板剂的介孔氧化硅纳米粒子；除去模板剂、干燥即可得到所需的介孔二氧化硅纳米粒子，简称MSNs。其中，模板剂可以采用十六烷基三甲基溴化铵(简称CTAB；例如从国药集团化学试剂有限公司购得的CTAB)。碱源可以采用氢氧化钠、氨水等。干燥可以采用冷冻干燥的方法。硅源可以采用正硅酸乙酯(简称TEOS；例如从国药集团化学试剂有限公司购得的TEOS)。除去模板剂可以是按照0.5～1g：0.1～0.3g：90～200mL的比例将样品、硝酸铵(例如从国药集团化学试剂有限公司购得的硝酸铵)、乙醇混合，50～60℃搅拌6～8h后，分离、洗涤。硅源与模板剂的比例可以为1～4.67：1～5.5。作为一个示例，例如将1g CTAB置于480ml去离子水中，搅拌分散均匀加入0.28g氢氧化钠；80℃搅拌2h使分散均匀；再滴加5ml TEOS，反应6h,离心分离；冷冻干燥得到未除去模板剂的介孔氧化硅纳米粒子；按照1g样品0.2g硝酸铵180mL乙醇的比例加到烧杯中，50℃搅拌6h后，离心分离，去离子水洗涤；重复该除去模板剂的过程3次，然后冷冻干燥，由此得到所需的介孔二氧化硅纳米粒子。
介孔二氧化硅纳米粒子的介孔孔径可以为2～3nm，介孔二氧化硅的直径可以为70～100nm，比表面积可以为850～1150m2/g，孔容可以为0.8～1.271cm3/g。
接着，将介孔二氧化硅纳米粒子分散到溶剂A中，并与乙烯基单体混合，经水浴加热搅拌回流、分离、干燥后得到乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子。乙烯基单体可以采用3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷等。介孔二氧化硅纳米粒子与乙烯基单体的质量比可以为(4～7)：(8～7.31)。溶剂A可以采用甲苯(例如从国药集团化学试剂有限公司购得的甲苯)、异丙醇、乙醇等。溶剂A与介孔二氧化硅纳米粒子的质量比可以为(1～2)：(30～50)。水浴加热的温度可以为30～50℃。水浴加热的温度为40～45℃时，具有乙烯基单体更容易连接到介孔二氧化硅纳米粒子表面的优点。分离可以采用离心分离的方法。干燥的温度可以为40～80℃。
接着，将所述乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子与第一功能性单体和第二功能性单体的混合液混合，在40℃～70℃惰性环境中反应12～24小时，得到功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子。第一功能性单体可以为电场响应功能性单体，例如甲基丙烯酸对硝基苯酚酯、N-(芴基-9-甲氧基羰基)-氨基酸、苯基丙氨酸等。当使用甲基丙烯酸对硝基苯酚酯作为电场响应功能性单体时，可以是通过酯化反应的方法将甲基丙烯酰氯(例如，从阿拉丁试剂有限公司购得的甲基丙烯酰氯)、对硝基苯酚(例如，从国药集团化学试剂有限公司购得的对硝基苯酚)、三乙醇胺(例如，从国药集团化学试剂有限公司购得的三乙醇胺)以摩尔比为(1～1.2)：(1～1.2)：(0.8～1)在二氯甲烷溶液中搅拌反应所得。乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子与第一功能性单体的摩尔比可以为(0.9～1)：(0.4～0.5)。
第二功能性单体可以为pH响应功能性单体，例如甲基丙烯酸(例如，从国药集团化学试剂有限公司购得的甲基丙烯酸)、乙二醇、氨基酸等。通过同时引入电场响应功能性单体和pH响应功能性单体，可以更加灵活地控制药物的释放，可以满足体内复杂的微环境。混合液中第一功能性单体和第二功能性单体的摩尔比可以为(1～2)：(1～4)。第一功能性单体和第二功能性单体的混合液中还可以包括溶剂D。溶剂D可以为甲苯、水、乙醇等。混合液的浓度可以为0.6～1。当第一功能性单体和第二功能性单体的摩尔比为(1～2)：(1～4)时，具有介孔二氧化硅表面包覆足够量的羧基的优点。惰性环境可以为N2、Ar。乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子与第二功能性单体的摩尔比可以为(0.9～1)：(0.34～0.45)。也可以将乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子按(0.9～1g)：(30～40ml)的比例分散在溶剂D中，在惰性环境保护下，加入偶氮二异丁腈(简称AIBN；例如从国药集团化学试剂有限公司购得的AIBN)，搅拌1-60min；再依次加入第一功能性单体和第二功能性单体，反应得到功能包覆的介孔二氧化硅纳米粒子。加入偶氮二异丁腈可以引发聚合反应的进行，偶氮二异丁腈与乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子的比例可以为(0.052～0.06)：(0.9～1)。
