CN114681625B - 光响应型介孔硅基药物载体MSN@β-CD及其制备方法和载药条件 - Google Patents

光响应型介孔硅基药物载体MSN@β-CD及其制备方法和载药条件 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种介孔二氧化硅纳米粒子药物递送系统，属于高分子化合物的组合物；以介孔二氧化硅纳米颗粒MSN为基质，以APTES为表面改性剂引入‑NH2，以偶氮苯‑4,4'‑二羧酸为光响应剂引入‑N=N‑的基团，通过主客体相互作用将β‑CD与AZO结合，构建光响应纳米颗粒MSN@β‑CD。当MSN‑AZO用量为25.0 mg、β‑CD用量为23.0 mg、QU溶液浓度为1000 mg/L、反应温度为40℃、时载药性能最佳，此时的载药率为16.7%。体外释药研究显示，光照条件下QU@MSN@β‑CD 72 h后的累积释药率达到26.09%；与避光组的累计释药率相比，提高了2.14倍。

Description

光响应型介孔硅基药物载体MSN@β-CD及其制备方法和载药条件
技术领域
本发明涉及介孔二氧化硅纳米粒子药物递送系统，属于高分子化合物的组合物；具体是涉及一种光响应型介孔硅基药物载体MSN@β-CD及其制备方法和载药条件。
背景技术
当人们患病时，较小的药物剂量无法达到满意的治疗效果；剂量过大又容易产生严重的不良反应。药物缓释系统是一种将化学药物与适当载体按一定形式组成的新剂型，它可以使药物缓慢进入血液，保持血药浓度稳定。与传统制剂相比，药物缓释体系具有降低药物不良反应、提高治疗的准确性、安全性和有效性等多种优势。
常见的纳米药物给药体系包括：纳米脂质体、聚合物胶束、介孔二氧化硅以及纳米水凝胶等。其中，介孔氧化硅纳米粒由于具有良好的生物稳定性、安全性以及高载药等多种优势，近年来在药物递送领域被广泛报道。但是随着研究的不断深入，发现了单纯的介孔硅纳米粒载体在输送过程中，容易出现泄露现象，且特异性提升有限。因此，开发基于环境变化的智能响应型介孔二氧化硅药物载体具有重要意义。
发明内容
为解决上述问题，本发明采用以下的技术方案：光响应型介孔硅基药物载体MSN@β-CD，其中，以介孔二氧化硅纳米颗粒MSN为基质，以APTES为表面改性剂引入-NH2，以偶氮苯-4,4'-二羧酸为光响应剂引入-N=N-的基团，通过主客体相互作用将β-CD与AZO结合，构建光响应纳米颗粒MSN@β-CD。
光响应型介孔硅基药物载体MSN@β-CD的制备方法，其中：所述制备方法包括如下步骤：
1)MSN的制备
将1.0 g CTAB、3.5 mL 2 M NaOH溶液和480 mL去离子水加入到一个三口烧瓶中，在80℃下磁力搅拌30 min；然后在上述混合溶液中缓慢滴加5.0 mL的TEOS，实验结束后继续反应3 h；溶液冷却到室温后，产物通过离心收集，并用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次；最后，真空干燥12 h后得到CTAB@MSN的产物；
2)MSN-NH2的制备
烧瓶中加入0.5 g MSN和50.0 mL甲苯，超声使其充分分散，然后加入5.0 mLAPTES，在80℃下回流12 h；反应结束后，通过离心收集产物，无水乙醇洗涤数次；然后将产物置于真空干燥箱中，25℃干燥12 h即可得MSN-NH2；
3）MSN-AZO的制备
将0.3 g的4,4’-偶氮苯二甲酸AZO和30.0 mL的DMF加入到烧瓶中，加热使其充分溶解，冷却至室温后加入0.5 g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺EDC、适量的4-二甲氨基吡啶DMAP和0.3 g的N-羟基琥珀酰亚胺NHS，氮气保护下室温磁力搅拌反应12 h，进行羧基的活化；反应完全后，加入0.1 g MSN-NH2室温反应12 h，离心收集的产物使用水和甲醇洗涤数次并干燥后得到MSN-AZO；
