CN105497903B - 一种基于无机纳米硅材料的双重控制的药物传输载体及其制备方法 - Google Patents

一种基于无机纳米硅材料的双重控制的药物传输载体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及纳米药物技术领域和药物控制释放领域，是一种基于无机纳米硅材料的pH和紫外光双重控制的药物传输载体及其制备方法。本发明采用对无机纳米硅材料孔道周围的修饰，嫁接pH控制部件与紫外光控制部件，两个部件通过化学键和疏水作用联结于同一个环糊精上。本发明通过双重开关的控制，能够更加精确地控制药物的释放。考虑到无机纳米硅材料的载药量大、稳定性好、易修饰等优点，癌组织与炎症部位的生理pH均低于正常组织的生理pH，本发明在精确控制药物释放的制剂制备方面，尤其是癌症与炎症治疗方面具有广阔的应用前景。

Description

一种基于无机纳米硅材料的双重控制的药物传输载体及其制 备方法
技术领域
本发明涉及纳米药物技术领域和药物控制释放领域，具体地说，是一种基于无机介孔纳米硅材料的双重控制的药物传输载体及其制备方法。
背景技术
介孔纳米硅材料由于其突出的热稳定性和化学稳定性，较低的细胞毒性和生物毒性，可调节的孔道大小与形状，易于表面与孔道修饰，以及其卓越的载药量，使其成为一类很有应用前景的药物载体。因此，介孔纳米硅材料在药物释放领域已经成为国际研究的热门与前沿。
为了更好地降低药物的毒副作用，提高药物的利用率，有效地控制药物释放，近年来，可控药物释放载体的研究与应用引起了广泛的关注与浓厚的兴趣。为了更加精确地控制药物的释放，双通道或多通道控制药物释放已经成为肿瘤药物传输体系的发展趋势。
可控制药物释放药物载体大多基于外部刺激和内部细胞微环境刺激。外部刺激包括光照，温度等的刺激；内部微环境刺激包括pH、酶、氧化还原等的刺激。肿瘤组织与炎症组织pH值与正常组织相比较，其组织pH值较低，故而在药物传输载体的设计过程中可以加以考虑；另一方面，光照控制药物释放能够很好地通过提供外部刺激来控制药物释放，其优点在于无需物理接触，可以在任意时间和空间控制释放。
中国专利文献CN103145920A公开了一种可对温度、pH、紫外光变化产生响应以实现体积转变的半互穿网络纳米复合水凝胶的制备方法，该凝胶的制备以温敏单体N-异丙基丙烯酰胺，偶氮类水溶性单体4-[(4-丙烯酰氧基)苯基偶氮]苯甲酸为共聚单体，以改性纳米粘土为交联剂，将单体与交联剂溶解在纤维素类大分子水溶液中，搅拌均匀后于冰浴中氮气保护下氧化还原催化自由基聚合制得，该凝胶以纳米锂藻土交联单体构成凝胶骨架，以纤维素类大分子为半互穿大分子，所得的水凝胶机械性能优良、溶胀率高，刺激响应快速可控。中国专利文献CN 103524756A公开了一种光/pH敏感型芘功能化聚合物胶束的制备方法，首先将可聚合单体丙烯酰氯通过自由基聚合生成聚丙烯酰氯，进而与芘甲醇通过酯化反应将芘功能基团接枝到聚丙烯酰氯上，最后水解得到同时含芘基团和羧基的两亲性聚合物，再通过胶束化过程将这种聚合物制备成光/pH敏感性聚合物胶束；聚合物胶束在室温下稳定，且能装载尼罗红等疏水性分子；通过调控紫外光照射和pH值，可以调控聚合物胶束纳米结构，实现药物的可控释放；该发明的聚合物胶束不但具有光响应性，同时具有pH响应性，在药物控释领域有广阔的应用前景。
但是关于一种基于无机介孔纳米硅材料的双重控制的药物传输载体及其制备方法目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种pH和紫外光双重控制的药物传输载体，该载体在生理pH条件下几乎没有药物释放，而在酸性条件和紫外光照同时作用的条件下，药物分子才会大量释放。
为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案：本发明采用无机纳米硅材料作为药物传输载体的主体，通过对硅材料表面的后嫁接修饰，从而制备双控的药物传输载体，实现对药物释放行为的精确控制。
本发明的第一方面，提供一种基于无机纳米硅材料的双重控制的药物传输载体的制备方法，包括以下步骤：