接着，将所述功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子分散在溶剂B中，并与靶向功能分子源混合，离心、洗涤，得到复合纳米粒子。其中，靶向功能分子源可以为氨基修饰的靶向功能分子。该氨基修饰的靶向功能分子通过使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对靶向功能分子进行活化得到。可以将所述功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子分散在溶剂B中，并加入靶向功能分子源，混合均匀使其连接到功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子表面，然后离心用DMSO和去离子水洗涤三次，得到复合纳米粒子。混合的方式可以是搅拌20-24小时。
制备氨基修饰的靶向功能分子的块高可以包括：将靶向功能分子溶于溶剂C中，接着加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，40～60(例如50h)℃下搅拌3-6小时，对靶向功能分子进行活化。为了叶酸分子更容易被乙二胺氨基化，可以在活化后加入乙二胺，室温下反应12～24(例如24h)小时，得到的溶液用8倍的乙腈重结晶，得到黄色固体，用乙醚洗涤，最后真空干燥。靶向功能分子可以采用叶酸、抗原抗体、多肽、糖链、核酸适配体等。溶剂C可以采用二甲亚砜、水、乙醇等。靶向功能分子(例如叶酸)和乙二胺的摩尔比可以为1：1.2～1：1.5，该范围具有保证乙二胺分子中的一个氨基与叶酸反应，另一个仍然被保留的优点。1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺摩尔比可以为1：2～1.2：2，该范围具有可以将叶酸充分活化且不引入过量杂质的优点。
溶剂B可以采用二甲亚砜、水、乙醇等。功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子和所述靶向功能分子源的质量比可以为(1.6～2)：(0.9～1)。功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子和溶剂B的质量比可以为(0.8～1)：(100～150)。
接着，将复合纳米粒子与含有药物的溶液混合搅拌，得到所述靶向释药体系。搅拌的时间可以为24-48小时。复合纳米粒子与药物的质量比可以为(0.8～1)：(0.15～0.2)。含有药物的溶液可以是含有药物的磷酸缓冲盐溶液(PBS)、水等。含有药物的溶液中，药物的浓度可以为1～2mg/mL，该范围具有有利于药物装载在介孔孔道的优点。溶液的pH值可以为5-6。
本发明的优点：
本发明提供的低频脉冲电场响应的靶向释药体系，通过低频脉冲电场控制药物释放。低频脉冲电场不仅具有低压、低频、可调的特性，适用于人体，而且不会出现电压过大电解人体内水分、对人体产生伤害等现象，有利于该靶向释药体系在临床得到应用；
本发明提供的靶向释药体系，不仅能够实现对药物的定点控制，减少对正常细胞的伤害，而且可以主动靶向肿瘤细胞，对肿瘤细胞的杀伤力更强；
本发明提供的靶向释药体系，因为含有叶酸、抗原抗体、多肽、糖链和核酸适配体等靶向功能分子，会靶向进入肿瘤细胞，可以减少注射类抗癌药物在体液中释放对正常细胞的毒性，因此能够通过注射应用于癌症肿瘤的治疗。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
首先，说明测试方法。
介孔氧化硅基电场响应靶向释药体系的体外释药评价方法
首先利用UV/Vis分光光度计在480nm处检测DOX溶液的吸光度变化来绘制一条以阿霉素浓度为横坐标，吸光度变化值为纵坐标的标准曲线。将载药后的纳米粒子在3MPa的压力下压成直径10mm的小片，进行药物释放实验。电场响应测试是将样品分别置于30mlPBS(pH＝7.4)释放液中，在释放体系外分别施加(0，7，50Hz)的低频脉冲电场，预定时间间隔取出一定量PBS溶液，同时加入等量的新鲜的PBS溶液，上清液中释放的DOX量用紫外-可见光谱在波长483nm处检测。结合标准曲线可以得到累积释放量。
介孔氧化硅基电场响应靶向释药体系的电场响应特性评价方法
将不同浓度的载药体系(0,2,4,6and 8μg/mL)与MCF-7细胞共培养24h后采用MTT法评价细胞存活率。同样将以上浓度的载药体系与MCF-7细胞共培养4h后，再分别施加3Hz；7Hz；10Hz的低频脉冲电场30min,再培养24h后采用MTT法使用噻唑蓝检测细胞存活率。
介孔氧化硅基电场响应靶向释药体系的靶向性检测方法
将不同浓度的载药体系(0,2,4,6and 8μg/mL)与MCF-7细胞共培养24h后采用MTT法评价细胞存活率。同样将以上浓度的载药体系与L929细胞共培养24h后采用MTT法评价细胞存活率。
对比例1
制备装载阿霉素(DOX)介孔二氧化硅(DOX@MSN)
步骤A)制备介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)