4）MSN@β-CD的制备
首先称取一定量的MSN-AZO放入50.0 mL的烧瓶中，再然后加入10.0 mL的无水乙醇，待其搅拌一段时间后再加入适量的β-CD，继续反应12 h；产物经过离心收集，甲醇洗涤两次后分散在乙醇中，再经真空干燥后得到MSN@β-CD。
进一步的：步骤1)中为了保持介孔结构的有序性，采用酸萃取法去除模板剂CTAB。将1.0 g CTAB@MSN置于盐酸-甲醇：VHCL:VM = 1:100的混合物中，60℃下回流12 h；然后，样品通过分离，清洗和干燥得到了MSN。
光响应型介孔硅基药物载体MSN@β-CD的载药条件，其中：以单因素实验为方法，以载药率为评价标准，确定最优实验数据，当MSN-AZO用量为25.0 mg、β-CD用量为23.0 mg、QU溶液浓度为1000 mg/L、反应温度为40 ℃、时载药性能最佳，此时的载药率为16.7%。
相对于现有技术，本发明具有如下优点:
当MSN-AZO用量为25.0 mg、β-CD用量为23.0 mg、QU溶液浓度为1000 mg/L、反应温度为40 ℃、时载药性能最佳，此时的载药率为16.7%。
体外释药研究显示，光照条件下QU@MSN@β-CD 72 h后的累积释药率达到26.09%；与避光组的累计释药率相比，提高了2.14倍。
附图说明
图1 MSN@β-CD的制备示意图；
图2 MSN-AZO用量对载药率的影响；
图3 β-CD用量对载药率的影响；
图4 投药量对载药率的影响；
图5 反应温度对载药率的影响；
图6 MSN@β-CD、MSN-AZO、MSN-NH2和MSN的红外光谱图；
图7 AZO、MSN+AZO、MSN-AZO和MSN的紫外光谱图；
图8 SEM图和TEM图；
图中：a—MSN的SEM；b—MSN@β-CD的SEM；c—MSN的TEM；d—MSN@β-CD的TEM；e—MSN的粒径分布图；f—MSN@β-CD的粒径分布图；
图9 MSN和MSN-NH2的XPS图；
图10 样品的TGA曲线图；
图11 MSN和MSN@β-CD的比表面积（a）与孔径分布图（b）；
图12 QU@MSN, QU@MSN-NH2, QU@MSN-AZO, QU@MSN@β-CD的释放曲线；
图13 不同光照时间下QU@MSN@β-CD的释放曲线。
具体实施方式
下面通过实施例和对比例对本发明作进一步的详细说明。
光响应型介孔硅基药物载体MSN@β-CD，其中，以介孔二氧化硅纳米颗粒MSN为基质，以APTES为表面改性剂引入-NH2，以偶氮苯-4,4'-二羧酸AZO为光响应剂引入-N=N-的基团，通过主客体相互作用将β-CD与AZO结合，构建光响应纳米颗粒MSN@β-CD。具体流程如图1所示：
一、MSN@β-CD的制备
1）MSN的制备
将1.0 g CTAB、3.5 mL 2 M NaOH溶液和480 mL去离子水加入到一个三口烧瓶中，在80 ℃下磁力搅拌30 min。然后在上述混合溶液中缓慢滴加5.0 mL的TEOS，实验结束后继续反应3 h。溶液冷却到室温后，产物通过离心（7300 rpm，10 min）收集，并用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次。最后，真空干燥12 h后得到CTAB@MSN的产物。
为了保持介孔结构的有序性，采用酸萃取法去除模板剂CTAB。将1.0 g CTAB@MSN置于盐酸-甲醇（VHCL:VM = 1:100）的混合物中，60 ℃下回流12 h。然后，样品通过分离，清洗和干燥得到了MSN。
2）MSN-NH2的制备
烧瓶中加入0.5 g MSN和50.0 mL甲苯，超声使其充分分散，然后加入5.0 mLAPTES，在80 ℃下回流12 h。反应结束后，通过离心收集产物（8000 rpm，10 min），无水乙醇洗涤数次。然后将产物置于真空干燥箱中，25 ℃干燥12 h即可得MSN-NH2。