(a)无机硅纳米材料MSNs(Mesoporous silica nanoparticles，介孔二氧化硅纳米颗粒)与4-(N-丙基三乙氧基硅烷)脲偶氮苯在甲苯中80-110.6℃搅拌1-3h(反应温度若太低则很难发生反应，温度太高可能会破坏已嫁接于材料的有机分子，优选80℃，搅拌2h)；然后加入氨基丙基三乙氧基硅烷，继续搅拌8-24h(反应时间太短很难反应完全，优选20h)。抽滤，甲苯，四氢呋喃，乙醇，各洗三次，真空干燥。
(b)上步所得材料与乙醇、硝酸铵于80℃回流40min-48h(优选2h)。用水，乙醇各洗三次，真空干燥。
(c)上步所得材料用PBS洗两次，离心，移取上清液。加入2％-5％(质量百分比)乙二醛溶液在避光条件下，0-5℃反应2-4h(优选2h)；水，PBS各洗三遍。4℃保存。
乙二醛有两个醛基，这一步是想得到保留一个醛基的反应，浓度的改变有可能使两个醛基都发生反应，优选乙二醛浓度2.5％，此处反应温度必须在0-5℃范围内，温度太低反应缓慢，温度太高会发生其他副反应。
(d)上步所得材料与药物(优选消炎药物或抗癌药物)分子在PBS室温搅拌10min-72h(优选24h)。离心，弃去上清液，真空干燥。
(e)上步所得材料与乙二胺环糊精于PBS中0-5℃搅拌10min-72h(优选20h)，离心，真空干燥2-10h(优选真空干燥温度40℃，干燥时间2h)。
(f)上步所得材料与MgSO4、DMF于60℃搅拌10min-72h(优选24h)。该过程避光，氩气保护。所得材料离心，用PBS洗5次，真空干燥10h。
步骤(a)-(f)所用的材料孔道直径必须都是1.5-3nm，因为超过这一范围环糊精很难堵住孔道，从而很难实现药物的双重控制释放。
所述步骤(a)中的无机硅纳米材料MSNs由下式方式合成：
所述步骤(a)中无机硅纳米材料为介孔纳米硅材料，直径为50-300nm。因直径50-300nm大小的材料用于负载抗肿瘤药物最合适，太小了不易合成，太大了很难克服生物屏障，很难到达患处。
所述步骤(a)中4-(N-丙基三乙氧基硅烷)脲偶氮苯与氨基丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为0.1-10。超过此范围很难实现双重控制，会变成单重控制，最优比例为1:1。
所述步骤(a)中4-(N-丙基三乙氧基硅烷)脲偶氮苯与MSNs质量比为0.0006-60。比例太小不能保证材料孔道周围有足够多的纳米门，比例太大很难全部嫁接上去，造成浪费。
所述步骤(a)中氨基丙基三乙氧基硅烷与MSNs质量比为0.0003-30。比例太小不能保证材料孔道周围有足够多的纳米门，比例太大很难全部嫁接上去，造成浪费。
所述步骤(c)-(f)中PBS浓度为0.01-0.1M，pH6.9-7.4。浓度太小PBS缓冲容量会受影响，缓冲效果不好，浓度太大较难配制，优选0.05M。超过此范围会影响亚胺的形成和保存，很难合成本发明载体，优选pH7.0。
所述步骤(c)中材料上的氨基与乙二醛的摩尔比为0.0001-10。比例太小会浪费乙二醛，比例太大不能尽可能多地使氨基参与反应。
所述步骤(e)中材料与乙二胺环糊精质量比为0.01-100。比例太小会造成乙二胺环糊精的浪费，而比例太大不能使MSNs表面的氨基尽可能多地形成亚胺，不利于双控效果的实现。
所述步骤(e)中的乙二胺环糊精由下式方式合成：
本发明的第二方面，提供一种由上述任一的方法制备得到的基于无机纳米硅材料的pH与紫外光双重控制的药物传输载体。所述的药物传输载体上负载的药物是消炎药物或抗癌药物。
通过上述方案制得的pH与紫外光双重控制的药物传输载体具有如下特征：载体为直径100nm左右的介孔硅材料，材料表面嫁接有pH控制部件与紫外光控制部件，两个部件通过环糊精联结在一起，从而实现双重控制。
本发明优点在于：
本发明采用对无机纳米硅材料孔道周围的修饰，嫁接pH控制部件与紫外光控制部件，两个部件通过化学键和疏水作用联结于同一个环糊精上。本发明通过双重开关的控制，能够更加精确地控制药物的释放。考虑到无机纳米硅材料的载药量大、稳定性好、易修饰等优点，癌组织与炎症部位的生理pH均低于正常组织的生理pH，本发明在精确控制药物释放的制剂制备方面，尤其是癌症与炎症治疗方面具有广阔的应用前景。