将0.28g氢氧化钠(NaOH)和1.0g十六烷基三甲基溴化铵(C16TAB)分散到480mL去离子水中，并在80℃下剧烈搅拌2个小时。之后将5.0mL正硅酸乙酯(TEOS)加入上述混合液中，并继续在80℃搅拌5小时。反应结束后将获得的白色沉淀物离心，用大量去离子水洗涤，之后冷冻干燥；
步骤B)将阿霉素(DOX)装入介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)
准确称取20mg DOX，将其分散在水溶液中，然后向溶液中加入100mg介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)，黑暗条件下，搅拌24h,然后离心并用去离子水洗涤表面吸附的阿霉素，之后冷冻干燥。
图6(a)和图6(b)为本对比例1中制备的介孔二氧化硅纳米粒子和载药后纳米粒子的特征图：分别为介孔氧化硅和装载药物后的介孔二氧化硅纳米粒子的吸附等压线相对压力变化(图6(a))和孔径变化特征图(图6(b))，所合成的介孔二氧化硅纳米粒子具有良好的孔道结构，二者均呈现典型的LangmuirⅣ型氮气-吸脱附等温线，但装载药物后复合纳米粒子有着明显的变化。
实施例1
本实施例提供一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系，该体系是由介孔二氧化硅纳米粒子、电场响应功能分子和靶向分子组成，所述靶向功能分子的质量占所述靶向释药体系总质量的33.3％，电场响应功能组分的质量占所述靶向释药体系总质量的4.3％，药物占所述靶向释药体系总质量的23.7％，该体系通过低频脉冲电场控制药物释放。
本实施例提供的该体系的制备方法如下：
1.采用软模板法合成介孔氧化硅，将合成好的MSNs(0.8g)置于50mL甲苯溶液中，超声分离30min后，加入0.7ml 3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷(简称MPS)40℃下，机械搅拌24h后，过滤，用乙醇洗涤，室温下干燥，得到合成MPS(3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷)包覆的介孔硅纳米粒子，简称MSN-MPS备用；
2.将MSN-MPS 0.45g分散在5ml甲苯中，在N2保护下，加入AIBN，搅拌30min。再依次加入甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(简称NPMA)和甲基丙烯酸(简称MAA)的摩尔比为1:2，70℃继续反应24h，得到功能包覆的介孔二氧化硅纳米粒子；
3.将100mg上述产物溶解到15ml二甲亚砜(简称DMSO)中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(简称NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)进行活化,然后将氨基化的叶酸(简称FA)加入到混合液中搅拌24h，即可得复合纳米粒子。
图2(a)和图2(b)为本实施例1中制备的介孔二氧化硅纳米粒子和复合纳米粒子的特征图：分别为介孔氧化硅和装载药物后的复合纳米粒子的吸附等压线相对压力变化(图2(a))和孔径变化特征图(图2(b))，所合成的介孔二氧化硅纳米粒子具有良好的孔道结构，二者均呈现典型的LangmuirⅣ型氮气-吸脱附等温线，但装载并包覆后复合纳米粒子有着明显的变化。
实施例2
制备装载阿霉素(DOX)的低频脉冲电场响应的靶向释药体系(DOX@DMDR-FA)
本实施例提供的该体系的制备方法如下：
将100mg实施例1中的复合纳米粒子分散到含有20mg DOX的PBS溶液(20ml,pH＝6.5)中,在光密闭条件下搅拌48h，然后离心除去上清夜，通过紫外-可见光谱测定阿霉素的装载量，测定计算出阿霉素的装载量为23.7wt％。本实施例提供的电场响应的靶向释药体系通过注射应用于癌症的治疗。
实施例3本实施例提供一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系，该体系是由介孔二氧化硅纳米粒子、电场响应功能分子和靶向分子组成，所述靶向功能分子的质量占所述靶向释药体系总质量的15％，电场响应功能组分的质量占所述靶向释药体系总质量的4.56％，药物占所述靶向释药体系总质量的19wt％，该体系通过低频脉冲电场控制药物释放。
本实施例提供的该体系的制备方法如下：
1.采用软模板法合成介孔氧化硅，将合成好的MSNs(0.8g)置于40mL甲苯溶液中，超声分离30min后，加入0.7ml 3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷(简称MPS)40℃下，机械搅拌24h后，过滤，用乙醇洗涤，室温下干燥，得到合成MPS(3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷)包覆的介孔硅纳米粒子，简称MSN-MPS备用；