3）MSN-AZO的制备
将0.3 g的4,4’-偶氮苯二甲酸（AZO）和30.0 mL的DMF加入到烧瓶中，加热使其充分溶解，冷却至室温后加入0.5 g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺（EDC）、适量的4-二甲氨基吡啶（DMAP）和0.3 g的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），氮气保护下室温磁力搅拌反应12 h，进行羧基的活化。反应完全后，加入0.1 g MSN-NH2室温反应12 h，离心收集的产物使用水和甲醇洗涤数次并干燥后得到MSN-AZO。
4）MSN@β-CD的制备
首先称取一定量的MSN-AZO放入50.0 mL的烧瓶中，再然后加入10.0 mL的无水乙醇，待其搅拌一段时间后再加入适量的β-CD，继续反应12 h。产物经过离心收集（15000rpm，3 min），甲醇洗涤两次后分散在乙醇中，再经真空干燥后得到MSN@β-CD。
二、性能评价
采用“单因素实验法”，以载药率为评价标准，依次考察MSN-AZO、β-CD、吸附温度以及投药量四个因素对MSN@β-CD的载药性能的影响，探索MAN@β-CD的最佳制备工艺条件。
1）MSN-AZO最佳用量考察
为了考察MSN-AZO的最佳用量，实验在反应温度30 ℃、QU溶液浓度为1000 mg/L和β-CD质量为23.0 mg的情况下，加入MSN-AZO的质量分别为30.0 mg、25.0 mg、20.0 mg、15.0mg、10.0 mg。通过测量上清液的吸光度来计算样品载药率。结果如图2所示：随着MSN-AZO用量的增加，载药率先增加后减少，在MSN-AZO为25.0 mg时，载药率达到最大13.78%。
2）β-环糊精最佳用量考察
为了考察β-CD的最佳用量。实验在MSN-AZO质量为25.0 mg、反应温度为30 ℃和QU溶液浓度为1000 mg/L的条件下，改变β-CD的用量分别为1.5 mg、23.0 mg、34.5 mg、46.0mg、57.5 mg的β-CD，利用紫外分光光度计测量上清液的浓度，并计算载药率结果如图3所示：随着β-CD用量的增加，MSN@β-CD的载药率先增加后降低。在β-CD的质量是23.0 mg时，载药量达到最大值13.98%。
 3）最佳投药量考察
为了考察最佳投药量，实验在MSN-AZO质量为25.0 mg、反应温度30℃和β-CD的质量为23.0 mg的条件下，在200 mg/L~1200 mg/L的浓度范围内，选取了7种不同浓度的QU溶液，通过UV测量离心后上清液中药物的浓度，计算载药率。从图4可知，载药率随着投药量的增加而增加，当投药量为1000 mg/L时，载药率趋于饱和，此时载药率为15.8%。
4）反应温度考察
为了考察药物负载时温度对吸附性能的影响。在MSN-AZO质量为25.0 mg、β-CD质量为23.0 mg和QU溶液浓度为1000 mg/L的条件下，改变反应温度分别为25 ℃、30 ℃、35℃、40 ℃、45 ℃，利用紫外分光光度计测量上清液的浓度，并计算载药率结果如图5所示：在25~40 ℃范围内，MSN@β-CD的载药率随着温度的升高逐渐增加，40 ℃时载药率达到最大值16.8%。
FTIR分析
采用KBr压片法，分别对MSN、MSN-NH2、MSN-AZO和MSN@β-CD进行红外光谱表征，结果如图6所示。