附图说明
图1：MSNs的扫描电镜图。
图2：MSNs包环糊精前后对照的透射电镜图：a)为未上环糊精之前MSNs的透射电镜图；b)为上环糊精之后MSNs的透射电镜图。
图3：药物释放测试结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1(MSNs的合成)：
250mg CTAB混合120mL H2O，用移液器取875μL 2M NaOH溶液，混合物搅拌，升温至80℃。温度稳定后，1.5mL TOES逐滴加入。在80℃剧烈搅拌2h。合成的纳米材料离心分离后用乙醇洗三次。50℃真空干燥8h。合成的MSNs的扫描电镜图如图1所示。
实施例2(乙二胺环糊精的合成)：
①精制后的β-环糊精30mg和150mL水于250mL三颈瓶中，加入10mL8.25M NaOH溶液，溶液澄清后，继续搅拌1h。加入对甲苯磺酰氯的乙腈溶液(7.5g对甲苯磺酰氯：15mL乙腈)，室温搅拌2h。
②过滤，调节pH至8.0-9.0，放入4℃冰箱过夜，析出大量白色固体，抽滤，用水重结晶三次。50℃真空干燥6h。
③称取2.0g上述固体于圆底烧瓶，加入30mL乙二胺，80℃搅拌6h。减压蒸馏除去未反应的乙二胺，冷却至室温，用乙醇-水重结晶。析出白色固体，所得固体重结晶两次。
实施例3(4-(N-丙基三乙氧基硅烷)脲偶氮苯的合成)：
4-氨基偶氮苯0.79g溶于10mL THF(无水)，置于25mL单口瓶。加入0.68g异氰酸丙基三乙氧基硅烷，混合后氮气保护下回流过夜。旋干溶剂，剩余物用正己烷/THF重结晶2次。0℃析出针状晶体。过滤，正己烷洗三遍。真空干燥。
实施例4(药物传输体系的合成)：
⑴300mg MSNS，225mg 1-48，260m甲苯与500mL三口瓶中，N2保护，80℃搅拌3h。滴加112.5mg氨基丙基三乙氧基硅烷(118.9μL)，80℃搅拌20h。抽滤，甲苯，THF，EtOH，各洗三次。真空干燥。
⑵上步所得材料200mg，乙醇56mL，硝酸铵280mg于100mL单口瓶中回流2h。用水，乙醇各洗三次，真空干燥。
⑶上步所得材料160mg，用0.05M PBS洗两次，离心，移取上清液。32mL2.5％乙二醛溶液(2.05mL 40％乙二醛+32mL 0.05M PBS)。避光，4℃反应2h。水，pH6.9 PBS各洗三遍。4℃保存。
⑷上步所得材料120mg，药物分子60mg，PBS 120mL，单口瓶中室温搅拌24h。离心，弃去上清液，真空干燥。
⑸上步所得材料120mg，80mg乙二胺环糊精，PBS 30mL，0-5℃搅拌20h，离心，真空干燥10h。
⑹上述材料120mg，MgSO4120mg，DMF 12mL于60℃搅拌24h。该过程避光，氩气保护。所得材料离心，用pH7.0 PBS洗5次，真空干燥10h。MSNs包环糊精前后对照的透射电镜图见图2。
实施例5(pH与紫外光双控测试)：
三联吡啶氯化钌作为负载药物，材料经乙醇洗过后慢慢地加到比色皿中再慢慢加入缓冲液，直接测试：
①以磷酸二氢钾与磷酸氢二钾配置0.05M pH7.0 PBS，取一半留用，另一半用盐酸调节pH值至5.0。
②取四个石英比色皿，标号a，b，c，d。
③a，慢慢加入2.6mg待测材料，用乙醇洗一遍，再用去离子水洗两遍，缓慢加入2mL0.05M pH7.0 PBS，放置暗处，每隔一段时间测试一次。
b，慢慢加入2.6mg待测材料，用乙醇洗一遍，再用去离子水洗两遍，缓慢加入2mL0.05M pH5.0 PBS，放置暗处，每隔一段时间测试一次。
c，慢慢加入2.6mg待测材料，用乙醇洗一遍，再用去离子水洗两遍，缓慢加入2mL0.05M pH7.0 PBS，放置365nm紫外照射下，每隔一段时间测试一次。
d，慢慢加入2.6mg待测材料，用乙醇洗一遍，再用去离子水洗两遍，缓慢加入2mL0.05M pH5.0 PBS，放置365nm紫外照射下，每隔一段时间测试一次。