2.将MSN-MPS 0.5g分散在5ml甲苯中，在N2保护下，加入AIBN，搅拌30min。再依次加入甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(简称NPMA)和甲基丙烯酸(简称MAA)的摩尔比为1.2:2，70℃继续反应24h，得到功能包覆的介孔二氧化硅纳米粒子；
3.将90mg上述产物溶解到15ml二甲亚砜(简称DMSO)中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(简称NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)进行活化,然后将氨基化的叶酸(简称FA)加入到混合液中搅拌24h，即可得复合纳米粒子。
实施例4
制备装载阿霉素(DOX)的低频脉冲电场响应的靶向释药体系(DOX@DMDR-FA)
本实施例提供的该体系的制备方法如下：
将100mg实施例3中的复合纳米粒子分散到含有20mg DOX的PBS溶液(20ml,pH＝6.5)中,在光密闭条件下搅拌48h，然后离心除去上清夜，通过紫外-可见光谱测定阿霉素的装载量，测定计算出阿霉素的装载量为19wt％。本实施例提供的电场响应的靶向释药体系通过注射应用于癌症的治疗。
实施例5
本实施例提供一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系，该体系是由介孔二氧化硅纳米粒子、电场响应功能分子和靶向分子组成，所述靶向功能分子的质量占所述靶向释药体系总质量的15％，电场响应功能组分的质量占所述靶向释药体系总质量的4.93％，药物占所述靶向释药体系总质量的17.4wt％，该体系通过低频脉冲电场控制药物释放。
本实施例提供的该体系的制备方法如下：
1.采用软模板法合成介孔氧化硅，将合成好的MSNs(1g)置于50mL甲苯溶液中，超声分离30min后，加入0.9ml 3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷(简称MPS)40℃下，机械搅拌24h后，过滤，用乙醇洗涤，室温下干燥，得到合成MPS(3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷)包覆的介孔硅纳米粒子，简称MSN-MPS备用；
2.将MSN-MPS 0.5g分散在5ml甲苯中，在N2保护下，加入AIBN，搅拌30min。再依次加入甲基丙烯酸对硝基苯酚酯(简称NPMA)和甲基丙烯酸(简称MAA)的摩尔比为1:1，70℃继续反应24h，得到功能包覆的介孔二氧化硅纳米粒子；
3.将100mg上述产物溶解到20ml二甲亚砜(简称DMSO)中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(简称NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)进行活化,然后将氨基化的叶酸(简称FA)加入到混合液中搅拌24h，即可得复合纳米粒子。
实施例6
制备装载阿霉素(DOX)的低频脉冲电场响应的靶向释药体系(DOX@DMDR-FA)
本实施例提供的该体系的制备方法如下：
将100mg实施例3中的复合纳米粒子分散到含有20mg DOX的PBS溶液(20ml,pH＝6.5)中,在光密闭条件下搅拌48h，然后离心除去上清夜，通过紫外-可见光谱测定阿霉素的装载量，测定计算出阿霉素的装载量为17.4wt％。本实施例提供的电场响应的靶向释药体系通过注射应用于癌症的治疗。
图3为本发明实施例1制备的载药复合纳米粒子的电场响应性释放特性图。从图3可以看出该载药体系在施加电场时比在没有电场时释放更快，实现了阿霉素在肿瘤组织的快速释放。
图4为本发明实施例1中MCF-7细胞经过不同方式治疗后细胞存活率评价。如图4可以看出，该载药体系本身在低浓度时的细胞毒性很小，一旦与低频脉冲电场联用以后对细胞的杀伤力明显增强。
图5为本发明对实施例1中MCF-7和L929细胞分别经过治疗后细胞存活率评价。如图5可以看出,载药体系对正常细胞L929无明显细胞毒性，但对人的乳腺癌细胞的毒性明显增强。
本发明提供的低频脉冲电场响应的靶向释药体系，通过低频脉冲电场控制药物释放。低频脉冲电场不仅具有低压、低频、可调的特性，适用于人体，而且不会出现电压过大电解人体内水分、对人体产生伤害等现象，有利于该靶向释药体系在临床得到应用；本发明的靶向释药体系，不仅能够实现对药物的定点控制，减少对正常细胞的伤害，而且可以主动靶向肿瘤细胞，对肿瘤细胞的杀伤力更强；本发明的靶向释药体系，因为含有叶酸、抗原抗体、多肽、糖链和核酸适配体等靶向功能分子，会靶向进入肿瘤细胞，可以减少注射类抗癌药物在体液中释放对正常细胞的毒性，因此能够通过注射应用于癌症肿瘤的治疗。
作为上述实施形态的变形，所述的靶向功能分子还可以是抗原抗体、多肽、糖链和核酸适配体中的一种或多种，所述的抗癌药物的可以是紫杉醇、姜黄素、喜树碱和萘普生中的一种或多种。并且当靶向功能分子的质量占低频脉冲电场响应的靶向释药体系总质量的15％～33.3％时，抗癌药物占低频脉冲电场响应的靶向释药体系总质量的5％～25％，均能达到和对比例1相同的技术效果。