在MSN图谱中3461 cm-1和1631 cm-1被认为是-OH的伸缩振动和面内弯曲振动峰，1087 cm-1、808 cm-1和973 cm-1分别是Si-O-Si的不对称伸缩振动、伸缩振动和Si-O的弯曲振动峰，暗示了二氧化硅的成功制备。在MSN-NH2的光谱图中，1334 cm-1、1560 cm-1和2933cm-1的吸收峰分别为C-N的伸缩振动峰、-NH2的面内弯曲振动和-CH2的伸缩振动峰；在MSN-AZO红外谱图中，1471 cm-1可能为-N=N-和苯环骨架的-C=C-的伸缩振动峰；1635 cm-1的吸收峰有所增强，可能是由于酰胺基团中-C=O叠加的结果。根据“包合减弱红外吸收效应”可知，吸收强度变化正是红外光谱方法分析包合物的基础。在MSN@β-CD红外谱图中，在1302cm-1处出现了β-CD的特征吸收峰，且MSN@β-CD红外谱图中的其他吸收峰均有所下降，一些弱峰甚至消失。综上所述，暗示了MSN@β-CD的成功制备。
UV分析
分别对MSN、MSN-NH2、MSN-AZO和MSN@β-CD进行紫外光谱表征，结果如图7所示。
由紫外光谱图可以发现，在MSN-AZO中偶氮双键的吸收峰AZO和MSN+AZO而言，发生了一定程度的红移。其原因可能是由于-NH-CO-Ar-N=N-是一个大的共轭体系，氨基的给电子共轭效应大于羟基的给电子共轭效应，氨基的引入增大了共轭体系的电子云密度，使-N=N-中K带跃迁时，所需能量减少，因此发生了微弱的红移现象，这暗示了偶氮苯二甲酸的成功修饰。
SEM和TEM分析
采用扫描电镜（SEM）和透射电镜（TEM）对MSN和MSN@β-CD进行形貌分析，结果如图8所示。
从图8a和图8e可以看出，MSN的外观呈球形，平均粒径为（77±9）nm。在图8c中，介孔清晰可见且排列整齐，这证明了MSN的成功制备。从图8b和图8f可以看出，MSN@β-CD的外观是球形的，平均粒径增加到（89±11）nm。此外，在图8d中可以看到一个清晰的壳层，介孔变得模糊，这表明β-CD成功修饰在MSN的表面。
XPS分析
为了进一步确认APTES的成功改性，用XPS分析了MSN和MSN-NH2的表面元素组成，结果见图9。
在MSN的曲线中，检测到三种元素C、O和Si，其中C元素的存在可能是残留的模板CTAB。然而，在MSN-NH2的光谱中发现了C、N、O和Si四种元素，其中N元素的检测和Si元素峰强度的降低意味着APTES在MSN表面的成功接枝。
TGA分析
使用热重分析仪（TGA）分析MSN、MSN-NH2、MSN-AZO和MSN@β-CD的热稳定性和有机物的含量，结果见图10：MSN在25 ℃~150 ℃下的失重是由于样品中物理吸附的水和残留溶剂的挥发；在150 ℃~800 ℃下的质量损失可能是模板剂CTAB的降解和硅羟基的脱水缩合反应。在MSN-NH2中，总质量损失约为17.6%。与MSN相比，重量损失增加了7.8%，这主要是由于在MSN表面改性的APTES的分解，同时意味着APTES的含量为7.8%。在25 ℃~800 ℃范围内，MSN-AZO的总失重为24.7%。比MSN-NH2多损失了7.1%，这是因为AZO在300 ℃~500 ℃发生了热分解。MSN@β-CD的总重量损失进一步减少，最终剩余质量约为69.8%，表明β-CD的含量为5.5%。
N2吸附/脱附分析
用BET分析仪分析了MSN和MSN@β-CD的比表面积、孔径和孔体积，结果见图11和表1。
从图11a来看，MSN的N2吸附/解吸曲线在相对高压区域呈现出属于Langmuir Ⅳ型等温线的滞后环。同时，结合图11b可以看出，MSN的孔径集中在2.8 nm左右，说明制备的MSN属于介孔材料。
表1 MSN和MSN@β-CD的孔结构参数
另外根据表1可知，MSN的孔体积、孔径和比表面积分别为1.34 cm3/g、2.86 nm和1002.35 m2/g。而MSN@β-CD的孔体积、孔径和比表面积分别为0.33 cm3/g、1.26 nm和35.69m2/g。与MSN相比，MSN@β-CD的比表面积、孔径和孔体积均有所下降，这可能是由于少量的β-CD进入孔道中，同时这也侧面证明了表明β-CD成功修饰在MSN表面。
三、释放性能评价
1） 不同给药系统间的体外释放性能
为了研究QU@MSN@β-CD的缓释性能，我们分析了QU@MSN、QU@MSN-AZO和QU@MSN@β-CD的释放性能，结果见图12。