药物释放测试结果如图3所示。药物释放行为的观测是通过测试RuBPy(三(2,2’-联吡啶)氯化钌)的荧光强度来实现的。在黑暗，pH7.0条件下10h，荧光强度几乎没有变化，而此条件正是正常组织所处的环境，换句话说，该药物传输载体可能在正常组织中几乎没有泄漏，从而很好地保护了正常组织与细胞免受药物副作用的影响；在波长365nm紫外线照射下，pH7.0条件下10h，荧光强度有所增强，但是增强幅度较小，说明紫外线能够控制一小部分纳米门的打开，换句话说，即使含有药物载体的正常组织被365nm紫外线误照，仍然只有很少一部分药物释放出来；在黑暗，pH5.0条件下10h，荧光强度有所增强，说明酸性环境下有部分纳米门被打开，换句话说，在肿瘤或炎症等的病变部位已经有药物分子初步释放，但可能所释放的药物浓度未能达到最低有效药物浓度或中毒阈剂量，需要进一步的外界刺激因素才能达到最低有效药物浓度；在波长365nm紫外线照射下，pH5.0条件下10h，荧光强度显著增强，说明纳米门大部分已经被打开，换句话说，此时所释放的药物浓度较大，足以达到最低有效药物浓度。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (2)

1.基于无机纳米硅材料的双重控制的药物传输载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)无机硅纳米材料MSNs与4-(N-丙基三乙氧基硅烷)脲偶氮苯在甲苯中80-110.6℃搅拌1-3h，然后加入氨基丙基三乙氧基硅烷，继续搅拌8-24h；抽滤，甲苯，四氢呋喃，乙醇，各洗三次，真空干燥；
(b)步骤(a)所得材料与乙醇、硝酸铵于80℃回流40min-48h，用水，乙醇各洗三次，真空干燥；
(c)步骤(b)所得材料用PBS洗两次，离心，移取上清液；加入质量百分比2％-5％的乙二醛溶液在避光条件下，0-5℃反应2-4h；水，PBS各洗三遍；4℃保存；
(d)步骤(c)所得材料与药物分子在PBS中室温搅拌10min-72h；离心，弃去上清液，真空干燥；
(e)步骤(d)所得材料与乙二胺环糊精于PBS中0-5℃搅拌10min-72h，离心，真空干燥2-10h；
(f)步骤(e)所得材料与MgSO4、DMF于60℃搅拌10min-72h，该过程避光，氩气保护；所得材料离心，用PBS洗5次，真空干燥10h，即得所述基于无机纳米硅材料的双重控制的药物传输载体；
所述的步骤(a)-(f)所用的材料的孔道直径为1.5-3nm；
所述的步骤(a)中的无机硅纳米材料为介孔纳米硅材料，直径为50-300nm；
所述的步骤(a)中4-(N-丙基三乙氧基硅烷)脲偶氮苯与氨基丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为0.1-10；
所述的步骤(a)中4-(N-丙基三乙氧基硅烷)脲偶氮苯与MSNs质量比为0.0006-60；
所述的步骤(a)中氨基丙基三乙氧基硅烷与MSNs质量比为0.0003-30；
所述的步骤(c)-步骤(f)中PBS浓度为0.01-0.1M，pH6.9-7.4；
所述的步骤(c)中材料上的氨基与乙二醛的摩尔比为0.0001-10；
所述的步骤(e)中材料与乙二胺环糊精质量比为0.01-100。
2.一种基于无机纳米硅材料的pH与紫外光双重控制的药物传输载体，其特征在于，所述的药物传输载体由权利要求1所述的方法制备得到。
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CN103865083A (zh) * 2014-03-05 2014-06-18 华东师范大学 一种含环糊精与偶氮苯的光敏性水凝胶及其制备方法
CN104922674A (zh) * 2015-04-10 2015-09-23 南京理工大学 一种ph-刺激响应型智能纳米容器及其制备方法

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