以上所述，仅为本发明的较佳实施形态，上述实施形态仅示例性说明本发明的原理及其功效，而并非对本发明任何形式上和实质上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施形态；同时，凡依据本发明得到实质技术对上述相同所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种低频脉冲电场响应的靶向释药体系，其特征在于，所述靶向释药体系含有功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子、链接在功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子表面的靶向功能分子、和装载于所述功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子的孔道中的药物，所述靶向释药体系含有功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子的质量占所述靶向释药体系总质量的67%～85%，所述靶向功能分子的质量占所述靶向释药体系总质量的15%～33.3%，所述药物占所述靶向释药体系总质量的5%～25%，所述靶向释药体系通过低频脉冲电场控制药物释放。
2.根据权利要求1所述的靶向释药体系，其特征在于，所述靶向功能分子为叶酸、抗原抗体、多肽、糖链、核酸适配体中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的靶向释药体系，其特征在于，所述药物为抗癌药物，优选阿霉素、紫杉醇、姜黄素、喜树碱、萘普生中的至少一种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的靶向释药体系，其特征在于，所述功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子中的功能聚合物包括：电场响应功能聚合物，优选为聚甲基丙烯酸对硝基苯酚酯、聚4 -（3-氰基苯基）丁烯、聚乙基唑啉中的至少一种；以及pH响应功能聚合物，优选为聚甲基丙烯酸、聚乙二醇、聚丙烯酸中的至少一种。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的靶向释药体系的制备方法，其特征在于，包括：
将介孔二氧化硅纳米粒子分散到溶剂A中，并与乙烯基单体混合，经水浴加热搅拌回流、分离、干燥后得到乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子；
将所述乙烯基功能化的介孔二氧化硅纳米粒子与第一功能性单体和第二功能性单体的混合液混合，在40℃～70℃惰性环境中反应12～24小时，得到功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子，所述混合液中第一功能性单体和第二功能性单体的摩尔比为（1～2）：（1～4）；
将所述功能聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米粒子分散在溶剂B中，并与靶向功能分子源混合，离心、洗涤，得到复合纳米粒子；以及，将所述复合纳米粒子与含有药物的溶液混合搅拌，得到所述靶向释药体系。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述乙烯基单体为3-（异丁烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷中的至少一种，所述介孔二氧化硅纳米粒子与乙烯基单体的质量比为（4～7）：（8～7.31），所述水浴加热的温度为30～50℃。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述第一功能性单体为电场响应功能性单体，优选为甲基丙烯酸对硝基苯酚酯、N-(芴基-9-甲氧基羰基)-氨基酸、苯基丙氨酸中的至少一种，所述第二功能性单体为pH响应功能性单体，优选为甲基丙烯酸、乙二醇、氨基酸中的至少一种。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述靶向功能分子源为氨基修饰的靶向功能分子。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述氨基修饰的靶向功能分子通过使用氨基化试剂，优选1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和/或N-羟基琥珀酰亚胺对靶向功能分子进行活化得到。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为甲苯、异丙醇、乙醇中的至少一种，所述溶剂B为二甲亚砜、乙醇、水的至少一种。
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