从图12可以看出，72 h后QU@MSN、QU@MSN-AZO和QU@MSN@β-CD（UV10 min）的累积释放量分别为45.63%、36.62%和26.09%，这表明，随着改性基团的增加，载体的缓释性能可以得到增强。此外通过考察QU@MSN@β-CD光照组和未光照组的累计释放率发现，QU@MSN@β-CD（未光照）的释放率为12.19%，远低于QU@MSN@β-CD（UV356 nm，10 min）的26.09%，表明该载体具有一定的光控释放药物能力。在体外释药实验中QU@MSN@β-CD的总释放量（UV10 min）较低，这可能是光致脱落的β-CD与PBS溶液中的反式偶氮键重新结合，孔道中的QU被β-CD阻挡，导致释放量降低，但是这一现象意味着QU@MSN@β-CD具有按需释放的潜力。
2）不同光照时间下的药物释放性能
为了进一步证明QU@MSN@β-CD的光控释药性能，在300~500 nm波长范围内，测试了15 min、30 min 、60 min和120 min光照时间下释放介质中QU的吸光度值，结果如图13所示。
从图13中可以看出，QU在374 nm处吸光度出现最大峰，且吸光度随着光照时间的延长而增加。光照15 min时，吸光度为0.046；光照30 min时，吸光度为0.049；光照60 min时，吸光度为0.054；光照120 min时，吸光度为0.065，这说明QU@MSN@β-CD具有良好的光响应性能。

Claims (1)

1.光响应型介孔硅基药物载体MSN@β-CD，其特征在于，以介孔二氧化硅纳米颗粒MSN为基质，以APTES为表面改性剂引入-NH2，以偶氮苯-4,4'-二羧酸AZO为光响应剂引入-N=N-的基团，通过主客体相互作用将β-CD与AZO结合，构建光响应纳米颗粒MSN@β-CD；其制备方法包括如下步骤：
1）MSN的制备
将1.0 g CTAB、3.5 mL 2 M NaOH溶液和480 mL去离子水加入到一个三口烧瓶中，在80℃下磁力搅拌30 min；然后在上述混合溶液中缓慢滴加5.0 mL的TEOS，继续反应3 h；溶液冷却到室温后，产物通过离心收集，并用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次；最后，真空干燥12 h后得到产物CTAB@MSN；
为了保持介孔结构的有序性，采用酸萃取法去除模板剂CTAB：将1.0 g CTAB@MSN置于盐酸-甲醇VHCl:VM = 1:100的混合物中，60℃下回流12 h；然后，样品通过分离，清洗和干燥得到MSN；
2）MSN-NH2的制备
烧瓶中加入0.5 g MSN和50.0 mL甲苯，超声使其充分分散，然后加入5.0 mL APTES，在80 ℃下回流12 h；反应结束后，通过离心收集产物，无水乙醇洗涤数次；然后将产物置于真空干燥箱中，25 ℃干燥12 h即得MSN-NH2；
3）MSN-AZO的制备
将0.3 g的4,4’-偶氮苯二甲酸AZO和30.0 mL的DMF加入到烧瓶中，加热使其充分溶解，冷却至室温后加入0.5 g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺EDC、适量的4-二甲氨基吡啶DMAP和0.3 g的N-羟基琥珀酰亚胺NHS，氮气保护下室温磁力搅拌反应12 h，进行羧基的活化；反应完全后，加入0.1 g MSN-NH2室温反应12 h，离心收集的产物使用水和甲醇洗涤数次并干燥后得到MSN-AZO；
4）MSN@β-CD的制备
首先称取一定量的MSN-AZO放入50.0 mL的烧瓶中，然后加入10.0 mL的无水乙醇，待其搅拌一段时间后再加入适量的β-CD，继续反应12 h；产物经过离心收集，甲醇洗涤两次后分散在乙醇中，再经真空干燥后得到MSN@β-CD。
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